Ингибиторы циклооксигеназы. Нестероидные противовоспалительные препараты (нпвп) нового поколения: обзор
EROSIVE-ULCERATIVE LESIONS OF MUCOUS GASTRODUODENAL AREAS AS ONE OF PROBLEMS OF SURGERY ON MODERN STAGE
The lterature revew s dedcated to the format"on of erosons and ulcers of the gastroduodenal mucous. The h"story of the development of the gven problem, the results of the scentfc studes, the methods of the d-agnostcs, the prevent on and the treatment of the compl catons are shown.
А. Б. Фурсов
КАРЫН МЕН ¥ЛТАБАР АЙМАРЫНЬЩ ШАРЫШТЫ КАБАТЫНДА БОЛАТЫН ЭРОЗИВТ1-ЖАРАЛЫК ЗАКЫМДАНУ КАЗ1РГ1 КЕЗДЕ КЕЗДЕСЕТ1Н ХИРУРГИЯЛЫК М8СЕЛЕЛЕРДЩ Б1Р1 РЕТ1НДЕ
бдебиетке шолу гастродуоденальды бвлктщ шырышты кабатында эрозия мен ойыктыч пайда болуына арналран. Аталран проблеманыч даму тарихы, рылыми зерттеу нэтижесi, диагностика эдiстерi, аскынулардыч алдын алуы жэне емдеу жолдары кврсеттген.
Ж. А. Тельгузиева
ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРОВ ЦОГ-2 В ОНКОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ
Казахский НИИ онкологии и радиологии
Неотъемлемой частью любого патологического процесса, развивающегося в организме человека, является воспаление. Патогенез важнейших заболеваний человека (прогрессирова-ние атеросклероза, опухолевый рост, деструкция тканей сустава при хронической ревматологической патологии и др.) тесно связан с локальной и системной воспалительной реакцией, сопровождающейся выбросом биологически активных веществ, активацией иммунокомпетентных клеток и пролиферацией мезенхимальной ткани . Поэтому подавление воспаления и тесно связанных с ним процессов клеточной пролиферации и неоангиогенеза может рассматриваться как важный элемент патогенетической терапии основных нозологических форм.
Наиболее доступным классом препаратов, обладающих системным противовоспалительным действием, являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Основное фармакологическое действие всех НПВП связано с блокадой фермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), активно синтезируемого в очагах повреждения клетками воспалительного ответа и ответственного за синтез простагландинов (ПГ), являющихся прямыми медиаторами воспаления и боли. НПВП нашли широкое применение в лечении болевого синдрома при самых различных заболеваниях и патологических состояниях.
Известно, что ЦОГ имеет разновидности, одна из которых в большей степени отвечает за синтез простагландинов - медиаторов воспаления, а другая - за синтез защитных простагландинов в слизистой оболочке желудка. В 1992 г. они были выделены в две изоформы циклоокси-геназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) . Выяснилось, что ЦОГ-1 является физиологическим ферментом, постоянно присутствующим во многих тканях (тромбоцитах, сосудистом эндотелии, слизистой
оболочке желудка, почечных канальцах). Синтез ЦОГ-1 сравнительно мало (в 2 - 4 раза) повышается при воспалении. Образующиеся с участием ЦОГ-1 простагландины выполняют защитные функции в слизистой оболочке желудка, эндотелии, регулируют кровоток в почках .
С ингибированием ЦОГ-1 и ослаблением физиологической роли ПГ связаны побочные эффекты НПВП, прежде всего со стороны желудочно -кишечного тракта (ЖКТ). Они обусловлены устранением гастропротекторной функции ПГ Е2, снижением пролиферативной способности клеток слизистой оболочки ЖКТ, ухудшением микроциркуляции в ней. Именно влияние НПВП на ЦОГ-1 приводит к эрозивно-язвенному повреждению слизистой оболочки ЖКТ более чем у 30% пациентов. В механизме кровотечений, вызванных НПВС, играет роль снижение количества тромбоцитов и их агрегационной способности (вследствие подавления синтеза тромбоксана). Развитие артериальной гипертензии и периферических отёков объясняется нарушениями почечного кровотока и функции почечного эпителия. Возможно и прямое нефротоксическое действие, приводящее к развитию интерстициального нефрита .
ЦОГ-2 в здоровом организме содержится в очень малых количествах. Синтез ЦОГ-2 происходит в макрофагах, моноцитах, синовиоцитах, фибробластах, хондроцитах, эндотелиальных клетках под влиянием факторов, активирующихся при воспалении, таких, как цитокины (интерлей-кины, фактор некроза опухоли), свободные радикалы кислорода, липополисахариды, активатор тканевого плазминогена, митогенные факторы и др. Уровень ЦОГ-2 существенно (в 10 - 80 раз) увеличивается при воспалении, в связи с чем ее считают «патологическим» ферментом. ЦОГ-2 играет ключевую роль в образовании так называемых провоспалительных простагландинов, поэтому ее ингибирование лежит в основе терапевтического действия НПВП.
Все НПВП в зависимости от степени инги-бирования ЦОГ разделяются на неселективные, селективные и высокоселективные (или коксибы) :
Неселективные ингибиторы ЦОГ (большинство
«стандартных» НПВС, которые в равной степени ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2)
Селективные ингибиторы ЦОГ-1 (низкие дозы ацетилсалициловой кислоты)
Высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы).
Соотношение активности НПВП в плане блокирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем более селективен препарат в отношении ЦОГ-2 и, тем самым, менее токсичен. Например, для мелоксикама она составляет 0,33, диклофенака - 2,2, теноксикама - 15, пироксика-ма - 33, индометацина - 107.
Однако широкое применение «традиционных» НПВП (т. е. неселективных ингибиторов ЦОГ -2) в качестве противовоспалительных средств, способных влиять на пролиферацию и неоангио-генез, ограничивается опасностью развития серьезных нежелательных эффектов. Основной проблемой, которая возникает при длительном использовании средних и высоких терапевтических доз любых неселективных НПВП (а именно при этом режиме можно достичь не только обезболивающего, но и противовоспалительного эффекта, является риск развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта, что связано с их специфическим негативным действием на защитный потенциал слизистой оболочки.
Тем не менее, в настоящее время не вызывает сомнения теоретическое обоснование применения ингибиторов ЦОГ-2 для профилактики развития и прогрессирования онкологических заболеваний. Опухолевые клетки активно экс-прессируют ЦОГ-2, а синтезируемые благодаря этому ферменту простагландины (ПГ) играют важнейшую роль на всех этапах онкогенеза. Именно местная воспалительная реакция, сопровождающаяся гиперпродукцией ПГ, во многом ответственна за торможение клеточного апопто-за, усиление выработки факторов роста и локальное подавление активности иммунокомпе-тентных клеток - процессы, с которыми связаны первые этапы развития опухолевой ткани, от ранних диспластических изменений и до формирования рака n stu. Неоангиогенез, без которого невозможна бурная пролиферация опухолевой ткани и ее инвазивный рост, также является ЦОГ -2-зависимым механизмом. С гиперэкспрессией ЦОГ-2 связан активный синтез клетками новообразования тромбоксана А2, играющего важную роль в процессе метастазирования и фиксации опухолевых тромбов в здоровых тканях .
Первые данные о снижении риска развития злокачественных опухолей у больных, длительно принимающих НПВП, были получены в ходе эпидемиологических и масштабных когорт-ных наблюдательных исследований . Примером такого исследования является Health Profess onal Follow-up study. Среди 47.000 мужчин в возрасте от 40 до 75 лет, у регулярно принимав-
ших ацетилсалициловую кислоту (АСК) более чем 2 раза в нед. на протяжении не менее 2 лет, частота развития рака толстой кишки оказалась ниже примерно на 1/3, по сравнению с лицами, не принимавшими АСК . Весьма интересные результаты были получены в ходе масштабного эпидемиологического исследования здоровья американских женщин (Nurses Health Study, n -82.911). Среди женщин, принимавших АСК в дозе не менее 4 раз в нед., частота рака толстой кишки оказалась в 2 раза ниже (расчетный риск 0,56), а среди получавших иные НПВП в дозе не менее 2 таблеток в нед. - более чем на 25% (ОР 0,71) .
Анализ медицинской литературы, проведённый американскими авторами (Rostom A. с соавтор., 2007 г.) по данным 3 больших когорт-ных исследований (суммарно 371 000 наблюдаемых лиц) и 8 исследований «случай -контроль» (суммарно 35 000 лиц), показал снижение риска развития на 30% рака толстой кишки среди лиц, длительно принимавших НПВС (более 1 г.) . Таким образом, применение НПВП должно рассматриваться как один из способов профилактики рака толстой кишки.
Однако прием НПВП тормозит не только развитие рака толстой кишки. В 2002 г. были опубликованы данные Roberts R. с соавторами, которые в ходе проспективного когортного исследования изучали влияние приёма НПВП на развитие рака предстательной железы. В исследуемую группу были включены мужчины в возрасте 40 - 79 лет, имевшие высокий риск развития этого заболевания (семейный анамнез по раку предстательной железы, страдавшие доброкачественной гиперплазией простаты, хроническим простатитом, хроническими инфекционными заболеваниями мочевыводящих путей и др.) и наблюдавшиеся в течение 10 лет. По результатам мета-анализа, частота развития рака предстательной железы составила 4% для 569 пациентов, принимавших НПВП (в основном, низкие дозы АСК), а в контрольной группе (763 больных, не получавших НПВП) - 9% (р-0,001). Таким образом, прием НПВП снижал риск этого заболевания более чем в 2 раза .
Результаты другого исследования показали, что среди пациентов с ревматическими заболеваниями, длительно принимавших НПВП (более 1 г.), злокачественные опухоли верхних отделов ЖКТ встречались существенно реже, чем у больных, не получавших НПВП. Так, из 1 271 больных с ревматическим заболеваниями, больше 1 г. принимавших НПВП и прошедших эзофагога-стродуоденоскопию (ЭФГДС) в 1997 - 1998 гг., подтвержденный рак желудка был выявлен лишь у 2 (0,2%). В то же время в контрольной группе среди 654 больных, соответствующих по возрасту, но не принимавших НПВП и не имевших ревматологического диагноза, прошедших ЭФГДС в одной из поликлиник г. Москвы, рак желудка и пищевода был выявлен у 10 (1,5%), р<0,05 .
Помимо профилактики, важной областью применения НПВП в онкологии может стать их использование как компонента химиотерапии после радикального лечения опухоли, для предотвращения её рецидива или метастазирова-ния. Доказано, что степень экспрессии ЦОГ-2 коррелирует с инвазивностью и является прогностическим фактором срока выживания после радио- и химиотерапии многих локализаций. Нетоксичные ингибиторы ЦОГ-2 дозозависимо подавляют опухолевый рост и в совместном применении с противоопухолевыми цитотоксичными препаратами вызывают аддитивный и супераддитивный противоопухолевые эффекты .
РшШ" R. с соавтор. (2004) провели небольшое поисковое исследование, в котором оценивали влияние целекоксиба (высокоселективный НПВС) в дозе 400 мг/сут на развитие рецидива рака предстательной железы после радикального лечения. Эффективность терапии оценивалась по динамике биохимического маркера роста рака предстательной железы - простат-специфичес-кого антигена (ПСА). Исследуемую группу составили 12 больных с карциномой предстательной железы, перенесших простатэктомию или радиотерапию, у которых после лечения отмечалось существенное повышение уровня ПСА, свидетельствовавшее о развитии рецидива. На фоне приема целекоксиба в течение 12 мес. у 8 больных отмечалось или снижение уровня ПСА, или стабилизация его уровня, что свидетельствовало о подавлении роста опухолевой ткани .
