Да и с происхождением до сих пор есть сложности — некоторые ученые считают, что этот тип рака развивается вовсе не из клеток Меркеля, ответственных за осязательную функцию.

Кроме того, рак Меркеля (РМ) довольно сложен в диагностике, особенно в дифференциальной — то есть, его сложно отличить от других злокачественных новообразований кожи.

Причины

Что приводит к перерождению клеток Меркеля, расположенных в эпидермисе, почему в последние годы во всем мире отмечается рост числа этого заболевания, с чем связана агрессивность этой опухоли — на эти вопросы еще предстоит ответить медикам. Пока же известно, что рак Меркеля развивается, в основном, у пожилых людей (хотя в медицинской литературе описаны немало случаев развития опухоли Меркеля у молодых людей и детей ), отличается очень высокой агрессивностью, «предпочитает» людей белой расы.

Уже сегодня есть определенные ассоциации между частотой развития РМ и солнечной инсоляцией: у любителей загара, в том числе в соляриях, заболеваемость РМ выше (8—12%). Не исключают врачи и влияния лучевой терапии при лечении других опухолей, при работе на производствах с повышенным радиационным фоном и другими жесткими видами излучений. Нередко РМ развивается у людей с псориазом, другими онкозаболеваниями, с привычными травмами и ожогами кожи на одном и том же месте, а также у лиц, перенесших трансплантацию органов, с нарушениями иммунитета.

Симптомы

Излюбленная локализация РМ — кожа головы, шеи, верхней части туловища. Как правило, рак из клеток Меркеля представляет собой небольшую «шишку» с ровной гладкой поверхностью, синеватого или красно—синюшного оттенка, безболезненную, не склонную к изъязвлениям, кровотечениям. Растет эта «шишка» быстро, с течением времени она может покрываться небольшими язвочками или угреподобными точками, при повреждении начинает кровоточить мелкими каплями. Всегда при раке Меркеля болят регионарные лимфоузлы — опухоль очень быстро проникает в них, разнося патологические клетки по всему организму.

Диагноз и лечение

Диагностика довольно затруднительна, поскольку специфических признаков РМ нет, а по внешнему виду он напоминает другие виды злокачественных опухолей кожи. Даже гистологическая диагностика представляет некоторые сложности, и требует дорогостоящих исследований. Лечение опухоли кожи из клеток Меркеля — только хирургическое. Иссекаются ближайшие к опухоли участки кожи и ближайшие к ним 4—5 см вокруг первичного очага. Если имеются метастазы, то иссекаются и лимфатические узлы, в которых они обнаружены. При далеко зашедшем метастатическом процессе проводиться паллиативная химиотерапия.

Прогноз

Умеренно неблагоприятный. Средняя выживаемость в течение 5 лет после удачной операции — 40—55%, а в случае если опухоль прорастает в мышцы, кости, дает метастазы — то не более 30%.

Пациентка не оставляет надежды на то, что у нее не рак. После многочисленных консультаций, операций и гистопатологических исследований подтвердивших опухолевый процесс, сегодня она просит исключить у нее актиномикоз.

Последнее время опухоли стали размягчаться с выделением гнойного содержимого. Это и натолкнуло ее на мысль об актиномикозе.

Больна около года, заболевание началось с появления воспалительного узла в области шеи слева, расцененное вначале как фурункул, затем диагноз и гистопатологическое исследование склонилось в пользу кистозного образования. Последующая операция и гистопатологическое исследование удаленной опухоли заподозрило рак, дифференциация проводилась с лимфомой, плоскоклеточным раком кожи и метастазами неуточненной опухоли.

Последние три месяца на месте радикального удаления опухоли стали возникать крупные опухолевые узлы с признаками распада тканей и появились подкожные новообразования в области правой ключицы.

При осмотре: два крупных опухолевых узла, чрезвычайно плотной консистенции, одно из них ярко красного цвета с телеангиэктазиями и просвечивающим белесоватым содержимым.

В области правой ключицы под кожей пальпируются плотные плоские инфильтрированные бляшки, не спаянные с подлежащими тканями.

Пациентка достаточно полно обследована,сделаны компьютерные томограммы, проведено ПЭТ обследование внутренних органов не выявившее отдаленных метастазов. Найдено кистозное образование в области левой околоносовой пазухи.

При углубленном патогистологическом исследовании с применением методов иммуногистохимии диагноз верифицирован – нейроэндокринная опухоль – опухоль Меркеля.

Клинический диагноз

Опухоль Меркеля (нейроэндокринный рак).

Нюансы

Рак из клеток Меркеля – редкая злокачественная первичная опухоль кожи с эпителиальной и нейроэндокринной дифференцировкой. В мировой литературе подобные описания малочисленны.

В своей практике я наблюдал лишь один подобный случай, он подробно описан вместе с моими коллегами-патоморфологами (Галил-Оглы Г.А., Паклина О.В., Сергеев Ю.В. и др. Рак из клеток Меркеля // Архив патологии. – 2003. – №3. – С. 50 – 53.)

Опухолевые клетки обладают морфологическими, иммуногистохимическими и ультраструктурными признаками клеток Меркеля, однако прямая гистогенетическая связь не доказана.

