Первичные и вторичные иммунодефициты - журнал «здравоохранение чувашии. Иммунодефицитные болезни Клинико-иммунологическая характеристика вариантов пид

Каждый человек имеет иммунную систему, призванную распознавать и защищать организм от веществ чужеродного характера. Конечная цель иммунитета заключается в уничтожении микроорганизмов, атипичных клеток, вызывающих негативное воздействие на состояние здоровья человека. В зависимости от происхождения выделяют первичные и вторичные иммунодефициты. При иммунодефиците все инфекции и болезни протекают сложнее, чаще переходят в хроническую форму и имеют осложнения.

Что представляет собой первичная иммунная недостаточность?

Первичный иммунодефицит - это наследственное или приобретенное в период внутриутробного развития состояние, при котором наблюдаются проблемы в работе иммунной системы. Иными словами, ребенок рождается без способности защищаться от любых инфекций и вирусов. Первичный иммунодефицит у детей диагностируется в раннем возрасте. Больные с тяжелой формой, как правило, умирают. При некоторых формах заболевания первые симптомы могут быть выявлены уже во взрослом возрасте. Такое встречается при наличии у пациента хорошей компенсированности определенной формы болезни. Клиническая картина выражена повторными и хроническими инфекционными процессами. Часто поражает бронхолёгочную систему, ЛОР-органы, кожу и слизистые оболочки. Первичный иммунодефицит может привести к развитию гнойного лимфаденита, абсцесса, остеомиелита, менингита и сепсиса.

Некоторые формы проявляются аллергиями, аутоиммунными заболеваниями, могут спровоцировать развитие злокачественных опухолей. Поможет распознать первичные иммунодефициты иммунология - наука, занимающаяся изучением механизмов самозащиты организма от любых вредоносных веществ.

Диагностируются врожденные иммунодефициты достаточно тяжело. Ранняя диагностика крайне важна по следующим причинам:

вовремя поставленный диагноз и правильно назначенная терапия способствуют сохранению у больных высокого качества жизни на протяжении долгих лет;
диагноз первичной иммунной недостаточности и распознание дефектных генов дает возможность разъяснить членам семьи в доступной форме результаты медико-генетического заключения и проводить внутриутробную диагностику.

Первичные иммунодефициты: классификация

Иммунодефицитом обозначают устойчивое изменение в иммунной системе, причиной которого становится дефект в одном или нескольких механизмах иммунного ответа. Различают четыре его вида:

Возрастные, возникающие в раннем детстве или в старости.
Приобретенные.
Инфекционные, спровоцированные вирусом.
Врожденные (первичные иммунодефициты).

Классификация первичной иммунной недостаточности следующая:

Иммунная недостаточность, связанная с поражением нескольких видов клеток:
● Ретикулярный дисгенез - характеризуется полным отсутствием стволовых клеток. Эта форма заболевания несовместима с жизнью.
● Тяжелый комбинированный иммунодефицит, вызванный дефектами как в Т-лимфоцитах, так и в В-лимфоцитах.
Иммунная недостаточность, обусловленная поражением преимущественно Т-клеток: синдром Ди Джорджа, для которого характерно отсутствие или недоразвитие тимуса (вилочковой железы) и паращитовидных желез, врожденные пороки сердца, деформации в строении лица. Заболевание может сопровождаться аномалиями в развитии скелета, почек, нервной системы.
Иммунная недостаточность, с преимущественным поражением В-клеток.
Поражение миелоидных клеток провоцирует первичный иммунодефицит. Хроническая гранулематозная болезнь имеет выраженный дефект в выработке активных форм кислорода. Вследствие этого возникают хронические инфекции, спровоцированные бактериями или грибками.
Иммунодефициты, связанные с дефектами в системе комплемента. Эти дефекты приводят к недостатку или полному отсутствию разных составляющих комплемента.

Различаются также клеточные, клеточно-гуморальные и первичные гуморальные иммунодефициты. К клеточной форме иммунной недостаточности можно отнести дефекты, связанные с дефицитом лимфоцитов, макрофагов, плазмоцитов. Гуморальная форма обусловлена дефицитом антител.

Что такое вторичный иммунодефицит?

Этот вид иммунодефицита не является наследственной болезнью. Она приобретается в течение жизни. К его развитию может привести воздействие факторов биологического, химического и экологического характера. Не защищены от вторичного иммунодефицита и люди, ведущие неправильный образ жизни, неправильно питающиеся, находящиеся в постоянном состоянии стресса. Заболевшими чаще всего являются взрослые.

Классификация вторичных иммунодефицитов

Среди вторичных состояний иммунной недостаточности выделяю три формы:

приобретенная, примером которой считается СПИД, спровоцированный поражением иммунной системы вирусом иммунодефицита человека;
индуцированная, возникающая в результате воздействия конкретных раздражителей в виде рентгеновского излучения, применения кортикостероидов, травм и хирургических вмешательств;
спонтанная, характеризующаяся отсутствием явной причины, приведшей к возникновению иммунной недостаточности.

Вторичные иммунодефициты также делят на обратимые и необратимые. Вариантом обратимой иммунной недостаточности может быть голодание и связанный с этим дефицит жизненно важных компонентов. ВИЧ-инфекция является примером необратимой формы иммунодефицита.

Признаки иммунодефицита

Основным признаком заболевания считается предрасположенность человека к частым заболеваниям инфекционного характера. Первичный иммунодефицит отличается повторяющимися респираторными инфекциями. Здесь надо четко разграничивать людей с иммунодефицитом и с ослабленным иммунитетом.

Более характерным для этой болезни симптомом является возникновение инфекций бактериального характера, с частыми рецидивами. Это проявляется в повторяющихся болях в горле, зуде в носу, что приводит к развитию хронических синуситов, бронхитов и отитов. Организм в процессе лечения не в состоянии полностью избавиться от возбудителя болезни, поэтому и возникают рецидивы. Первичный иммунодефицит у детей может привести к возникновению аутоиммунных заболеваний, таких как аутоиммунная эндокринопатия, гемолитическая анемия, ревматоидный артрит. Дети в этом состоянии восприимчивы сразу к нескольким возбудителям инфекций сразу. Также типичным для данного состояния является расстройство пищеварительной системы. Первичный иммунодефицит у взрослых может проявляться наличием большого количества бородавок и папиллом на теле.

Диагностика первичной иммунной недостаточности

Диагностика заболевания начинается со сбора анамнеза. Врач должен изучить семейный анамнез, особенно если диагностируется ребенок с первичной формой. Должен быть произведен осмотр пациента, оценено состояние слизистой и кожных покровов, размеры печени и селезенки. Для такого диагноза также характерны проявления в виде воспаления глаз, отека ноздрей, хронического затяжного кашля.

Для постановки точного диагноза следует провести развернутый анализ крови, который покажет количество разных клеток в организме, уровень иммуноглобулина. Обязательным является анализ, который покажет содержание белков в крови, что свидетельствует о способности организма противостоять различным инфекциям.

Пренатальная диагностика

Установлено, что первичный иммунодефицит является наследственным заболеванием и не столь редким, как считалось. На сегодняшний день стало возможным выявление носительства мутированного гена и консультирование семей, которые планируют родить ребенка с риском возникновения заболевания. Если в семье уже есть ребенок с таким состоянием, у него проводится анализ мутации, после чего выполняется диагностическое исследование эмбриона. Для этого выполняется молекулярный анализ околоплодных вод, которые содержат клетки плода.

Осложнения после иммунодефицита

Первичные и вторичные иммунодефициты могут привести к осложнениям в виде тяжелых инфекционных заболеваний, таких как сепсисы, пневмонии и абсцессы. Ввиду достаточно широкой разновидности болезней, вызванных иммунодефицитом, возможные осложнения надо определять индивидуально.

Лечение иммунодефицитного состояния

Первичный иммунодефицит, лечение которого является процессом сложным и продолжительным, требует ведения здорового образа жизни и избегания каких-либо инфекций. Перед назначением комплексного лечения следует установить точный диагноз, определив нарушенное звено в системе иммунной защиты. Если выявлен недостаток иммуноглобулина, проводится заместительная терапия сыворотками, содержащими антитела, на протяжении всей жизни. Возникшие осложнения при инфекционных заболеваниях лечатся с помощью антибиотиков, противовирусных и противогрибковых препаратов. В некоторых случаях первичный иммунодефицит лечится с помощью иммуноглобулина, который вводится подкожно или внутривенно.

Иммунокоррекция проводится также благодаря трансплантации костного мозга и применению иммуномодуляторов.

Детям с таким заболеванием нельзя делать прививки живыми вакцинами. Взрослые, проживающие с ребенком, прививаются только инактивированной полиовакциной.

Вторичный иммунодефицит имеет не столь выраженные нарушения в работе иммунной системы.

Эта болезнь спровоцирована нарушениями в кроветворной системе, которые могут быть как врожденными, так и приобретенными. Костный мозг просто перестает вырабатывать клетки крови. Выявляется недостаток в эритроцитах, тромбоцитах и лейкоцитах.

Возникновение может быть спровоцировано индивидуальной непереносимостью, в частности некоторых лекарственных препаратов. Причина этой чувствительности не всегда ясна, но может быть связана с генетическим дефектом кроветворных клеток.

Другими причинами возникновения могут также быть:

Признаки апластической анемии

К симптомам этого состояния можно отнести:

постоянную усталость и слабость;
нерегулярный сердечный ритм;
бледность кожи;
частое кровотечение из носа;
длительное кровотечение после порезов;
кровоточивость десен;
частые инфекционные заболевания;
головокружения и мигрени.

Лечение апластической анемии

Легкие случаи заболевания требуют лишь постоянного наблюдения за пациентом. В более сложных состояниях применяется переливание крови, пересадка костного мозга, специальные препараты, стимулирующие клетки кроветворения. Часто при лечении применяются иммунодепрессанты, которые помогают ослабить иммунный ответ организма, заставляя клетки иммунной системы не реагировать на костную ткань. В последние годы все чаще врачи склонны к скорейшей пересадке костного мозга, что позволяет избежать многих осложнений.

Профилактика первичной иммунной недостаточности

Синдром первичного иммунодефицита является наследственным заболеванием, а соответственно, мер профилактики для него нет. Во избежание проявлений иммунодефицитного состояния следует определить возможного носителя дефектного гена в семье, где анамнез положительный. Для такой патологии, как тяжелый комбинированный иммунодефицит, возможно проведение внутриутробной диагностики.

В качестве профилактики возникновения вторичных иммунодефицитов следует вести правильный образ жизни, иметь умеренные физические нагрузки, избегать попадания ВИЧ-инфекции в организм. А для этого надо избегать незащищенных сексуальных отношений и убеждаться в применении стерильных медицинских инструментов. Заболевания, спровоцированные иммунной недостаточностью, сложны и коварны в любом проявлении. Бережное отношение к своему здоровью, комплексный подход и своевременное обращение к врачам помогут сберечь наше будущее - наших детей.

В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ

УДК 612.216-112

Поступила 31.04.08 г.

Л.М. КАРЗАКОВА, О.М. МУЧУКОВА,
Н.Л. РАССКАЗОВА

ПЕРВИЧНЫЕ И ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Республиканская клиническая больница,

Детская городская больница №3, Чебоксары

Рассмотрены принципы диагностики и лечения иммунодефицитных состояний. Большое внимание уделено первичным иммунодефицитным заболеваниям. Приведен составленный авторами Регистр первичных иммунодефицитов Чувашии .

Here are the principles of diagnoctic and treatment of immuno-deficient states. The great attention is attracted to primary immuno-deficient diseases. It contains the list of the primary immuno-deficient diseases in Chuvashia, made by the authors.

Иммунодефициты, нарушения иммунного ответа, делятся на две большие группы - первичные (врожденные) и вторичные (приобретенные), вызванные различными эндогенными (болезни) и экзогенными воздействиями (например, отрицательными экологическими факторами). Первичные иммунодефициты (ПИД), как правило, обусловлены генетическими дефектами и лишь иногда ненаследственными, возникшими в эмбриональном периоде. Типичным проявлением ПИД является нарушение противоинфекционной резистентности с развитием рецидивирующих и/или хронических инфекций различной локализации. От дефекта того или иного звена иммунного ответа зависит тип инфекционных возбудителей, к которому организм проявляет повышенную чувствительность. Так, дефект антителопродукции (недостаточность гуморального звена иммунного ответа) приводит к снижению резистентности преимущественно против бактерий (стафилококк, стрептококк, пневмококк, кишечная палочка, протей, клебсиелла) и энтеровирусов. Для нарушения клеточного звена иммунного ответа характерна повышенная предрасположенность к вирусным, протозойным инфекциям, туберкулезу, криптококкозу, лейшманиозу. При дефектах фагоцитоза наиболее часто причиной инфекционного синдрома являются микроорганизмы, продуцирующие каталазу (стафилококки, E. coli, Serratia marcescens, Nocardia, Aspergillus и др.), большинство грамотрицательных бактерий и грибы (Candida albicans, Aspergillus). Дефект в системе комплемента проявляется инфекциями, вызванными кокковой флорой и Neisseria. При комбинированном нарушении иммунного ответа (комбинированные иммунодефициты) инфекционный синдром вызывают как бактерии, так и вирусы, грибы, простейшие.

В некоторых случаях инфекционный синдром сочетается неиммунологическими проявлениями - с четко очерченными симптомами со стороны других органов и систем. Так, синдром Ди Джорджи проявляется не только в нарушении клеточного звена иммунитета, но и аплазии или гипоплазии тимуса агенезией паращитовидных желез, пороках развития сердца и крупных сосудов, стигмах дисэмбриогенеза (расщепление неба, отсутствие мочек ушей и др.). При синдроме Луи-Бар комбинированная иммунная недостаточность (уменьшение числа Т-лимфоцитов, снижение уровня IgA) сочетается с мозжечковой атаксией и телеангиэктазией на коже и склерах глаз. Комбинированный иммунный дефект (уменьшение числа Т-лимфоцитов, снижение уровня IgМ) в сочетании с экземой и тромбоцитопенией встречается при синдроме Вискотта-Олдрича.

Первичные иммунодефициты

Первый случай врожденного иммунодефицитного состояния (агаммаглобулинемия вследствие генетически обусловленного нарушения продукции иммуноглобулинов) был описан Брутоном в 1952 г. . С тех пор распознано более 100 различных первичных дефектов иммунной системы. Некоторые ПИД встречаются довольно часто. Например, частота селективного дефицита IgA достигает 1:500. Для большинства других ПИД этот показатель составляет 1:50 000 - 1:100 000 . Согласно многочисленным публикациям, имеются явная гиподиагностика и отставание в сроках диагностики ПИД в мире . По инициативе Jeffrey Model Foundation (США) и ESID (Европейское общество по изучению иммунодефицитов) разработаны критерии, позволяющие заподозрить ПИД у пациентов.

Критерии ПИД:

1.Частые заболевания отитом (6-8 раз в год).

2.Частые заболевания синуситами (4-6 раз в год).

3.Более двух подтвержденных пневмоний.

4.Повторные глубокие абсцессы кожи и внутренних органов.

5.Потребность в длительной терапии (более 2 месяцев) антибиотиками для купирования инфекции.

6.Потребность во внутривенном введении антибиотиков для купирования инфекции.

7.Более двух тяжелых инфекций (менингит, остеомиелит, сепсис).

8.Отставание грудного ребенка в росте и весе.

9.Персистирующее грибковое поражение кожи в возрасте старше 1 года.

10.Наличие у родственников ПИД, ранних смертей от тяжелых инфекций или одного из перечисленных симптомов.

Обнаружение у пациента более одного из перечисленных симптомов должно насторожить в отношении ПИД и явиться сигналом для проведения иммунологического исследования. Роли и месту ПИД в структуре заболеваемости и смертности в мире придается большое значение, что послужило причиной создания в странах Западной Европы, Америки, Австралии национальных регистров ПИД. Анализ данных, включенных в регистры, позволяет судить о частоте встречаемости ПИД в различных точках земного шара, этнических популяциях, установить преобладающие формы патологии и тем самым создать предпосылки для улучшения качества диагностики редких форм заболеваний путем сопоставления новых случаев с имеющимися в регистре аналогами. В России с 1992 г. также ведется регистр ПИД , основанный на данных анализа случаев госпитализации и обращаемости больных в отделения ГНЦ РФ «Институт иммунологии». Однако остаются неучтенными многие случаи ПИД, диагностированные в регионах. Формирование любого регистра должно быть основано на единой классификации заболеваний. В связи с краткостью истории изучения ПИД классификация его до сих пор не является окончательной. Научная группа ВОЗ каждые 2-3 года публикует отчеты и рекомендации по систематике ПИД, при этом по мере внедрения современных методов диагностики число описываемых форм заболевания и порядок их классификации значительно изменяются. В соответствии с последней классификацией ВОЗ (2004 г.) ПИД делят на следующие группы:

1. ПИД с преимущественно дефектами антител (гуморальные иммунодефициты):

· сцепленная с Х-хромосомой агаммаглобулинемия (ХВАГГ);

· общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН);

· агаммаглобулинемия с нормальным или повышенным уровнем IgМ;

· селективный дефицит IgА;

· транзиторная гипогаммаглобулинемия младенческого возраста (поздний иммунологический старт).

2.ПИД с преимущественно Т-клеточными дефектами:

первичный дефицит CD4+-клеток;
дефицит ИЛ-2;
множественный дефицит цитокинов;
дефект сигнальной трансдукции + миопатия;
дефект инфлюкса кальция с миопатией.

3. Комбинированные иммунодефицитные состояния:

тяжёлые комбинированные иммунодефициты (ТКИД);
синдром Вискотта - Олдрича;
атаксия - елеангиэктазия (синдром Луи - Бар).

4. Дефекты фагоцитоза:

хроническая гранулёматозная болезнь;
синдром Чедиака - Хигаси.

5. Дефекты системы комплемента.

6. Иммунодефициты, ассоциированные с другими главными дефектами вне иммунной системы:

гипер-IgE-синдром (синдром Джоба);
хронический кожно-слизистый кандидоз;
кишечная лимфангиэктазия;
энтеропатический акродерматит.

7. Иммунодефициты, ассоциированные с лимфопролиферативными процессами.

Наиболее часто встречаются следующие формы ПИД.

Х-сцепленная агаммаглобулинемия, или болезнь Брутона (1:50 000), наблюдается у мальчиков на 5-9-м месяце жизни, когда происходит истощение транспланцентарно полученных материнских иммуноглобулинов. Заболевание проявляется рецидивирующими пиогенными инфекциями (пневмонии, синуситы, мезотимпаниты, менингиты). Важный диагностический симптом - лимфатические узлы, селезенка не реагируют увеличением на воспалительный процесс. При иммунолабораторном исследовании выявляют: 1) снижение или отсутствие γ-глобулинов в сыворотке крови; 2) снижение уровня сывороточных IgG (менее 2 г/л) при отсутствии или резком снижении уровней IgМ и IgА; 3) отсутствие или резкое уменьшение числа В-лимфоцитов (CD19+ или CD20+) в циркуляции менее 2 %; 4) отсутствие или гипоплазия миндалин; 5) малые размеры лимфоузлов; 6) сохранная функция Т-лимфоцитов.