Многими исследованиями доказана целесообразность применения цитостатиков с радио-сенсибилизирующей целью . В других работах изучалась связь экспрессии фермента ЦОГ-2 и резистентности злокачественной опухоли к химиотерапии. Так, при карциноме яичников была обнаружена отрицательная корреляция между эффективностью химиотерапии 1 линии и экспрессией ЦОГ-2 , а также положительная корреляция между ЦОГ-2 и Р-глико-протеином, ответственным за развитие множественной лекарственной резистентности опухолевых клеток к противоопухолевым препаратам. В работе установлено существование причинно-следственной связи между увеличением экспрессии ЦОГ-2 и активностью Р-гликопротеина в культуре гломерулярных клеток крысиной почки. Другие экспериментальные данные свидетельствуют, что при сочетанном применении цитоста-тиков (5-фторурацил, цисплатин) с индометаци-ном, последний потенцирует их цитотоксические возможности, а с другой стороны, индометацин оказывает иммуностимулирующее действие .
Таким образом, преодоление негативного влияния простогландина Е2 путем подавления активности фермента ЦОГ-2 (НПВП - ингибиторы ЦОГ-2) является актуальным и многообещающим научным направлением в онкологии. Но также существует и другой путь снижения концентрации
воспалительных цитокинов (индукторов циклоок-сигеназы-2) - использование малых доз мето-трексата (цитостатик, являющийся аналогом фо-лиевой кислоты). В настоящее время установлено несколько механизмов его действия, в том числе подавление продукции моноцитами и макрофагами провоспалительных цитокинов IL-1 и TNF , которые являются эффективными индукторами ЦОГ-2. Эти данные позволяют предположить, что комбинация ингибиторов ЦОГ-2 с малыми дозами метотрексата сможет более эффективно подавить синтез простагландина Е2.
Как указывалось ранее, при применении традиционных НПВС относительный риск развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ составляет в среднем 2,2 - 3,2. Тем не менее, неселективные ингибиторы ЦОГ можно разделить на препараты с высоким и низким риском, в зависимости от потенциальной способности вызывать желудочно-кишечные осложнения. Так, к I группе (препараты с высоким риском) относятся пи-роксикам и кетопрофен (кетонал), а ко II (препараты с низким риском) - диклофенак, комбинация диклофенака с мизопростолом и ибупрофен . Существует несколько способов снижения риска желудочно-кишечных осложнений НПВП. Их токсичность является дозозависимой, поэтому риск гастроинтестинальных реакций можно снизить, уменьшив дозу препаратов и(ли) сократив продолжительность их применения, переход на парентеральное, ректальное или местное введение, прием кишечно-растворимых лекарственных форм .
Таким образом, сочетанное применение нестероидных противовоспалительных средств (ингибиторы ЦОГ-2) и малых доз цитостатиков является новой возможностью улучшения результатов лучевой терапии злокачественных опухолей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ермакова Н. А. Роль химиотерапии на различных этапах лечения рака шейки матки // Практ. онкология. - 2002. - №3(3).
2. Камптова - Полевая Е. Б. Иммунотерапия рака молочной железы //Вестник ОНИ АМН России. - 1994. - №1. - С. 47 - 54.
3. Каратеев А. Е. Прием НПВП и риск развития злокачественных опухолей верхних отделов желудочно-кишечного тракта /А. Е. Каратеев, В. А. Насонова, Ю. В. Муравьев //Тер. арх. - 2001. -№12 - С. 71 - 73.
4. Насонова В. А. Клиническая оценка нестероидных противовоспалительных препаратов в конце ХХ века //Рак молочной железы. - 2000. - Т. 8. - №17. - С. 714 - 717.
5. Насонов Е. Л. Нестероидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). - М., из-во «Анко», 2000. - 142 с.
6. Насонов Е. Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. - М., «М-сити», 1996. - С. 120
7. Проценко Л. Д. Химия и фармакология син-
тетических противоопухолевых препаратов /Л. Д. Проценко, З. П. Булкина. - Киев, «Наукова думка», 1985. - С. 268.
8. Тюляндин С. А. Сочетанное химиолучевое лечение улучшает результаты лечения местно-распространенного рака шейки матки. - 1999.
9. A populaton-based of daly nonsteroidal ant-nflammatory drug use and prostate cancer /R. Roberts, D. Jacobson, C. Girman et al. //Mayo. Clin. Proc. - 2002. - №77. - Р. 219 - 225.
10. A selective Cyclooxigenase-2 Inhibitor, NS-398, Enhances the effect of radiation in vitro and in vivo preferentially on the cells that express Cyclooxigena-se-2 clinical Cancer research /H. Pyo, H. Choy, G. P. Amorino et al. - 2001. - V. 7. - P. 2998 - 3005.
11. Baron J. Epidemiology of non-steroidal anti-in-flam-matory drugs and cancer //Prog Exp Tumor Res. - 2003. - №37. - P. 1 - 24.
12. Brock T. G. Arachidonic acid is preferentially metabolized by cyclooxygenase-2 to prostacyclin and prostaglandin E2 /T. G. Brock, R. W. McNish, M. Peters - Golden //J. Biol. Chem. - 1999. - V. 274. -P . 11660 - 11666.
13. Burke C. Chemopreventiom of colorectal cancer: slow, steady progress /C. Burke, W. Bauer, B. Lasner //Clev. Clin. J. Med. - 2003. - №70 - P. 346 - 350.
14. Chan E. S. Molecular action of methotrexate in inflammatory diseases /E. S. Chan, B. N. Cronste-in //Arthritis Res. - 2002. - №4(4). - Р. 266 - 273.
15. Cronstein B. N. Cyclooxigenase-2-selective inhibitors: translating pharmacology into clinical utility //Cleve Clin. J. Med. - 2002. - V. 69. - P. 13 -19.
16. Cutolo M. Anti-inflammatory mechanisms of methotrexate in rheumatoid arthritis /M. Cutolo, R. H. Straub //Ann Rheum Dis. - 2001. - V. 60. - Р. 729 -735.
17. Cyclooxygenase-2 (COX-2) - Independent Anti-carcinogenic Effects of Selective COX-2 Inhibitors /S. Grosch, T. Maier, S. Schiffmann, G. Geisslinger //J. N. Cancer Inst. - 2006. - №98(11). - Р. 736 - 747.
18. Enhanced cyclooxygenase-2 expression in sporadic and familial adenomatous polyposis of the human colon. /K. Khan, J. Masferrer, B. Woerner et al. //Scand. J. Gastroenterol. - 2001. - №36. - P. 865 - 869.
19. Gately S. W. Multiple roles of COX-2 in tumor angiogenesis: a target for antiangiogenic therapy /S. W. Gately, W. Li //Semin Oncol. - 2004. - №31, (Suppl 7). - P. 2 - 11.
20. Gately S. The contributions of cyclooxigenase-2 to tumor angiogenesis //Cancer Metastasis Rev. -2000 - V. 19. - №1 - 2. - Р. 19 - 27.
21. Harris R. Cyclooxygenase-2 (cox-2) and the inflammogenesis of cancer //Subcell Biochem. -2007. - V. 42. - Р. 3 - 126.
22. Hla T. Human cyclooxygenase-2 cDNA /T. Hla, K. Neilson //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1992. - V. 89. - Р. 7384 - 7388.
23. Increased cyclooxygenase-2 (COX-2) and P-glycoprotein-170 (MDR-1) expression is associated
with chemotherapy resistance and poor prognosis. Analysis in ovarian carcinoma patients with low and high survival /M. R. Raspollini, G. Amunni, A. Villa-nucci et al. //Int. J. Gynecol. Cancer. - 2005. - №15 (2). - P. 255 - 260.
24. Increased cyclooxygenase-2 expression is associated with chemotherapy resistance and poor survival in cervical cancer /G. Ferrandina, L. Lauriola, M. G. Distefano et al. //Journal of clinical jncology. -2002. - V. 20, Issue 4 (Februare). - P. 973 - 981.
25. Indomethacin sensitive suppressor-cell activity in head and neck cancer patients /H. J. Wahebo, T. Riley, D. Katz et al. //Cancer. - 1988. - V. 61. - C. 462 - 474.
26. Kim B. Indomethacin-enhanced immunotherapy of pulmonary metastases using IL-2-a and IFN-a /B. Kim, P. Warnaka //Surgery. - 1989. - 106. - C. 248
27. Koki A. Cancer control. - 2002. - V. 9(2). - P. 28 - 35.
28. Kriszbacher I. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease /I. Kriszbacher, M. Kop-pan, J. Bodis //N. Engl. J. Med. - 2005. - V. 353(4).
29. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cycl-ooxygenase-2 inhibitors for primary prevention of colorectal cancer: a systematic review /A. Rostom, C. Dube, G. Lewin et al. //Ann. Intern. Med. - 2007.
- №146. - P. 376 - 389.
30. Ogino M. Indomethacin increases the cytotoxi-city of cis-platinum and 5-fluorouracil in the human uterine cervical cancer cell lines SKG-2 and HKUS by increasing the intracellular uptake of the agents /M. Ogino, S. Minoura //Int. J. Clin. Oncol. - 2001. - V. 6(2). - P. 84 - 89.
31. Patel V. A. Regulation of MDR-1 (P-glycopro-tein) by Cyclooxygenase-2 /V. A. Patel, M. J. Dunn, A. Sorokin //J. Biol. Chem. - 2002. - V. 277. - Issue 41. - P. 38915 - 38920.
32. Pruthi R. A pilot study of use of the cyclooxy-genase-2 inhibitor celecoxib in recurrent prostate cancer after definitive radiation therapy or radical prostatectomy /R. Pruthi, J. Derksen, D. Moore // BJU Int. - 2004. - №93(3) - P. 275 - 278.
33. Pharmacological and biochemical demonstration of the role of cyclooxygenase-2 in inflammation and pain /K. Seibart, Y. Zhang, K. Leahy et al. //Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1994. - V. 91. - P. 12013 -12017.
34. Rainsford K. Anti-inflammatory drugs in the 21st century //Subcell Biochem. - 2007. - P. 3 - 27.
35. Reversible membranous nephropathy associated with the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs /M. G. Radford, K. E. Holley, J. P. Grande et al. //JAMA. - 1996. - V. 276. - P. 466.
36. Rose P. G. Locally advanced cervical carcinoma. The role of chemotheradiation //Semin Oncol. -1994. - V. 21(1). - P. 47 - 53.
37. Rose P. G. Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer /P. G. Rose, B. N. Bundy //Engl. J. Med.
1999. - P. 340.
38. Specific inhibition of Cyclooxigenase-restores antitumor reactivity by altering the balance of IL-10 and IL-12 synthesis /M. Stolina, S. Sharma, Y. Lin et al. //The journal of immunology. - 2000. - V. 164. -P. 361 - 370.
39. Tumor angiogenesis correlates with survival in carcinoma of the cervix treated with radiotherapy / R. A. Cooper, D. P. Wilks, J. P. Logue et al. //Clin Cancer Res. - 1998. - №4. - P. 2795 - 2800.
40. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual NSAIDs: results of a collaborative meta-analysis /D. Henry, L. Lim, L. Garia Rodri-
quez et al. //Br. Med. J. - 1996. - №312. - P. 1563 - 1566.
41. Thun M. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs as anticancer agents: mechanistic, pharmacologic, and clinical issues /M. Thun, S. Henley, C. Patrono // J. Natl. Cancer. Inst. - 2002. - №94. - P. 252 -266.
42. Wolfe M. M. Risk factors associated with the development of gastroduodenal ulcers due to the use of NSAIDs //Int. J. Clin. Pract. Suppl. - 2003. -№135. - Р.32 - 37.
Поступила 12.05.09
Zh. A. Telguziyeva
APPLICATION OF INHIBITORS OF CYCLOOXYGENASE-2 IN ONCOLOGIC PRACTICE
Nowadays there is undoubtedly a theoretical substantiation of the application of the inhibitors of Cyclooxy-genase-2 as a preventive measure of development and progressing of the oncologic diseases. The tumorous cells express Cyclooxygenase-2 enzyme actively; and the synthesized prostaglandins play a great role at all stages of oncogenesis as their hyperproduction brakes the cellular apoptosis, strengthens the development of the growth factors and suppresses locally an activity of immunocompetent cells. Thus the overcoming of the negative influence of the prostaglandin Е2 by the suppression of the activity of the enzyme Cyclooxygenase-2 is an actual and promising scientific direction in the oncology.