Рак из клеток Меркеля (РКМ) – это агрессивная опухоль, а ее точная морфологическая диагностика возможна только при использовании иммуногистохимических методов.

РКМ поражает дерму и подлежащую клетчатку, редко вовлекает покрывающий эпидермис.

Диагностика РКМ при обычном гистологическом исследовании может быть крайне сложной в связи со сходством с другими мелкоклеточными опухолями.

В РКМ наблюдается экспрессия большинства нейральных/нейроэндокринных маркеров (нейрон-специфическая энолаза, хромогранин А, синаптофизин, белок нейрофиламент), однако опухоль негативна на белок S-100. Экспрессия цитокератинов отличается высоко характерным признаком – пятнистая парануклеарная реакция. Наиболее специфичным является цитокератин 20, наблюдается экспрессия и пан-цитокератина. Отсутствие цитокератина 7 помогает отличить РКМ от метастазов мелкоклеточного рака легкого, с которыми дифференциальная диагностика наиболее сложна. В 95% случаев в РКМ выявляется экспрессия CD117.

Пациентам необходимо объяснять, что запускать до такого состояния опухоль и ее рецидив нельзя, необходимо своевременное лечение (оперативное вмешательство и последующая химио – и лучевая терапия) в специализированном онкологическом центре.

С клинической точки зрения всегда обращайте внимание на такой клинический признак опухоли, как ее чрезвычайно плотную консистенцию.

Карцинома Меркеля обычно сначала идентифицируется микробиологом, который исследует образец биопсии. Послеоперационная лучевая терапия обычно назначается дерматологом и проводится лучевым терапевтом под руководством радиолога. Из-за быстрого и, возможно, инвазивного характера пациенты обычно направляются к врачу, специализирующемуся на раке (онкологе), чтобы гарантировать, что болезнь не распространилась на другие части тела.

Клиническая постановка, лечение и прогноз

Карцинома Меркеля классифицируется на три клинических этапа. Стадия I определяется как заболевание, локализованное на коже. Стадия II характеризуется распространением заболевания на лимфатические узлы, которые находятся вблизи первичной опухоли кожи. Стадия III характеризуется системными метастазами. Лечение I стадии включает в себя широкое локальное иссечение и последующую лучевую терапию. Широкое локальное удаление — это процедура, при которой опухоль и небольшая область окружающей здоровой ткани удаляются хирургическим путем. Поскольку Карцинома Меркеля является настолько агрессивной, все пациенты считаются подверженными высокому риску рецидивов и метастазов. По этой причине все пациенты будут проходить лучевую терапию лимфатических узлов вблизи места первичной опухоли, которая была удалена. Метод, называемый лимфосцинтиграфией, используется для определения точного местоположения лимфатических узлов, которые, скорее всего, будут затронуты. Лечение II стадии такое же, как для I этапа с дополнительным удалением пораженных лимфатических узлов. Лечение III стадии обычно является химиотерапией. Но, поскольку количество известных случаев относительно невелико, нет общепринятого режима химиотерапии. Прогноз для пациентов, как правило, плохой. Средний промежуток времени от диагноза III стадии до смерти составляет восемь месяцев. Двухлетняя выживаемость для людей, затронутых раком, составляет примерно 50%. Факторы, которые улучшают продолжительность выживания пациента, включают расположение опухоли на конечностях, а не на лице; локализацию заболевания; и женский пол.

Альтернативные и дополнительные терапии

Натуропатические средства, которые, по мнению некоторых, полезны для профилактики рака кожи, включают регулярное очищение голодом, клизмой или травяными добавками. Витамины A, C и E, а также цинк, по мнению некоторых, являются важными дополнениями к диете с высоким содержанием клетчатки. Однако эти средства не доказали свою эффективность при лечении опухолей. Традиционные медицинские процедуры, которые преуспели, включают хирургию, лучевую терапию, химиотерапию и редкий успех при трансплантации стволовых клеток.

Чаще всего карциномы Меркеля проявляются у пожилых людей. И зачастую родственники отправляют их в дм престарелых, например вот этот http://pansionat-krasnodar.ru/ , в котором за ними осуществляется постоянный уход. Большим плюсом такого дома престарелых является то, что в нем всегда есть медицинский персонал!

Ключевые слова: карцинома Меркеля, нейроэндокринный рак кожи, нейронспецифическая енолаза, хромогранин А.