ОВИН (1:10 000 - 1:50 000) - гетерогенная группа болезней с дефектом антителообразования и различным типом наследования . Термин «вариабельный» означает манифестацию заболевания в разном возрасте (детском, подростковом, взрослом) с индивидуальными вариациями типа и степени выраженности иммунодефицита. По клинической картине ОВИН напоминает болезнь Брутона, основное отличие в сроке манифестации заболевания: средний возраст клинического проявления ОВИН - 25, постановки диагноза - 28 лет. Выживаемость пациентов зависит от степени снижения уровня IgG и недостаточности клеточного звена иммунного ответа: чем более они выражены, тем раньше погибают больные ОВИН. Эта форма ПИД в равной степени поражает и мужчин, и женщин. Как и все гуморальные иммунодефициты ОВИН клинически проявляется рецидивирующими и хроническими пневмониями, синуситами, отитами, часто формируются бронхоэктазы, в половине случаев поражается желудочно-кишечный тракт с симптомами мальабсорбции, снижением массы тела, диареей, гипоальбуминемией, дефицитом витаминов. Характерны хронические воспалительные процессы в кишечнике (энтеровирусные инфекции) с развитием нодулярной лимфоидной гиперплазии. Около одной трети больных имеют спленомегалию и/или диффузную лимфаденопатию. В 22 % случаев развиваются аутоиммунные проявления (пернициозная или гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения, ревматоидный артрит, нарушение функции щитовидной железы). При иммунолабораторном исследовании выявляют: 1) нормальное или несколько уменьшенное число циркулирующих В-лимфоцитов; 2) снижение уровней сывороточных IgG и IgA, в меньшей степени - уровня IgM; снижение суммарной концентрации IgG + IgA+IgM менее 3 г/л; 3) общее число Т-клеток в норме или несколько уменьшено за счет сокращения численности Т-хелперной субпопуляции; 4) снижен иммунорегуляторный индекс CD4+/CD8+.

Селективный дефицит IgA (1:700 у европеоидов; 1:18 500 у японцев) характеризуется снижением уровня сывороточного IgA до 0,05 г/л и ниже (довольно часто до 0) при нормальном содержании других классов иммуноглобулинов. Если концентрация IgA выше 0,05 г/л, но ниже 0,2 г/л, то следует выставлять диагноз «парциальная (частичная) недостаточность IgA». В большинстве случаев дефицит IgA протекает бессимптомно,.однако у части индивидов проявляется синопульмональными инфекциями в сочетании с аллергическими проявлениями (атопический дерматит, поллиноз, бронхиальная астма, отек Квинке и др.) и аутоиммунными (склеродермия, ревматоидный артрит, витилиго, тиреоидит).

Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей («медленный иммунологический старт») характеризуется низкими уровнями иммуноглобулинов. Начало заболевания с 5-6 месяцев, когда ребенок внезапно, без видимых причин начинает болеть рецидивирующими пиогенными инфекциями почек, респираторного тракта. Это связано с тем, что материнские IgG, полученные ребенком транспланцентарно, к этому возрасту катаболизируются, а продукция собственных IgG, обычно начинающаяся с 4-го месяца, запаздывает. При этой форме иммунодефицита чаще снижены уровни IgG и IgА, в то время как уровень IgМ находится в пределах нормы или даже повышен. В-лимфоциты, лимфоузлы и миндалины не изменены. Такое транзиторное иммунодефицитное состояние встречается у 5-8 % грудных детей (обычно у недоношенных детей или детей из семей с иммунодефицитами) и обычно проходит без лечения к 1,5-4 годам.

Гипер-IgE-синдром (синдром Джоба). Диагноз «синдрома Джоба» ставят на основе повторного (минимум двукратного) увеличения сывороточной концентрации общего IgE выше 1000 МЕ/мл при наличии дерматита и повторных глубоких гнойных инфекций с «холодным» течением: абсцессов кожи, подкожной клетчатки, лимфоузлов, отитов. Особую опасность представляют тяжелые эпизоды острых пневмоний, в том числе деструктивных с исходом в пневмоцеле, абсцессы печени. Характерны аномалии скелета, спонтанные переломы трубчатых костей, грубые диспластические черты лица. Патогенетический механизм заболевания заключается в том, что Тх1 не способны продуцировать интерферон-γ. Это приводит к повышению активности Тх2, что проявляется в повышенной продукции IgE. Последний вызывает высвобождение гистамина, который блокирует развитие воспалительной реакции (с этим связано формирование холодных абсцессов). Кроме того, гистамин угнетает хемотаксис нейтрофилов.

Хронический кожно-слизистый кандидоз. Характеризуется кандидозным поражением кожи, слизистых оболочек, ногтей, волосистой части головы. В основе заболевания лежит уникальный дефект Т-лимфоцитов, заключающийся в том, что эти клетки не способны развивать нормальный ответ, в частности, продуцировать фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (МИФ) на антиген Candida albicans. Кожный тест ГЧЗТ на этот антиген также отрицателен. В то же время больные имеют нормальное число Т-лимфоцитов, и их ответ на другие антигены не нарушен. Не изменен гуморальный ответ на антиген Candida. Синдром сочетается с аутоиммунной полигландулярной эндокринопатией. В лечении используют симптоматическую противогрибковую терапию.

Хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ). Является врожденной формой дефекта фагоцитоза. Нейтрофилы имеют нормальный хемотаксис, поглотительную активность, но нарушено формирование «респираторного взрыва». Каталазоположительные микроорганизмы (Staphylococcus aureus, E. coli, Klebsiella, Serratia marcescens, Salmonella, грибы Aspergillus) образуют гранулемы в лимфоузлах, печени, легких, ЖКТ. Характерно развитие рецидивирующих лимфаденитов, абсцессов (печеночных, легочных, периректальных), остеомиелита, язвенных стоматитов, ринитов, конъюнктивитов. Часть пациентов с диагностированной в детстве ХГБ доживает до 30 лет. Диагноз подтверждается НСТ-тестом (тест восстановления нитросинего тетразолия), имеющим нулевые значения при рассматриваемой патологии. Лечение: ежедневный профилактический прием антистафилококковых антибиотиков, подкожно интерферон-γ 3 раза в неделю.

На основе наблюдений нами создан Регистр ПИД Чувашии, включающий 19 больных с 7 формами иммунной недостаточности (табл. 1).

Таблица 1

Регистр первичных иммунодефицитов Чувашии

Из более чем 100 известных верифицированных форм ПИД нами установлено 7. В национальном регистре России описано 19 форм ПИД. Обращает на себя внимание тот факт, что 15 из представленных в регистре ПИД диагностированы лишь после перехода больных во взрослую сеть медицинской службы. В регистр не включены дети с транзиторной гипогаммаглобулинемией раннего возраста. Это связано с отсутствием четких критериев диагностики данной формы ПИД и со сложностями в дифференциации со вторичными иммунодефицитными состояними детей до 3 лет. Кроме того, в регистре отсутствуют ТКИН, обусловленные, как известно, дефектами как гуморального, так и клеточного механизмов иммунного ответа, и приводящие к смерти детей в самом раннем возрасте. Они обычно диагностируются ретроспективно на аутопсии путем клинико-патологоанатомического сопоставления. К сожалению, в нашей республике патологоанатомические бюро не регистрируют ТКИН, списывая летальные исходы случаев выраженных дефектов иммунной системы на те или иные тяжелые инфекции (сепсис, менингит и др.). Республиканский показатель заболеваемости селективным дефицитом IgA также не соответствует действительности. По данным многих авторов, распространенность данной формы ПИД составляет 1:500. К примеру, в регистре ПИД Южно-Уральского региона это заболевание стоит на первом месте по частоте встречаемости, причем преобладающее большинство с селективным дефицитом IgA - дети. В наш республиканский регистр включены лишь взрослые пациенты с рассматриваемым ПИД. Низкая выявляемость селективного дефицита IgA, скорее всего, связана с вариабельностью клинических проявлений иммунологического дефекта, зачастую весьма слабо выраженных. Значительное число пациентов иммунопатологией имеют повышенную частоту респираторных вирусных инфекций. Существенно, что повышенная частота инфекций, нередко отмечаемая в раннем детстве, в последующие годы значительно снижается. Более 20 % больных с селективным дефицитом IgA страдают аллергическими и аутоиммунными заболеваниями. У части пациентов иммунологический дефект клинически не проявляется. Вероятно, низкая частота представленности селективного дефицита IgA в республиканском регистре обусловлена его недостаточной выявляемостью специалистами. Примером хорошо выявляемого в Чувашии ПИД служит ОВИН, располагающаяся в национальном регистре РФ на втором месте по распространенности после селективного дефицита IgA. Причина эффективного выявления ОВИН - хорошая осведомленность врачей взрослой сети о критериях диагностики этой патологии благодаря неоднократной демонстрации больных на клинических разборах и конференциях ассоциации терапевтов Чувашии.

Таким образом, в Чувашии низка выявляемость комбинированных иммунодефицитов, селективного дефицита IgA, что, по-видимому, связано с дефицитом у врачей различных специальностей базовых знаний по клинической иммунологии (в том числе по вопросам, касающимся клинических проявлений, диагностики ПИД), а также с недостаточным использованием врачами иммунологических методов диагностики.

Вторичные иммунодефициты. Среди взрослого контингента преимущественно распространены вторичные иммунодефицитные состояния. Чаще наблюдаются приобретенные дефекты клеточного иммунного ответа, реже - гуморального. Причина этого, видимо, в том, что Т-клетки более чувствительны к апоптогенным факторам, нежели В-клетки, защищенные от апоптотической гибели экспрессированным на их мембране антигеном проонкогена Bcl , а апоптоз, как известно, является основным механизмом гибели клеток иммунной системы и развития иммунной недостаточности . Любые факторы, способные индуцировать процессы апоптоза Т-клеток (ионизирующее излучение, стрессы, повышение содержания глюкокортикостероидов и этанола, инфекция и др.), могут играть причинную роль в возникновении вторичного Т-клеточного иммунодефицита. Вторичная недостаточность гуморального иммунного ответа, как правило, развивается на фоне уже имеющихся серьезных заболеваний. Основные состояния, обусловливающие приобретенную недостаточность гуморального механизма адаптивного иммунитета, - следующие:

1) белковая недостаточность, связанная с синдромом мальабсорбции, хроническим панкреатитом, глютеновой энтеропатией, ожоговой болезнью (синтез иммуноглобулиновых молекул нарушен из-за недостатка «строительного материала» - аминокислот);

2) состояния, приводящие к потере иммуноглобулинов и иммунокомпетентных клеток - нефротический синдром (при гломерулонефрите клубочковый фильтр проходим не только для низкомолекулярных белков, но и высокомолекулярных - глобулинов, в т.ч. и иммуноглобулинов), кровотечения, лимфорея, ожоги;

3) миеломная болезнь (миелома - аномальный клон В-лимфоцитов, получивший свойства безудержного роста, продуцирующий иммуноглобулины одного класса, одной специфичности, растущая миелома замещает в костном мозге нормальные клоны В-лимфоцитов, продуцирующие иммуноглобулины других, примерно 108, различных специфичностей, при развитии IgА-миеломы снижены уровни IgG и IgM, IgG-миелома сопровождается уменьшением IgА и IgМ, а при IgD-миеломе и болезни легких цепей сокращены три основных класса иммуноглобулинов);

4) спленэктомический синдром (при удалении селезенки в меньшей степени страдает клеточный иммунный ответ, однако значительно угнетается гуморальное звено, так как селезенка преимущественно орган антителопродукции).

При названных состояниях может наблюдаться снижение содержания антител до уровня гипо-, агаммаглобулинемии. В отличие от врожденных форм при вторичном дефекте гуморального механизма иммунного ответа уровни иммуноглобулинов варьируют в зависимости от течения и выраженности основного процесса, их содержание может нормализоваться (без заместительной терапии иммуноглобулиновыми препаратами) в период ремиссии основного заболевания.

Руководствуясь данными экспертов ВОЗ, в качестве этиопатогенных факторов вторичной недостаточности клеточного иммунного ответа следует назвать:

1) воздействие физических и химических факторов:

физических (ионизирующее излучение, СВЧ, высокая или низкая температура воздуха в аридных климатических зонах и др.);
химических (иммуносупрессоры, химиотерапия, кортикостероиды, наркотики, гербициды, пестициды, техногенное загрязнение окружающей среды солями тяжелых металлов);

2) современный образ жизни человека (гиподинамия, избыток информации с развитием «информационной» болезни);

3) нарушение питания (дефицит эссенциальных микронутриентов в суточном водно-пищевом рационе - цинка, меди, железа, витаминов - ретинола, аскорбиновой кислоты, альфа-токоферола, фолиевой кислоты; белково-энергетическая недостаточность, истощение, кахексия, нарушение метаболизма, ожирение);

3) вирусные инфекции:

острые - корь, краснуха, эпидемический паротит, ветряная оспа, грипп, гепатиты, герпес и др.;
персистирующие - хронический гепатит В, подострый склерозирующий панэнцефалит, СПИД и др.;
врожденные - цитомегалия, краснуха (TORCH-комплекс);

4) протозойные инвазии и гельминтозы (малярия, токсоплазмоз, лейшманиоз, трихинеллез, аскаридоз и т.д.);

5) бактериальные инфекции (стафилококковая, пневмококковая, менингококковая, туберкулез и др.);

6) злокачественные образования, особенно лимфопролиферативные;

7) аутоиммунные заболевания;

состояния, приводящие к потере иммунокомпетентных клеток (кровотечения, лимфорея);
экзогенные и эндогенные интоксикации (отравления, тиреотоксикоз, декомпенсированный сахарный диабет);
нарушение нейрогормональной регуляции (стрессовые воздействия - тяжелая травма, операции, физические, в т.ч. спортивные, перегрузки, психические травмы);
естественные иммунодефициты - ранний детский возраст, геронтологический возраст, беременные (первая половина беременности).

Вторичные иммунодефициты бывают острые (обусловленные острым инфекционным заболеванием, травмой, интоксикацией, стрессом и др.) и хронические (развивающиеся на фоне хронических гнойно-воспалительных заболеваний, опухолей, хронических стрессов, иммуносупрессивной терапии, при проживании в регионах с неблагоприятными эколого-геохимическими условиями и т.д.). Острые иммунодефициты диагностируются на основе выявления отклонений в показателях иммунограммы - уменьшения числа Т-лимфоцитов (CD3+), Т-хелперов (CD4+), снижения иммунорегуляторного индекса (CD4+/ CD8+). Они, как правило, транзиторные и постепенно купируются при благоприятном течении и адекватном этиопатогенетическом лечении основного заболевания с подключением общеизвестных, так называемых общеукрепляющих препаратов и средств (витаминов, адаптагенов, физиотерапевтических процедур и др.), а также энергометаболической терапии (вобэнзим, коэнзим Q10). Хронические иммунодефициты могут протекать в трех вариантах: 1) с клиническими и лабораторными признаками, 2) с клиническими признаками при отсутствии лабораторных отклонений, 3) с причинно-значимым фактором (например, проживание в условиях экологического неблагополучия), отсутствием клинических проявлений и наличием иммунологических расстройств. Чаще встречается первый тип. При втором типе, когда иммунодефицит проявляется лишь клинически, но не находят изменений в типичной иммунограмме, не исключается нарушение функционирования иммунной системы на более тонком уровне, не выявляющееся при рутинном исследовании. Формально нормальные значения показателей иммунного статуса, являющихся отражением индивидуального реагирования иммунной системы, могут быть «патологичными» для данного индивида, не способными обеспечить достаточно высокий уровень резистентности организма. Третий тип, обнаруживающий себя лишь иммунолабораторными признаками иммунодефицита, в сущности, является предболезнью, фактором риска заболеваний, сопряженных со вторичным иммунодефицитом - инфекционных, аутоиммунных, онкологических и т.д. Часто третий тип иммунодефицита сопровождается признаками синдрома хронической усталости.

Синдром хронической усталости и иммунной дисфункции (СХУ). Впервые описан А.Ллойдом и соавторами в 1984 г. и охарактеризован как хроническое утомление, испытываемое больным, которое не исчезает после отдыха и приводит со временем к значительному снижению работоспособности, как умственной, так и физической. Обнаружение выраженного дисбаланса иммунной системы у больных с СХУ явилось основанием трансформации названия заболевания в синдром хронической усталости и иммунной дисфункции . СХУ регистрируется преимущественно в экологически неблагоприятных регионах с высоким уровнем загрязнения окружающей среды химически вредными веществами или с повышенным уровнем радиации. Эти факторы негативно влияют на состояние иммунной системы (в первую очередь, на клеточный механизм адаптивного иммунитета), что, видимо, поддерживает персистенцию латентных вирусов с поражением центральной нервной системы и активацию латентных вирусов (вируса герпеса, вируса Эпштейна-Барра). Начало клинических проявлений СХУ, как правило, связано с перенесенным простудным заболеванием, реже - эмоциональным стрессом. Симптоматика СХУ складывается из выраженной усталости, мышечной слабости, не проходящих после ночного сна, трудности засыпания, поверхностного сна с кошмарными сновидениями, периодически возникающих состояний депрессии. Для больных СХУ, особенно молодого возраста, типична чувствительность к респираторным вирусным инфекциям. Больные жалуются на боль и першение в горле (неэксудативный фарингит). У части больных отмечаются похудание, бледный цвет кожи, пониженный тургор. По мнению ряда исследователей, в патофизиологической основе СХУ лежат иммунологические нарушения. Действительно, у большинства больных находят уменьшение числа Т-клеток, снижение их пролиферативной активности, снижение функции NK-клеток, дисиммуноглобулинемию. Комплексное лечение больных СХУ включает назначение трициклических антидепрессантов, нестероидных противовоспалительных препаратов, иммуномодуляторов и адаптогенов под контролем иммунограммы.

Принципы коррекции иммунодефицитных состояний. Коррекция гуморальной недостаточности включает назначение заместительной иммунотерапии и стимуляторов антителопродукции. Заместительная иммунотерапия показана при снижении суммарной концентрации иммуноглобулинов ниже 5 г/л. Препараты иммуноглобулинов (сандоглобулин, октагам, интраглобин или нормальный иммуноглобулин человека для в/в введения) вводят в/в 2 раза в неделю в дозе 0,1-0,2 г/кг в месячной дозе до 1,2 г/кг. Стимуляторы антителопродукции показаны при агаммаглобулинемии по типу ОВИН: миелопид по 3 мг (0,3 % раствор 1 мл) в/м через день 6-8 инъекций, нуклеинат натрия - по 0,2 г 3 раза в день внутрь в течение 21 дня или деринат 1,5 % раствор 5 мл с промежутками в 2-3 дня 8-10 внутримышечных инъекций.

При поражении фагоцитарного звена применяют: полиоксидоний 0,006-0,012 г взрослым через день первые 5 инъекций, далее с интервалами в 2-3 дня, на курс 7-10 внутримышечных инъекций; ликопид 1 таблетка 1 раз в день под язык в течение 10 дней (таблетка для взрослых - по 0,01 г); деринат 0,25 % раствор - 2 капли в нос 3-4 раза в день в течение 10 дней.

При дефектах клеточного звена адаптивного иммунитета используют: 1) препараты тимусного происхождения (тималин 0,010-0,020 г в/м на ночь 7-10 инъекций; тимоген 0,01 %-1 мл в/м ежедневно - 3-10 инъекций; иммунофан 0,005 % - 1,0 мл п/к или в/м 5-7 инъекций через день или через 2-3 дня, на курс 8-10 инъекций); 2) интерфероновые препараты (интерферон человеческий лейкоцитарный 1 000 000 МЕ в/м 2 раза в неделю до 6 мес.; реаферон 3 000 000-5 000 000 МЕ в/м 2 раза в неделю от 4 недель до 6 мес.); 3) рекомбинантный аналог ИЛ-2 - ронколейкин 500 000-1 000 000 МЕ в/в капельно или п/к с интервалом 48-72 часа 3-5-10 инъекций; 4) стимуляторы эндогенного интерфероногенеза (амиксин 0,125 г - в первый день 2 таблетки после еды, затем через день по 1 таблетке; циклоферон - таблетки 0,15 г и раствор для инъекций 12,5 % - 2 мл, назначают по базовой схеме на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29 дни).