Ж. А.ТелFозиева
ИНГИБИТОР ЦОГ-2 ОНКОЛОГИЯ ТЭЖ1РИБЕС1НДЕ ЦОЛДАНУЫ
K,a3ipri уакытта ЦОГ-2 фермент ингибиторларын колдану катерлi ¡актердщ басталуына жэне аскынуына ешкандай e3repic тудырмайды. Kатерлi ¡актш жасушалары аса жылдамдыкпен фермент ЦОГ-2 экспрессиясына ушырайды жэне осы кезде пайда болран простангландиндер жасуша апоптозыныч есуш токтатады, окшау иммунокомпетент клеткаларыныч ^шш азайтады. Баскаша айтканда, катерлi ¡с^рдН барлык басталу процесстерше эсер етедг ЦОГ-2 фермент ингибиторлары онкология тэжiрибесiнде кеч жэне жи колданура усынылады.
К. Ж. Мусулманбеков, Е. С. Шауенов, К. К. Раззаков
НОВООБРАЗОВАНИЯ СРЕДОСТЕНИЯ
Кафедра хирургии и онкологии ФПО и НПУ Карагандинской государственной медицинской академии, КГКП «Карагандинский областной онкологический диспансер»
Средостение - сложная анатомическая область, и новообразования в нем (опухоль и кисты) в структуре всех онкологических заболеваний составляют 3 - 7%.
В средостении встречаются до 100 различных форм новообразований, однако, по современным представлениям к истинным доброкачественным и злокачественным опухолям средостения относятся новообразования, источником развития которых являются ткани эмбриогенетиче-ски присущие средостению или абберантные, сместившиеся в медиастинальное пространство в процессе эмбриогенеза.
В средостении выделяют 3 отдела (передний, средний и задний) и 3 этажа (верхний, средний и нижний).
Соответственно отделам и этажам средостения отмечаются определенные преимуще-
ственные локализации большей части его новообразований. Замечено, что внутригрудной зоб чаще располагается в верхнем этаже средостения, особенно в переднем его отделе. Тимомы обнаруживаются в среднем, переднем средостении, перикардиальные кисты и липомы в нижнем переднем. Верхний этаж среднего отдела средостения является наиболее частой локализацией тератодермоидов. В среднем этаже среднего отдела средостения чаще всего обнаруживаются бронхогенные кисты. Наиболее частыми новообразованиями заднего отдела средостения на всем его протяжении являются нейрогенные опухоли.
Злокачественные и доброкачественные опухоли встречаются и диагностируются в соотношении 4:1. Опухоли средостения выявляют преимущественно в молодом и среднем возрасте, заболевают одинаково часто мужчины и женщины .
Наиболее унифицированной классификацией, позволяющей проводить клинико - морфологические параллели, является классификация З. В. Гольтберг и Лавниковой (1965) .
Классификация опухолей и кист средостения:
1. Опухоли вилочковой железы (10 - 20%).
2. Нейрогенные опухоли (15 - 25%).
3. Герминогенные опухоли (15 - 25%).
Для цитирования:
Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов циклооксигеназы-2 в начале XXI века // РМЖ. 2003. №7. С. 375
Институт ревматологии РАМН, Москва
П рошло уже более 30 лет с тех пор, как группа исследователей во главе с Jone Vane открыли фундаментальный механизм действия нестероидных противовоспалительных («аспириноподобных») препаратов (НПВП). Он связан с обратимой ингибицией активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), регулирующей синтез простагландинов (ПГ) - важных медиаторов воспаления, боли и лихорадки . Это позволило приступить к целенаправленному синтезу новых НПВП. В настоящее время эти препараты по праву относятся к числу наиболее востребованных лекарственных средств, применяемых в клинической практике. Через 20 лет был сделан новый крупный шаг на пути совершенствования противовоспалительной терапии: открытие двух изоформ ЦОГ - ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Синтез этих изоферментов регулируется различными генами, они отличаются по молекулярной структуре и обладают разной (хотя и частично перекрещивающейся) функциональной активностью, отражающей их различную роль в реализации «физиологических» и «патологических» эффектов ПГ. Открытие изоформ ЦОГ имело не только важное теоретическое, но и большое практическое значение. Во-первых, оно позволило объяснить причины эффективности и токсичности (прежде всего гастроэнтерологической) «стандартных» НПВП, которая в первую очередь связана с подавлением активности обеих изоформ ЦОГ. Во-вторых, предоставило экспериментальное обоснование для разработки «новых» НПВП, так называемых ингибиторов (селективных или специфических) ЦОГ-2, обладающих более низкой гастроэнтерологической токсичностью, чем «стандартные» НПВП . В процессе этих исследований был частично расшифрован механизм действия «простого» анальгетика парацетамола, точкой приложения которого оказалась еще одна изоформа ЦОГ (ЦОГ-3), преимущественно локализующаяся в клетках коры головного мозга. Это позволило классифицировать ненаркотические анальгетики не по их химическим свойствам, а по фармакологическим (ЦОГ-зависимым) механизмам действия (табл. 1). Следует обратить внимание, что некоторые НПВП, обладающие более высокой селективностью в отношении ЦОГ-2 (мелоксикам) были разработаны еще в середине 80-х годов, до открытия изоформ ЦОГ. Синтез более новых препаратов (т.н. коксибов) базируется на данных о структурной и функциональной гетерогенности ЦОГ.
Результаты многочисленных широкомасштабных контролируемых испытаний (соответствуют критериям категории А «медицины, основанной на доказательствах»), а также большой опыт применения ЦОГ-2 ингибиторов в клинической практике свидетельствуют, что основная задача, которая ставилась при разработке ингибиторов ЦОГ-2 - снижение гастроэнтерологической токсичности, решена весьма успешно :
- в большинстве случаев ингибиторы ЦОГ-2 не уступают по эффективности «стандартным» НПВП как при острых (первичная дисменорея, «хирургические» боли и др.), так и хронических (остеоартроз, ревматоидный артрит) болях;
- ингибиторы ЦОГ-2 реже вызывают тяжелые (требующие госпитализации) гастроэнтерологические побочные эффекты (кровотечение, перфорация, обструкция), чем «стандартные» НПВП.
В наших предыдущих публикациях и материалах других авторов подробно рассмотрены современные стандарты терапии НПВП . Однако опыт клинического применения НПВП, и особенно ингибиторов ЦОГ-2, очень быстро расширяется и совершенствуется . Цель публикации - привлечь внимание врачей к некоторым новым тенденциям и рекомендациям, касающимся рационального применения НПВП в медицине.
Общие принципы лечения НПВП хорошо известны. При выборе НПВП следует принимать во внимание:
- наличие (и характер) факторов риска побочных эффектов;
- наличие сопутствующих заболеваний;
- совместимость НПВП с другими лекарственными препаратами.
В процессе лечения необходим тщательный клинический и лабораторный мониторинг побочных эффектов:
Базовое исследование -
Общий анализ крови, креатинин, аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза.
При наличии факторов риска - обследование на наличие инфекции H.pylori, гастроскопия.
Клиническое обследование -
«Черный» стул, диспепсия, тошнота/рвота, боли в животе, отеки, затруднение дыхания.
Лабораторное обследование -
Общий анализ крови 1 раз в год. Печеночные пробы, креатинин (по мере необходимости).
Примечание: при лечении диклофенаком аспартатаминотрансферазу и аланинаминотрансферазу следует определять через 8 нед. после начала лечения. При совмещенном приеме ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) сывороточный креатинин необходимо определять каждые 3 нед.
Лечение следует начинать с наименее «токсичных» НПВП (диклофенак, ацеклофенак, кетопрофен, и особенно ибупрофен <1200 мг/сут). Поскольку побочные эффекты НПВП имеют зависимый от дозы характер, необходимо стремиться к назначению минимальной, но эффективной дозы. Частота случаев побочных реакций на фоне НПВП у пациентов старше 65 лет представлена в таблице 2.
Пациентам с факторами риска гастроэнтерологических побочных эффектов (в первую очередь с «язвенным» анамнезом) целесообразно сразу назначать ингибиторы ЦОГ-2. Расширение показаний для их применения в настоящее время ограничивается главным образом «фармакоэкономическими» соображениями, связанными с более высокой стоимостью этих препаратов по сравнению со «стандартными» НПВП. Cогласно современным рекомендациям ингибиторы ЦОГ-2 следует назначать при наличии следующих показаний :
Пациентам с факторами риска гастроэнтерологических побочных эффектов (в первую очередь с «язвенным» анамнезом) целесообразно сразу назначать ингибиторы ЦОГ-2. Расширение показаний для их применения в настоящее время ограничивается главным образом «фармакоэкономическими» соображениями, связанными с более высокой стоимостью этих препаратов по сравнению со «стандартными» НПВП. Cогласно современным рекомендациям ингибиторы :- при необходимости длительного приема «стандартных» НПВП в максимально рекомендуемых дозах;
- возраст пациентов старше 65 лет;
- наличие язвенных осложнений в анамнезе;
- прием лекарственных препаратов, увеличивающих риск осложнений (глюкокортикоиды, антикоагулянты);
- наличие тяжелых сопутствующих заболеваний.
Очевидно, что со временем показания для назначения ингибиторов ЦОГ-2 будут только расширяться.
При развитии язвенного поражения ЖКТ в идеале следует прекратить прием НПВП, что повышает эффективность противоязвенной терапии и снижает риск рецидивирования язвенно-эрозивного процесса. У пациентов со слабыми болями можно попытаться перейти на прием парацетамола. Однако в эффективной дозе (около 4г/сут) парацетамол также небезопасен в отношении развития осложнений со стороны ЖКТ и других органов. У пациентов с умеренными/сильными болями, у которых парацетамол заведомо не эффективен, более обосновано применение комбинации диклофенака и мизопростола и особенно ингибиторов ЦОГ-2, которые, как уже отмечалось, не уступают по эффективности «стандартным» НПВП. Широко изучается вопрос о выборе оптимальной тактики противоязвенной терапии. В настоящее время не вызывает сомнения, что препаратами выбора являются ингибиторы протонной помпы , которые почти полностью вытеснили блокаторы Н 2 -гистаминовых рецепторов (из-за низкой эффективности) и мизопростол (из-за неудовлетворительной переносимости) (табл. 3). Кроме того, согласно современным рекомендациям у пациентов, впервые начавших принимать НПВП, эрадикация H.pylori способствует снижению риска язвенных кровотечений в процессе дальнейшего лечения. Остается нерешенным вопрос о тактике ведения пациентов с очень высоким риском рецидивирования язвенных кровотечений . Совсем недавно было показано, что у этих пациентов лечение целекоксибом также эффективно предотвращает рецидивы желудочных кровотечений, как и лечение омепразолом на фоне продолжающегося приема диклофенака . Однако у этих пациентов сохранялся достаточно высокий риск рецидивов кровотечений (соответственно 4,9% и 6,4%) в течение 6 месяцев терапии. Это позволяет сделать два принципиально важных вывода. Во-первых, о более высокой безопасности ингибиторов ЦОГ-2 по сравнению со «стандартными» НПВП даже у пациентов, имеющих риск тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов. Во-вторых, о неспособности ингибиторов ЦОГ-2 полностью устранить риск тяжелых осложнений у определенной категории пациентов. Можно полагать, что наиболее оптимальной терапией у этих больных будет сочетанное применение ингибиторов ЦОГ-2 и ингибиторов протонной помпы, однако не известно, позволит ли эта стратегия полностью устранить риск тяжелых гастроэнтерологических осложнений.