Карцинома Меркеля (КМ, синоним «нейроэндокринный рак кожи») - это редкий нейроэндокринный рак кожи с эпителиальной и нейроэндокринной дифференцировкой. В отечественной литературе встречаются единичные публикации, посвященные КМ, в то время как в зарубежной интерес к изучению морфологических, биологических и клинических особенностей КМ очевиден. В поисковой системе www.pubmed.com содержится около 2000 ссылок по запросу Merkel cell carcinoma. Учитывая вышесказанное, а также ежегодный прирост заболеваемости, представляется интересным описание КМ в отечественной литературе.
Впервые клетки Меркеля были описаны в 1875 г. немецким гистологом F.S. Merkel в статье «Tastzellen und Tastkorperchen bei den Haustieren und beim Menschen» . В 1972 г. С. Toker описал 5 пациентов с необычной опухолью кожи и назвал это «трабекулярная карцинома кожи», т.к. при гистологическом исследовании в коже преобладали анастомозирующие трабекулы и пласты из опухолевых клеток . До 1972 г., когда рак из клеток Меркеля был идентифицирован, его относили к «недифференцированной карциноме кожи».
Как правило, КМ характеризуется агрессивным течением, высоким потенциалом метастазирования и частым местным рецидивированием. Заболеваемость КМ в последние годы увеличивается и составляет 0,6 случаев на 100 тыс. населения в 2006 г. (для сравнения: 0,15 случаев на 100 тыс. в 1986 г.) с преобладанием мужчин (около 60%, по данным базы SEER). В течение 15-летнего периода (1986-2001) заболеваемость статистически увеличилась на 8%, в то время как при меланоме кожи - на 3%. Большинство пациентов с КМ - в возрасте старше 65 лет, только 5% пациентов - моложе 50 лет. Средний возраст пациентов на момент постановки диагноза составляет 69 лет .
Важно отметить, что имеется взаимосвязь между иммуносупрессией и КМ. Пациенты, имеющие хроническую иммуносупрессию, в 15 раз чаще заболевают КМ по сравнению со здоровой популяцией. Например, КМ намного чаще встречается у пациентов после трансплантации органов и при ВИЧ-инфекции (12/100 тыс. населения/год), и возраст их значительно меньше (около 50% - моложе 50 лет). Интересно, что описано несколько клинических случаев спонтанной регрессии КМ после восстановления функции иммунной системы . Существует ряд признаков, свидетельствующих о весомой связи между развитием КМ и воздействием ультрафиолетового (УФ) излучения: 81% первичных опухолей встречается на коже, подвергающейся воздействию солнца (голова и шея, конечности).
Патогенез КМ полностью еще не изучен, но в настоящее время в литературе все чаще появляются работы, посвященные этой проблеме. В январе 2008 г. Н. Feng и соавт. представили доказательства возможного вирусного онкогенеза. Они исследовали образцы опухоли КМ и обнаружили новый полиомавирус, который был назван «полиомавирус клеток Меркеля» (MCPyV). С открытием мышиного полиомавируса L. Gross в 1953 г. предполагалось, что полиомавирусы вызывают развитие рака у человека. Хотя полиомавирусы могли вызывать развитие опухоли у животных, это еще не говорит о том, что они участвуют в канцерогенезе опухолей человека. Полиомавирусы часто вызывают латентные инфекции без манифестации болезни, но, например, на фоне иммуносупрессии могут вызывать развитие опухоли. На моделях животных возникновению опухоли обычно предшествует интеграция ДНК полиомавируса в геном клетки-хозяина. Интересно, что Н. Feng и соавт. представили данные, что в 6 из 8 MCPyV -позитивных образцов опухолей вирусная ДНК была найдена встроенной в геном опухоли .
Обычно КМ представлена в виде единичного безболезненного однородного неизъязвленного красно-фиолетового узла, который чаще располагается на подверженных УФ-облучению участках кожи (голова и шея, конечности). Также КМ встречается на слизистых оболочках, что составляет 5% от общего числа заболевших. Локализация: в 50% случаев КМ встречается в области головы и шеи, 40% составляют конечности, 10% - туловище и половые органы . На момент постановки диагноза 15% пациентов имеют метастазы в лимфатических узлах, и у 50-70% больных они реализуются в более поздние сроки. Наиболее часто отдаленное метастазирование происходит в кожу, лимфатические узлы, печень, легкие, кости и головной мозг (в порядке убывания) .
Диагностика КМ помимо осмотра и инструментального обследования включает в себя детальное гистологическое исследование. Для окончательной постановки диагноза КМ, как правило, необходимо проведение иммуногистохимического исследования, что позволяет дифференцировать КМ с метастазами мелкоклеточного рака легкого (МРЛ), В-клеточной лимфомой и анапластической мелкоклеточной меланомой (табл. 1) .
Определение стадии болезни для КМ является важным прогностическим признаком. Система стадирования для КМ была принята для использования во всем мире в 2010 г. Это модифицированная система, которая позволяет определять распространенность по микроскопически (p) и клинически (c) измененным/неизмененным лимфатическим узлам с формированием различных подгрупп для I-III стадий болезни. Для IV стадии подгруппы не выделяются (табл. 2). При стадировании КМ гистологически определяемая степень злокачественности (G) не используется . Кроме того, в этой классификации приведены данные о 1-, 3- и 5- летней выживаемости в зависимости от стадии болезни (табл. 3) .
Морфология КМ
Из-за отсутствия характерных клинических особенностей диагноз КМ ставится на основании гистологического и иммуногистохимического исследований. V. Gould описаны три морфологических варианта, которые используются в морфологической классификации КМ: трабекулярный тип, промежуточный тип и мелкоклеточный тип. Наиболее часто диагностируется промежуточный тип - 80% случаев. Трабекулярный тип встречается редко (10%) и характеризуется менее агрессивным клиническим течением. Мелкоклеточный тип (10%) отличается наиболее агрессивным биологическим поведением . Индекс пролиферативной активности (Ki-67) у пациентов, страдающих КМ, как правило, очень высокий, что свидетельствует о его агрессивном течении . Существуют данные о более благоприятном течении КМ у пациентов, в опухолевой ткани которых определяется инфильтрация CD8+ .
Обследование пациентов с КМ кроме осмотра включает в себя ультразвуковое исследование брюшной полости, соответствующих локализаций первичной опухоли групп лимфатических узлов, рентгенографию органов грудной полости. При выполнении биопсии сигнального лимфатического узла микрометастазы выявляются у 25% пациентов. Для уточнения распространенности процесса рекомендовано выполнение КТ или МРТ.
КМ является опухолью, лечение которой должно быть комбинированным: операция, лучевая терапия и химиотерапия. Решение о выборе лечебной тактики должно приниматься мультидисциплинарной командой специалистов .
Заключение
Пациенты, страдающие КМ, после излечения требуют более частого динамического наблюдения. Рекомендации по наблюдению за больными с КМ в Германии включают в себя выполнение обследования в течение первого года после излечения каждые 6 нед., второго года - каждые 3 мес., третьего года - каждые 6 мес. Обследование включает в себя: физикальный осмотр, рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование послеоперационного рубца и регионарных зон метастазирования, брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза. Также рекомендуется оценивать значение сывороточных маркеров, таких как НСЕ и хромогранин А .
С учетом невысокой эффективности химиотерапии (короткие периоды ремиссии, частое рецидивирование и прогрессирование после проведенного лечения) представляется наиболее значимым изучение морфологических и биологических особенностей КМ, а также значения сывороточных маркеров (НСЕ и хромогранин А), что, возможно, позволит дополнить или, в отдельных случаях, заменить химиотерапию иммунотерапией или лечением аналогами соматостатина.