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Ковальчук Л.В., Чередеев А.Н. Апоптотические иммунодефициты // Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии: Тез. докл. 2-го нац. конгресса РААКИ. М., 1998. С. 615-619.
Резник И.Б. Современное состояние вопроса о первичных иммунодефицитах //Педиатрия. 1996. №2. С. 4-14.
Ярцев М.Н., Яковлева К.П. Регистр первичных иммунодефицитных состояний Института иммунологии МЗ РФ // Иммунология. 2005. №3. С. 23-27.
Bruton O.C. Agammaglobulinemia // Pediatrics. 1952. Vol. 9. P. 722-726.
Cunningham-Rundles C. Clinical and immunological analysis of 103 patients with common variable immunodeficiency// J. Clin. Immunol. 1989. Vol. 9. P. 22-33.
Lloyd A.R. et al. Immunological abnormalities in the chronic fatigue syndrome // Med. J. Aust. 1989. Vol. 151. P. 122-124.
Matamoros F.N. et al . Primary immunodeficiency syndrome in Spain: first report of National Registry in children and adults // J. Clin. Immunol. 1997. Vol. 17. P. 333-339.

Иммунная система человека предназначена для того, чтобы вовремя реагировать на вторжение чужеродных элементов. Правильная её функциональность — это распознавание угрозы и её уничтожение. Первичный иммунодефицит означает, что у ребёнка не сформировался защитный механизм при внутриутробном развитии, либо он не получил его по наследственному фактору. В результате попадающие в его организм вредоносные микроорганизмы будут приносить ему максимальный вред. То же самое можно сказать об атипичных клетках, которые оказывают негативное влияние на состояние здоровья, вызывают патологии различной тяжести.

Следует различать первичные и вторичные иммунодефициты. Первичный определяется у младенца вскоре после рождения. Его организм лишён возможности защищаться от антигенов, подвержен инфекционному вторжению. Это выражается в том, что малыш часто болеет, его одолевают повторные недуги, он трудно переносит их, получает осложнения. Тяжёлые формы первичного иммунодефицита приводят к смерти в младенчестве.

Известны редчайшие случаи, когда первичная иммунная недостаточность проявлялась у взрослых. Такое возможно, но для этого у человека должна быть высокая компенсированность определённой разновидности болезни.

Клиника заболевания - это повторное инфицирование, переход болезней в хроническую форму. К чему приводит первичный иммунодефицит:

Пациент страдает бронхолегочными аномалиями.
У него поражаются слизистые оболочки и кожный покров.
Есть проблемы с ЛОР-органами.
ПИДС, как правило, приводит к лимфадениту, абсцессам, остеомиелиту, менингиту, сепсису.
Определённые формы первичного иммунодефицита провоцируют аллергии, аутоиммунные заболевания, рост злокачественных новообразований.

Изучением нарушений функций иммунной защиты занимается иммунология - наука о развитии и становлении защитного механизма, противодействующего проникновению антигенов в организм и уничтожающего повреждённые вредоносными веществами и микроорганизмами клетки.

Чем раньше диагностирован ПИДС, тем больше шансов у ребёнка выжить и продолжать жизнь с удовлетворительным состоянием здоровья. Важное значение имеет своевременное определение генной мутации, которая даёт возможность определиться с планированием семьи.

Иммунодефицитом считается стойкая аномалия защитного механизма, которая порождает сбой в иммунном ответе на влияние антигенов. Этот сбой может быть четырёх видов:

возрастной, то есть возникший в детстве, либо в преклонном возрасте;
приобретённый из-за неправильного питания, образа жизни, приёма лекарств, вируса СПИД и т. д.;
развившийся в результате различных инфекций;
врождённый или первичный ИД.

ПИДС классифицируются в зависимости от форм и тяжести заболевания. К первичным иммунодефицитам относятся:

ИД характеризующийся поражением нескольких клеточных комплексов;
Дисгенез ретикулярный, при котором стволовые клетки отсутствуют, это обрекает новорождённого на смерть.
Тяжёлый комбинированный ИД - наследственное заболевание, обусловленное дисфункцией В и Т-лимфоцитов.
Синдром Ди Джорджа - или аномалии тимуса, паращитовидных желёз — недоразвитость, либо отсутствие вилочковой железы. В результате дефекта поражаются Т-лимфоциты, возникают врождённые пороки сердца, деформации в костной структуре, строении лицевых костей, почечные дефекты и дисфункции ЦНС.
Первичный иммунодефицит, обусловленный поражением В-лимфоцитов.
Нарушения в миелоидных клетках, провоцирующих хроническую гранулематозную болезнь (ХГБ) с аномалией в кислородном обмене. Дефект выработки активного кислорода влечёт хронические грибковые и бактериальные инфекции.
Дефекты сложных белков крови, нарушающих гуморальную защиту. В системе комплемента может отсутствовать несколько составляющих.

Нужно знать! Клеточный иммунодефицит характеризуется недостаточностью иммунокомпетентных клеток, к которым относятся лимфоциты, плазмоциты, макрофаги. Гуморальный иммунодефицит означает дисфункцию в выработке антител.

Симптомы первичных иммунодефицитов

На первичные иммунодефициты указывают признаки проявления и симптомы. Изучая клиническую картину протекания болезни, врачи клиники выявляют разновидность иммунной недостаточности. Этому способствует осмотр, анализы, сбор анамнеза для выяснения генетической патологии.

Первичные дефициты клеточного иммунитета порождают инфекции вирусного и грибкового характера. Характерными признаками считаются повторные простуды, тяжёлое протекание ОРВИ, ветрянки, паротита, частые проявления герпеса. Больной страдает молочницей, воспалением лёгких, органов ЖКТ, обусловленных грибками. Клеточный иммунодефицит способствует повышению риска онкологии, лимфомы.
Недостаточность гуморальной защиты провоцируют бактериальные заражения. Это пневмонии, гнойники на коже, рожа, стафилококк, стрептококк.
Недостаточность уровня секреторного иммуноглобулина А вызывает поражение слизистых оболочек во рту, носу, глазах, кишечнике, страдают бронхи.
Комбинированные ИД характеризуются осложнениями вирусных и бактериальных инфекций. Проявления этой формы первичного иммунодефицита бывают неспецифическими - они выражаются в пороках развития, опухолевых процессах, лимфоидных тканей, вилочковой железы, мегалобластной анемии.
Врождённая нейтропения и дисфункция фагоцитоза гранулоцитов порождает бактериальные воспалительные процессы с гнойниками, абсцессами. Результатом может быть сепсис.
Комплемент-ассоциирующие первичные иммунодефициты влекут бактериальные инфекции, аутоиммунные заболевания, а также рецидивирующие отёки на теле, конечностях - наследственный ангионевротический отёк (НАО).

Причины первичных иммунодефицитов

Дисфункции иммунной системы формируются у эмбриона внутри утробы матери. На этот процесс оказывают влияние разные факторы. Пренатальная диагностика показывает сочетание врождённых пороков развития плода с иммунодефицитом. Этиология ПИДС основывается на трёх патологиях.

Генетические мутации, означающие, что в генах, от которых зависит исполнение иммунокомпетентными клетками своих функций, произошли изменения. То есть нарушается процесс по развитию и дифференцировке клеток. Наследование аномалии идёт по аутосомно-рецессивному типу, когда оба родителя - носители мутагена. Лишь незначительное количество мутаций развивается спонтанно либо герминативным путём (в половых клетках).
Тератогенный фактор - это влияние на эмбрион опасных токсинов, приводящих к врождённому первичному иммунодефициту. Провоцируют ИД TORCH-инфекции - цитомегаловирус, герпес, краснуха, токсоплазмоз у беременных.
Неясной этиологии. Иммунная недостаточность, причина которой не выяснена.

К подобным состояниям относится бессимптомные ИД, которые проявляются инфекционными осложнениями при провокационных ситуациях. Если даже один из элементов защитного механизма подвергается аномалии, то защитные силы ослабевают, пациент становится объектом для вторжения различных инфекций.

Диагностика первичной иммунной недостаточности

Иммунодефицитные состояния идентифицируются по типу, поскольку первичный ИД чаще всего врождённый, то его разновидность определяется в первые месяцы либо недели. Визит к врачу обязателен при частых болезнях малыша, простудах, развитии грибковых, вирусных, бактериальных инфекций. Аномалии в развитии ребёнка тоже могут зависеть от первичного иммунодефицита. Чтобы решить проблему необходима срочная диагностика и немедленное начало лечения.

Методика идентификации заболевания включает следующие процедуры:

общий осмотр, при котором обращают внимание на поражение кожи, слизистых, гнойничковые процессы, подкожные отёки жировой ткани;
исследование лейкоцитарной формулы по общему анализу крови, об ИД говорит наличие лейкопении, нейтропении, агранулоцитоза, иных нарушений;
биохимия крови показывает дисгаммаглобулинемию, присутствие нехарактерных метаболитов, свидетельствующих о первичном гуморальном ИД;
специфическое исследование на реакции иммунной системы. Изучаются показатели активности иммунокомпетентных клеток;
молекулярно-генетический анализ - метод генного секвенирования на тип мутации. Это способ определения синдромов Брутона, Ди Джорджи, Дункана, Вискотта-Олдрича.

Врач дифференцирует иммунодефицитные состояния с приобретёнными вторичными ИД, возникающие от влияния радиации, токсических веществ, аутоиммунных заболеваний, онкологии. У взрослых диагноз поставить сложно, поскольку признаки сглажены, симптоматика неявная.

Пренатальная диагностика

Определение первичного ИД при помощи биопсии ворсинок хориона называется пренатальной идентификацией формы заболевания. Кроме того изучается культура клеток плодных вод, фетальной крови. Это сложные анализы, которые показаны в тех случаях, когда у родителей выявлен мутаген.

Но для выявления Х-сцепленного тяжелого комбинированного иммунодефицита этот способ даёт точный результат, а также уточняет диагноз при первичных синдромах ИД, хроническом гранулематозе, других состояниях ТКИД.

Лечение первичных иммунодефицитов

Разная этиология и патогенез заболеваний не позволяют выработать общую методику терапии патологии. При тяжёлых формах, терапевтическое лечение не актуально, оно приносит лишь временное облегчение, но летальный исход неизбежен от осложнений иммунодефицитов. В этих случаях помогает только пересадка костного мозга либо эмбриональной субстанции вилочковой железы.

Дефицит клеточного иммунитета компенсируется методикой применения специфических колониестимулирующих препаратов. Это заместительная иммунотерапия тималином, тактивином, левамизолом и другими средствами, выбор которых делает иммунолог. Ферментопатии корректируются энзимами, метаболитами. Распространённым препаратом этого ряда является биотин.

Дисглобулинемии (недостаточность гуморальной защиты) лечат иммуноглобулиновым замещением, в зависимости от недостающих веществ этого вида. Но главным препятствием для прогресса заболевания является профилактика инфекций. Причём вакцинация больных первичным ИД детей не даёт эффекта, она опасна.

Прогноз и профилактика

При тяжёлых первичных ИД ребёнок обречён, он погибает в первый год жизни. Другие патологии иммунной системы излечиваются, как описано выше. Основной задачей родителей является своевременное обращение к врачу и уход за детьми. Нельзя допускать заражения ребёнка вирусными, бактериальными, грибковыми возбудителями.

Если вы планируете рождение ребёнка и у вас есть проблемы генной мутации, то консультация с иммунологом обязательна. Во время беременности нужно пройти пренатальную диагностику, беречься от инфекций и соблюдать все рекомендации доктора.

Для больных ИД важно соблюдать личную гигиену, уход за полостью рта, слизистой носа, глаз осуществлять осторожно, не повреждая их целостность. Необходимы сбалансированное питание, исключение контактов с больными во время эпидемий, медикаментозная профилактика инфекций.

Осложнения после иммунодефицита

Первичные иммунодефициты приводят к грозным осложнениям. Результатом последствий может быть гибель человека. Такими состояниями считаются сепсис, абсцессы, пневмонии, тяжёлые инфекции. Возможны аутоиммунные заболевания, когда сбой иммунной системы состоит в том, что она уничтожает собственные клетки. Возрастает риск онкологических заболеваний и дисбаланса ЖКТ, сердечно-сосудистой системы.

Заключение

Первичный иммунодефицит - не всегда приговор. Нужно наблюдаться у иммунолога постоянно, это поможет сохранить удовлетворительное качество жизни и жить долго.

Иммунодефицит - снижение количественных показателей и/или функциональной активности основных компонентов иммунной системы, приводящее к нарушению защиты организма от патогенных микроорганизмов и проявляющееся повышенной инфекционной заболеваемостью.

Как известно, основная функция системы иммунитета - распознавание и элиминация чужеродных веществ антигенной природы, проникающих в организм из окружающей среды (микроорганизмы) или возникающих эндогенно (опухолевые клетки). Эта функция реализуется с помощью факторов врождённого иммунитета (фагоцитоза, противомикробных пептидов, белков системы комплемента, системы NK-клеток и др.) и приобретённого, или адаптивного иммунитета, осуществляемого с помощью клеточного и гуморального иммунных ответов. Регуляция активности компонентов иммунной защиты организма и их взаимодействие происходит с помощью цитокинов и межклеточных контактов.

В каждом из перечисленных компонентов иммунной системы, а также в механизмах их регуляции могут возникнуть нарушения, приводящие к развитию иммунодефицита, основное клиническое проявление которого - повышенная чувствительность к возбудителям инфекционных заболеваний. Различают 2 вида иммунодефицитов: первичные и вторичные.

Первичные иммунодефициты (ПИД) - наследственные заболевания, обусловленные дефектами генов, контролирующих иммунный ответ. ПИД - заболевания, разнообразные по характеру и выраженности иммунных дефектов, клинических проявлений и молекулярных нарушений. Для клинической картины ПИД характерны повторные и хронические, тяжело протекающие инфекционные процессы, в большей степени бронхолёгочной системы

и ЛОР-органов, кожи и слизистых оболочек; могут развиться гнойные лимфадениты, абсцессы, остеомиелит, менингит и сепсис. При некоторых формах имеются проявления аллергии, аутоиммунных заболеваний и возможно развитие некоторых злокачественных опухолей. Следует обращать внимание на отставание по возрастным показателям физического развития. В настоящее время описано около 80 ПИД, выявлены гены, ответственные за развитие большинства этих заболеваний. Адекватные лабораторные анализы позволяют дифференцировать патологию на уровне лимфоцитов и патологию на уровне нелимфоцитарных механизмов деструкции и выведения антигенов.

Распространённость ПИД зависит от формы заболевания и в среднем составляет от 1:10 000 до 1:100 000 новорождённых. Селективный дефицит IgA, например, встречается гораздо чаще от 1:500 до 1:1500 человек общей популяции. Распространённость различных форм ПИД варьирует в разных странах. Наиболее часто встречаются дефекты антителообразования - 50-60% случаев, комбинированные ПИД - 10-30%, дефекты фагоцитоза - 10-20%, дефекты комплемента - 1-6%. Большинство ПИД манифестируют в раннем детстве, хотя возможно и более позднее начало некоторых форм ПИД, в частности общей вариабельной иммунологической недостаточности (ОВИН).

По механизмам развития выделяют 4 основные группы ПИД:

1-я группа - преимущественно гуморальные, или В-клеточные

ПИД;

2-я группа - комбинированные ПИД (при всех Т-клеточных иммунодефицитах есть нарушение функции В-клеток);

3-я группа - ПИД, обусловленные дефектами фагоцитоза;

4-я группа - ПИД, обусловленные дефектами в системе комплемента.

Принципы диагностики первичных иммунодефицитов

Ранняя диагностика и своевременное начало лечения определяют прогноз заболевания. Постановка диагноза на уровне участковых педиатров представляет определённые трудности, что нередко обусловлено отсутствием возможности своевременного консультирования больного врачом-иммунологом и проведения специального лабораторного иммунологического обследования (табл. 11-1). Хотя знание особенностей клинической картины ПИД и измене-

ния в общеклинических лабораторных анализах позволяют заподозрить ПИД и направить больного к специалистам. Европейское общество по иммунодефицитам разработало протоколы ранней диагностики ПИД, а также создало электронную базу данных Европейского регистра ПИД. Алгоритм диагностики ПИД показан на рис. 11-1.

Таблица 11-1. Этапы иммунологического обследования при подозрении на иммунодефицит

Этап

Метод

Изучение истории болезни и физикальный осмотр, измерение роста и веса.

Определение развёрнутой формулы крови. Измерение концентраций IgG, IgM и IgA и их оценка в соответствии с возрастом

Определение специфического ответа на контрольные антигены (столбняк, дифтерию).

Определение ответа на пневмококковую вакцину (для детей 3 лет и старше). Анализ субклассов IgG

Постановка кожных проб на возбудителей кандидоза и столбняка.

Выявление лимфоцитарных поверхностных маркёров: CD3, CD4, CD8, CD19, CD16, CD56.

Определение пролиферации лимфоцитов (с использованием стимуляции митогеном и антигеном).

Постановка реакции дыхательного взрыва в нейтрофилах (по показаниям)

Определение уровня активности компонентов системы комплемента CH50 (общая активность), C3, C4. Измерение активности ферментов аденозиндезаминазы и пурин-нуклеотид-фосфорилазы сыворотки крови. Анализ фагоцитов (экспрессия поверхностных гликопротеинов, подвижность, фагоцитоз). Анализ уровня цитотоксичности NK-клеток. Анализ факторов альтернативного пути активации системы комплемента - AH50.

Тестирование выработки антител в ответ на прежде не встречавшийся антиген (неоантиген).

Определение других поверхностных и внутрицитоплазматических молекул клеток.

Изучение экспрессии рецепторов цитокинов. Проведение семейных/генетических исследований

Рис. 11-1. Алгоритм диагностики первичных иммунодефицитов

Общие особенности клинической картины первичных иммунодефицитов

Ведущим в клинической картине ПИД является так называемый инфекционный синдром - повышенная восприимчивость к возбудителям инфекционных заболеваний в целом, необычно тяжёлое рекуррентное (рецидивирующее) их клиническое течение, наличие в этиологии заболевания атипичных возбудителей (часто оппортунистических). Тип возбудителя определяется характером иммунного дефекта. При дефектах антителообразования удаётся выявить устойчивую к антибактериальным препаратам флору - стафилококков, стрептококков, гемофильную палочку. При Т-клеточной иммунной недостаточности помимо бактерий выявляют вирусы (например, семейство герпесвирусов), грибки (Candida spp., Aspergillus и др.), а при фагоцитарных дефектах - стафилококки, грамотрицательные бактерии, грибки и т.д.

Лабораторные исследования

Если клинические данные позволяют заподозрить ПИД, то следует провести следующие исследования:

Определение развёрнутой формулы крови (особенно важны количественные и процентные показатели лимфоцитов);

Определение уровней IgG, IgA и IgM в сыворотке крови;

Подсчёт субпопуляций T- и B-лимфоцитов;

По специальным показаниям:

◊ анализ функционального состояния фагоцитов (наиболее простой и информативный анализ - тест на восстановление тетразолиевого синего);

◊ анализ на содержание основных компонентов комплемента (начинают с C3 и C4);

◊ анализ на ВИЧ-инфекцию (если есть возможные факторы риска);

◊ молекулярно-генетические исследования при показаниях.