Все НПВП («стандартные» и ЦОГ-2 ингибиторы) потенциально могут оказывать негативное влияние на функцию почек и систему кровообращения. В целом эти осложнения встречаются примерно у 1-5% пациентов (то есть с такой же частотой, как и гастроэнтерологические побочные эффекты) и нередко требуют стационарного лечения. Их риск особенно высок у лиц пожилого и старческого возраста (часто имеющих «скрытую» сердечную или почечную недостаточность) (табл. 2) или страдающих соответствующими сопутствующими заболеваниями. НПВП (включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты) снижают эффективность ингибиторов АПФ, диуретиков, b-блокаторов, способствуют увеличению АД и негативно влияют на общую выживаемость пациентов с сердечной недостаточностью . Ингибиторы ЦОГ-2 оказывают нежелательное действие на функцию почек, сходную с таковым у «стандартных» НПВП . Но некоторые из них (целекоксиб) все же в меньшей степени вызывают дестабилизацию АД у пациентов со стабильной артериальной гипертензией, чем «стандартные» НПВП (ибупрофен, диклофенак, напроксен) и другой ингибитор ЦОГ-2 - рофекоксиб . Не отмечено влияния целекоксиба на уровень амбулаторного АД у пациентов с артериальной гипертензией, получавших ингибиторы АПФ (лизиноприл) . Однако можно ли экстраполировать результаты этих исследований на всю популяцию пациентов с артериальной гипертензией, остается пока не ясным. Поэтому применение любых НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) у пациентов с сопутствующими кардиоваскулярными заболеваниями и патологией почек должно проводиться с особой осторожностью .
Все НПВП («стандартные» и ЦОГ-2 ингибиторы) потенциально могут оказывать негативное влияние на функцию почек и систему кровообращения. В целом эти осложнения встречаются примерно у 1-5% пациентов (то есть с такой же частотой, как и гастроэнтерологические побочные эффекты) и нередко требуют стационарного лечения. Их риск особенно высок у лиц пожилого и старческого возраста (часто имеющих «скрытую» сердечную или почечную недостаточность) (табл. 2) или страдающих соответствующими сопутствующими заболеваниями. НПВП (включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты) снижают эффективность ингибиторов АПФ, диуретиков, b-блокаторов, способствуют увеличению АД и негативно влияют на общую выживаемость пациентов с сердечной недостаточностью . Ингибиторы ЦОГ-2 оказывают нежелательное действие на функцию почек, сходную с таковым у «стандартных» НПВП . Но некоторые из них (целекоксиб) все же в меньшей степени вызывают дестабилизацию АД у пациентов со стабильной артериальной гипертензией, чем «стандартные» НПВП (ибупрофен, диклофенак, напроксен) и другой ингибитор ЦОГ-2 - рофекоксиб . Не отмечено влияния целекоксиба на уровень амбулаторного АД у пациентов с артериальной гипертензией, получавших ингибиторы АПФ (лизиноприл) . Однако можно ли экстраполировать результаты этих исследований на всю популяцию пациентов с артериальной гипертензией, остается пока не ясным. Поэтому применение любых НПВП (включая ингибиторы ЦОГ-2) у пациентов с сопутствующими кардиоваскулярными заболеваниями и патологией почек должно проводиться с особой осторожностью .Проблема кардиоваскулярной безопасности НПВП особенно актуальна при ревматических заболеваниях, при которых системный воспалительный процесс ассоциируется с увеличением риска сосудистых катастроф (инфаркт миокарда и инсульт) независимо от «классических» факторов риска атеротромбоза. Внимание к этой проблеме возросло в связи с результатами исследования VIGOR (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), анализ которого продемонстрировал более высокую частоту развития инфаркта миокарда у пациентов с ревматоидным артритом, получавших ингибитор ЦОГ-2 рофекоксиб (0,5%), по сравнению со «стандартным» НПВП (напроксен) (0,1%) (p<0,05) . Кроме того, было описано развитие тромбозов у 4 пациентов, страдающих системной красной волчанкой с антифосфолипидным синдромом, получавших целекоксиб . На основании мета-анализа результатов клинических испытаний рофекоксиба и целекоксиба было высказано предположение, что тромбоз является класс-специфическим побочным эффектом ингибиторов ЦОГ-2 . Теоретическим обоснованием для этого послужили данные о том, что ингибиторы ЦОГ-2 подавляют ЦОГ-2 зависимый синтез простациклина (PGI 1) клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на продукцию тромбоцитарного тромбоксана (TxA 2) . Предполагается, что это может приводить к нарушению баланса между синтезом «протромбогенных» (тромбоксан) и «антитромбогенных» (простациклин) простагландинов в сторону преобладания первых, а следовательно, к увеличению риска тромбозов. Это послужило основанием для дискуссии о том, насколько «положительные» (с точки зрения снижения риска желудочных кровотечений) свойства ингибиторов ЦОГ-2 перевешивают «отрицательные», связанные с увеличением риска тромботических осложнений , и основанием для ужесточения требований к клиническим испытаниям новых ингибиторов ЦОГ-2. По современным стандартам необходимо доказать не только «гастроэнтерологическую», но и «кардиоваскулярную» безопасность соответствующих препаратов. К счастью, анализ очень большого числа исследований позволил установить, что риск тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам и др.) такой же, как при приеме плацебо или большинства «стандартных» НПВП, за исключением напроксена (именно этот препарат и применялся в исследовании VIGOR) . Предполагается, что на самом деле речь идет не об увеличении риска тромбозов на фоне приема ингибиторов ЦОГ-2, а об «аспириноподобном» действии напроксена . Действительно, напроксен в большей степени (и что самое главное - более длительно) подавляет синтез тромбоксана и аггрегацию тромбоцитов по сравнению с другими НПВП, а риск кардиоваскулярных осложнений на фоне лечения рофекоксибом не отличался от плацебо и НПВП, но был выше, чем у напроксена . Однако, по данным других авторов, прием НПВП (включая напроксен) не оказывает влияния на риск развития тромбозов . Таким образом, вопрос о том, какова связь между приемом НПВП и риском кардиоваскулярных осложнений, остается открытым.
Другой не менее важный с практической точки зрения аспект этой проблемы связан с сочетанным применением НПВП и ацетилсалициловой кислоты . Очевидно, что необходимость такой терапии может быть весьма высока, учитывая пожилой возраст пациентов, являющихся основными «потребителями» НПВП, и высокий риск кардиоваскулярных катастроф у пациентов с воспалительными ревматическими заболеваниями. Поскольку сам по себе прием низких доз ацетилсалициловой кислоты может вызывать развитие тяжелых осложнений со стороны ЖКТ , возникает закономерный вопрос, каковы реальные преимущества ингибиторов ЦОГ-2 перед «стандартными» НПВП у пациентов, вынужденных принимать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты . Действительно, по данным исследования CLASS достоверное уменьшение частоты тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов на фоне лечения целекоксибом (по сравнению с «неселективными» НПВП) выявлено только у пациентов, не получавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты . Однако недавний мета-анализ результатов испытаний целекоксиба свидетельствует о четкой тенденции к снижению частоты как симптоматических побочных эффектов, так и тяжелых осложнений со стороны ЖКТ на фоне лечения ингибиторами ЦОГ-2 по сравнению со «стандартными» НПВП. Частота тяжелых гастроэнтерологических осложнений у пациентов, получавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, была на 51% меньше на фоне приема целекоксиба, чем НПВП .
При выборе НПВП необходимо учитывать, что некоторые из них (например, ибупрофен и индометацин) обладают способностью отменять «антитромботический» эффект низких доз ацетилсалициловой кислоты , в то время как другие (кетопрофен, диклофенак), а также «селективные» ингибиторы ЦОГ-2 не проявляют этот эффект . Совсем недавно было установлено, что на фоне приема ибупрофена наблюдается увеличение риска кардиоваскулярных катастроф по сравнению с приемом других НПВП . Таким образом, пациентам, имеющим кардиоваскулярные факторы риска, на фоне приема НПВП (независимо от их ЦОГ селективности) необходимо назначать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты . Наиболее оптимальными препаратами у пациентов, принимающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, вероятно, являются ингибиторы ЦОГ-2 .
Патология легких
Примерно у 10-20% пациентов, страдающих бронхиальной астмой, наблюдается гиперчувствительность к ацетилсалициловой кислоте и НПВП, проявляющаяся тяжелым обострением астмы. Эта патология ранее называлась «аспирин чувствительная бронхиальная астма, а в настоящее время «аспирин-индуцированное респираторное заболевание» (aspirin exacerbated respiratory disease) . Установлено, что ингибиторы ЦОГ-2 (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб, рофекоксиб) не обладают перекрестной реактивностью с ацетилсалициловой кислотой и НПВП в отношении индукции обострения астмы и являются препаратами «выбора» у этой категории пациентов.
Репарация переломов
В недавних исследованиях было установлено, что «стандартные» НПВП и ингибиторы ЦОГ-2 в равной степени оказывают негативное влияние на консолидацию переломов у лабораторных животных. Это привлекло внимание к проблеме рациональной анальгезии и пациентов с переломами костей скелета, в том числе остеопоретических. Клинические данные, касающиеся влияния НПВП на срастание переломов костей скелета крайне немногочисленны. Предварительные результаты свидетельствуют о негативном влиянии «стандартных» НПВП на заживление переломов позвоночника и об отсутствии такового у ингибиторов ЦОГ-2. До получения более доказательных данных все же следует рекомендовать по возможности ограничить применение НПВП для анальгезии у пациентов с переломами костей .
В заключение необходимо подчеркнуть, что лечение НПВП продолжает оставаться трудным разделом фармакотерапии заболеваний человека. Появление ингибиторов ЦОГ-2, с одной стороны, сделало лечение более безопасным, с другой стороны - привлекло внимание к ряду новых аспектов противовоспалительной и анальгетической терапии НПВП (табл. 4). Мы надеемся, что представленные данные позволят врачам оказывать более квалифицированную помощь пациентам с болями различной природы и избежать ошибок, которые могут привести к нежелательным последствиям для здоровья и даже жизни пациентов.
1. Насонов Е.Л. Нестеоидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). Москва, Издательство «Анко», 2000, 143 стр.
2. Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Тов Н.Л. Селективные ингибиторы циклооксигеназы2: новые перспективы лечения заболеваний человека. Терапевт. архив 1998;5:8 14.
3. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы ЦОГ 2: решенные и нерешенные проблемы. Клин. Фармакология и терапия 2000; 1:57 64.
4. Crofford L.J. Specific cycloxygenase 2 inhibitors: what have we learned since they came into widespread clinical use? Curr. Opin. Rheumatol., 2002; 13:225 230.
5. Crofford LJ, Lipsky PE, Brooks P, Abramson SB, Simon LS, van de Putte. Basic biology and clinical application of specific cycloxygenase 2 inhibitors. Arthritis Rheum 2000; 43: 33157 33160.
6. FitzGerald GA, Patrono C. The Coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase 2. New Engl J Med 2001; 345: 433 442.
7. Hinz B., Brune K. Cyclooxygenase 2 10 years later. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2002;300: 367 375.
8. Bombardier C. An evidence based evaluation of the gastrointestinal safety of coxibs. Am J Med 2002;89: (suppl.): 3D 9D.
9. Goldstein H, Silverstein FE, Agarwal NM et al. Reduced risk of upper gastrointestinal ulcers with celexocib: a novel COX 2 inhibitors. Am J Gastroenterol. 2000; 95: 1681 1690.
10. Schoenfeld P. Gastrointestinal safety profile of meloxicam: a metha analysis and systematic review of randomizes controlled trials. Am. J. Med., 1999; 107 (6A):48S 54S.
11. Del Tacca M., Colcucci R., Formai M., Biandizzi C. Efficacy and tolerability of meloxicam, a preferential COX 2 non steroidal anti inflammatory drugs. Clin. Drug Investigation. www.medscape.com.
12. Wolfe F, Anderson J, Burke TA, Arguelles LM, Pettitt D. Gastroprotective therapy and risk of gastrointestinal ulcers: risk reduction by COX 2 therapy. J Rheumatol. 2002; 29: 467 473.