Литература
1. Merkel F. Tastzellen und Tastkorperchen bei den Haustieren und beim Menschen // Arkiv fur Mikroskopische Anatomie und Entwicklungsmechanik. 1875. Vol.11. P. 636-652.
2. Toker C. Trabecular carcinoma of the skin //Arch. Dermatol. 1972. Vol. 105. P. 107-110.
3. Robert A. Schwartz Skin Cancer / Recognition and Management; 2d ed., 2008, C. 13. P. 220-225.
4. Jayasri Iyer, Rene Thibodeau, Paul Nghiem. Merkel Cell Carcinoma / ASCO еducational book, 2010. P. 343-348.
5. Feng H., Shuda M., Chang Y., Moore P.S. Clonal integration of a polyomavirus in human Merkel cell carcinoma // Sience. 2008. Vol. 319. P. 1096-1100.
6. Wolfram Goessling, Phillip H. McKee, Robert J. Mayer Merkel cell carcinoma // J. Clin. Oncol. 2002. Vol. 20. P. 558-598.
7. Darrel S. Rigel. Cancer of the skin. - Elsevier, 2005. P. 323-327.
8. Becker J.C. Merkel cell carcinoma // Annals Oncol. 2010. Vol. 21; Symposium article, Supplement 7.
9. AJCC Cancer Staging Manual // Seventh Edition, 2010. P. 315.
10. Gould V.E., Moll R., Moll I. Neuroendocrine (Merkel) cells of the skin: hyperplasia, dysplasias and neoplasms // Lab. Invest. 1985. Vol. 52(4). P. 334-353.
11. Paulson K.G., Iyer J.G., Tegeder A.R. et al. Transcriptome-Wide Studies of Merkel Cell Carcinoma and Validation of Intratumoral CD8+ Lymphocyte Invasion As an Independent Predictor of Survival // J. Clin. Oncol. 2011. Vol.29, № 12. P.1539-1546.
12. Jurgen Becker, Cornelia Mauch et al. Short German guidelines: Merkel cell carcinoma / Journal compilation. - Blackwell Verlag, Berlin. 2008. (Suppl 1). S.15-S16.

Размер: px

Начинать показ со страницы:

Транскрипт

1 Белгородский государственный университет Институт последипломного медицинского образования Белгородское областное патологоанатомическое бюро Должиков А.А. РАК ИЗ КЛЕТОК МЕРКЕЛЯ (методическое пособие для врачей и слушателей элективного курса) Белгород, 2007