Принципы лечения первичных иммунодефицитов

Главная цель терапии ПИД - лечение осложнений заболевания и их профилактика. Этот подход вызван тем, что дефекты иммунной системы при ПИД заложены на генетическом уровне. В настоящее время проводят интенсивные исследования по ген-

ной терапии иммунодефицитов, что может привести к появлению более радикальных методов их лечения.

В зависимости от формы ПИД лечение заключается в проведении заместительной терапии, лечении и профилактике инфекционных, аутоиммунных проявлений заболевания, лечении злокачественных новообразований и применении специальных методов, включая трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (в зависимости от типа ПИД).

ДЕФЕКТЫ ИММУНОГЛОБУЛИНОВ

Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей

Транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей связана с физиологической особенностью поэтапного формирования системы иммуноглобулинов. В наибольшей степени «запаздывает» созревание IgM и IgA антителообразования. У здоровых детей содержание материнских IgG постепенно снижается и после полугода возрастает выработка собственных IgG-антител. У некоторых детей, однако, нарастание уровня иммуноглобулинов задерживается. Такие дети могут страдать рекуррентными бактериальными инфекционными заболеваниями. В этих случаях не следует прибегать к инфузиям препаратов донорских иммуноглобулинов (введению внутривенного иммуноглобулина).

Селективный дефицит иммуноглобулина A

Селективный дефицит иммуноглобулина A (SD IgA - Selective Deficiency of IgA) развивается в результате дефекта гена tnfrsf13b

или р). Дефицит IgA при наличии иммуноглобулинов других классов - самый частый иммунодефицит, выявляемый в общей популяции с частотой 1:500-1500 человек (у больных, страдающих аллергией, ещё чаще). Различают недостаточность IgA селективную, т.е. заключающуюся в дефиците одного из подклассов (30% случаев), и полную (70% случаев). Дефицит подкласса IgA2 приводит к более выраженной клинической картине, чем дефицит подкласса IgA1. Возможны и сочетания дефицита IgA с другими нарушениями: с дефектом биосинтеза IgG и с аномалиями T-лимфоцитов. Подавляющее большинство лиц с селективным

дефицитом IgA практически здоровы. Для детей моложе 2 лет дефицит IgA - физиологическое состояние.

Выявляют снижение концентрации сывороточного IgA до <5 мг/дл у детей старше 4 лет; IgG и IgM в норме, количество и соотношение субпопуляций лимфоцитов и их функциональная активность могут быть в норме.

Клиническая картина. При дефиците IgA могут развиваться 3 группы патологических синдромов: инфекционный, аутоиммунный и аллергический. Пациенты с дефицитом IgA предрасположены к рецидивирующим инфекционным заболеваниям верхних дыхательных путей и органов пищеварения. Наиболее частыми и тяжело протекающими являются разнообразные аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, синдром Шегрена, васкулит с поражением сосудов мозга, аутоиммунный тиреоидит, СКВ, гломерулонефрит, гемолитическая анемия, сахарный диабет I типа, витилиго и др.). Частота встречаемости целиакии превышает таковую у детей с нормальным IgA в 10 раз. Наиболее часто выявляемые аллергические проявления: непереносимость белка коровьего молока, атопический дерматит (АтД), бронхиальная астма.

Лечение. Случаи бессимптомного течения не требуют никакого специального лечения; при наличии клинических проявлений инфекционных, аутоиммунных и аллергических заболеваний проводят лечение в соответствии со стандартами.

Заместительная терапия донорскими иммуноглобулинами не показана ни при селективном, ни при полном дефиците IgA, поскольку высока вероятность образования у реципиента антиизотипических антител к IgA и развития обусловленных ими трансфузионных осложнений.

Агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток

X-сцепленная агаммаглобулинемия (болезнь Брутона) составляет 90% всех случаев агаммаглобулинемии. Болеют мальчики, сыновья (אּ, ρ) носительниц дефектного гена btk (Xq21.3-q22), кодирующего специфичную для B-лимфоцитов протеинтирозинкиназу Btk (Bruton"s tyrosine kinase - тирозинкиназа Брутона). В результате дефекта происходит нарушение внутриклеточных сигнальных путей, рекомбинация тяжёлых цепей иммуноглобулинов, диффе-

ренцировка пре B-клеток в B-лимфоциты. У 10% больных агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток наследуется аутосомнорецессивно. В настоящее время описано 6 генетических дефектов, включая молекулы пре-В-клеточного рецептора, цитоплазматического адапторного протеина В-клеток (BLNK) и гена Leucine-Rich Repeat-Containing 8 (LRRC8).

Данные лабораторных исследований. Отсутствуют периферические B-лимфоциты. В костном мозге присутствуют пре-B-клетки с μ-цепью в цитоплазме. Число T-лимфоцитов и функциональные тесты на T-лимфоциты могут быть норме. IgM и IgA в крови выявить не удаётся; IgG может присутствовать, но в малых количествах (0,4-1,0 г/л). Нет антител к антигенам групп крови и к вакцинным антигенам (столбнячному, дифтерийному токсинам и др.). Может развиваться нейтропения. Гистологическое исследование лимфоидной ткани: в лимфоидных фолликулах нет герминативных (зародышевых) центров и плазматических клеток.

Клиническая картина. Если семейный анамнез неизвестен, то диагноз становится очевидным в среднем к возрасту 3,5 лет. Для заболевания характерны гипоплазия лимфоидной ткани, тяжело протекающие гнойные инфекции, инфекционные заболевания верхних (синуситы, отиты) и нижних (бронхиты, пневмонии) дыхательных путей; возможны гастроэнтериты, пиодермии, септические артриты (бактериальные или хламидиозные), септицемия, менингит, энцефалит, остеомиелит. В качестве возбудителей заболеваний дыхательных путей чаще всего выступают Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, диареи кишечные бактерии или лямблии Giardia lamblia. Также пациенты с агаммаглобулинемией подвержены инфекционным заболеваниям, вызванным микоплазмами и уреаплазмами, являющимися причиной развития хронических пневмоний, гнойных артритов, циститов и абсцессов подкожной клетчатки. Из вирусов типичны нейротропные вирусы ECHO-19 и коксаки, вызывающие как тяжёлые острые, так и хронические энцефалиты и энцефаломиелиты. Проявлениями энтеровирусных инфекций могут быть дерматомиозитоподобный синдром, атаксия, головные боли, нарушения поведения. У больных детей при иммунизации живой полиовакциной, как правило, выявляют продолжительное выделение через слизистые оболочки вируса полиомиелита, причём с восстановленной и нарастающей вирулентностью (т.е. в детском коллекти-

ве реальна опасность заражения здоровых детей полиомиелитом в результате контакта с вакцинированным иммунодефицитным ребёнком). Аутоиммунные нарушения при агаммаглобулинемии могут быть представлены ревматоидным артритом, склеродермоподобным синдромом, склередемой, неспецифическим язвенным колитом, сахарным диабетом I типа (обусловлены преобладанием Th1 иммунного ответа).

Физикальный осмотр. Обращают внимание на отставание в физическом развитии, на форму пальцев (пальцы в виде барабанных палочек), изменения формы грудной клетки, характерные для заболеваний нижних дыхательных путей, гипоплазию лимфатических узлов и миндалин.

Лечение.

Заместительная терапия: препараты внутривенного иммуноглобулина вводят каждые 3-4 нед пожизненно. Дозы иммуноглобулинов подбирают так, чтобы создать в сыворотке больного их концентрацию, перекрывающую нижнюю границу возрастной нормы.

Обсуждают возможность генной терапии - ген Btk клонирован, однако его гиперэкспрессия ассоциирована со злокачественной трансформацией кроветворной ткани.

В случае упорной нейтропении применяют ростовые факторы. При появлении признаков аутоиммунной патологии возможно назначение препаратов моноклональных антител (инфликсимаб и др.).

Общая вариабельная иммунная недостаточность

Общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН) - группа синдромов, характеризующихся дефектом синтеза антител и клеточного иммунитета. Достоверный диагностический критерий ОВИН - значительное снижение содержания иммуноглобулинов двух или трёх основных изотипов у лиц обоего пола в сочетании с одним из нижеперечисленных признаков:

Дебютом заболевания в возрасте старше 2 лет;

Отсутствием изогемагглютининов и/или низким ответом на вакцинацию;

Исключении других причин агаммаглобулинемии.

У некоторых больных причина развития ОВИН - мутации генов, кодирующих молекулы, вовлечённые в процессы созревания и выживания В-клеток: BAFF-R (B-cell Activating Factor Receptor), Blimp-1 (B-lymphocyte induced maturation protein-1) и ICOS (Inducible costimulator). Происходит нарушение способности B-лимфоцитов дифференцироваться в плазматические клетки, развиваются дефекты антителообразования, возможна дисфункция T-лимфоцитов, наблюдается повышенная склонность к инфекционным заболеваниям. Синдром может проявляться в раннем детстве, в подростковом возрасте или у молодых людей.

Данные лабораторных исследований. Существенно снижены уровни IgG и IgA (примерно у 50% больных) и IgM (вплоть до невыявляемых количеств). Число B-лимфоцитов в крови соответствует норме или снижено. Число T-лимфоцитов у большинства больных в норме. У тяжёлых больных возможно развитие лимфопении (менее 1500x10 3 клеток в 1 л крови). Число NK-клеток снижено. Выработка специфических антител в ответ на иммунизацию снижена или отсутствует. Пролиферация лимфоцитов и образование ИЛ-2 под действием митогенов и антигенов значительно нарушены.

Клиническая картина. Выявляют рекуррентные бактериальные инфекционные заболевания с локализацией преимущественно в дыхательных путях и околоносовых пазухах. К моменту постановки диагноза инфекции дыхательных путей могут прогрессировать до бронхоэктазов и разлитых поражений лёгочной ткани. Возможно инфекционное поражение органов пищеварения, проявляющееся диареей, стеатореей и мальабсорбцией (и соответственно потерей массы тела). Часто выявляют инфекции, вызванные Giardia lamblia, Pneumocystis carinii или вирусами семейства Herpetoviridae. Больные ОВИН склонны к развитию гнойных артритов, вызываемых микоплазмами и уреаплазмами. Проявлениями энтеровирусных инфекций могут быть энцефаломиелиты, полиемиелито- и дерматомиозитоподобный синдромы, поражения кожи и слизистых оболочек. Аутоиммунные заболевания протекают тяжело и могут определять прогноз ОВИН. Иногда первыми клиническими проявлениями ОВИН являются артрит, неспецифический язвенный колит и болезнь Крона, склерозирующий холангит, мальабсорбция, СКВ, нефрит, миозит, аутоиммунное поражение лёгких в виде лимфоидного интерстициального пневмонита, нейтропения,

тромбоцитопеническая пурпура, гемолитическая анемия, пернициозная анемия, тотальная алопеция, васкулит сетчатки, фотосенсибилизация. У больных ОВИН значительно повышена частота (в 15% случаев), саркоидозоподобных гранулём и незлокачественной лимфопролиферации. Лечение.

Противобактериальная химиотерапия.

Заместительная терапия: препараты внутривенного иммуноглобулина вводят каждые 3-4 нед пожизненно.

При аутоиммунных осложнениях - иммуносупрессивная терапия (глюкокортикоиды, азатиоприн, циклоспорин А) и возможно назначение препаратов моноклональных антител (инфликсимаб и др.).

Гипер-IgМ-синдромы

Гипер-IgM-синдромы - довольно редкие заболевания, характеризуемые выраженным снижением или полным отсутствием IgG, IgA и нормальной или повышенной концентрацией сывороточного IgM. Это вызвано неспособностью В-лимфоцитов осуществлять переключение классов иммуноглобулинов и гипермутагенез вариабельных доменов. К настоящему времени идентифицировано 6 генетических дефектов, приводящих к развитию гипер-IgMсиндрома.

. Тип 1 (HIGM 1). Х-сцепленный дефицит CD40 лиганда (70% случаев гипер-IgM-синдромов), приводящий к неспособности Т-клеток эффективно взаимодействовать с В-лимфоцитами.

. Тип 2 (HIGM 2). Аутосомно-рецессивный, связанный с дефектом AID - индуцированной активацией цитидин дезаминазы (ген Aicda, 12р13) - фермента, участвующего в переключении классов иммуноглобулинов и гипермутагенезе.

. Тип 3 (HIGM 3). Аутосомно-рецессивный, связанный с мутацией гена молекулы CD40. При этом В-клетки сами по себе не способны эффективно взаимодействовать с Т-лимфоцитами. Фенотипические проявления сходны с таковыми для типа 1.

. Тип 4 (HIGM 4). Аутосомно-рецессивный; в некоторых случаях мутации возникают de novo. Cвязан с дефектом UNG - урацил-ДНК-гликозилазы - фермента, тоже участвующего

в переключении классов иммуноглобулинов, но уже после действия AID. В этом случае гипермутагенез не затронут и синдром протекает с меньшей тяжестью.

. Тип 5 (HIGM 5). Дефект только в переключении классов, гипермутагенез не затронут. Причинная мутация пока не выявлена, но, очевидно, дефект в ферменте, действующем после

AID.

. Тип 6 (HIGM-ED). Х-сцепленный, ассоциированный с дисгидротической эктодермальной дисплазией, вызван дефицитом NEMO (модулятора NF-kB), приводящим к нарушению передачи сигнала с CD40.

X-сцепленный гипер-IgM-синдром выявляют чаще других. Развивается при дефекте гена, кодирующего CD40L (CD154, ген расположен на Xq26-q27.2) - лиганд для CD40. Недостаточность экспрессии CD40L T-лимфоцитами приводит к невозможности переключения классов иммуноглобулинов в B-лимфоцитах с IgM на другие изотипы, а также к нарушению формирования B-клеток памяти, Т-клеточного репертуара и Th1-клеточного ответа, направленного против внутриклеточных микроорганизмов. Болеют мальчики

Данные лабораторных исследований. IgG, IgA, IgE определить не удаётся или выявляются в очень малых количествах. Уровень IgM в норме (в 50% случаев) или повышен, зачастую значительно. Количество Т- и В-клеток в норме; снижен пролиферативный ответ Т-клеток, индуцированный антигенами. IgM поликлональны, иногда моноклональны. Выявляют аутоантитела IgM изотипа (антиэритроцитарные, антитромбоцитарные, антитиреоидные, антитела к антигенам гладкомышечной ткани). В лимфоидной ткани отсутствуют герминативные центры, но есть плазматические клетки.

Клиническая картина. Первые проявления возникают в младенческом и раннем детском возрасте. Характерны повторные инфекции различной локализации (в первую очередь респираторного тракта), в том числе оппортунистические (вызванные Pneumocystis carinii). Также характерны поражения вирусами (цитомегаловирус и аденовирусы), Criptococcus neoformans, микоплазмами и микобактериями. Криптоспоридиальная инфекция может быть причиной острой и хронической диареи (развивающейся у 50% больных) и склерозирующего холангита. Часто развиваются анемии, нейтропении, изъязвление слизистой полости рта, гингивит, язвенные

поражения пищевода, различных отделов кишечника, неспецифический язвенный колит. Выявляют предрасположенность к аутоиммунным расстройствам (серонегативный артрит, гломерулонефрит и др.) и злокачественным новообразованиям (преимущественно лимфоидной ткани, печени и билиарного тракта). Могут развиваться лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия. Лечение

Регулярная заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином.

Противобактериальная химиотерапия. Для профилактики и лечения пневмоцистных пневмоний применяют ко-тримоксазол [сульфаметоксазол+триметоприм] и пентамидин.

Для предупреждения поражения печени и билиарного тракта следует употреблять только кипяченую или фильтрованную воду, проводить регулярное обследование (ультразвуковое исследование, биопсию печени по показаниям).

При лечении нейтропении и изъязвлений полости рта применяют глюкокортикоиды и препараты гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

При развитии аутоиммунных осложнений назначают иммуносупрессивную терапию (глюкокортикоиды, азатиоприн, циклоспорин А), а также препараты на основе моноклональных антител.

Оптимальный метод лечения - трансплантация костного мозга от HLA-совместимых доноров (уровень выживания 68%, лучше проводить в возрасте до 8 лет).

КОМБИНИРОВАННЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ДЕФЕКТОМ Т-ЛИМФОЦИТОВ

Тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность

ТКИН (SCID - Severe Combined Immune Deficiency) - группа синдромов, характеризующихся снижением уровня Т-лимфоцитов или полным их отсутствием и нарушением адаптивного иммунитета. . Ретикулярная дисгенезия, характеризующаяся нарушением созревания лимфоидных и миелоидных предшественников на ранних этапах: нейтропения и T - B - NK - .

. X-сцепленная ТКИН, развивающаяся в результате мутации гена IL-2RG [(CD132, общая у -цепь рецептора для ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15 и ИЛ-21), Xq13.1-q21.1, אּ], что приводит к блокаде рецепторов и неспособности клеток-мишеней ответить на действие соответствующих интерлейкинов (более 50% всех случаев ТКИН); T - B + NK - .

. Недостаточность тирозинкиназы Janus3 [ген JAK3 (19p13.1), ρ]; при дефектах гена нарушается передача активационного сигнала от общей у -цепи ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-7, ИЛ-9, ИЛ-15, ИЛ-21 к ядру клетки, что приводит к нарушению дифференцировки Т- и NK-клеток; T - B+NK - .

. Недостаточность протеинтирозинфосфатазы (CD45, ген PTPRC, 1q31-q32); при дефекте гена происходит усиление ингибирующей активности киназы Csk на протеинтирозинкиназу Src с нарушением фосфорилирования ITAM-доменов TCR и BCR; T - B+NK+.

. Полный дефицит ферментов RAG1 и RAG2, активирующих рекомбинацию V(D)J-сегментов иммуноглобулинов и TCR [гены RAG1 и RAG2 (11р13), ρ]; T - B - NK + .

. Синдром Оменна (неполный дефицит ферментов RAG1 и

RAG2) [гены RAG1 и/или RAG2 (11p13-p12), р]. Благодаря

невысокой остаточной активности этих ферментов всё же развивается некоторое количество клонов T-лимфоцитов, специфичных к антигенам эпителиальных тканей кожи и пищеварительного тракта, где они и размножаются и продуцируют большие количества ИЛ-4 и ИЛ-5, вызывая гиперэозинофилию и образование IgE остаточными B-лимфоцитами (при отсутствии иммуноглобулинов других классов). Характерна эритродермия и пахидермия с алопецией в области скальпа и бровей, изнуряющая диарея, угрожающий жизни инфекционный синдром; гепатоспленомегалия и гиперплазия лимфатических узлов.

. ТКИН с повышенной чувствительностью к ионизирующей радиации. Дефект ядерного белка Artemis [ген DCLRE1C, (10p), р], входящего в комплекс ферментов, необходимых для репарации ДНК (участвует в соединении двухцепочечных разрывов), при мутации гена происходит нарушение V(D)J-рекомбинации; T - B - NK + .

. Дефицит ИЛ-2 [ген IL-2, 4q26-q27].

Мутации гена а-цепи рецептора ИЛ-2 (CD25) (10р15-р14); T - B + NK + .

Мутации гена а-цепи рецептора ИЛ-7 (CD127) (5р13); T - B + NK + .