13. Hawkey C.J. Langman M.J.S. Non steroidal anti inflammatory drugs: overall risk and management. Comlementary roles for COX 2 inhibitors and proton pump inhibitors. Gut 2003; 52: 600 808.
14. National Institute of Clinical Exellence. Guidlance on the use of cyclo oxygenase (COX) II selective inhibitors, celecoxib, rofecoxib, meloxicam and etodolac for osteoarthritis and rheumatoid arthritis. Technology Apprasial Guidlance No. 27. London Goverment publication, 2001.
15. Feuba DA. Gastrointestinal safety and tolerability of non selective nonsteroidal anti inflammatory agents and cycloxygenase 2 selective inhibitors. Clevelend Clinic J Med 2002; 69:(Suppl 10: SI 31 SI 39.
16. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболевания: стандарты лечения. РМЖ, 2001; 9 (7 8);265 270
17. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы. РМЖ, 2002, 10, 4, 206 212
18. Насонова В.А. Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов в ревматологиию РМЖ 2002;10(6): 302 307.
19. Насонов Е.Л. Анальгетическая терапия в ревматологии: путешествие между Сциллой и Харибдой. Клин. Фармакол. Терапия 2002; 12(1): 64 69.
20. Baigent C., Patrono C. Selective cycloxygenase 2 inhibitors, aspirin, and cardiovascular disease. Arthritis Rheum., 2003;48: 12 20.
21. Abramson SB Future of cyclooxygenase inhibition: where do we need to go? http://www.rheuma21st.com.
22. Micklewright R., Lane S., Linley W., et al. NSAIDs, gastroprotection and cycloxygenase II selective inhibitors. Alimentary Pharm. Ther., 2003;17 (3): 321 332.
23. Chan F.K.L., Huang L.C.T., Suen B.Y., et al. Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent ulcer bleeding in patients with arthritis. New Engl. J. Med., 2002; 347: 2104 2110.
24. Jonson AG, Nguyen TV, Day RO. Do nonsteroidal anti inflammatory drugs affect blood pressure? A meta analysis. Ann Intern Med 1994;121:289 300.
25. Gurwitz JH, Avorn J, Bohn RL et al. Initiation of antihypertensive treatment during nonsteroidal anti inflammatory drug therapy. JAMA 1994;272:781 786.
26. Page J, Henry D. Consumption of NSAIDs and the development of congestive heart failure in eldery parients: an underrecognized public health problem. Arch Intern Med 2000; 27: 160: 777 784.
27. Heerdink ER, Leufkens HG, Herings RM, et al. NSAIDs associated with increased risk of congestive heart failure in eldery patients taking diuretics Arch Intern Med 1998; 25: 1108 1112.
28. Feenstra J, Heerdink ER, Grobbe DE, Stricker BH. Association of nonsteroidal anti inflammatory drugs with first occurrence of heart failure and with relapsing heart failure: the Rotterdam Study. Arch Intern Med 2002; 162: 265 270.
29. Мареев В.Ю. Взаимодействие лекарственных средств при лечении больных сердечно сосулистыми заболеваниями. 1. Ингибиторы АПФ и аспирин. Есть ли повод для тревоги? Сердце 2002; 1 (4): 161 168.
30. Hillis WS. Areas of emerging interest in analgesia: cardiovascular complications. Am J Therap 2002; 9: 259 269.
31. Weir MR. Renal effects of nonselective NSAIDs and coxibs. Cleveland Clin J Med 2002;69 (supp. 1): SI 53 SI 58.
32. Whelton A. Renal and related cardiovascular effects of conventional and COX 2 specific NSAIDs and non NSAID analgetics. Am J Ther 2000; 7: 63 74.
33. Burke T, Pettit D, Henderson SC et al. Incidence of blood pressure destabilisation associated with rofecoxib, celecoxib, ibuprofen, diclofenac, and naproxen utilization among a US insured population. 2002 EULAR Annual Congress of Rheumatology, Stockholm. Sweden, SAT0338 (abst).
34. White WB, Kent J, Taylor A, et al. Effects of celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive patients on ACE inhibitors. Hypertension 2002; 39: 929 934.
35. Simon LS, Smolen JS, Abramson SB et al. Controversies in COX 2 selective inhibition J Rheumatol 2002;29: 1501 1510.
36. Wright JM The double edgeg sword of COX 2 selective NSAIDs CMAJ 2002;167;1131 1137.
37. Насонов Е.Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии. Вестник РАМН, 2003,7 (принята к печати).
38. Bombardier C, Lane L, Reicin A, et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. New Engl J Med 2000; 343: 1520 1528.
39. Crofford LJ, Oates JC, McCune WI et al. Thrombosis in patients with connective tissue disease treated with specific cycloxygenase 2 inhibitors: a report of four cases. Arthritis Rheum 2000; 43: 1891 1896.
40. Mukherjee D, Nissen SE, Topol EJ Risk of cardiovascular events associated with selective COX 2 inhibitors. JAMA 2001; 286: 954 959.
41. McAdam BF, Catella Lawson F, Mardini IA, et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX) 2: the human pharmacology of a selective inhibitors of COX 2. PNAS 1999; 96: 272 277.
42. Boers M. NSAIDs and selective COX 2 inhibitors: competition between gastroprotection and cardioprotection. Lancet 2001; 357:1222 1223.
43. Bing B.J. Cyclooxygenase 2 inhibitors: Is there an association with coronary or renal events. Curr. Atherosclerosis. Report 2003; 5: 114 117.
44. White WB, Faich G, Whelton A, et al. Comparison of thromboembolic events in patients treated with celecoxib, a cyclooxygenase 2 specific inhibitor, versus ibuprofen or diclofenac. Am J Cardiol 2002; 89: 425 430.
45. Konstam MA, Weir AR. Current persective on the cardiovascular effects of coxibs. Clev Clin J Med 2002; (suppl 1):SI 47 SI 52.
46. Strand V, Hochberg MC. The risk of cardiovascular thrombotic events with selective cyclooxygenase 2 inhibitors. Arthritis Rheum (Arthritis Care&Res) 2002;47:349 355.
47. Reicin AS, Shapiro D, Sperlong RS et al. Comparison of cardiovascular thrombotic events in patients with osteoarthritis treated with rofecoxib versus nonselective nonsteroidal anti inflammatory druds (ibuprofen, diclofenac and nabumeton). Am J Cardiol. 2002; 89: 204 209.
48. Singh GS, Garnier P, Hwang E. et al. Meloxicam does not increase the risk of cardiovascular adverse events compared to other NSAIDs: results from the IMPROVE trial, a multi center, randomized parallel group, open label study of 1309 patients in a managed case setting. EULAR Annual Congress of Rheumatology, Stockholm. Sweden, THU0259 (abst).
49. Banvarth B, Dougados M. Cardiovascular thrombotic events and COX 2 inhibitors: results in patients with osteoarthritis receiving rofecoxib. J. Rheumatology 2003; 30 (2): 421 422.
50. Rahme E, Pilote L, LeLorier J. Association between naproxen use and protection against acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2002; 162; 1111 1115.
51. Solomon DH, Glynn RJ, Levone R, et al. Nonsteroidal anti inflammatory drug use and acute myocardial infarction. Arch Intern Med 2002; 162: 1099 1104
52. Watson DJ, Rhodes T, Cai B, Guess HA. Lower risk of thromboembolic cardiovascular events with naproxen among patients with rheumatoid arthritis. Arch Intern Med 2002; 162: 1105 1110
53. Garcia Rodriguez LA. The effect of NSAIDs on the risk of coronary heart disease: fusion of clinical pharmacology and pharmacoepidemilogic data. Clin Exp. Rheumatol. 2001; 19 (suppl. 25): S41 S45.
54. Ray WA, Stein CM, Hall K., et al. Non steroidal anti inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an observational cohort study. Lancet 2002; 359: 118 123.
55. Mamdami M., Rochon Juurlink D.N., et al. Effects of selective cyclooxygenase 2 inhibotors and naproxen an short term risk of acute myocardial infarction in the eldery. Arch. Intern. Med., 2003; 163: 481 486.
56. Derry S, Loke YK. Risk of gastrointestinal haemorrage with long term use of aspirin. BMJ 2000; 321: 1183 1187.
57. Pickard AS, Scumock GT. Aspirin use may change cost effectiveness of COX 2 inhibitors. Arch Intern Med. 2002;162: 2637 2639.
58. Fendrick AN, Garabedian Rufallo SM. A clinician`s guide to the selection of NSAID therapy. Pharm Ther. 2002; 27: 579 582.
59. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib versus nonsteroidal anti inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxid long term arthritis saferty study. JAMA 2000; 284:1247 1255
60. Deeks JJ, Smith LA, Bradley MD. Efficacy, tolerability, and upper gastrointestinal safety of celecocib for treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis: systemic review of randomized controlled trials. BMJ 2002; 325: 1 8
61. Catella Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC et al. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet effect of aspirin. N Engl J Med 2001; 345: 1809 1817.
62. Van Solingen R.M., Rosenstein E.D., Mihailescu G., et al. Comparison of the effects of ketoprofen on platelet function in the presence and absence of aspirin Am. J. Med., 2001; 111: 285 289
63. Ouellett M, Riendeau D, Percival D. A high level of cyclooxygenase 2 inhibitor selectivity is associated with a reduced intereference of platelet cyclooxygenase 1 inactivation by aspirin. PNAS 2001; 98: 14583 14588.
64. Greenberg H, Gottesdiener K, Huntington M, et al. A new cyclooxygenase 2 inhibitor, rofecoxib (VIOXX), did not alter the antiplatelet effects of low dose aspirin in healthy volunteers. J Clin Pharm 2000; 40: 1509 1515.
65. McDonald T.M., Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of aspirin. Lancet 2003; 361: 573 574.
66. Crofford L.J. Specific cyclooxygenase 2 inhibitors and aspirin=exacerbated respiratory disease. Arthritis Res., 2003; 5: 25 27.
67. Eihom T.A. The role of cyclooxygenase 2 in bone repair. Arthritis Res., 2003; 5: 5 7.
Воспаление – это патологическая реакция, возникающая в организме в ответ на повреждение. Этот защитный процесс представляет собой каскад сложных биохимических и биологических реакций, одна из ступеней которого — активация специфических ферментов – циклооксигеназ. О том, что такое циклооксигеназы и какова их роль в развитии воспаления, пойдет речь в нашей статье.
Чтобы понять, как работают циклооксигеназы, необходимо разобрать этапы формирования воспалительного процесса .
В ответ на различные повреждения в организме человека развивается воспаление . Этот процесс характеризуется покраснением, повышением температуры, болью и отеком. Симптомы воспаления возникают под действием так называемых медиаторов воспаления. К ним относятся простагландины, лейкотриены, биологически активные вещества, лизосомальные ферменты.
Основные симптомы воспаления возникают под действием простагландинов .
Справка. Простагландины – это белки, которые способствуют выходу жидкости из сосудов в межклеточное пространство, что вызывает отек тканей. Они же провоцируют раздражение нервных окончаний, за счет чего во время воспаления появляется боль. Также под действием простагландинов усиливается местный кровоток и возникает покраснение и повышение температуры.
Важно знать, что простагландины выполняют не только функцию медиаторов воспаления . Они обладают рядом эффектов и выполняют множество важнейших функций в различных органах и системах. Простагландины способствуют расширению бронхов, снижению сосудистого сопротивления, повышению секреции слизи в желудке, снижению кислотности желудочного сока и др.
Простагландины появляются в организме человека в процессе воздействия циклооксигеназ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) на арахидоновую кислоту . Что такое ЦОГ-1 и ЦОГ-2, рассмотрим ниже.
Что такое циклооксигеназы
Циклооксигеназы – это ферменты, которые представляют собой большие белковые молекулы с высокой молекулярной массой . Их основная задача – катализировать синтез, т. е. ускорить соединение простагландинов из арахидоновой кислоты.
Существует несколько типов оксигеназ: ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3 .
