Фторхинолоны противопоказания. Перечень препаратов фторхинолонов с описанием

Зачем нужны антибиотики в наше время, знает даже школьник. Но словосочетание "широкий спектр" порой вызывает вопросы у пациентов. Почему именно "широкий"? Возможно, меньше вреда будет от антибиотика с "узким" спектром?

Бактерии – это очень древние, чаще всего одноклеточные, безъядерные микроорганизмы, живущие в почве, воде, человеке и животных. В человеческом организме живут «хорошие» бифидо- и лактобактерии, эти бактерии формируют микрофлору человека .

Вместе с ними существуют и другие микроорганизмы, они называются условно патогенными. При болезнях и стрессах иммунная система дает сбой и эти бактерии становятся совсем недружелюбными. И конечно же, в организм попадают различные микробы, вызывающие заболевания.

Ученые разделили бактерии на две группы, грамположительные (Грамм +) и грамотрицательные (Грамм -). Коринебактерии, стафилококки, листерии, стрептококки, энтерококки, клостридии, относятся к грамположительной группе бактерий. Возбудители этой группы, как правило, являются причиной заболеваний уха, глаз, бронхов, легких, носоглотки и т.п.

Грамотрицательные бактерии негативно влияют на кишечник и мочеполовую систему. К таким возбудителям относятся кишечная палочка, моракселла, сальмонелла, клебсиелла, шигелла и др.

На основании такого бактериального разделения для лечения заболеваний, вызванных определенными возбудителями, назначается антибактериальная терапия. Если заболевание «стандартное» или же имеется результат бактериального посева, врач назначает антибиотик, который справится с возбудителями, принадлежащими к одной из групп. Когда времени на проведения анализа нет и врач сомневается в принадлежности возбудителя, тогда для лечения назначают антибиотики, имеющие более широкий спектр действия. Эти антибиотики бактерицидно действуют в отношении большого числа возбудителей.

Такие антибиотики разделяют на группы. Одной из них является группа фторхинолонов.

Хинолоны и фторхинолоны

Препараты класса хинолонов во врачебной практике стали применять еще с начала 60-х годов прошлого века . Делятся хинолоны на нефторированные хинолоны и фторхинолоны.

• Нефторированные хинолоны оказывают антибактериальное действие в основном на грамотрицательную группу бактерий.
• У фторхинолонов ширина спектра действия намного больше. Помимо влияния на ряд Грамм- бактерий, фторхинолоны с успехом борются и с грамположительной группой бактерий. Антибиотики фторхинолоны показывают высокий бактерицидный эффект, благодаря этому были разработаны и медицинские препараты для местного применения (капли, мази), которые используются при лечении болезней ушей и глаз.​

Четыре поколения препаратов

Названия препаратов, имеющих в составе фторхинолоны 2 поколения

3 поколение фторхинолонов

3 поколение фторхинолонов называют также респираторными фторхинолонами . Эти антибиотики имеют такой же большой спектр влияния, как фторхинолоны предыдущего поколения, а также превосходят оных в борьбе с пневмококками, хламидиями, микоплазмами и другими возбудителями респираторных инфекций. Благодаря этому 3 поколение препаратов фторхинолонового ряда часто используется для лечения болезней дыхательной системы.

Названия препаратов, имеющих в составе фторхинолоны 3 поколения

4 поколение

4 поколение препаратов фторхинолонового ряда включают в себя следующие наиболее известные препараты: моксифлоксацин, гемифлоксацин, гатифлоксацин.

Медицинские препараты, имеющие в составе фторхинолоны 4 поколения​

Несколько препаратов фторхинолонового ряда, а именно моксифлоксацин, гатифлоксацин, ципрофлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, офлоксацин, спарфлоксацин вошли в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов , утвержденный Правительством РФ.

Представляют собой синтетические противомикробные средства, содержащие в положении 7 хинолонового ядра незамещённый или замещённый пиперазиновый цикл, а в положении 6 - атом фтора.

Эти препараты были созданы в ходе изучения производных хинолона (см. Налидиксовая кислота). Оказалось, что добавление в хинолоновую структуру атома фтора существенно усиливает антибактериальный эффект препарата. На сегодняшний день фторхинолоны являются одними из самых активных химиотерапевтических средств, по силе действия не уступая самым мощным антибиотикам.

Наиболее целесообразно назначать препараты этой группы при таких тяжёлых инфекциях как сепсис, перитонит , менингит , остеомиелит, туберкулёз и др. Фторхинолоны показаны также при инфекциях мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта, кожи и мягких тканей, костей и суставов.

Классификация фторхинолонов

Существует несколько классификаций фторхинолонов. Согласно одной из них все фторхинолоны разделяют по количеству атомов фтора:

Cодержащие 1 атом фтора: ⁎ ципрофлоксацин (ципробай, ципролет); ⁎ пефлоксацин (абактал, пелокс); ⁎ офлоксацин (таривид, заноцид); ⁎ норфлоксацин (номицин, нолицин); ⁎ ломефлоксацин (максаквин, ксенаквин). Cодержащие 2 атома фтора: ⁎ левофлоксацин (таваник); ⁎ спарфлоксацин (спарфло). Cодержащие 3 атома фтора: ⁎ моксифлоксацин (авелокс); ⁎ гатифлоксацин; ⁎ гемифлоксацин; ⁎ надифлоксацин.