Дефицит ТАР (Transporter for Antigen Presentation), необходимого для транспорта антигенных пептидов в эндоплазматический ретикулум гена а-цепи рецептора ИЛ-7 (CD127) (5р13); T - B + NK + .

Мутации генов цепей CD3 (CD3γ, CDδ и CDε), приводящие к снижению количества зрелых Т-лимфоцитов, нарушению их дифференцировки; T - B + NK + .

Недостаточность протеинтирозинкиназы ZAP-70 [ген ZAP-70 (2q12), р]. При мутации гена страдает фосфорилирование доменов ITAM ζ-цепи TCR и ITAM-содержащих рецепторов NK-клеток, развивается селективный дефицит CD8 + Т-клеток (содержание CD4 + Т-лимфоцитов в норме, но выражены функциональные нарушения в виде отсутствия образования этими клетками ИЛ-2 и пролиферации).

Недостаточность аденозиндезаминазы [ген ada (20q12-q13.11 , р)], приводящая к накоплению в клетках метаболитов (дезоксиаденозинтрифосфата и S-аденозилгомоцистеина), ингибирующих пролиферацию Т- и В-лимфоцитов (описаны варианты с поздним дебютом заболевания); T - B - NK - .

Недостаточность пуриннуклеозидфосфорилазы [ген pnp (14q11.2), р], приводящая к накоплению в клетках дезоксигуанозинтрифосфата, ингибирующего пролиферацию Т-лимфоцитов (сопутствующие синдромы - урикемия и урикурия); T - B + NK - .

Данные лабораторных исследований. Выявляют вариабельную, иногда глубокую лимфопению; лимфоциты неспособны пролиферировать в ответ на специфический антиген; часто выражено снижение уровня иммуноглобулинов в сыворотке крови. На рентгенограмме грудной клетки отсутствует тень тимуса.

Клиническая картина. Обычно клинический диагноз становится ясен в первые 6 мес жизни, когда исчезают материнские IgG антитела. В клинической картине на первый план выходят тяжёлый инфекционный синдром, гипоплазия лимфоидной ткани и отставание в развитии. Инфекционный синдром характеризуется оральным кандидозом, хронической диареей, пневмонией, лихорадкой,

сепсисом бактериальной этиологии, вирусными инфекциями. Возбудители инфекций принадлежат к разным таксономическим группам: бактерии, вирусы, грибки, условно-патогенные микроорганизмы (Pneumocystis carinii). Пневмония часто бывает вызвана P. carinii, диарея - ротавирусами, Campylobacter, Giardia lamblia. Нередко манифестирует вирусный гепатит. Характерно развитие регионарного или генерализованного БЦЖита после вакцинации.

Лечение предусматривает назначение поддерживающей терапии, включающей парентеральное питание, введение внутривенного иммуноглобулина, назначение антибиотиков, противогрибковых и противовирусных препаратов. Один из основных методов лечения, позволяющих достичь выздоровления - трансплантация костного мозга, без которой дети с ТКИН, как правило, умирают на 1-м году жизни. Описаны единичные случаи, когда ребёнок в особо санированных условиях доживал до 2-3 лет. Важно как можно раньше распознать ТКИН у новорождённых, так как для них фатальна, например, иммунизация живыми вакцинами. Сразу после постановки диагноза таких детей нужно поместить в гнотобиологические условия (стерильный бокс). В случае присоединения инфекционных заболеваний проводят интенсивную противобактриальную, противовирусную и противогрибковую терапию, заместительную терапию внутривенным иммуноглобулином. Для профилактики пневмоцисных пневмоний назначают ко-тримоксазол. В случае развития БЦЖита необходимо проведение длительной интенсивной противотуберкулёзной терапии. Для переливания компонентов крови надо использовать только облучённые и отфильтрованные препараты. Есть риск развития посттрансфузионной реакции «трансплантат против хозяина» в связи с трансплацентарной передачей материнских лимфоцитов.

Синдром «голых лимфоцитов»

Так называют патологию, когда в организме не экспрессируются молекулы MHC-I или МНС-II. В отсутствие экспрессии молекул MHC-I снижено содержание CD8 + Т-лимфоцитов и отсутствует активность NK-клеток; при отсутствии МНС-II снижен уровень CD4 + T-лимфоцитов. Охарактеризовано несколько генетических дефектов. Однако эти дефекты локализованы не в генах MHC, а в нескольких разных факторах, ответственных за регуляцию их

экспрессии. Клиническая картина синдрома «голых» лимфоцитов и лечение аналогичны таковым при остальных ТКИН.

Синдром ДиДжорджи

При синдроме ДиДжорджи, или синдроме дефекта третьего и четвёртого глоточных карманов [делеции в 22q11, в том числе гена TBX1 (22q11.2), выявляют гипоплазию или аплазию тимуса, гипоплазию паращитовидной железы, пороки сердца, дефицит T-лимфоцитов, вариабельные количества B-лимфоцитов.

Данные лабораторных исследований. Значительное уменьшение количества CD3+, CD4+ и CD8+ Т-клеток и резкое снижение их пролиферативной активности, индуцированной митогенами и антигенами. Количество B- и NK-клеток в норме. Концентрации сывороточных иммуноглобулинов в большинстве случаев в пределах нормы, возможны различные варианты дисгаммаглобулинемии.

Клиническая картина. Иммунодефицитный компонент представлен гипоплазией или аплазией тимуса и рекуррентными, тяжело протекающими инфекционными заболеваниями. Выявляют также гипопаратиреоидизм (гипокальциемию и, как следствие, - тетанию, заметную на 1-2-й дни после рождения); пороки кровеносной системы (правый разворот дуги аорты, стеноз правого желудочка, дефекты в межжелудочковой и межпредсердной перегородках, тетрада Фалло, атрезия или гипоплазия лёгочной артерии); впадину нёба; аномалии лицевого скелета (увеличенное расстояние между парными органами, челюсти уменьшенного размера, особенно нижняя, низко посаженные ушные раковины, короткий подносовой желобок). Выражены аномалии строения гортани, глотки, трахеи, внутреннего уха, пищевода; нарушение развития почек, ЦНС и другие пороки развития (полидактилия, отсутствие ногтей, атрезия ануса, анальные фистулы). Характерна задержка речевого и психомоторного развития. Отмечают предрасположенность к аутоиммунным расстройствам (цитопения, аутоиммунный тиреоидит) и злокачественным новообразованиям.

Лечение. . Антибактериальная и противовирусная терапия. . Заместительная терапия препаратами внутривенного иммуноглобулина. . Хирургическое лечение с целью коррекции пороков развития. . При аутоиммунных осложнениях - иммуносупрессивная терапия. . При наличии эндокринопатий - коррекция соответствующих нарушений. . Трансплантация костного мозга неэффек-

тивна. . Оправдана трансплантация эпителиальной ткани тимуса. Коррекция функции паращитовидных желёз.

X-сцепленный лимфопролиферативный синдром

Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром характеризуется нарушением иммунного ответа на вирус Эпштейна-Барр [обусловлен дефектами гена SH2D1A (SAP) в Xq25, אּ], приводящим к неконтролируемой пролиферации В-лимфоцитов, трансформированных вирусом Эпштейна-Барр, и заражению вирусом новых клеток-мишеней.

Клиническая картина. Описано 4 наиболее распространённых фенотипа: тяжёлый инфекционный мононуклеоз, злокачественные лимфопролиферативные состояния (лимфомы, лейкозы, преимущественно В-клеточные), анемия или панцитопения (в том числе и вследствие вирус-индуцированного гемофагоцитарного синдрома), дисгаммаглобулинемия. Инфицирование вирусом Эпштейна-Барр - триггерный (пусковой) механизм формирования наиболее тяжёлых, быстропрогрессирующих и фатальных заболеваний: фульминантный инфекционный мононуклеоз (в 58% случаев приводит к летальному исходу), гемофагоцитарный синдром (без лечения в 100% случаев приводит к летальному исходу). В 10% случаев фенотип проявляется до инфицирования вирусом Эпштейна-Барр (при этом, как правило, развиваются дисгаммаглобулинемия и лимфомы). Наиболее часто выявляют различные виды гипогаммаглобулинемий. Иммунодефицит приводит к развитию бактериальных, грибковых и вирусных инфекционных заболеваний. Предположить заболевание можно у мальчиков с характерным семейным анамнезом и сероили ПЦР-позитивным тестом на вирус Эпштейна-Барр. Для диагностики рекомендуется использовать сочетание генетического анализа SH2D1A и оценки уровня экспрессии SAP.

Лечение

С целью профилактики рекомендуется использовать противовирусные препараты - ацикловир, валацикловир (их раннее назначение подавляет репликацию вируса Эпштейна-Барр в ротоглотке) и внутривенный иммуноглобулин (с высоким титром антител к вирусу Эпштейна-Барр).

При гипогаммаглобулинемиях применяют внутривенный иммуноглобулин ежемесячно в сочетании с антибактериальной терапией.

Для лечения фульминантного инфекционного мононуклеоза назначают высокие дозы ацикловира и метилпреднизолона, высокодозовая терапия внутривенным иммуноглобулином с высоким титром антител к вирусу Эпштейна-Барр и ИФНа.

При развитии гемофагоцитарного синдрома сочетают высокие дозы дексаметазона с вепезидом ♠ (этопозид).

При лечении злокачественных заболеваний используют стандартные протоколы терапии.

Радикальный метод лечения - трансплантация костного мозга от HLA-совместимых доноров.

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром

Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром - группа заболеваний, характеризующихся доброкачественной лимфопролиферацией, гипериммуноглобулинемией, аутоиммунными нарушениями, повышенным содержанием CD3 + CD4 - CD8 - Т-лимфоцитов (двойных негативных) в периферической крови и дефектом апоптоза [дефект гена Fas (CD95) - TNFRSF6 (10q24.1), гена каспазы-10, Fas-лиганда - FasL (1q23)].

Данные лабораторных исследований. Содержание CD3 + CD4 - CD8 - Т-лимфоцитов в периферической крови или в лимфоидных тканях составляет больше 1%. Уровень IgG, IgA и IgM может быть нормальным, повышенным или даже сниженным. С возрастом гипергаммаглобулинемия сменяется низкой концентрацией сывороточных иммуноглобулинов, вплоть до агаммаглобулинемии. Выявляют аутоантитела к эритроцитам, тромбоцитам, нейтрофилам, гладким мышцам, к фактору VIII; антинуклеарные и антифосфолипидные аутоантитела, а также ревматоидный фактор и др. Характерен лимфоцитоз.

Клиническая картина. У всех больных увеличены печень, лимфатические узлы (в первые 5 лет жизни) и селезёнка. Лимфопролиферация не сопровождается повышением температуры и ночным потоотделением. Дебют аутоиммунных реакций может не совпадать с лимфопролиферацией и наступает позже. С возрастом тяжесть аутоиммунных реакций нарастает. Чаще развиваются аутоиммунные реакции против клеток крови (гемолитическая анемия, тромбоцитопения, нейтропения), реже затрагиваются другие органы. Повышен риск развития злокачественных новообразований (Т- и В-лимфомы, лимфома Беркитта, атипичная лимфома, лимфогранулёматоз и др.).

Лечение. . Химиотерапевтические средства (циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, хлорамбуцил). . Глюкокортикоиды. . Спленэктомия при выраженном гиперспленизме и гемоцитопении. . В тяжёлых случаях возможна трансплантация костного мозга.

Синдром гипериммуноглобулинемии Е

Гипер-IgЕ-синдром характеризуется существенным повышением уровня сывороточного IgE, повторными абсцессами кожи и подкожной клетчатки стафилококковой этиологии, пневмонией с формированием пневмоцеле, аномалиями строения лицевого скелета, АтД. Молекулярно-генетическая природа гипер-IgЕ-синдрома до сих пор не установлена. В некоторых случаях выявлено аутосомнодоминантное, в других - аутосомно-рецессивное наследование. Предполагают, что дефекты затрагивают сигнальные молекулы цитокиновых рецепторов (в аутосомно-доминантной форме этого синдрома уже выявлены мутации в Stat3) и, возможно, связаны с нарушением функционирования субпопуляции Th17-клеток. Другой ген, ответственный за формирование гипер-IgЕ-синдрома, локализован на хромосоме 4 (4q).

Данные лабораторных исследований. Выявляют разнообразные иммунологические нарушения: повышение уровня IgE в сыворотке, нарушение хемотаксиса нейтрофилов, дефект образования антител; снижение реакции ГЗТ на кандидин, дифтерийный и столбнячный анатоксины; ослабление пролиферативной активности Т-клеток в ответ на Candida и столбнячный анатоксин при сохранении ответа на митогены. Эозинофилия в периферической крови и жидкости кожных абсцессов. Количество Т- и В-клеток в норме.

Клиническая картина. Экзема среднетяжелого течения в раннем возрасте. Характерные черты лица (широкая переносица, широкий курносый нос, асимметрия лицевого скелета, выступающий лоб, глубоко посаженные глаза, высокое нёбо). Выявляют аномалии развития скелета, сколиоз, повышенную подвижность суставов, склонность к переломам костей после незначительных травм, нарушение смены зубов. Возникают абсцессы кожи, подкожной клетчатки и лимфатических узлов. Пневмония развивается в более старшем возрасте (наиболее частые возбудители S. aureus и H. in-

fluenzae), в 77% случаев формируется пневмоцеле, присоединяется инфекция, обусловленная P. aeruginosa и A. fumigatus. Пневмония может протекать без повышения температуры. Хронический кандидоз слизистых оболочек и ногтей развивается в 83% случаев.

Лечение. . Длительная (с целью профилактики - пожизненная) антибактериальная и противогрибковая терапия. . Для лечения дерматита применяют топические средства, в тяжёлых случаях - низкие дозы циклоспорина А. . Трансплантация костного мозга неэффективна.

СИНДРОМЫ ПОЛОМОК ХРОМОСОМ

Для синдромов с хромосомной нестабильностью: атаксиятелеангиэктазия [дефект гена ДНК-топоизомеразы АТМ (11q22), р] и синдром Ниймеген [дефект гена нибрина NBS1 (8q21)] - характерны повышенная частота злокачественных опухолей, спонтанная хромосомная нестабильность и хромосомные поломки. Оба белка участвуют в репарации двунитевых разрывов ДНК и регуляции клеточного цикла. В норме двунитевые разрывы ДНК происходят в процессе V(D)J рекомбинации генов иммуноглобулинов и TCR, переключении классов иммуноглобулинов, во время кроссинговера и при мейозе. Аналогичные процессы происходят при созревании нейронов головного мозга. Дефекты репарации ДНК при атаксии-телеангиэктазии и синдрома Ниймеген обусловливают такие клинические проявления, как нарушения синтеза иммуноглобулинов, функции половых органов и нервной системы.

Атаксия-телеангиэктазия

Этот синдром (частота 1:300 тыс. новорождённых) с весьма гетерогенным фенотипом описала французский врач Д. Луи-Бар. Симптомы атаксии можно обнаружить у ребёнка уже в возрасте 2-4 мес. Атаксия обусловлена прогрессирующей дегенерацией клеток Пуркинье в мозжечке. Телеангиэктазии на коже носа, ушных раковин, на конъюнктиве появляются несколько позже, к 3-6 годам. Часто на коже возникают пятна типа «кофе с молоком». Характерны гипоплазия тимуса, лимфатических узлов, селезёнки, миндалин. Иммунодефицит проявляется снижением (нередко дисбалансом) выработки IgA, IgE, IgG2, IgG4. У 80% больных развива-

ется соответствующая инфекционная клиническая симптоматика. Снижены количество и функциональная активность Т-клеток (в основном CD4 + Т-клеток). Общее число T-лимфоцитов у большинства пациентов нормальное. Необычайно высока (в 200 раз выше, чем в общей популяции) частота новообразований (преимущественно лимфомы и карциномы), нередко приводящих к летальному исходу к 10-12 годам. Лечение симптоматическое.

Синдром Ниймеген

Синдром Ниймеген (по названию города в Голландии, где впервые описано заболевание) проявляется микроцефалией, специфическими нарушениями лицевого скелета (скошенный лоб, выступающая средняя часть лица, длинный нос, гипоплазия нижней челюсти, монголоидный разрез глаз, эпикант, большие уши), отставанием физического развития, наличием пятен «кофе с молоком» на коже; клинодактилией и синдактилией, дисгенезией яичников и др. Большинство детей страдают от рецидивирующих и хронических бактериальных инфекционных заболеваний дыхательных путей, ЛОР-органов и мочевыводящей системы. В 50% случаев развиваются злокачественные новообразования, преимущественно В-клеточные лимфомы. Выявляют различные формы дисгаммаглобулинемии, снижение CD4 + Т-клеток.

Лечение. . Симптоматическая терапия неврологических расстройств. . Заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином. . По показаниям применяют антибактериальную, противовирусную, противогрибковую терапию. . При лечении злокачественных новообразований учитывают повышенную чувствительность к радиации и химиопрепаратам.

Синдром Вискотта-Олдрича

Синдром Вискотта-Олдрича [дефект гена WASP (Xp11.23p11.22), אּ; также ρ и Ʀ] Ген WASP (от Wiskott-Aldrich syndrome) экспрессируется в лимфоцитах, ткани селезёнки и тимоцитах. Мутации этого гена ассоциированы с аномальной экспрессией в нейтрофилах и T-лимфоцитах (CD4 и CD8) молекулы CD43 (лиганд для ICAM-1, выполняет антиадгезивную функцию).

Данные лабораторных исследований. Тромбоцитопения (менее 10% от нормы) обусловлена повышенным разрушением клеток.

Тромбоциты меньшего размера, чем у здоровых людей. Уровень IgM в сыворотке крови снижен при нормальном уровне IgG и повышении содержания IgA и IgE. Снижены титры изогемагглютининов, нарушено образование антител к полисахаридным антигенам пневмококка, стрептококка, кишечной палочки, сальмонеллы, а также противовирусных антител. В раннем возрасте, как правило, количество лимфоцитов нормальное, после 6 лет выявляют лимфопению (менее 1х10 9 /л), снижение CD3 + и CD4 + Т-клеток при нормальном уровне В- и NK-клеток. Возможны эозинофилия и развитие постгеморрагической анемии. Снижается пролиферативный ответ Т-клеток на митогены и антигены, ослабляется ГЗТ. В селезёнке нормальные структуры герминативных центров и Т-клеточные зоны не выявляются.

Клиническая картина. Заболевание характеризуется триадой признаков: тромбоцитопенией, экземой и рекуррентными инфекционными заболеваниями. Геморрагический синдром проявляется рано, уже в период новорождённости (петехиальная сыпь, кефалогематомы, кровотечения из пупочной ранки, кишечные кровотечения). Экзема проявляется с раннего возраста у 80% больных. С возрастом нарастают признаки иммунодефицита: бактериальные инфекционные заболевания ЛОР-органов, дыхательной системы, органов пищеварения, кожи; распространённая или генерализованная герпетическая инфекция (Herpes simplex и Varicella zoster), цитомегаловирусные, а также грибковые (кандидоз слизистых оболочек), реже оппортунистические инфекционные заболевания. У 70% больных выявляют аутоиммунные заболевания (гемолитическая анемия, нейтропения, артрит, кожный васкулит, неспецифический язвенный колит, церебральный васкулит, гломерулонефрит, аутоиммунная тромбоцитопения). У больных старше 5 лет повышена частота злокачественных новообразований (преимущественно опухоли лимфоидной ткани).