2 Предисловие Рак кожи из клеток Меркеля относится к разряду относительно редких новообразований и мало знаком патоморфологам, в том числе и из-за отсутствия до последнего времени его описания в отечественной литературе, в том числе и в большинстве привычных руководств по патоморфологической диагностике опухолей. Имеются лишь единичные журнальные публикации . В зарубежной литературе опубликованы сотни работ по проблеме диагностики и лечения рака из клеток Меркеля. В поисковой системе Стенфордского университета (содержится более 800 ссылок, в международной системе Medline (более полутора тысяч, тогда как в русскоязычной зоне Medline поиск по ключевым словам «рак из клеток Меркеля» не дает ни одной ссылки. Недостаточная информированность является одной из объективных причин диагностических ошибок. Поэтому задачей данного краткого пособия, составленного на основании имеющейся литературы и собственного казуистического опыта, является ознакомление врачейпатоморфологов с наиболее важными сведениями о клинико-морфологических особенностях карциномы из клеток Меркеля. История описания и эпидемиология Впервые рак из клеток Меркеля (РКМ) описан Toker C. в 1972 году как трабекулярный рак кожи, но автор связывал его развитие с потовыми железами. В 1978 году Tang C. и Toker С. на основании обнаружения в опухолевых клетках электронно-плотных гранул предположили в качестве источника опухоли клетки Меркеля. В последующем появилось много синонимов, отражающих его различные особенности: апудома кожи, нейроэндокринный рак кожи, первичный недифференцированный рак кожи, анапластический рак кожи, темноклеточный рак кожи. Наиболее распространенными являются термины «нейроэндокринный рак кожи» и «рак из клеток Меркеля», которые отражают гистогенез и основное свойство опухолевых клеток нейроэндокринную дифференцировку. Распространенность РКМ среди лиц белой расы существенно не отличается в различных странах. Ежегодно наблюдается прирост заболеваемости, что в определенной степени связано и с увеличением продолжительности жизни. В 1999 году в США встречаемость РКМ составляла 0,23 на населения . Последние данные национального ракового института США свидетельствуют о росте частоты РКМ . Если в 1986 году стандартизованный показатель (на населения) составлял 0,15, то к 2001 он достиг 0,44 (8% ежегодного прироста). По данным ракового регистра Финляндии к 2003 году зарегистрирован 141 случай на 5 миллионов населения, что составляет 0,2 случая на Среди темнокожих рас частота РКМ существенно ниже (только 6% всех зарегистрированных случаев). Чаще указывается на преобладание среди больных лиц мужского пола. РКМ является заболеванием преимущественно пожилых и стариков. Средний возраст составляет от 60 до 70 лет. В возрасте старше 65 лет РКМ встречается в 24 раза чаще, чем в возрасте меньше 65 лет, и только в 5% случаев РКМ развивается у пациентов моложе 50 лет. Кроме человека РКМ встречается и у животных, в частности описаны случаи у собак с типичными гистологическими, ультраструктурными и иммунофенотипическими признаками.

3 Этиология РКМ Основным фактором риска РКМ считается солнечное и ультрафиолетовое облучение. Доказательствами этому являются преимущественная локализация на облучаемых участках кожи, а также нередкая ассоциация РМК с другими кожными опухолями, связанными с лучевым воздействием (плоскоклеточный рак, базалиома). Однако нередкое развитие РКМ в менее облучаемых участках кожи свидетельствует и о наличии других факторов. В частности, показан крайне высокий риск у пациентов с псориазом при определенном лекарственном лечении, значение иммунодефицита и иммуносупрессии, воздействия мышьяка. Риск развития РКМ у пациентов с трансплантированной почкой составляет 0,13/1000 в год. В отличие от общей популяции, 49% больных с трансплантированной почкой, у которых развился РКМ были в возрасте меньше 50 лет. Соотношение частоты посттрансплантационных меланом к РКМ составляет 6:1, тогда как в общей популяции оно равно 65:1 . В литературе описана высокая частота других синхронных и метахронных опухолей у больных с РКМ. К ним относятся плоскоклеточный рак кожи, опухолевые заболевания системы крови, рак молочной железы, рак яичников, метастазы мелкоклеточных раков (овсяноклеточный рак легкого и др.), нейробластома. Клиническая картина РКМ В большинстве случаев РКМ проявляется в виде быстро растущих, безболезненных, куполообразно возвышающихся, изредка изъязвленных кожных узелков, имеющих красноватый или синеватый цвет. Чаще поражаются участки кожи, подвергающиеся солнечному облучению. Более 50% наблюдений составляет локализация в области головы и шеи, в области конечностей РКМ локализуется примерно в 40% случаев, в области туловища только в 10%. В области лица чаще поражаются веки. Кожа, покрывающая узелки, обычно гладкая, иногда могут наблюдаться изъязвления, угревидные изменения или телеангиоэктазии. При красном цвете опухоли и кровоточивости с изъязвлением она может быть клинически сходна с ангиосаркомой. Из-за склонности к раннему лимфогенному распространению может наблюдаться быстрое развитие дермальных узелков-сателлитов. По этой же причине частота поражения регионарных лимфоузлов к моменту постановки диагноза составляет 45 91%, отдаленных метастазов 18 52%, частота локальных рецидивов после иссечения опухоли составляет 27 60% и обычно наблюдаются в течение двух лет. В большинстве случаев отдаленные метастазы поражают печень, кости, легкие, головной мозг и отдаленные лимфатические узлы. Имеются сообщения о крупных (до 10 см) метастазах РКМ в почку при невыявленном первичном очаге . Вследствие долгого бессимптомного течения первичной опухоли, первыми проявлениями может быть регионарная лимфаденопатия. Однако может наблюдаться спонтанная регрессия первичной опухоли, и данные случаи расцениваются как прогностически благоприятные. Дифференциальная диагностика РКМ включает мелкоклеточные меланомы, базальноклеточный рак кожи, лимфомы, мелкокруглоклеточные опухоли, метастазы. Стадии и прогноз при РКМ Критериями, на основании которых строилось стадирование РКМ, были размер (до 2 см и больше), вовлечение регионарных лимфоузлов и наличие отдаленных метастазов.