ЦОГ-1
Циклооксигеназа первого типа – это так называемая базовая циклооксигеназа . Этот фермент в норме синтезируется в организме и превращает арахидоновую кислоту в простагландины, которые участвуют в развитии нормальных биологических реакций. Эти простагландины не являются медиаторами воспаления. Они способствуют формированию слизистой желудка, препятствуют спазму дыхательных путей, снижают напряжение сосудистой стенки, регулируют нормальную активность тромбоцитов.
ЦОГ-2
Циклооксигеназа второго типа – специфический фермент , который срабатывает только в ответ на воспаление. Именно с деятельностью этой оксигеназы связаны основные клинические проявления воспаления, а именно боль, покраснение, отек, повышение температуры.
ЦОГ-3
До недавнего времени считалось, что существует только 2 вида циклооксигеназ . Однако в конце XX века были опубликованы результаты исследований американских ученых, которые доказывают существование еще одного, третьего, типа оксигеназ.
Этот вид находится в основном тканях центральной нервной системы и во время воспаления повышает чувствительность центра терморегуляции, что провоцирует активацию нескольких регуляторных механизмов и повышение температуры тела человека. Других эффектов, помимо повышения температуры тела, у этого фермента нет.
Ингибиторы циклооксигеназ
Ингибиторы циклооксигеназ – это химические вещества, которые блокируют синтез простагландинов из арахидоновой кислоты путем выключения циклооксигеназ. Они бывают селективными и неселективными.
Неселективные ингибиторы блокируют деятельность не только провоспалительной циклооксигеназы (ЦОГ-2), но и базовой – ЦОГ-1 . С этим связаны все негативные побочные эффекты этой разновидности химических соединений.
Помимо снижения воспалительного процесса в организме человека также приостанавливается синтез «хороших» простагландинов . Снижаются защитные силы слизистого барьера желудка, что провоцирует формирование язв и эрозивных гастритов. Снижение количества простагландинов может стать причиной спазма гладких мышц дыхательных путей и спровоцировать удушье.
Из-за недостаточности простагландинов в кровяном русле происходит спазм сосудов и образуются участки ишемии (с недостаточным поступлением кислорода), а затем и некроза (отмирания клеток). Такие участки образуются в любом органе человека, что существенно снижает его функцию.
Кроме того, простагландины отвечают за нормальное функционирование тромбоцитов . При их недостатке тромбоциты теряют свою способность к агрегации (склеиванию между собой), что может привести к образованию гематом и кровотечению.
Справка. Селективные ингибиторы циклооксигеназ действуют избирательно. Они блокируют только провоспалительную разновидность ЦОГ. Это снижает количество побочных эффектов, т. к. «хорошие» простагландины синтезируются в прежнем режиме, останавливается синтез только медиаторов воспаления.
Лекарственные препараты
Основная фармакологическая группа препаратов
, чей противовоспалительный эффект базируется именно на ингибировании (замедлении) деятельности циклооксиеназ, – это нестероидные противовоспалительные средства
(НПВС).
К неселективным ингибиторам циклооксигеназ относятся такие препараты , как «Аспирин», « «, « «, «Ибупрофен», « » и другие. Эти препараты в разной степени ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2, поэтому вышеперечисленные нежелательные эффекты они тоже вызывают в разной степени.
К селективным ингибиторам циклооксигеназы относятся такие препараты , как «Целекоксиб», «Мелоксикам», «Нимесулид» и другие. Эти препараты минимально ингибируют ЦОГ-1. Их механизм действия связан с блокированием деятельности ЦОГ-2, поэтому при их применении нежелательные побочные реакции проявляют себя в минимальной степени.
Внимание! Самым неселективным считается «Аспирин». У этого препарата максимально выражены побочные реакции. Именно поэтому при необходимости его применения следует постоянно контролировать целостность слизистой оболочки желудка, системы гемостаза, состояние других органов и систем.
Существует также селективный ингибитор ЦОГ-3 . Этот препарат называется «Парацетамол». Он останавливает работу ЦОГ-3 и снижает температуру человеческого тела. Однако других противовоспалительных эффектов он не оказывает – не снимает отек, не уменьшает боль и покраснение. Это связано с тем, что ЦОГ-3 не участвует в развитии реакций, соответственно, блокировка работы соединения не приведет к их уменьшению.
Заключение
Воспаление – это защитная реакция организма на действия со стороны чужеродного повреждающего агента. Она сопровождается развитием неприятных клинических проявлений, которые мешают нам в повседневной жизни. Чтобы вернуться в активную жизнь, используют НПВС – ингибиторы циклооксигеназ.
Не забывайте, что помимо основного эффекта (снижения воспаления), существуют и побочные. Не занимайтесь самолечением. Принимайте препараты этой группы только по назначению врача.
Фармакологические свойства и проблемы безопасности применения нестероидных противовоспалительных препаратов селективных и специфических ингибиторов циклооксигеназы-2
С. Ю. Штрыголь, доктор мед. наук, профессор, Национальный фармацевтический университет, г. Харьков
Благодаря сочетанию болеутоляющего, жаропонижающего и противовоспалительного действия нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются наиболее часто применяемыми в мире лекарствами. Достаточно упомянуть, что их получают около 20% стационарных больных с различными заболеваниями внутренних органов и суставов. Эти препараты широко (около 2/3 всех случаев применения) используются для самолечения, что делает проблему их безопасности особенно актуальной. Поэтому не прекращаются исследования в области поиска новых, более безопасных НПВП, а также постмаркетинговый мониторинг побочных эффектов известных препаратов.
Осенью 2004 г. на мировом фармацевтическом рынке произошло неординарное событие в связи с высокой частотой осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы компания MERCK & CO объявила о прекращении производства и продажи виокса (рофекоксиба). Этот недавно созданный представитель коксибов, новейшей группы НПВП специфических ингибиторов циклооксигеназы второго типа (ЦОГ-2), применялся в основном для лечения остеоартроза и ревматоидного артрита. Запрет распространяется на более чем 20 производителей генерических препаратов рофекоксиба. Следует отметить, что подобные случаи с НПВП, которые вообще характеризуются далеко не удовлетворительным соотношением риска и пользы, имели место и раньше, еще до появления специфических ингибиторов ЦОГ-2. Так, за 10 лет применения 18 НПВП были запрещены в связи с вызываемыми ими неожиданными или опасными осложнениями (Ransford K. D., цит. по ).
В последнее время на страницах профессиональных фармацевтических изданий опубликован ряд статей , в которых затронут вопрос безопасности применения рофекоксиба. Недавний инцидент с виоксом на фоне неослабевающего интереса к НПВП диктует необходимость еще раз вернуться к обсуждению фармакологических свойств этих препаратов, их побочных эффектов и связанных с ними проблем безопасности применения НПВП с акцентом на селективные и специфические ингибиторы ЦОГ-2.
По химическому строению НПВП являются неоднородной группой, включающей более 100 представителей . Большинство препаратов имеет кислотное строение. Среди них выделяют производные карбоновых кислот (арилкарбоновых, арилалкановых) и производные эноловых кислот (пиразолидиндионы и оксикамы). Значительно меньше некислотных НПВП, к числу которых относятся коксибы.
В основе механизма действия всех этих препаратов лежит представленное на рисунке торможение каскада арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента ЦОГ (в англоязычной литературе СОХ cyclooxygenase), что ограничивает синтез простагландинов. Около столетия с момента появления первых НПВП потребовалось, чтобы установить этот механизм. Его открытие, сделанное в 1971 г. и удостоенное Нобелевской премии по физиологии и медицине, принадлежит группе британских исследователей под руководством J. Vane .
Согласно современным представлениям, ЦОГ (называется также простагландинсинтетаза, рН-эндопероксидсинтетаза) представляет собой полиферментный комплекс, включающий диоксигеназу, изомеразу, редуктазу и др. компоненты. ЦОГ является гемопротеином, находится в эндоплазматической сети вблизи мест высвобождения араходоновой кислоты из мембранных фосфолипидов. Арахидоновая кислота образуется из фосфолипидов клеточных мембран под влиянием фермента фосфолипазы А2. ЦОГ в присутствии молекулярного кислорода и ряда кофакторов катализирует две ключевые реакции в превращениях арахидоновой кислоты, приводящие к образованию циклических эндоперекисей. Первая из этих реакций окисление с присоединением кислорода в положениях 9, 11 и 15 молекулы арахидоновой кислоты с образованием промежуточного соединения простагландина G2. Вторая реакция конверсия простагландина G2 в простагландин Н2, который является предшественником других типов простагландинов (Е, F), а также простациклина и тромбоксанов А2 и В2. Ряд простагландинов (особенно серии Е) относится к числу основных медиаторов и модуляторов воспалительных реакций расстройств микроциркуляции, развития отека, повышенной болевой чувствительности, гипертермии. Тромбоксан, в пользу которого каскад арахидоновой кислоты функционирует в тромбоцитах, является мощным фактором их агрегации. Образующийся в сосудистой стенке простациклин, напротив, ослабляет агрегацию тромбоцитов и способствует расширению сосудов. Эффекты простагландинов усиливаются свободными радикалами «гидрокси»-типа, которые образуются при ферментативном окислении арахидоновой кислоты и повреждают клеточные мембраны, способствуют высвобождению агрессивных лизосомальных ферментов.
Таблица 1. Характеристика изоформ циклооксигеназы (по Г. Я.Шварцу, Р. Д.Сюбаеву, 2000 )
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
С позиций патогенеза воспаления, механизмов действия и побочных эффектов НПВП принципиально важно, что ЦОГ существует в виде как минимум двух изоформ* ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Их роль в превращениях арахидоновой кислоты в нормальных и патологических условиях различна. Обобщенные данные об этих изоформах ЦОГ представлены в табл. 1. ЦОГ-1 является конститутивным ферментом, т. е. синтезируется под влиянием физиологических стимулов и присутствует в клетках постоянно. ЦОГ-1 катализирует синтез простагландинов, простациклина и тромбоксана, которые регулируют тонус сосудов и интенсивность микроциркуляции, деление клеток слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, выделительную функцию почек и др.
* В последнее время появляются данные о третьей изоформе рассматриваемого фермента ЦОГ-3, которая обнаружена в ЦНС и рассматривается как мишень действия анальгетика-антипиретика парацетамола; этим объясняется отсутствие у него противовоспалительных свойств и нетипичность гастропатий как проявлений побочного действия.
С ингибированием ЦОГ-1 и ослаблением физиологической роли простагландинов в основном и связаны побочные эффекты НПВП, прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта. Они обусловлены устранением гастропротекторной функции простагландина Е, снижением пролиферативной способности клеток слизистой оболочки пищеварительного тракта, ухудшением микроциркуляции в ней. Терминологически эти побочные эффекты обозначают как НПВП-гастропатии, проявления гастротоксического действия, хотя касаются они не только желудка; иногда применяются термины «раздражающее действие», «ульцерогенное действие» (от лат. ulcus язва). Клинические проявления боли, дискомфорт, жжение в области эпигастрия, диспепсия. Наиболее серьезны эрозии и язвы, кровотечения и перфорации, которые могут возникать не только в желудке, но и в пищеводе, двенадцатиперстной кишке и даже нижних отделах кишечника. Особенно вероятны эти побочные эффекты в пожилом возрасте. Их опасность связана и с тем, что кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта могут возникать без каких-либо предвестников. Гастротоксическое действие дозозависимо: его риск при использовании высоких доз НПВП повышается в 8 раз . Однако в многочисленных сравнительных исследованиях риска этих побочных эффектов получены сильно различающиеся разультаты. Так, для пироксикама показатель риска колеблется от 6,4 до 19,1%, а для диклофенака от 7,9 до 23,4% .
Для уменьшения риска гастропатий, особенно при длительном применении НПВП, рекомендуется сочетать их с аналогом эндогенного простагландина Е мизопростолом (сайтотеком), принимаемым по 200 мг 24 раза в сутки. Снижению риска эзофагита способствует сохранение вертикального положения тела хотя бы полчаса после приема прапарата.