Лечение. . Трансплантация аллогенного костного мозга или стволовых клеток (успешность операции достигает 90% при использовании трансплантата от гистосовместимого донора и 50% - при гаплоидентичной трансплантации). . Заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином. . Профилактическое назначение антибактериальных, противогрибковых и противовирусных препаратов. . Для уменьшения геморрагического синдрома проводят спленэктомию. . При аутоиммунных осложнениях назначают иммуносупрессивную терапию.

ДЕФЕКТЫ ФАГОЦИТОЗА

Хроническая гранулёматозная болезнь

Хроническая гранулёматозная болезнь характеризуется нарушением функциональной активности фагоцитов (образования активных форм кислородных радикалов, внутриклеточного киллинга и фрагментации фагоцитированных патогенов), постоянными бактериальными и грибковыми инфекционными заболеваниями и развитием гранулёматозного воспаления. Развивается хроническая гранулёматозная болезнь у лиц с различными генетическими дефектами [в 65% случаев - Х-сцепленный вариант заболевания: ген gp91-phox (Xp21.1), אּ; в 35% случаев - аутосомно-рецессивный: ген f47-phox (7q11.23), ρ; ген p67-phox (1q25), ρ; ген p22-phox (16q24), р], приводящими к нарушениям в системе НАДФ-оксидазы. При гибели короткоживущих (несколько часов) нейтрофилов неубитые бактерии «вытекают» в очаг воспаления. Макрофаги - долгоживущие клетки, и их предшественники (моноциты) мигрируют в очаг в повышенных количествах (что приводит к формированию гранулёмы), фагоцитируют микроорганизмы, но не способны их убить.

Данные лабораторных исследований. Характерны нормальные значения сывороточных иммуноглобулинов и субпопуляций лимфоцитов. Образование перекисных радикалов нейтрофилами, оцениваемое в тестах (люминолзависимой хемилюминесценции или восстановления тетразолиевого синего), резко снижено или отсутствует. На фоне инфекционных заболеваний характерны лейкоцитоз, нейтрофилёз, повышение СОЭ, анемия, гипергаммаглобулинемия.

Клиническая картина. Заболевание в большинстве случаев проявляется на первом году жизни инфекционным синдромом (инфекции внутри- и внеклеточными патогенами) и образованием гранулём. Наиболее типичны: поражение лёгких (рецидивирующие пневмонии, поражение прикорневых лимфатических узлов, абсцессы лёгких, гнойные плевриты), пищеварительного тракта, кожные абсцессы и лимфадениты. Наиболее частые возбудители - каталаза-позитивные микроорганизмы: S. aureus, Aspergillus spp., кишечные грамотрицательные бактерии (E. coli, Salmonella spp., Serratia marcescens), реже - Burkholderia cepacia и Nocardia farcinica. Характерно развитие печёночных и поддиафрагмальных абсцессов, остеомиелитов, параректальных абсцессов, сепсиса.

Самое тяжёлое, жизнеугрожающее инфекционное осложнение - аспергиллёз, который может протекать в виде диффузного поражения лёгких и других органов (жировой клетчатки, головного мозга, костей, суставов, эндокарда). У больных хронической гранулёматозной болезнью после вакцинации БЦЖ часто развивается вакциноассоциированная инфекция, вовлекающая регионарные лимфатические узлы. Микобактериальное поражение у больных хронической гранулёматозной болезнью может иметь как лёгочную, так и внелёгочную локализацию и носит затяжное течение. Для больных хронической гранулёматозной болезнью характерно отставание в физическом развитии.

Лечение. . Противомикробная терапия: профилактическое постоянное использование ко-тримоксазола и противогрибковых препаратов (итраконазола и др.); при возникновении инфекционных осложнений парентерально проводится комбинированная антибактериальная терапия (2-3 бактерицидных антибиотика, проникающих внутриклеточно) в сочетании с противогрибковой терапией. При развитии аспергиллёза показано длительное применение амфотерицина В или каспофунгина. При микобактериальной инфекции применяют сочетание длительной специфической терапии противотуберкулёзными препаратами с антибиотиками широкого спектра действия. . Хирургическое лечение часто сопровождается нагноением послеоперационной раны и формированием новых очагов. Возможно пункционное дренирование абсцесса под контролем ультразвука. . Для лечения тяжёлых инфекционных осложнений при неэффективности антибактериальной терапии возможно использование гранулоцитарной массы, высоких доз ИФНу и G-CSF. . Трансплантация костного мозга или трансплантация клеток пуповинной крови от совместимого сиблинга может быть успешной в раннем возрасте, когда минимален риск смерти от инфекционных осложнений и реакции «трансплантат против хозяина».

Дефекты адгезии лейкоцитов

На сегодняшний день описано 3 дефекта адгезии лейкоцитов . Все они имеют

аутосомно-рецессивный тип наследования, характеризуются повторными и хроническими бактериальными и грибковыми инфекционными заболеваниями. Для I типа характерно отсутствие или снижение экспрессии CD11/CD18 на лейкоцитах, нарушение хемотаксиса нейтрофилов, лейкоцитоз (более 25х10 9), позднее отпадание пуповинного остатка и развитие омфалита, плохое заживление ран, отсутствие формирования гноя в месте проникновения патогена в организм.

Лечение. . Антибактериальная терапия: инфекционных эпизодов и профилактическая. . При тяжёлом течении назначают трансплантацию костного мозга от HLA-совместимого донора.

ДЕФЕКТЫ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА

Болезни с дефицитом компонентов комплемента

Проявления генных дефектов отдельных компонентов системы комплемента приведены в табл. 11-2.

Наследственный АО. Болезни, обусловленные дефицитом компонентов комплемента, выявляют редко, поскольку для их манифестации необходимо гомозиготное состояние по аутосомным аллелям. Есть единственное исключение, связанное с C1inh (ингибитор C1-эстеразы): мутация гена C1inh, приводящая к дефициту ингибитора, в гетерозиготном состоянии проявляется фенотипом, известным как наследственный АО (см. подробнее главу 13, ангиоотёки).

Болезни иммунных комплексов. Недостаточность C1-C4 проявляется развитием болезней иммунных комплексов - системных васкулитов и повреждений почек, что обобщённо называют синдромом системной красной волчанки (СКВ).

Пиогенные инфекции. Дефицит C3 (также факторов H и I) ассоциирован с повышенной восприимчивостью к пиогенным инфекциям. Дефицит компонентов, участвующих в альтернативном пути активации комплемента, а также дефицит компонентов C5-C8 ассоциированы с повышенной восприимчивостью к инфекции, вызываемой Neisseria spp. Дефицит C9 обычно клинически бессимптомен.

Таблица 11-2. Клинические проявления дефектов отдельных компонентов системы комплемента

Компоненты*

Клинические проявления

C1q, 1p34.1, р

Бактериальные инфекции, СКВ с гломерулонефритом

C1r, 12р13, р

Бактериальные инфекции, СКВ

C4, 6p21.3, р

То же

C2, 6p21.3, р

Бактериальные инфекции, СКВ у 15% больных

C3, 19, р

Фактор D, Ʀ

Инфекция, вызванная Neisseria spp.

Фактор P (пропердин): Хр11.23, р

То же

Фактор H

Пиогенные инфекции, СКВ с гломерулонефритом

Фактор I

To же

C5, 9q32-9q34, р

Инфекция, вызванная Neisseria spp.

C6, 5h, р

To же

C7, 5h, р

To же

C8, 1р34- α, β, 9q-γ, ρ

To же

C9, 5р13, р

Обычно бессимптомно

C1inh (ингибитор С1 компонента комплемента), 11р11.2-11q13, Ʀ

Наследственный АО

DAF, 1q32.2

Гемолиз с пароксизмальной ночной гемоглобинурией

CD59

То же

Пиогенные инфекции

* - в том числе ген, наследование.

Дефицит лектина, связывающего маннозу

Дефицит лектина, связывающего маннозу (другое название: маннансвязывающий лектин - МСЛ), обусловлен дефектом гена MBL (разные точечные мутации и делеции в гене MBL выявляют у 17% людей европеоидной расы). При дефектах гена нарушается активация протеаз, расщепляющих компоненты комплемента C2 и C4, и активация системы комплемента по лектиновому пути. Клинически эта патология проявляется инфекционным синдромом.

Данные лабораторных исследований. Анализ субпопуляций лимфоцитов, лейкоцитов, а также изотипов иммуноглобулинов не показывает существенных отклонений, адекватных клиническим симптомам. В сыворотке крови отсутствует МСЛ.

Лечение. Это заболевание не является классическим иммунодефицитом. Следовательно, иммунокоррекция иммунотропными средствами противопоказана. Рекомбинантный МСЛ можно использовать как фармакологический препарат для этиопатогенетической заместительной терапии пациентов с этим наследственным дефектом. В настоящее время этот препарат проходит клинические испытания.

Транскрипт

1 Медицинская Иммунология 2005, Т. 7, 5-6, стр, СПб РО РААКИ Лекции ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ Кондратенко И.В. Российская детская клиническая больница МЗ РФ, Москва, Россия Первичные иммунодефицитные состояния (ИДС) это генетически детерминированные заболевания, обусловленные нарушением сложного каскада реакций, необходимых для элиминации чужеродных агентов из организма и развития адекватных воспалительных реакций. Их типичными проявлениями являются тяжело протекающие бактериальные, вирусные и грибковые инфекции, аутоиммунные заболевания и повышенная склонность к развитию злокачественных новообразований. В настоящее время описано более 80 форм первичных ИДС. Частота встречаемости первичных иммунодефицитов составляет от 1:1000 до 1: в зависимости от формы. К настоящему времени известны генетические дефекты более 25 форм первичных ИДС (табл. 1). Основываясь на имеющихся в настоящее время сведениях о механизмах развития первичных иммунодефицитов, эти заболевания можно разделить на четыре основных группы: 1 - преимущественно гуморальные или В-клеточные; 2 - комбинированные - при всех Т-клеточных иммунодефицитах в результате нарушений регуляции страдает функция В-клеток; 3 - дефекты фагоцитоза; 4 - дефекты комплемента. Иммунодефициты, при которых значительно нарушена продукция антител, являются наиболее частыми и составляют около 50% от общего количества, комбинированные иммунодефициты составляют приблизительно 30%, дефекты фагоцитоза - 18%, а дефекты комплемента - 2%. Характерными клиническими проявлениями большинства иммунодефицитов являются инфекции, аутоиммунные нарушения и неинфекционные проявления (табл. 2, табл. 3). В настоящей лекции представлен краткий обзор основных форм первичных иммунодефицитов, критериев диагноза, клинических проявлений и принципов терапии. Адрес для переписки: Кондратенко Ирина Вадимовна, Москва, Ленинский пр., д. 117, РДКБ. Тел.: (095) , Основные формы первичных иммунодефицитов, их характеристика, методы обследования и принципы терапии Транзиторная младенческая гипоиммуноглобулинемия Материнский IgG передается плоду во время беременности. Уровень сывороточного IgG у рожденных в срок младенцев равен или даже немного превышает материнский уровень. Материнский IgG исчезает после рождения с периодом полураспада дней, инициируя продукцию собственных иммуноглобулинов. Время начала и скорость продукции собственных антител значительно варьирует. Начало антителопродукции может быть задержано до 36 мес., но затем нормализуется, проявляясь увеличением концентрации IgG. При отсутствии других дефектов, состояние корригируется само по себе и не требует лечения. Лечения транзиторной младенческой гипогаммаглобулинемии не проводится. Исключение составляют больные с повышенной склонностью к бактериальным инфекциям. В этих случаюх возможно проведение заместительной терапии внутривенным иммуноглобулином. Селективная недостаточность иммуноглобулина А (СНIgA) Значительное снижение сывороточного IgA отмечается с частотой 1 на 700. Предположительно дефект является результатом отсутствия созревания IgA-продуцирующих лимфоцитов. Критерием диагноза является снижение уровня сывороточного иммуноглобулина А ниже 7 мг/дл у детей старше 4 лет. Клинические прявления. Наиболее характерными для CHIgA заболеваниями являются аллергические, аутоиммунные и инфекционные в виде инфекций ЛОР-органов и бронхолегочного тракта. Аллергические и аутоиммунные синдромы протекают без каких-либо особенностей, отличающих их от аналогичных состояний у лиц с нормальным количе- 467

3 2005, Т. 7, 5-6 Первичные иммунодефициты Табл. 3. НЕИНФЕКЦИОННЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПЕРВИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТОВ Проявления Гипоплазия лимфоидной ткани Иммунодефициты Агаммаглобулинемия, тяжелая комбинированная иммунная недостаточность (общая вариабельная иммунная недостаточность, синдром Ниймеген)* Гиперплазия лимфоидной ткани Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, гипер IgM - синдром, общая вариабельная иммунная недостаточность (Синдром Ниймеген)* Лейкопения, лимфопения Нейтропения Тромбоцитопения Гемолитическая анемия Артрит Гломерулонефрит, миозит, склередема, аутоиммунный гепатит, НЯК, болезнь Крона и др. * - встречается у отдельных больных Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность Агаммаглобулинемия, общая вариабельная иммунная недостаточность, гипер IgM-синдром, синдром Ниймеген, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (синдром Вискотта-Олдрича)* Синдром Вискотта-Олдрича, общая вариабельная иммунная недостаточность, гипер IgM-синдром, синдром Ниймеген, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром Общая вариабельная иммунная недостаточность, гипер IgMсиндром, синдром Ниймеген, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром Агаммаглобулинемия, общая вариабельная иммунная недостаточность, гипер IgM-синдром, синдром Ниймеген, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, синдром Вискотта-Олдрича Агаммаглобулинемия, общая вариабельная иммунная недостаточность, гипер IgM-синдром, синдром Ниймеген, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, синдром Вискотта-Олдрича Лечение. Специфического метода лечения селективной недостаточности IgA не существует. Лечение аллергических и аутоиммунных заболеваний у пациентов с СНIgA не отличается от таковых у больных без этого иммунодефицита. Больным противопоказаны препараты иммуноглобулинов, содержащие даже незначительные количества IgA. Иммунодефициты со значительным нарушением продукции антител Агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток Агаммаглобулинемия с дефицитом В-клеток (АГГ) - типичный пример дефицита антител. Различают две форма АГГ - Х-сцепленную (Болезнь Брутона) и аутосомно-рецессивную. Молекулярный дефект. Х-сцепленная форма развивается из-за дефекта гена В-клеточной тирозинкиназы (btk), а аутосомно-рецессивные формы развиваются в результате мутаций молекул пре-вклеточного рецептора (тяжелой µ-цепи, λ5, VpreB, Iga), BLNK и LRRC8. Вышеуказанные мутации приводят к задержке созревания В-клеток на уровне пре-в-лимфоцитов. Критерием диагноза являются снижение концентрации сывороточного IgG менее 200 мг% при отсутствии IgA и IgM и циркулирующих В-клеток (CD19 +) менее 2%. Клинические проявления: повторные бактериальные инфекции респираторного тракта (бронхиты, пневмонии, синуситы, гнойные отиты), желудочно-кишечного тракта (энтероколиты), реже кожи. Больные отличаются высокой чувствительностью к энтеровирусам, которые могут вызывать у них тяжелые менингоэнцефалиты. Природа склеродермо- и дерматомиозитоподобного синдромов недостаточно выяснена, вероятнее всего они имеют энтеровирусную этиологию. Характерна гипоплазия лимфоузлов и миндалин, нередко встречаются нарушения кроветворения в виде агранулоцитоза и аутоиммунные расстройства в виде ревматоидного артрита. Общая вариабельная иммунная недостаточность Термин «Общая вариабельная иммунная недостаточность» (Common Variable Immunodeficiency - CVID) используется для описания группы еще не дифференцированных синдромов. Все они характеризуются дефектом синтеза антител. Распространенность CVID варьирует от 1: до 1: CVID отнесена экспертами ВОЗ в группу иммунодефицитов c преимущественным нарушением антителогенеза, однако, выявлено много изменений со стороны количества, соотношения основных субпопуляций и функций Т-лимфоцитов. Таким образом, снижение продукции иммуноглобулинов связано с нарушением Т-клеточной регуляции их синтеза, то есть CVID является комбинированным иммунодефицитом. Критерии диагноза. Значительное снижение (более 2 SD от медианы) трех, реже двух основных изо- 469

4 Кондратенко И.В. типов иммуноглобулинов (IgA, IgG, IgM), суммарная концентрация менее 300 мг/дл, отсутствие изогемагглютининов и/или плохой ответ на вакцины. У большинства больных количество циркулирующих В-клеток (CD19 +) нормально. Начало иммунодефицита, как правило, в возрасте старше 2 лет. Другие, хорошо известные причины агаммаглобулинемии должны быть исключены. Клинические проявления. Так же, как и при всех первичных иммунодефицитах с поражением гуморального звена иммунитета, основными клиническими симптомами у больных CVID являются повторные инфекции респираторного и желудочнокишечного трактов. Как и при агаммаглобулинемии, у некоторых больных отмечаются энтеровирусные инфекции с развитием менингоэнцефалита и других проявлений, включая склеродермо- и дерматомиозитоподобный синдромы. Пациенты с CVID в высокой степени предрасположены к желудочно-кишечным заболеваниям, часто вторичным по отношению к хронической инфекции Giardia lamblia. Среди больных с CVID необычно высока частота лимфоретикулярных и желудочно-кишечных злокачественных опухолей. Лимфопролиферация часто обнаруживается при осмотре. В отличие от Х- сцепленной агаммаглобулинемии, у трети больных с CVID отмечается спленомегалия и/или диффузная лимфаденопатия. Встречаются неказеозные гранулемы, напоминающие таковые при саркоидозе, и выраженная незлокачественная лимфопролиферация. Мальабсорбция с потерей веса, диареей и такими сопутствующими изменениями, как гипоальбуминемия, дефицит витаминов и другие симптомы сходны с проявлениями спру. Аглютеновая диета может быть неэффективной. Хронические воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона) встречаются с повышенной частотой. Пациенты с CVID подвержены различным аутоиммунным нарушениям в виде гемоцитопений (пернициозной анемии, гемолитической анемии, тромбоцитопении, нейтропении) и артрита. Гипер-IgM синдром Синдром представляет группу отдельных заболеваний со сходными клиническими (и фенотипическими) проявлениями. В 70% случаях заболевание наследуется Х-сцепленно, в остальных аутосомнорецессивно. Медицинская Иммунология Молекулярные дефекты. Генетический дефект, обнаруженный при Х-сцепленной форме Hyper IgM syndrome 1 (HIGM1), заключается в наличии мутации в гене CD40-лиганда, экспрессирующегося на активированных Т-лимфоцитах. Взаимодействие CD40-лиганда на Т-клетках и рецептора CD40 на В- лимфоцитах необходимо для осуществления переключения синтеза изотипов иммуноглобулинов. Другая сцепленная с полом форма гипер IgМ синдрома развивается вследствие мутации и дефицита модулятора нуклеарного фактора кв (NEMO). Выявлено три генетических дефекта, приводящих к развитию аутосомно-рецессивных форм заболевания - дефицит активационно-индуцированной цитидиндеаминазы - HIGM2, и дефицит молекулы CD40 - HIGM3, дефицит N-урацил гликозилазы. Критерии диагноза. Основным критерием диагноза гипер IgM - синдрома является резкое снижение концентраций сывороточных IgG и IgA при нормальном или высоком содержании IgМ. Количество циркулирующих В-клеток (CD19 +) - нормально. Клинические проявления Гипер-IgM синдром характеризуется повторными инфекциями, аутоиммунными расстройствами, высокой частотой онкологических осложнений и гематологическими нарушениями. На первом месте стоят поражения респираторного тракта, представленные синуситами, бронхитами и пневмониями. Так как при этой форме иммунодефицита существенно страдает элиминация внуртиклеточных патогенов, тяжелые поражения легких вызываются Pneumocyctis carini, а желудочно-кишечного тракта - криптоспоридиями. Серьезную проблему при гипер-igm синдроме представляют гастроэнтерологические нарушения. Криптоспоридиоз является одной из причин неадекватного воспалительного ответа с развитием язвенного поражения желудочно-кишечного тракта и склерозирующего холангита. Пациенты с гипер-igm синдромом, также как и с другими формами агаммаглобулинемий высокочувствительны к энтеровирусным энцефалитам. У всех больных с HIGM1 выявляются те или иные гематологические нарушения (гемолитическая анемия, нейтропения, тромбоцитопения) и аутоиммунные расстройства, такие как серонегативный артрит, гломерулонефрит. Со стороны лимфоидной ткани характерны нормальные размеры или гиперплазия лимфоузлов и миндалин, нередко выявляется гепатоспленомегалия. Синдром Ниймеген Синдром Ниймеген характеризуется наличием у больных микроцефалии, характерных черт лица и иммунодефицита. Молекулярный дефект заключается в мутации гена NBS1, кодирующего белок нибрин. Нибрин принимает участие в восстановлении двунитевых разрывов ДНК. Дефицит нибрина приводит к появлению хромосомных аббераций и развитию комбинированного иммунодефицита, характеризующегося нарушением функций Т-клеток и снижением синтеза иммуноглобулинов. Концентрации сывороточных 470