4 Эти критерии вошли и в современную классификацию ВОЗ , в которой РКМ находится в группе нейральных опухолей вместе с примитивной нейроэктодермальной опухолью, саркомой Юинга, периневральной миксомой и зернистоклеточной опухолью. TNM классификация рака кожи из клеток Меркеля (ВОЗ, 2005) Т первичная опухоль Тх первичная опухоль не может быть оценена Т0 первичная опухоль не обнаружена Тis рак in situ Т1 опухоль до 2 см в наибольшем измерении Т2 опухоль больше 2 см, но меньше 5 см Т3 опухоль больше 5 см в наибольшем измерении Т4 опухоль прорастает подкожные структуры (мышцы, кости, хрящи). (В случае множественных одновременных опухолей оценивается опухоль с наибольшим значением Т, а в скобках указывается число других очагов). N регионарные лимфатические узлы Nх регионарные лимфатические узлы не могут быть оценены N0 нет метастазов N1 есть метастазы М отдаленные метастазы Мх отдаленные метастазы не могут быть оценены М1 нет отдаленных метастазов М1 имеются отдаленные метастазы Таблица 1 Стадии рака кожи из клеток Меркеля Стадия Т N M 0 in situ 0 0 I II 2, III Любая 1 0 IV Любая Любая 1 Наиболее значимым из доказанных прогностических факторов является наличие вовлечения регионарных лимфоузлов. В наблюдениях Morrison W. H. медиана выживаемости больных при наличии регионарных метастазов составила 13 месяцев, при их отсутствии 40 месяцев. Другими факторами неблагоприятного прогноза считаются локализация в области нижних конечностей, размер больше 2 см, возраст старше 60 лет, отсутствие лучевой терапии, позитивные края в резецированном материале. К неблагоприятным патоморфологическим прогностическим признакам относятся: 1) более 10 митозов в поле зрения большого увеличения микроскопа; 2) мелкоклеточный состав опухоли; 3) наличие инвазии в кровеносные и лимфатические сосуды; 4) экспрессия CD44. Гистогенез РКМ Первым об источнике развития РКМ было мнение о происхождении опухолевых элементов из дифференцированных клеток Меркеля.

5 Клетки описаны в 1875 году Фридрихом Меркелем. В базальном слое эпидермиса он обнаружил крупные светлые клетки, которые имели синапсо-подобные контакты с расширенными нервными терминалями. Локализуются клетки Меркеля в непосредственно близости к базальному слою эпидермиса или в его толще. Кроме эпидермиса этих клеток много в эпителии мягкого неба. На основании морфологических и физиологических доказательств они считаются механорецепторами (осязательные диски Меркеля). Кроме этого, установлена их нейроэндокринная функция (клетки APUD системы), морфологическим свидетельством чему являются характерные электронноплотные гранулы. Имеется значительное сходство опухолевых клеток РКМ и клеток Меркеля по иммунофенотипическим и ультраструктурным характеристикам. Однако клетки Меркеля и опухолевые клетки отличаются локализацией преимущественно эпидермис и дерма, соответственно, в опухолевых элементах отсутствуют некоторые биологически активные вещества, свойственные клеткам Меркеля (вазоактивный интестинальный пептид, метэнкефалин). Поэтому более распространена промежуточная точка зрения, что РКМ развивается из незрелых полипотентных клеток кожи, которые приобретают нейроэндокринную дифференцировку в течение злокачественной трансформации. Эта концепция объясняет также сосуществование плоскоклеточного рака кожи и РКМ. Молекулярная биология РКМ На основании цитогенетических исследований обнаружен целый ряд хромосомных дефектов в клетках РКМ, однако точные пути нейроэндокринной дифференцировки не определены. Наибольшее значение имеет делеция в коротком плече хромосомы 1 (1р36), выявленная в 40% случаев. Эта же аберрация является характерной для меланомы и нейробластомы. Другой аномалией является потеря гетерозиготности в хромосоме 3р21, аналогично мелкоклеточному раку легкого. Выявлена мутация гена р53. Наряду с этим в половине случаев выявляется высокий уровень экспрессии bcl-2, ингибирующего апоптоз. Выявлен ряд других генетических аномалий, окончательное значение которых полностью пока не расшифровано. Патологическая анатомия РКМ РКМ поражает дерму и подлежащую клетчатку, редко (не более трети случаев) вовлекает покрывающий эпидермис. Опухоль состоит из мелких округлых или овальных однотипных клеток, имеющих везикулярные ядра с четкими контурами, мелкодисперсным хроматином и мелкими или неразличимыми ядрышками, скудную цитоплазму. Особенностью является большое количество митозов и частое обнаружение картин апоптоза опухолевых клеток (осколки пикноморфных ядер). Ряд авторов выделяют триаду признаков в мелко-круглоклеточных опухолях кожи, которые позволяют заподозрить РКМ: везикулярные ядра с мелкими ядрышками, высокая митотическая активность, выраженность картин апоптоза. Частыми изменениями являются наличие сосудистой инвазии (31 60%), некрозы опухоли (48 60%), периневральная инвазия (48%) . Патогистологические иллюстрации РКМ представлены в приложении. По гистологической картине выделяют мелкоклеточный, трабекулярный и промежуточный варианты. Однако данное подразделение не имеет клинического значения.