В механизме кровотечений, вызываемых НПВП, играет роль снижение количества тромбоцитов (влияние на костный мозг) и их агрегационной способности (подавление синтеза тромбоксана); в случае применения салицилатов возможно и нарушение синтеза факторов свертывания в печени.
Задержка натрия и воды, отеки, повышение артериального давления объясняется нарушениями почечного кровотока и функций почечного эпителия в связи с нарушением синтеза простагландинов в условиях ингибирования ЦОГ-1. Но возможно и прямое нефротоксическое действие, приводящее к развитию интерстициального нефрита.
Менее отчетливо прослеживается связь с антипростагландиновым действием для таких побочных эффектов НПВП, как гепатотоксичность, нейротоксичность (асептический менингит, особенно у больных с системной красной волчанкой, экстрапирамидные реакции, депрессия, психозы, снижение слуха), нарушения зрения, кожные реакции, дискразии крови. Что касается бронхоспазма, то так называемая «аспириновая астма», по-видимому, обусловлена как антигенными свойствами НПВП с феноменом перекрестной чувствительности, так и прекращением циклооксигеназного пути утилизации арахидоновой кислоты с более полным ее использованием в липооксигеназном пути, ведущем к синтезу лейкотриенов, вызывающих бронхиальную обструкцию. Чаще бронхиальная обструкция как проявление побочного действия НПВП встречается у лиц с бронхиальной астмой, крапивницей, полипозом носа, синуситами.
Кроме угнетения каскада арахидоновой кислоты и торможения синтеза простагландинов, в сложный механизм действия различных НПВП вовлечены и другие звенья. Так, нимесулид тормозит свободно-радикальные процессы, уменьшая образование супероксидных анионов путем ингибирования транслокации протеинкиназы С и фосфодиэстеразы IV типа, ингибирует синтез фактора агрегации тромбоцитов, лейкотриенов, ослабляет гиперальгезию, индуцированную брадикинином, фактором некроза опухолей, снижает активность таких ферментов, как эластаза, коллагеназа, препятствует апоптозу клеток хрящевой ткани, уменьшает высвобождение гистамина из тучных клеток и из базофилов, усиливает рецепцию глюкокортикоидов . Влияние на метаболизм кининов, биогенных аминов, торможение свободно-радикальных процессов, иммунных реакций и высвобождения лизосомальных ферментов присуще также многим другим НПВП.
Однако именно антипростагландиновая активность НПВП имеет ведущее значение в механизмах их противовоспалительного, жаропонижающего, болеутоляющего действия, а также важнейших побочных эффектов.
В отличие от ЦОГ-1, в здоровом организме ЦОГ-2 присутствует в очень малых количествах. Ее синтез происходит в макрофагах, моноцитах, синовиоцитах, фибробластах под действием факторов, которые активируются в условиях воспаления: цитокинов (интерлейкины, фактор некроза опухолей), свободных радикалов кислорода, липополисахаридов, активатора тканевого плазминогена, митогенных факторов и др. Именно ЦОГ-2 играет ключевую роль в образовании так называемых «провоспалительных» простагландинов, поэтому с ее торможением в основном связано терапевтическое действие НПВП. Привлекательная идея избирательного подавления этой изоформы ЦОГ и прицельного торможения синтеза простагландинов в очаге воспаления с минимизацией побочных эффектов нашла свое воплощение в создании селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2.
НПВП способны ингибировать обе формы ЦОГ, но имеются значительные количественные различия в угнетающем влиянии этих лекарственных препаратов на каждую изоформу фермента. Такие препараты, как ацетилсалициловая кислота, индометацин, ибупрофен, пироксикам значительно ингибируют ЦОГ-1. Коэффициент селективности этих препаратов, определяемый как IC50ЦОГ-1/IC50ЦОГ-2, при использовании различных методов анализа превышает 1, достигая для отдельных препаратов 100 и более. Этим, очевидно, и объясняется высокая частота побочных эффектов, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта. Не случайно уже на этапе доклинических исследований тест на ульцерогенное действие, которое коррелирует с выраженностью противовоспалительного эффекта НПВП, позволяет оценить наличие или отсутствие избирательности влияния исследуемого вещества на ЦОГ-2 .
Для избирательных ингибиторов ЦОГ-2 мелоксикама (мовалис) и нимесулида (нимесил, месулид, найз, новолид, флолид, апонил) коэффициент селективности составляет 0,150,2. Однако при повышении дозы избирательность действия на ЦОГ-2 ослабляется. Представители коксибов, первым из которых является целекоксиб (целебрекс, целекоксиб-Авант, ранселекс), проявляют еще более высокую избирательность в отношении ЦОГ-2, причем она сохраняется в широком диапазоне доз. Поэтому иногда эти препараты обозначают как специфические ингибиторы ЦОГ-2. У рофекоксиба селективность ингибирования ЦОГ-2 на два порядка выше, чем у целекоксиба. Однако, превосходя другие НПВП по безопасности для желудочно-кишечного тракта, рофекоксиб, как показано еще пять лет назад в исследовании VIGOR (Viox Gastrointestinal Outcomes Research), при длительном клиническом применении значительно повышает частоту развития инфаркта миокарда у пациентов с ревматоидным артритом по сравнению с напроксеном соответственно 0,5% и 0,1% случаев . Впоследствии были получены также данные о том, что он повышает риск цереброваскулярных тромбозов 0,48%, тогда как частота тромбоэмболических осложнений со стороны сердца (0,14%) зарегистрирована практически на том же уровне, что и для мелоксикама и целекоксиба (0,16%) и даже для плацебо . Рофекоксиб более выраженно влияет на артериальное давление, чем целекоксиб .
Все это диктует целесообразность обобщить данные об известных побочных эффектах и связанных с ними проблемах безопасности избирательных и специфических ингибиторов ЦОГ-2. Использованы данные справочных изданий , периодической печати и диссертационных работ. Результаты представлены в таблице 2. Нужно подчеркнуть, что побочное действие этих препаратов в целом проявляется значительно реже, чем при использовании неселективных НПВП. Частота побочных эффектов, вызываемых нимесулидом, колеблется от 6,8% до 8,7%, в том числе серьезные побочные эффекты, требующие отмены препарата, регистрируются в 0,2% случаев . При лечении целекоксибом побочные эффекты встречаются примерно в 7% случаев, т.е. на 1% чаще, чем в группе плацебо. Урежение побочных эффектов особенно касается желудочно-кишечного тракта. Так, согласно данным исследований, недавно выполненных в Украине О. Н. Залиской , нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта при использовании целекоксиба встречаются в 11,25% случаев, в том числе язва в 1,64% случаев. Это значительно реже, чем при лечении диклофенаком, когда общая частота желудочно-кишечных нарушений составляет 23,43%, в том числе язвенного поражения 5,89%.
Таблица 2. Побочные эффекты селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Примечание. * ДПК двенадцатиперстная кишка; # частота встречаемости побочного эффекта по .
Необходимо отметить, что такой побочный эффект нимесулида, как нефротоксичность, зарегистрирован у новорожденных, матери которых принимали препарат во время беременности. Речь идет о внутриутробном развитии почечной недостаточности, риск которой возрастает при генетической предрасположенности .
Обращают на себя внимание аллергические реакции, в том числе единичные случаи анафилактоидных реакций. Возможна перекрестная аллергия. В 22% случаев пациенты, у которых целекоксиб вызывал аллергические реакции, имели в анамнезе аллергические реакции на серу . Этот факт важен в том отношении, что в химической структуре целекоксиба (как, впрочем, и нимесулида, мелоксикама) имеется серосодержащая группа.
Следовательно, в случаях непереносимости серосодержащих лекарственных препаратов следует воздерживаться от назначения рассматриваемых НПВП.
Не снимается с повестки дня вопрос о том, являются ли сердечно-сосудистые побочные эффекты тромбоэмболического происхождения особенностью действия рофекоксиба и/или его метаболитов или это класс-специфическое побочное действие коксибов. В качестве причины этих осложнений рассматривается угнетение синтеза простациклина в эндотелии, тогда как продукция тромбоксана не снижается и возникает дисбаланс в системе простациклин-тромбоксан: преобладают тромбоксан-зависимые процессы, ведущие к повышенному тромбообразованию . Авторы данного исследования считают тромбозы побочным действием, характерным для всех коксибов. Однако в другом недавнем ретроспективном исследовании , посвященном риску развития острого инфаркта миокарда у пожилых пациентов, получавших коксибы (включая рофекоксиб), напроксен и другие НПВП (более 33 тысяч человек), не установлена повышенная опасность этого осложнения. Выше уже отмечалось, что, как показано в исследовании , с приемом рофекоксиба связана повышенная частота цереброваскулярных тромбозов, тогда как тромбозы другой локализации встречаются не чаще, чем при лечении целекоксибом. Эти различия не удивительны, поскольку на результаты влияет огромное количество факторов. Тем не менее, несмотря на статистические расхождения вероятности риска тромботических осложнений при лечении различными специфическими ингибиторами ЦОГ-2, можно считать целесообразным воздерживаться от применения этих препаратов, в том числе целекоксиба, у пациентов, склонных к тромбозам, имеющих в анамнезе инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения. Будущее покажет, насколько сказанное относится к новейшим коксибам, только появляющимся на фармацевтическим рынке, среди которых эторикоксиб, валдекоксиб, лумиракоксиб.
В доступных источниках информации не обнаружено сведений о повышенном риске тромботических осложнений при использовании нимесулида. Более того, в перечне показаний к его применению фигурирует тромбофлебит. Однако с учетом способности нимесулида стимулировать синтез ингибитора активатора плазминогена можно предполагать, что препараты нимесулида могут тормозить фибринолиз, препятствуя разрушению тромбов. В каждом конкретном случае конечный результат влияния рассматриваемых препаратов на тромбообразование будет зависеть от баланса между свертывающей и противосвертывающей системами. Очевидно, помочь в решении вопроса о возможности их применения может коагулологический контроль.
Обсуждаемая проблема безопасности применения селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2 имеет еще один аспект. Анализ публикаций показывает, что, как и в случаях со многими другими лекарственными препаратами, в справочной литературе приводится неоднозначная, неодинаково полная информация о побочных эффектах НПВП, содержащих одну и ту же субстанцию и выпускаемых различными фармацевтическими фирмами под разными названиями, о противопоказаниях к их применению. Не умаляя значение биофармацевтических факторов, необходимо все же отметить, что в результате подобной подачи информации как у фармацевтических и медицинских работников, так и у пациентов может сложиться впечатление о принципиальных, качественных отличиях безопасности таких препаратов. Подобные расхождения имеются, например, для таких препаратов нимесулида, как нимесил и найз. Из описания видно, что побочное действие найза ограничивается головной болью, головокружением, изжогой, тошнотой, болями в эпигастрии, аллергическими реакциями (кожной сыпью). Закономерен вопрос: означает ли это, что при лечении найзом полностью отсутствует риск сонливости, тромбоцитопении, дегтеобразного стула, мелены, петехий, пурпуры, тяжелых аллергических реакций (синдромы Лайелла и Стивенса-Джонсона), олигурии, задержки жидкости, которые приведены в перечне нечасто встречающихся побочных эффектов нимесила ? С учетом того, что большинство этих эффектов обусловлено механизмом действия нимесулида, а с ними, в свою очередь, связан выбор противопоказаний, представляется правильным следующий ответ: не означает.
Кроме того, имеются расхождения и в определении противопоказаний. Например, для нимесила указаны такие противопоказания, как беременность и лактация (в случае применения необходимо прекратить грудное вскармливание), а для месулида только третий триместр беременности; о возможности использования препарата кормящими женщинами указания отсутствуют. Что касается времени приема препаратов относительно приема пищи, то нимесулид в общей статье , флолид, апонил и большинство других препаратов обоснованно рекомендуют принимать после еды. Особенно важно это при длительном применении, причем не только в связи с уменьшением риска раздражающего действия на желудок, но и в связи со способностью нимесулида тормозить секрецию соляной кислоты за счет антигистаминных свойств , что может ухудшать пищеварение. Однако в отношении пероральных форм найза имеются рекомендации принимать до еды (при дискомфорте в области желудка после еды), в отношении нимулида также до еды, запивая водой.