5 2005, Т. 7, 5-6 иммуноглобулинов у больных с синдромом Ниймеген колеблются от субнормальных значений до агаммаглобулинемии. Нарушена продукция специфических антител. Клинические проявления. У большинства больных равиваются различные инфекционные осложнения, сходные с таковыми при CVID и гиперigm - синдроме. Злокачественные новообразования встречаются с очень высокой частотой. Первичные иммунодефициты Лечение иммунодефицитов со значительным нарушением продукции антител Лечение всех форм агаммаглобулинемии основывается на заместительной терапии препаратами иммуноглобулинов для внутривенного введения в сочетании с антибактериальной терапией. Заместительная терапия препаратами внутривенного иммуноглобулина начинается с момента установления диагноза и проводится 1 раз в 3-4 недели пожизненно. В начале лечения или при обострении инфекций проводится терапия насыщения - 1-1,5 г/кг массы тела больного в месяц, поддерживающая доза составляет - 0,3-0,5 г/кг 1 раз в 3-4 недели. Цель заместительной терапии достижение претрансфузионного уровня IgG в сыворотке крови больного > 500 мг/дл. Для профилактики бактериальных инфекций назначается постоянная терапия триметопримомсульфометоксазолом в возрастной дозе или комбинацией триметопримома-сульфометоксазола с ципрофлоксацином или кларитромицином, что позволяет значительно уменьшить частоту и тяжесть рецидивов. При длительной антибактериальной терапии крайне редко возникают побочные эффекты, которые проходят при смене препарата. При обострениях бактериальной инфекции проводится парентеральная антибактериальная терапия антибиотиками широкого спектра действия; для лечения лямблиоза - метронидазолом. Противовирусные и противогрибковые препараты применяют при CVID и гипер IgM синдроме, синдроме Ниймеген постоянно или интермитирующими курсами, в зависимости от тяжести течения соответствующих инфекций. Для терапии гемоцитопений применяют глюкокортикоиды, при их неэффективности возможна спленэктомия, показано применение ростовых факторов (нейпоген, граноцит). В случае развитии энтеровирусного энцефалита показано проведение 3-4 курсов высокодозовой терапии внутривенным иммуноглобулином: 2 г/кг массы тела больного в течение 2-3 дней. Курсы высокодозовой терапии проводят 1 раз в 5-7 дней в течение 1-2 месяцев. Вакцинация больных с нарушениями продукции антител неэффективна. Противопоказана живая полиовакцина в связи с высокой чувствительностью больных к энтеровирусам. При контакте с больными острозаразными инфекционными заболеваниями показано дополнительное внеочередное введение внутривенного иммуноглобулина. В связи с неблагоприятным прогнозом заболевания при Х-сцепленном гипер IgM синдроме показана трансплантация костного мозга от HLA-идентичного дононра. Синдром Вискотта-Олдрича Синдром Вискотта-Олдрича (Wiskott-Aldroch Syndrome WAS) - это Х-сцепленное наследственное заболевание, характеризующееся комбинированным иммунодефицитом, сочетанным с тромбоцитопенией и экземой. Молекулярный дефект. WAS развивается в результате мутации гена WASP, кодирующего белок WASP, который принимает участие в полимеризации актина и формировании цитоскелета. Отсутствие белка WASP в лимфоцитах и тромбоцитах больных приводит к развитию тромбоцитопении, нарушению функций Т-клеток и регуляции синтеза антител. Критерии диагноза: тромбоцитопения в сочетании с экземой у младенцев мужского пола, уменьшение размеров тромбоцитов, наличие семейного анамнеза. Иммунологические изменения при WAS представлены лимфопенией, в основном за счет Т-лимфоцитов: снижением функциональной активности Т-клеток, первоначально нормальный уровень сывороточных иммуноглобулинов затем прогрессивно снижается (в первую очередь за счет IgM), нарушена продукция антител, особенно к полисахаридным антигенам. Клинические проявления в виде геморрагического синдрома (нередко очень тяжелого), экземы и повторных, как правило, необычных (тяжелых герпетических инфекций, пневмоцистных пневмоний) и плохо поддающихся терапии бактериальных инфекций, начинаются в младенческом или раннем детском возрасте. Кроме инфекционных проявлений, возможно развитие аутоиммунных расстройств в виде гломерулонефрита, иммунной нейтропении. У больных с WAS повышен риск развития злокачественных новообразований. Лечение. Единственным методом излечения больных с WAS является трансплантация костного мозга (ТКМ) от HLA-идентичного донора. При отсутствии возможности ТКМ показано проведение спленэктомии, так как это приводит к значительному уменьшению геморрагического синдрома. После спленэктомии необходима постоянная терапия противопневмококковыми антибиотиками (антибиотики пенициллинового ряда, например би- 471

6 Кондратенко И.В. циллин). Пациенты с WAS нуждаются в регулярной заместительной терапии внутривенным иммуноглобулином, постоянной профилактической антибактериальной (триметоприм-сульфаметоксазол), противовирусной (ацикловир в поддерживающей дозе) и противогрибковой (флуконазол или итраконазол) терапии. Для лечения острых инфекций проводится соответствующая интенсивная антимикробная терапия, дополнительные введения иммуноглобулина. Для лечения аутоммунных расстройств используются глюкокортикоиды, азатиоприн, циклоспорин А. Необходима симптоматическая терапия экземы и других аллергических заболеваний. Переливания тромбоцитов проводятся только для купирования тяжелых кровотечений при неэффективности других методов терапии. Возможна вакцинация инактивированными вакцинами и анатоксинами. Медицинская Иммунология Атаксия-Телеангиэктазия Атаксия-телеангиэктазия (А-Т) - синдром Луи- Бар, это синдром с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующийся прогрессирующей мозжечковой атаксией, появлением мелких телеангиэктазий, особенно на бульбарных конъюнктивах и комбинированным иммунодефицитом, приводящим к тяжелым бактериальным инфекциям респираторного тракта и повышенной частоте развития злокачественных новообразований. Молекулярный дефект: мутации гена ATM, кодирующего белок, участвующий в репарации двухцепочечных разрывов ДНК и регуляции клеточного цикла. Критерии диагноза. Сочетание мозжечковой атаксии с конюнктивальными телеангиэктазиями и повышенным уровнем альфа-фетопротеина. Характерными иммунологическими изменениями у больных с А-Т являются нарушения клеточного иммунитета в виде снижения количества Т-лимфоцитов, инверсии соотношения CD4 + /CD8 + и функциональной активности Т-клеток. Со стороны концентраций сывороточных иммуноглобулинов наиболее характерными изменениями являются снижение или отсутствие IgA, IgG2, IgG4 и IgE, реже выявляются концентрации иммуноглобулинов, близкие к норме или дисиммуноглобулинемии в виде резкого снижения IgA, IgG, IgE и значительного повышения IgM. Характерно нарушение антителообразования в ответ на полисахаридные и белковые антигены. Клинические проявления могут существенно отличаться у разных больных. Прогрессирующая мозжечковая атаксия и телеангиэктазии (как видно из критериев диагноза) присутствует у всех. Склонность к инфекциям колеблется от очень выраженной (как при CVID и гипер IgM - синдроме) до весьма умеренной. Очень высока частота развития злокачественных новообразований. Лечение. Методов излечения А-Т до настоящего времени не разработано. Больные нуждаются в паллиативной терапии неврологических расстройств. В случае выявления серьезных иммунологических изменений и/или хронических или рецидивирующих бактериальных инфекций показана антибактериальная терапия (длительность определяется тяжестью иммунодефицита и инфекции), заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином, по показаниям - противогрибковая и противовирусная терапия. Тяжелая комбинированная иммунная недостаточность Тяжелые комбинированные иммунодефициты являются достаточно частыми среди всех форм иммунной недостаточности и по данным регистров европейских стран, где хорошо развита их ранняя диагностика, составляют до 40% от общего числа первичных иммунодефицитов. Существует несколько форм тяжелой комбинированной иммунной недостаточности (Severe Combined Immunodeficiency - SCID), имеющих различную генетическую природу (таб.1). Критерии диагноза несколько отличаются при различных формах, однако общими признаками большинства из них являются: гипоплазия лимфоидной ткани, лимфопения, снижение CD3 + лимфоцитов, снижение концентраций сывороточных иммуноглобулинов, раннее начало тяжелых инфекций. Клинические проявления. Для больных с SCID характерно раннее, в первые недели и месяцы жизни, начало клинических проявлений заболевания в виде упорной диареи, бактериальных и грибковых инфекций кожи и слизистых, прогрессирующего поражения респираторного тракта, пневмоцистных пневмоний, вирусных инфекций, гипоплазии лимфоидной ткани. Характерно развитие БЦЖита после прививки. На фоне тяжелых инфекций развивается отставание в физическом и моторном развитии. Лечение. Единственным способом лечения SCID является ТКМ. Заместительная терапия внутривенными иммуноглобулинами, интенсивная антибактериальная, противогрибковая и противовирусная терапия проводятся детям с SCID, страдающим инфекциями в период подготовки к ТКМ и поиска донора. При установлении диагноза SCID младенцев помещают в специализированные гнотобиологические боксы. Аутоиммунный лимфопролиферативный синдром В основе аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (Autoimmune Lymphoproliferative Syndrome ALPS) лежат первичные дефекты апоп- 472

8 Кондратенко И.В. собности лейкоцитов больных образовывать молекулы селектинов. Клинически заболевание протекает сходно с LAD 1 и сочетается с задержкой умственного развития. Критерии диагноза. Снижнение экспресии молекул адгезии на лимфоцитах, моноцитах, гранулоцитах. Клинические проявления. Больные с нарушениями подвижности, прилипания и адгезии лейкоцитов склонны к развитию бактериальных инфекций кожи и подкожной клетчатки, лимфатических узлов, респираторного тракта, кандидозу слизистых. Медицинская Иммунология Синдром гипериммуноглобулинемии Е Молекулярная природа синдрома гипериммуноглобулинемии Е (Hyper IgE Syndrome HIES) до настоящего времени не изучена. Мы поместили описание этого заболевания в группу «дефектов фагоцитоза», так как у больных с гипер IgE синдромом выявляются нарушения хемотаксиса нейтрофилов, что во многом определяет тяжесть течения угрожающих жизни инфекций. Критерии диагноза и клинические проявления: HIES характеризуется повторными (обычно стафилококковыми) абсцессами, которые часто бывают «холодными», подкожной клетчатки, легких (приводящих к образованию пневмоцеле), аномалиями скелета, грубыми чертами лица (гипертелоризм, широкая переносица), атипичным дерматитом, повышенной склонностью к переломам костей, эозинофилией и очень высокими уровнями сывороточного IgE. Иммунологический механизм заболевания не выяснен. Тип наследования, вероятно, аутосомно-кодоминантный. Лечение больных с дефектами фагоцитоза Тактика лечения больных CGD, LAD и HIES синдромом однотипна и зависит от фазы заболевания. Больные должны постоянно получать триметопримсульфометоксазол, в более тяжелых случаях - сочетание триметоприма-сульфометоксазола с фторхинолонами и противогрибковые препараты. Больным с CGD обязательно назначается итраконазол, применение которого существенно снижает частоту развития аспергиллеза. В период клинически выраженных инфекционных осложнений основным средством терапии является агрессивная парентеральная Табл. 4. ДЕФЕКТЫ КОМПЛЕМЕНТА Дефицит Хромо- Тип сомная наследования локализация Клинические симптомы СКВ-подобный синдром, ревматоидные заболевания, C1q АР 1 инфекции C1r АР 12 СКВ-подобный синдром, ревматоидные заболевания, инфекции C4 АР 6 СКВ-подобный синдром, ревматоидные заболевания, инфекции C2 АР 6 СКВ-подобный синдром, васкулит, полимиозит C3 АР 19 Повторные гнойные инфекции C5 АР 9 Нейссериальные инфекции, СКВ C6 АР 5 Нейссериальные инфекции, СКВ C7 АР 5 Нейссериальные инфекции, СКВ, васкулит C8α АР 1 Нейссериальные инфекции, СКВ C8β АР 1 Нейссериальные инфекции, СКВ C9 АР 5 Нейссериальные инфекции C1 ингибитор АД 11 НАО Фактор I АР 4 Повторные гнойные инфекции Фактор H АР 1 Повторные гнойные инфекции Фактор D АР? Нейссериальные инфекции, СКВ Пропердин Х-сцепленно Х Нейссериальные инфекции, СКВ 474

9 2005, Т. 7, 5-6 противомикробная терапия бактерицидными препаратами, проникающим внутриклеточно. Обнаружение аспергиллеза требует длительного применения высоких доз (1,5 мг/кг) амфотерицина В. При тяжелом течении инфекций у больных с CGD, особенно, требующих хирургического лечения, проводятся повторные переливания гранулоцитарной массы. Учитывая серьезный прогноз заболевания при CGD и LAD, может проводиться ТКМ. Недостаточность системы комплемента Система комплемента состоит из девяти компонентов (С1-С9) и пяти регуляторных белков (С1 ингибитор, С4 связывающий протеин, пропердин и факторы H и I). Система комплемента играет существенную роль в развитии воспалительного ответа и защите организма от инфекционных агентов. К настоящему времени описаны врожденные дефекты практически всех компонентов комплемента. В зависимости от дефицита конкретных компонентов системы комплемента, клинически дефекты биосинтеза компонентов комплемента проявляются в виде тяжелых инфекционных заболеваний, аутоиммунных синдромов (таб. 4), наследственного ангионевротического отека. Лечение. До настоящего времени не существует адекватной заместительной терапии дефектов комплемента, в основном, из-за быстрого катаболизма его компонентов. Применяется профилактическая антибактериальная терапия и вакцинация в связи с высокой чувствительностью к нейссериальным инфекциям. Наиболее широко для базисной терапии наследственного ангионевротического отека применяются препараты даназола. В экстренных ситуациях (отек гортани, отек кишечника и т.п.) показано введение мл свежезамороженной плазмы. В последние годы создан эффективный препарат СI ингибитора. Регистр первичных иммунодефицитов Для учета больных первичными иммунодефицитами (ИДС) создаются национальные регистры. Цели создания регистров - учет больных с иммунной недостаточностью, изучение особенностей течения заболеваний, создание генетических баз, разработка диагностических критериев и схем терапии первичных ИДС. Первый доклад о количестве и распределении больных первичными иммунодефицитами в СССР был сделан в 1992 году Л.А. Гомес и Л.Н. Хахалиным на совещании экспертов ВОЗ по первичным иммунодефицитам. Регистр первичных ИДС СССР включал 372 пациента с 18 различными формами. В течение годов территория страны уменьшилась, и многие из ранее включенных в регистр больных оказались жителями других Первичные иммунодефициты стран. До 1996 года, данные о больных первичными иммунодефицитами регистрировались в Институте иммунологии, однако затем эта работа была прекращена. В настоящее время на базе отделения клинической иммунологии РДКБ, отдела иммунопатологии НИИ Детской Гематологии вновь создан регистр больных врожденными иммунодефицитами, в который включаются пациенты из разных регионов России. Он представляет собой современную базу данных о больных первичными ИДС. В настоящее время регистр включает в себя 485 пациентов. Для сбора сведений о пациентах создана подробная форма учета больных с дефектами иммунитета. Форма представляет собой диагностический протокол, включающий информацию о возрасте начала заболевания, основных клинических проявлениях, иммунных и молекулярно-генетических дефектах, подробные сведения о лабораторном обследовании, терапии и ее эффективности. Формы разосланы в областные, краевые и республиканские центры. Создание регистра первичных иммунодефицитов и современная математическая обработка вошедших в него данных позволит выяснить частоту встречаемости, своевременность диагностики, особенности клинических проявлений и терапии больных с иммунодефицитами в России. Список литературы 1. Гомес Л.А. Современные возможности диагностики и терапии первичных иммунодефицитов // В сб. Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии. - М c Кондратенко И.В., Литвина М.М., Резник И.Б., Ярилин А.А. Нарушения Т-клеточного иммунитета у больных с общей вариабельной иммунной недостаточностью // Педиатрия, 2001, 4, с Кондратенко И.В., Галкина Е.В., Бологов А.А., Резник И.Б. Синдром Вискотта-Олдрича, особенности клинических проявлений и консервативной терапии. Педиатрия, 2001, 4, с Коноплева Е.А., Кондратенко И.В., Молотковская И.М. Клиническая и иммунологическая характеристика больных с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом // Гематология и трансфузиология, 1998, 5, с Коноплева Е.А., Кондратенко И.В., Молотковская И.М., Байдун Л.В., Резник И.Б. Варианты клеточных дефектов у детей с аутоиммунным лимфопролиферативным синдромом. Педиатрия, 2001, 4, с Резник И.Б., Нотаранжело Л., Вилла А., Джилиани С., Кондратенко И.В., Ковалев Г.И. Молекулярная характеристика гена CD40L при гипогаммаглобулинемии с повышенной продукцией иммуно- 475