6 Мелкоклеточный вариант характеризуется диффузной инфильтрацией мелкими клетками с частым наличием артефактов сдавления. Гистологически он наиболее сходен с мелкоклеточным раком легкого. Трабекулярный вариант представлен оформленными лентовидными тяжами из мелких базофильных клеток, редко наблюдается изолированно. Промежуточный вариант наиболее частый (более 50% наблюдений) и характеризуется наличием крупных солидных узелков и диффузного компонента из базофильных клеток. Диагностика РКМ при обычном гистологическом исследовании может быть крайне сложной в связи со сходством с другими мелкоклеточными опухолями. Решающую роль играют иммуногистохимическое и/или электронномикроскопическое исследования. В РКМ наблюдается экспрессия большинства нейральных/нейроэндокринных маркеров (нейрон-специфическая энолаза, хромогранин А, синаптофизин, белок нейрофиламент), однако опухоль негативна на белок S-100. Экспрессия цитокератинов отличается высоко характерным признаком пятнистая парануклеарная реакция. Наиболее специфичным является цитокератин 20, наблюдается экспрессия и пан-цитокератина. Отсутствие цитокератина 7 помогает отличить РКМ от метастазов мелкоклеточного рака легкого, с которыми дифференциальная диагностика наиболее сложна. В 95% случаев в РКМ выявляется экспрессия CD117. Иммунофенотипическая дифференциальная диагностика представлена в таблице 2. Таблица 2 Некоторые иммунофенотипические критерии дифференциальной диагностики РКМ, мелкоклеточного рака легкого (МКРЛ) и мелкоклеточной меланомы СК 7 СК 20 TTF-1 NSE Vimentin HMB45 S-100 МКРЛ + - / РКМ Меланома / - + Примечание: TTF-1 тиреоидный транскрипционный фактор, NSE - нейронспецифическая энолаза. Дифференциальная диагностика с лимфомами проводится с использованием общего лейкоцитарного антигена (CD 45), мышечные маркеры помогают отличить РКМ от эмбриональной рабдомиосаркомы, CD 99 необходим для различения с внескелетной саркомой Юинга, хотя имеются сообщения об экспрессии данного маркера и в РКМ. В мелкоклеточных меланомах часто отсутствует экспрессия НМВ-45, однако сохраняется характерное сочетание позитивной реакции на S-100 и виментин, отсутствующих в РКМ. Поскольку РКМ гистогенетически и морфологически сходен с меланомой, интерес представляют имеющиеся в литературе некоторые сопоставления данных опухолей , которые приведены в таблице 3. Таблица 3 Сравнительные характеристики РКМ и меланомы (по с изменениями) Характеристики РКМ Меланома Гистогенез из нервного гребня Предполагается Доказан Возраст 95% старше 50 лет Любой Индукция солнечной радиацией Да Да Локализация Развитие после В-клеточных лимфом Наиболее часто - лицо Частота увеличивается На лице редко; у мужчин чаще на туловище, у женщин на конечностях Частота увеличивается

7 В заключение приведем определение РКМ, которое дано в классификации ВОЗ (2005). Рак из клеток Меркеля редкая злокачественная первичная опухоль кожи с эпителиальной и нейроэндокринной дифференцировкой. Опухолевые клетки обладают морфологическими, иммуногистохимическими и ультраструктурными признаками клеток Меркеля, однако прямая гистогенетическая связь не доказана. Рак из клеток Меркеля это агрессивная опухоль, а ее точная морфологическая диагностика возможна только при использовании иммуногистохимических методов.

8 Приложение Рис. 1. Гистологическая структура РКМ (мелкоклеточный вариант): поля мелких базофильных клеток в дерме, эпидермис без изменений. Рис. 2. Деталь предыдущего препарата

9 Рис. 3. Клеточный состав РКМ: округлые клетки со скудной базофильной цитоплазмой, ядра с четкими контурами, пылевидным хроматином, слабо различимыми ядрышками Рис. 4. Экспрессия цитокератина 20 в виде парануклеарного пятна

10 Рис. 5. Деталь предыдущего препарата. Рис. 6. Экспрессия эпителиального мембранного антигена в виде диффузного окрашивания цитоплазмы

11 Рис. 7. Диффузная цитоплазматическая экспрессия хромогранина А Рис. 8. Промежуточный гистологический вариант: в левой части участок трабекулярного строения, в правой части микропрепарата мелкоклеточная структура

12 Рис. 9. Участок трабекулярной структуры Рис. 10. Скудная виментин-позитивная строма РКМ

13 Рис. 11. CD45 в единичных лимфоцитах (темные клетки в центре и левой части микропрепарата) в строме РКМ