По-видимому, в современных условиях при составлении справочной литературы необходимо более тщательно отбирать сведения, характеризующие безопасность отдельных препаратов, давать перекрестные ссылки, учитывать всю совокупность имеющихся данных и о готовом препарате, и о его действующих веществах. В этом заключается один из резервов улучшения качества информационного обеспечения фармакотерапии и повышения ее безопасности.
Рассмотрим особенности применения отдельных селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2 на основе обобщения имеющейся в литературе информации.
Мелоксикам (Мовалис, Boeringer Ingelheim).
Химически представляет собой 4гидрокси2метилN(5метил2тиазолил)2Н1,2бензотиазин3карбоксамид 1,1диоксид. Препарат группы оксикамов, избирательный ингибитор ЦОГ-2. Применяется преимущественно при ревматоидном артрите, остеоартрите, артрозе, анкилозирующем спондилите.
Рекомендуемая дозировка внутрь (в таблетках во время еды, не разжевывая, запивая водой) или ректально (в суппозиториях) по 7,515 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза 15 мг. При повышенном риске возникновения побочных эффектов, в условиях нарушения выделительной функции почек доза составляет 7,5 мг.
Признаки передозировки. Усиление проявлений побочных эффектов.
Противопоказания. Гиперчувствительность, в том числе к другим НПВП, в том числе в анамнезе; язва желудка в стадии обострения; тяжелая печеночная и почечная недостаточность; беременность; кормление грудью; возраст до 15 лет.
Другие НПВП повышают риск ульцерогенного действия и желудочно-кишечных кровотечений, поэтому комбинации с ними следует считать нерациональными. Вероятность геморрагий увеличивается при сочетании с антикоагулянтами прямого и непрямого действия, антиагрегантами, фибринолитиками. Мелоксикам повышает уровень лития в крови, усиливает гемотоксичность метотрексата. Возможно ослабление эффекта гипотензивных препаратов.
Нимесулид (Месулид, Sanofi-Synthelabo; Нимесил, Berlin-Chemie / Menarini Group; Флолид, Italfarmaco; Найз, Dr.Reddys Laboratories; Новолид, Micro Labs; Апонил, Medochemie Ltd).
Химически представляет собой N-(4-Нитро-2-феноксифенил)-метансульфонамид. Избирательный ингибитор ЦОГ-2. Применяется при ревматоидном артрите, остеоартрите, остеоартрозе, тендините, бурсите, миозите, болевом синдроме и воспалительных процессах (в т.ч. при травмах опорно-двигательного аппарата, в послеоперационном периоде, гинекологических и инфекционно-воспалительных заболеваниях), тромбофлебите, воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей, лихорадке различного генеза.
Рекомендуемая дозировка внутрь (в таблетках, диспергируемых таблетках, суспензии, растворе, приготовляемом ex tempore из гранулята) взрослым в большинстве случаев по 100 мг (от 50 мг при дисменорее до 200 мг при выраженном болевом синдроме) 2 раза в сутки, детям 1,5 мг/кг 23 раза в сутки после еды; накожно (гель) столбик длиной 3 см, тонким слоем на чистую и сухую кожу в области пораженного участка 23 раза в день не более 10 дней.
Признаки передозировки. Усиление выраженности побочных эффектов. Для лечения применяется промывание желудка, назначаются адсорбенты.
Противопоказания. Гиперчувствительность, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, выраженные нарушения функций печени и почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин.), беременность, лактация (при необходимости приема препарата грудное вскармливание должно быть прекращено).
Предостережения. В связи с возможной сонливостью, иногда вызываемой препаратами нимесулида, следует предупреждать пациента об ограничениях, связанных с вождением автомобиля и выполнением других видов деятельности, требующей высокой концентрации внимания. Кроме того, нужно соблюдать осторожность при назначении нимесулида пациентам с повышенным артериальным давлением и другой сердечно-сосудистой патологией, поскольку возможна задержка жидкости, а также пациентам с сахарным диабетом II типа, системной красной волчанкой. В случае появления любых нарушений зрения необходима немедленная отмена нимесулида и консультация окулиста. Гель нимесулида нельзя применять под воздухонепроницаемые повязки, нельзя допускать его попадание в глаза.
Лекарственные взаимодействия. Нимесулид способен усиливать эффекты (в том числе токсические) многих лекарственных средств, поскольку вытесняет другие соединения из мест связывания с белками плазмы крови и повышает их свободную фракцию в крови. По этой причине необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов лития, дигоксина, фенитоина, антимикробных сульфаниламидных препаратов, диуретиков, гипотензивных и пероральных противодиабетических средств, метотрексата, циклоспорина, а также других НПВП (последнюю комбинацию многие авторы справедливо считают опасной). В связи с частичной способностью к ингибированию ЦОГ-1 не исключено снижение эффективности гипотензивных препаратов.
Целекоксиб (Целебрекс, Pharmacia; Целекоксиб-Авант, Seda Pharma, ООО Авант; Ранселекс, Ranbaxy).
Химически представляет собой 4--бензилсульфонамид. Показаниями к применению являются остеоартрит, ревматоидный артрит. Обсуждаются перспективы применения препарата и по нетрадиционным для НПВП показаниям для профилактики рака толстой кишки у пациентов группы риска и для предупреждения рецидивов опухоли, для повышения эффективности химиотерапии рака легких, для предупреждения преждевременных родов. Подробно эти аспекты рассмотрены в публикации .
Признаки передозировки. Усиление выраженности побочных эффектов.
Противопоказания. Повышенная чувствительность, в том числе к другим НПВП, к сульфаниламидам и другим серосодержащим соединениям, беременность, кормление грудью. В связи с недостаточной изученностью безопасности не следует назначать детям.
Предостережение. Лицам пожилого возраста, ослабленным больным следует назначать целекоксиб в наименьших эффективных дозах короткими курсами .
Лекарственные взаимодействия. Усиливается действие непрямых антикоагулянтов, в том числе варфарина, что повышает риск кровотечений. Следует избегать сочетания с другими НПВП, в том числе с ацетилсалициловой кислотой, а также с глюкокортикоидами. Нерациональны комбинации с препаратами, ингибирующими цитохром Р450. Что касается возможного снижения эффективности гипотензивных препаратов, то у целекоксиба, по данным , эта способность выражена незначительно.
В заключение хотелось бы подчеркнуть, что для повышения безопасности применения селективных и специфических ингибиторов ЦОГ-2 необходимо тщательно оценивать соотношение возможной пользы и риска побочных эффектов, учитывать противопоказания и соблюдать особую осторожность при решении вопроса о назначении этих препаратов пациентам с патологией сердечно-сосудистой системы и почек.
Литература
- Астахова А. В. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): спектр побочных реакций // Безопасность лекарств. 2000. № 1. С. 2630.
- Барсукова Е. Эффективность и безопасность современных НПВС // Еженедельник «Аптека». 2004. № 46 (467). С. 7.
- Заліська О. М. Теоретичні основи та практичне використання фармакоекономіки в Україні: автореф. дис. … докт. фарм. наук. Львів, 2004. 33 с.
- Компендиум 2003 лекарственные препараты / Под ред. В. Н. Коваленко, А. П. Викторова. К., 20012003.
- Насонов Е. Л. Эффективность и переносимость нестероидного противовоспалительного препарата. Нимесулид: новые данные // Российский медицинский журнал. 2001. Т. 9, № 15.
- Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М., 20002002.
- Свинцицкий А. С., Пузанова О. Г. Отдельные клинические аспекты применения НПВП // Провизор. 2004. № 23.
- Справочник Видаль. М., 20002004.
- Трофимов М. Коксибы революция или эволюция? // Провизор. 2004. № 10.
- Целекоксиб (целебрекс): спектр побочных реакций // Безопасность лекарств. 2000. № 2. С. 1618.
- Шварц Г. Я., Сюбаев Р. Д. Методические указания по изучению новых нестероидных противовоспалительных препаратов // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000. С. 234241.
- Benini D., Fanos V., Cuzzolin L., Tato L. In utero exposure to nonsteroidal antiinflommatory drugs: neonatal renal failure // Pediatr. Nephrol. 2003. Nov. 25.
- Bombardier C., Lane L., Reicin A. et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid artritis // New Engl. J. Med. 2000. Vol. 343. P. 15201528.
- Layton D. et al. Comparison of the incidence rates of thromboembolic events for patients prescribed celecoxib and meloxicam in general practice in England using Prescription-Event Monitoring (PEM) data // Reumatology (Oxford). 2003. Vol. 42, № 11. P. 13541364.
- Mamdani M. et al. Effect of selective cyclooxygenase 2 inhibitors and naproxen on short-term risk of acute myocardial infarction in the elderly // Arch. Intern. Med. 2003. Vol. 163, № 4. P. 481486.
- Mukherjee D., Nissen S. E., Topol E. L. Risk of cardiovascular events associated with selecive COX2 inhibitors // JAMA. 2001. Vol. 286. P. 954959/
- Vane J. Inhibition of prostaglandin synthesis as a mechanism of action for aspirin-like drugs // Nature. 1971. Vol. 231. P. 232253.
- Whelton A. et al. Renal safety and tolerability of celecoxib, a novel COX-2 inhibitor // Am. J.Ther. 2000. Vol. 7. P. 159175.
- Whelton A., Fort J. G., Puma J. A. et al. Cyclooxygenase-2 specific inhibitors and cardiorenal functions: a randomized, controlled trial of celecoxib and rofecoxib in older hypertensive osteoartritis patients // Ibid. 2001. Vol. 8. P. 8589.
Механизм действия всех НПВП заключается в подавлении активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), который вырабатывает простагландины и тромбоксан из арахидоновой кислоты. В организме человека присутствуют два изофермента циклооксигеназы: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ 1 содержится в нормальных условиях в кровеносных сосудах, желудке, почках и катализирует синтез простагландинов, которые участвуют в регуляции физиологических процессов организма. ЦОГ-2 образуется в периферических тканях только при воспалении. Традиционные НПВП, такие как индометацин и диклофенак, действуют неизбирательно, ингибируя в равной степени «полезную» ЦОГ-1 и ЦОГ-2, вызывающую боль и воспаление. При длительном приеме такие НПВП поражают слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки с образованием язв и кровотечений. Недостатки неселективных НПВП послужили причиной создания НПВП нового поколения, обладающих селективность по отношению к ЦОГ-2.
Самым селективным ЦОГ-2 ингибитором в России является препарат « » (эторикоксиб), которому был посвящен симпозиум «Новый препарат для лечения боли: первый год в России», проходивший в рамках XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Он ингибирует в 106 раз больше циклооксигеназы-2, чем циклооксигеназы-1, т. е. практически не оказывает воздействия на ЦОГ-1, а значит, не должен вызывать большого количества осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Это подтверждают и данные клинических исследований: метаанализ 10 клинических исследований, в которые были включены пациенты с остоартрозами, остеоартритами, ревматоидным артритом и хронической болью в спине показал, что риск желудочно-кишечных перфораций, изъявлений и кровотечений на 50% ниже при приёме Аркоксиа, чем при приёме неселективных НПВП. Частота отмены терапии из-за симптомов со стороны ЖКТ и нежелательных явлений также ниже при приёме Аркоксиа, чем при приёме неселективных НПВП.
«Бог Кузя» превратил в притон квартиру и издевался над последователями Видеорепортаж о секте бога Кузи на канале НТВ
Чудотворения по молитвам преподобного игумена мефодия пешношского чудотворца
Как приготовить салат из свежих кабачков: рецепты с фото Салат из кабачков овощечисткой
Здание известие. Известия
Космическая Лайка: собака, растрогавшая весь мир Число рождения для мужчины
Рецепт: Кекс на сливках - с белковой глазурью Простой рецепт кекса с обилием сухофруктов
Мужские имена и их значение