10 Кондратенко И.В. глобулина М (гипер IgM синдроме) //Иммунология, 1998, 2, стр Резник И.Б., Тверская С.М., Бобрынина В.О., Кондратенко И.В., Ковалев Г.И. Молекулярно-генетическое исследование больных с X-сцепленной агаммаглобулинемией (анализ гена btk) // Иммунология, 1998, 2, стр Резник И.Б., Тогоев О.О., Кондратенко И.В., Пашанов Е.Д., Тверская С.М., Шагина И.А., Вассерман Н.Н. Эффект основателя при синдроме Ниймеген // Педиатрия, 2001, 4, с Ярилин А.А. Основы иммунологии // М. Медицина, Abedi M.D., Morgan G., Goii H., et al. // Report from the ESID Registry of Primary Immunodificiencies // Molecular immunol., 1998, v.35, p Cunnigham-Rundles C. Common variable immunodeficiency: Clinical and immunological features of 248 patients // Clin. Immunol., 1999, v. 92, p Gallego M.D. Defective actin reorganization and polymerisation of Wiskott-Aldrich T-cells in response to CD3-mediated stimulation // Blood, 1997, v. 90, p Gomez L., Yartsev M.N., Kondratenko I.V., Reznik I.B. Updating the Russian Registry of Primary Immunodeficiency // Final Programme and Abstracts. VII Meeting of the European Society for Immunodeficiencies, Goteborg, p.3, Ferrari S., Gilliani S., Insalako A. Mutations of CD40 gene cause an autosomal-recessive form of immunodeficiency with hyper IgM // Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, V 98, p Fisher G.H., Rosenberg F.J.,Straus S.E. Dominant interfering Fas gene mutations impair apoptosis in a human autoimmune lymphoproliferative syndrome / / Cell, 1995, v.81, p Медицинская Иммунология 16. Hirohata S. Human Th1 responses driven by IL- 12 are associated with enhanced expression of CD40 ligand // Clin. Exp. Immunol., 1999, v.115, p Levy J., Espanol-Boren T., Thomas C. Clinical spectrum of X-linked hyper-igm syndrome // J. Pediatr 1997 Jul 131:1 Pt Kondratenko I.V., Amlot P.L., Webster A.D., Farrant J. Lack of specific fntybody response in common variable immunodeficiency (CVID) assosiated with faluire in production of antigen-specific memory T-cells // Clin.еxp. immunol., 1997, V 108, p Nijmegen breakage syndrome. The Internetional Nijmegen Breakage Syndrome Study Group. Anonimous // Arch. Dis. Child., 2000, v.82, p Notarangelo L.D., Tonnati P., Vihinen M. European registry for X-linked immunodeficience with hyper IgM (Cd40L base) 2000 //ESID-News Letter 11. Febriary Ochs H.D., Rosen F.S. The The Wiskott-Aldrich syndrome. In Ochs H.D., Smith C.I.E., Puck J.M (eds) // Primary Immunodeficiency Diseases. New- York, Oxford University Press, 1999, p Revy P., Hivroz C., Andreu G. Activation of the Janus kinase 3-STAT5a pathway after CD40 triggering of human monocytes but not of resting B cells // J. Immunol., 1999, v.163, p Straus S.E., Sneller M., Lenardo M.J. An inherited disoder of lymphocyte apoptosis: The autoimmune lymphoproliferative syndrome // Ann. Int. Med., 1999, v. 130, p Sullivan K.E. Resent anderstanding of Wiskott- Aldrich syndrome // Curr. Opin. Hematol., 1999, v. 5, p World Health Organization Scientific Group. Primary immunodeficiency disiases // Clin-Exp-Immunol. 1997; 109 (Suppl):1-28. поступила в редакцию принята к печати

СИНДРОМ ГИПЕРИММУНО- ГЛОБУЛИНЕМИИ М Данный буклет предназначен для пациентов и членов их семей и не должен заменять совета клинициста-иммунолога. 1 Также в наличии: ОБЩАЯ ВАРИАБЕЛЬНАЯ ИММУННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ К. м. н. М а н ж у о в а Л. Н.. ИММУНИТЕТ это способность иммунной системы идентифицировать чужое и применять по отношению к «чужому» меры нейтрализации и уничтожения.

X-СЦЕПЛЕННАЯ АГАММАГЛОБУЛИНЕМИЯ Данный буклет предназначен для пациентов и членов их семей и не должен заменять совета клинициста-иммунолога. 1 Также в наличии: ОБЩАЯ ВАРИАБЕЛЬНАЯ ИММУННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Проф. ПРОДЕУС А.П. uips Заведующий кафедрой факультетской педиатрии, Российский Государственный Медицинский Университет. Руководитель отделения иммунопатологии и ревматологии детей и подростков Федерального

ПЕРВИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ (WHO, OMIM) Диагноз первичных ных состояний (ИДС) в настоящее время является молекулярно-биологическим, поскольку для большинства первичных ИДС описаны молекулярные

ОБЩАЯ ВАРИАБЕЛЬНАЯ ИММУННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ Данный буклет предназначен для пациентов и членов их семей и не должен заменять совета клинициста-иммунолога. 1 Также в наличии: ХРОНИЧЕСКАЯ ГРАНУЛЕМАТОЗНАЯ

1. Целью изучения дисциплины является: Целью изучения дисциплины «Болезни, связанные с нарушениями в иммунной системе в практике врача амбулаторнополиклинического звена» является изучение общих закономерностей

14 Н А УЧ Н Ы Е В Е Д О М О С Т И Е Я Серия М едицина. Ф армация. 2010. 22 (93). Выпуск 12 СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ДИАГНОСТИКИ ПЕРВИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ УДК 612-053.2(082] КА Бочарова Белгородский

Подходы к диагностике иммунодефицитных состояний Пушкинские горы,2010 Калинина Наталья Михайловна, д.м.н., профессор Что заставляет нас заподозрить наличие иммунодефицита? Рецидивирующие инфекции Длительный

Диагностика общей вариабельной иммунной недостаточности Саливончик А.П. врач-иммунолог (зав. отделением) иммунопатологии и аллергологии ГУ «РНПЦ РМиЭЧ» ГУ «РНПЦ радиационной медицины и экологии человека»,

Перечень вопросов для устного собеседования по дисциплине «Клиническая иммунология и аллергология» по программе ординатуры «Аллергология и иммунология» п/п Вопрос 1 Синдромы хромосомных поломок с иммунодефицитом.

Системные инфекции являются важной причиной заболеваемости и смертности недоношенных новорождённых. Данные инфекции подразделяются на 2 группы, различающиеся как по этиологии, так и по клиническим исходам:

Казанский (Приволжский) федеральный университет Иммунопатологические состояния Лектор: доцент кафедры морфологии и общей патологии, к.м.н. Хакимова Д.М. Иммунная система играет важную роль в сложном механизме

Иммунология Иммунодефициты Иммунодефициты Первичные (наследственные) Вторичные (приобретенные) Обусловлены мутациями генов или хромосомными перестройками Развиваются в результате действия внешних повреждающих

Аутоиммунный гепатит прогрессирующее гепатоцеллюлярное воспаление неясной этиологии, характеризующееся наличием перипортального гепатита гипергаммаглобулинемии печеночно-ассоциированных сывороточных аутоантител

СИНДРОМ ВИСКОТТА- ОЛДРИЧА Данный буклет предназначен для пациентов и членов их семей и не должен заменять совета клинициста-иммунолога. 1 Также в наличии: ОБЩАЯ ВАРИАБЕЛЬНАЯ ИММУННАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ХРОНИЧЕСКАЯ

ОТВЕТСТВЕННЫЙ ИСПОЛНИТЕЛЬ: ЩЕРБИНА АННА ЮРЬЕВНА- ДОКТОР МЕДИЦИНСКИХ НАУК, ПРОФЕССОР, ЗАВЕДУЮЩАЯ ОТДЕЛОМ ИММУНОЛОГИИ, ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ ИМ. ДМИТРИЯ РОГАЧЕВА» МИНЗДРАВА РОССИИ РЕЦЕНЗИРОВАНИЕ, ОБСУЖДЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ

Министерство здравоохранения Республики Казахстан РГКП Научный центр педиатрии и детской хирургии Динамическое наблюдение пациентов с ПИД, принципы диспансеризации и профилактика вторичных инфекционных

Программа вступительного экзамена по специальности 14.03.09 «Клиническая иммунология, аллергология» Предмет и задачи иммунологии. Исторические этапы развития иммунологии. Нобелевские премии по иммунологии.

Количественная оценка TREC и KREC у детей с первичными иммунодефицитами Н.В. Давыдова, М.А. Гордукова, E.B. Галеева И.А. Корсунский, А.П. Продеус ГБУЗ ДГКБ 9 им. Г.Н. Сперанского Лаборатория иммунологии

ПЛАЗМАФЕРЕЗ В ЛЕЧЕНИИ ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЁГКИХ В.А.Воинов, М.М.Илькович, К.С.Карчевский, О.В.Исаулов, Л.Н.Новикова, О.П.Баранова, О.Е Бакланова НИИ пульмонологии СПбГМУ имени акад. И.П.Павлова

Mini-doctor.com Инструкция Циклоферон таблетки, покрытые оболочкой, кишечно-растворимые по 0,15 г 10 (10х1) ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных

Медицинские аспекты ВИЧ, клиника, лечение Почему этой проблеме уделяется столько внимания? Эпидемиологические особенности ВИЧ-инфекции: Отсутствует профилактическая вакцина нельзя защитить население. Болезнь

Https://www.printo.it/pediatric-rheumatology/ru/intro Что Такое Болезнь Блау/Ювенильный Саркоидоз Версия 2016 1. ЧТО ТАКОЕ БОЛЕЗНЬ БЛАУ/ЮВЕНИЛЬНЫЙ САРКОИДОЗ 1.1 Что это такое? Синдром Блау является генетическим

Апластическая анемия у детей. 1. Что не характерно для апластической анемии у детей: A. Гипоплазия стволовых клеток B. Жировое перерождение костного мозга C. Периферическая панцитопения D. Лимфаденопатия

А.А. Рулева, мл. науч. сотр. отдела профилактики инфекционных заболеваний ФГУ НИИ детских инфекций Федерального медико-биологического агентства России, г. Санкт-Петербург Вакцинация детей с аллергическими

ЛЕКЦИЯ 3: ВИЧ/СПИД ЧТО НУЖНО ЗНАТЬ или НЕМНОГО НЕОБХОДИМОЙ ТЕОРИИ. Чтобы научиться управлять своим состоянием, здоровьем при наличии в организме ВИЧинфекции, нужно понимать основные процессы, на которые

БОЛЕЗНИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ Опыт профилактики и терапии респираторно-вирусных инфекций у больных с аллергическими заболеваниями Г.И. Дрынов НЕЗАВИСИМОЕ ИЗДАНИЕ ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ www.rmj.ru БОЛЕЗНИ

З А Н Я Т И Е 5 Тема: РЕАКТИВНОСТЬ И РЕЗИСТЕНТНОСТЬ ОРГАНИЗМА. ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СОСТОЯНИЯ. СПИД Цель занятия: усвоить понятия реактивности и резистентности организма, изучить их механизмы, а также зависимость

Проф. ПРОДЕУС А.П. Что мы можем сказать об иммунитете или как трактовать анализы И М М У Н Н А Я С И С Т Е М А: «ПРОСТО О СЛОЖНОМ» Иммунная система Шестой орган чувств Глаза, кожа, уши,язык, нос способность

Тартаковский И.С. Федеральный научно-исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии им.н.ф.гамалеи Минздрава России } Расширение круга патогенных для человека микроорганизмов } Глобализация проблемы

Комплексная лабораторная диагностика лямблиоза ТУ 9398-061-23548172-2006 ТУ 9398-062-23548172-2006 ЗАО «Вектор-Бест» Распространенность Лямблиоз заболевание, которое встречается во всех частях света. По

Синдром Гудпасчера, алгоритмы лабораторной диагностики. Юбилейный ХХ Форум «Национальные дни лабораторной медицины России - 2016» Москва, 14-16 сентября 2016 г. Моруга Р. А., д.м.н. Казаков С.П. Синдром

ВАКЦИНАЦИЯ ПРОТИВ ПНЕВМОКОККОВОЙ ИНФЕКЦИИ 1. В чем опасность пневмококковой инфекции? Пневмококковая инфекция это причина большой группы заболеваний, которые проявляются различными гнойно-воспалительными

Проект рабочей группы RUSSCO по поддерживающей терапии: индивидуализация поддерживающей терапии (коррекция анемии, нейтропении и назначение остеомодифицирующих агентов) ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ

НЕЙПОГЕН ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ Состав: действующее вещество: филграстим; 1 предварительно наполненный шприц содержит филграстима 30 млн ЕД (300 мкг) / 0,5 мл; Вспомогательные вещества: натрия ацетат

ИЗМЕНЕНИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ ОБ ОЦЕНКЕ ИММУННОГО СТАТУСА ЧЕЛОВЕКА, НОВЫЕ ПРОБЛЕМЫ И ПОДХОДЫ К ИХ РЕШЕНИЮ ЗУРОЧКА А.В.,., ХАЙДУКОВ С.В. г. Челябинск г. Москва 1.Для чего нужна иммунограмма? 2.Чтодолжнобытьв

1. Целью изучения дисциплины является: овладение знаниями общих закономерностей развития, структуры и функции иммунной системы организма в норме и при заболеваниях, обусловленных нарушением иммунных механизмов,

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ ВГУЗУ «Украинская медицинская стоматологическая академия» "Утверждено" на заседании кафедры внутренней медицини 1 Заведующая кафедрой Доцент Маслова А.С. Протокол 17

Департамент здравоохранения г. Москвы ГБУЗ Инфекционная клиническая больница 2 Региональная общественная организация медицинских сестер города Москвы Современные подходы к диагностике и лечению ВИЧ-инфекции

Анализ статистической отчетной формы 61 «Сведения о контингентах больных ВИЧ-инфекцией» в ПФО за 2014 год На основании данных ежегодной статистической формы 61 «Сведения о контингентах больных ВИЧ-инфекцией»

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ УТВЕРЖДАЮ Первый заместитель министра Д.Л. Пиневич 16.02.2012 Регистрационный 133-1211 МЕТОД ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО СИНДРОМА ВОССТАНОВЛЕНИЯ ИММУНИТЕТА

Сколько можно прожить с ВИЧ? Клиническое течение ВИЧ-инфекции Лечение ВИЧ-инфекция болезнь, вызываемая ретровирусом, поражающим клетки иммунной, нервной и других систем и органов человека, с длительным

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ УТВЕРЖДАЮ Первый заместитель Министра Р.А. Часнойть 23 марта 2007 г. Регистрационный 166-1105 ПРИМЕНЕНИЕ ОТЕЧЕСТВЕННЫХ ПУРИНОВЫХ АНАЛОГОВ В СХЕМАХ ЛЕЧЕНИЯ

Иммунная защита БИОЛОГИЯ КЛЕТКИ И ДНК ИММУННАЯ ЗАЩИТА Глава 1: Возбудители заболеваний Что такое возбудители, или патогены? Возбудители это болезнетворные организмы. Бактерии и вирусы это наиболее распространенные

Mini-doctor.com Инструкция Циклоферон раствор для инъекций 12,5 % по 2 мл в ампуле 5 ВНИМАНИЕ! Вся информация взята из открытых источников и предоставляется исключительно в ознакомительных целях. Циклоферон

ТРАНСФУЗИЯ ГРАНУЛОЦИТОВ (ЛЕЙКОЦИТАРНОГО КОНЦЕНТРАТА) ЛЕЙКОЦИТНЫЙ КОНЦЕНТРАТ ТРАНСФУЗИОННАЯ СРЕДА С БОЛЬШИМ СОДЕРЖАНИЕМ ЛЕЙКОЦИТОВ Основным показанием к назначению переливания лейкоцитного концентрата является

Терапевтические аспекты вакцинации против пневмококковой инфекции при соматической патологии Костинов М.П., д.м.н., профессор, ФГБУ «НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова» РАМН План: Вакцинация против

Заболевания, вызываемые микоплазмой, весьма распространены у детей. В некоторых районах инфицированность населения составляет до 70%. Микоплазменная инфекция у детей в большинстве случаев вызывает респираторные

Этиология плеврального выпота. Экссудат и транссудат 1 Этиология плеврального выпота связан с экссудацией или транссудацией. Кровотечение в плевральную полость сопровождается развитием гемоторакса. Хилоторакс

Тема: «Талассемия (Кули анемия)» Выполнила: Григорьева П.Ф. Тюменский государственный медицинский университет Тюмень, Россия Thalassemia (Сoolies anemia) Grigoryeva P.F. Tyumen state medical University

М И Н И С Т Е Р С Т В О З Д Р А В О О Х Р А Н Е Н И Я Р О С С И Й С К О Й Ф Е Д Е Р А Ц И И И н с т р у к ц и я по применению лекарственного препарата для медицинского применения ИМУНОФАН Регистрационный

Программа к экзаменам по факультетской терапии 1. Гипертоническая болезнь. Определение. Факторы риска развития гипертонической болезни. Прессорная и депрессорная системы регуляции артериального давления.

Что такое хронический лимфолейкоз? Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) представляет собой онкологическое заболевание, поражающее клетки крови и костного мозга. Слово "хронический" в названии указывает, что это

Www.printo.it/pediatric-rheumatology/ru/intro ЮВЕНИЛЬНЫЙ СПОНДИЛОАРТРИТ/ЭНТЕЗИТ- АССОЦИИРОВАННЫЙ АРТРИТ (СПА-ЭАА) Версия 2016 1. ЧТО ТАКОЕ ЮВЕНИЛЬНЫЙ СПОНДИЛОАРТРИТ/ЭНТЕЗИТ- АССОЦИИРОВАННЫЙ АРТРИТ (СПА-ЭАА)

УДК 616.2-002.1-018.73-084:373.22 ПРОФИЛАКТИКА ОСТРЫХ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ВОСПИТАННИКОВ ДОМА РЕБЕНКА Клименко Ольга Владимировна, Ассистент, ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины»,

ИММУННЫЕ И ЦИТОКИНОВЫЕ МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЯ ФУНКЦИИ ВНЕШНЕГО ДЫХАНИЯ У ШАХТЕРОВ С ПРОФЕССИОНАЛЬНОЙ ПЫЛЕВОЙ ПАТОЛОГИЕЙ ЛЕГКИХ Н.И. Панёв, В.В. Захаренков, О.Ю. Коротенко, Н.Н. Епифанцева ФГБНУ «НИИ комплексных

Www.printo.it/pediatric-rheumatology/ru/intro Периодическая Лихорадка С Афтозным Стоматитом, Фарингитом, Лимфаденитом (PFAPA) Версия 2016 1. ЧТО ТАКОЕ PFAPA 1.1 Что это такое? PFAPA это сокращение, которое

Противовирусная терапия при нейроинфекциях у детей Областная детская клиническая больница г.харьков главный врач Кухарь Д.И. докладчик - зав.отд. нейроинфекций к.м.н. Книженко О.В. Особенности нейроинфекций

ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКА Тестовый контроль для интернов, ординаторов 1. Какие вакцины можно вводить ребенку с первичным иммунодефицитом? 1.АКДС 2. Коревая 3. Живая полиомиелитная 4. Инактивированная полиомиелитная

91, 4.-С. 438-441. 2007.- 5.-С. 9-11. -122- оценкой по Апгар 4,7/5,4 балла. (40%), хронический аднексит - 3 (20%), хламидиоз - 1 (6,7%), трихомоiia.iiii.iii ~ 123 ~ 91, 4. - С. 438-441. 2007. - 5. - С.

Состояние иммунной системы, как и любого другого органа (сердца, печени, легких), характеризуется комплексом морфологических, функциональных и клинических показателей, присущих иммунной системе в норме.

Профессор Москалёв Александр Витальевич (Военно-медицинская академия) Особенности развития реакций гипечувствительности с участием механизмов врожденного иммунитета Иммунные реакции представляют собой

ЧАСТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ УНИВЕРСИТЕТ «РЕАВИЗ» АННОТАЦИЯ РАБОЧЕЙ ПРОГРАММЫ ДИСЦИПЛИНЫ «ИММУНОЛОГИЯ» Блок 1 Базовая часть Направление подготовки 31.05.01 Лечебное