14 Литература 1. Галил-Оглы Г.А., Паклина О.В., Сергеев Ю.В. и др. Рак из клеток Меркеля // Архив патологии С Allen P.J., Bowne W.B., Jaques D.P. et. al. Merkel cell carcinoma: Prognosos and Treatment of patients from a single institution // J. of Clin. Oncol V N10. p Atlas of Tumor Pathology/ Third Series. Fascicle 14: Tumors of the Lymph Nodes and Spleen / Armed Forces Institute of Pathology. Washington. Electronic Fascicle. Ver Bichakjian C. K., Lowe L., Lao C.D. et. al. Merkel cell carcinoma: Critical review with guidelines for multidisciplinary management // Cancer V.110. N 1 (July). p Koljionen V., Bohling T., Granhroth G. et al. Merkel cell carcinoma: a clinicopathological study of 34 patients // Eur. J. Surg. Oncol p Konno A., Nagata M., Nanko H. Immunohistochemical diagnosis of a Merkel cell tumor in a dog // Vet. Pathol Leech S.N., Kolar A.J.O., Barrett P.D. et. al. Merkel cell carcinoma can be distinguished from metastatic small cell carcinoma using antibodies to cytokeratin 20 and thyroid transcription factor 1 // J. Clin. Pathol p Miller R.W., Rabkin C.S. Merkel cell carcinoma and melanoma: Etiological similarities and differences // Cancer Epidemiol., Biomarkers and Prev V. 8. p Pectasides D., Pectasides M., Economopoulos T. Merkel cell cancer of the skin // Annals of Oncology p Pollheimer V.S., Bodo K., Pollheimer M. J. et al. Merkel cell carcinoma metastasizing to the kidney mimicking primary neuroendocrine renal cancer. Case report // APMIS Jun; 115 (6). p World Health Organization Classification of Tumors Pathology and Genetics of Tumors of the Skin / Edited by Weedon D., Le Boit P., Burg G., Sarasin A. Lyon, p. Сдано в набор Подписано в печать Формат 60х84 1/16. Объем 1,0 усл. печ. л. Гарнитура Times. Тираж 100 экз

2012 г. ББК Р569.60 Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург РАК ИЗ КЛЕТОК МЕРКЕЛЯ Трудности в тактике ведения больных РКМ обусловлены быстрым и агрессивным течением опухоли, сложной диагностикой

О.В. Пономарева О.В. Юрченко Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, Киев, Украина Ключевые слова: неходжкинские индолентные В-клеточные лимфомы,

УДК: 618.14 006.6 074 037 ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ПРОГНОЗА ПРИ РАКЕ ЭНДОМЕТРИЯ А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.В. Бочкарева, Н.Г. Крицкая НИИ онкологии СО РАМН, г. Томск 634050, г. Томск, пер.

«ЛЕКАРСТВА» ОТ СТАРЕНИЯ ВОЗМОЖНО ЛИ ИХ СОЗДАНИЕ? Выполнила работу Ноготкова Виктория Сыктывкарский Государственный Университет Институт Естественных наук 2013 2 Содержание Введение 3 Глава 1. Молекулярные

Материалы сайта www.mednet.ru ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОРГАНИЗАЦИИ И ИНФОРМАТИЗАЦИИ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И СОЦИАЛЬНОГО РАЗВИТИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ГОСУДАРСТВЕННОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ АМУРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ кафедра

Федеральное агентство по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации ГОУ ВПО Ижевская государственная медицинская академия Росздрава СУДЕБНО-МЕДИЦИНСКАЯ ЭКСПЕРТИЗА МЕХАНИЧЕСКИХ ПОВРЕЖДЕНИЙ

1, 2010 Обмен опытом УДК -06:616.153.96 Аутоиммунный гепатит с аномально высоким уровнем сывороточного альфа-фетопротеина (Клиническое наблюдение) А.О. Буеверов, Е.С. Долмагамбетова

ИНСТИТУТ ПРОБЛЕМ БЕЗОПАСНОГО РАЗВИТИЯ АТОМНОЙ ЭНЕРГЕТИКИ Ответы Гуськовой А.К. на вопросы молодых ученых [Часть 1] 1 Оглавление ВЛИЯНИЕ РАДИАЦИИ НА ЗДОРОВЬЕ... 3 Вопрос 1: Всегда ли радиация опасна?...

Обзоры 11 УДК 616-006.448-06:616.71 Поражение костей при множественной миеломе Б.И. Гельцер, Н.Н. Жилкова, Н.Д. Ануфриева, Е.А. Кочеткова Владивостокский государственный медицинский университет (690950

WHO/CHS/RHR/99.15 ЮНЭЙДС/99.35R Для широкого распространения ВИЧ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ ОБЗОР ВОЗ Обложка: Мер Ни Мерэн Всемирная организация здравоохранения, 1999 г. Объединенная Программа Организации Объединенных

Интервью было подготовлено для издательского дома «Собеседник» Злокачественные новообразования: генетический аспект. На вопросы отвечает доктор медицинских наук Людмила ЛЮБЧЕНКО, заведующая лабораторией

Изменение фенотипа лимфоцитов при неиммунодефицитных патологиях Пичугина Л.В. ЗАО БиоХимМак Иммунокомпетентные клетки реагируют на протекающие в организме процессы (воспаление, колебания гормонального

ПОСЛЕДСТВИЯ ОБЛУЧЕНИЯ ДЛЯ ЗДОРОВЬЯ ЧЕЛОВЕКА В РЕЗУЛЬТАТЕ ЧЕРНОБЫЛЬСКОЙ АВАРИИ Научное приложение D к Докладу НКДАР ООН 2008 года Генеральной Ассамблее ОРГАНИЗАЦИЯ ОБЪЕДИНЕННЫХ НАЦИЙ ПОСЛЕДСТВИЯ ОБЛУЧЕНИЯ

Научно-практический центр профилактики и лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и детей Республиканская клиническая инфекционная больница Иркутское областное отделение Российского Красного Креста Детский