Согласно другой классификации (по Quintilliani R. и соавт., 1999) фторхинолоны разделяют по поколениям:

• Фторхинолоны I поколения (налидиксовая кислота, оксолиновая кислота, пипемидовая кислота).
• Фторхинолоны II поколения (ломефлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин).
• Фторхинолоны III поколения (левофлоксацин, спарфлоксацин).
• Фторхинолоны IV поколения (моксифлоксацин).

Механизм противомикробного действия фторхинолонов

Среди известных синтетических противомикробных средств фторхинолоны обладают самым широким спектром действия и значительной антибактериальной активностью. Они активны в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков, кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, протея, клебсиелл, хеликобактерий, синегнойной палочки. Отдельные препараты (ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин) действуют на микобактерии туберкулёза и могут применяться в комбинированной терапии при лекарственноустойчивом туберкулёзе (см. Лекарственная устойчивость при туберкулёзе).

К фторхинолонам не чувствительны спирохеты, листерии и большинство анаэробов. Фторхинолоны действуют на внеклеточно и внутриклеточно локализованные микроорганизмы. Резистентность микрофлоры к фторхинолонам развивается относительно медленно.

В основе противомикробного действия фторхинолонов лежит блокада двух жизненно важных ферментов бактериальнй клетки: ДНК-гиразы (тоиоизомераза II типа) и топоизомеразы IV типа. Для понимания биологической роли этих ферментов необходимо вспомнить, что ДНК прокариотов представляет собой двухцепочечную кольцевую замкнутую структуру, свободно расположенную в цитоплазме клетки. Две нити молекулы ДНК ковалентно связаны между собой посредством водородных связей и плотно упакованы в виде спиральной структуры. При определённых условиях нити ДНК могут раскручиваться и разъединяться. Причины этого явления могут быть как физиологическими, так и патологическими: синтез молекулы РНК на матрице ДНК, повреждающие экзогенные факторы, радиация, мутации и др. Сохранение и восстановлении структуры ДНК осуществляют топоизомеразы. При этом топоизомераза IV типа восстанавливает ковалентное замыкание нитей ДНК и устраняет дефекты в молекуле. ДНК-гираза - это фермент, который также относится к классу топоизомераз и обеспечивает суперспирализацию, сохраняя плотно упакованную спиралевидную структуру ДНК.

Для примера: диаметр клетки кишечной палочки составляет 1 нм, при этом длина её ДНК в развернутом виде равна 1000 нм. Естественно, что в клетке она очень плотно сворачивается. Таким образом, ДНК-гираза и топоизомераза IV типа обеспечивают процессы, необходимые для нормального функционирования бактериальной клетки и поддержания стабильности ее клеточных структур. Нарушение функционирования этих ферментных систем приводит к раскручиванию молекулы ДНК, которая приобретает творожистый вид. Клетка в таких условиях существовать не может, активируется апоптоз, и она гибнет.

Побочные эффекты фторхинолонов

Избирательность антимикробного действия фторхинолонов связана с тем, что в клетках макроорганизма отсутствует топоизомераза II типа. Однако, учитывая близкое структурное и функциональное родство ферментных систем клеток прокариотов и эукариотов, фторхинолоны зачастую утрачивают свою избирательность действия и повреждают клетки макроорганизма, вызывая многочисленные побочные эффекты. К последним относятся: фототоксичность, нарушение развития хрящевой ткани, хромота, ингибирование метаболизма теофиллина и повышение его концентрации в крови.

Ввиду указанной выше артротоксичности фторхинолоны противопоказаны беременным и детям, так как могут вызывать нарушение формирования скелета у детей. Их следует с осторожностью комбинировать с другими лекарственными средствами, так как фторхинолоны являются ингибиторами цитохрома Р₄₅₀.

Кроме того, эти препараты могут вызывать изменение картины крови, диспепсические и аллергические реакции, неврологические расстройства. В связи с чем применение фторхинолонов ограничено.

Источники:
1. Лекции по фармакологии для высшего медицинского и фармацевтического образования / В.М. Брюханов, Я.Ф. Зверев, В.В. Лампатов, А.Ю. Жариков, О.С. Талалаева - Барнаул: изд-во Спектр, 2014.
2. Фармакология с рецептурой / Гаевый М.Д., Петров В.И., Гаевая Л.М., Давыдов В.С., - М.: ИКЦ Март, 2007.

Респираторные инфекции нижних отделов дыхательных путей — пневмония и обострения хронического бронхита — являются одной из самых частых причин обращения за врачебной помощью и назначения антибиотиков. Выбирая антимикробный препарат, врач исходит из ряда критериев. К наиболее важным из них относятся эффективность и безопасность. Эффективность определяется активностью антибиотика в отношении наиболее распространенных возбудителей инфекций нижних отделов респираторного тракта. Среди возбудителей пневмонии наиболее часто встречаются пневмококки, гемофильная палочка, атипичные возбудители — хламидии и микоплазма, а при тяжелом течении — легионелла. У пожилых и стариков, больных сахарным диабетом, хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), с нарушенной функцией почек, злоупотребляющих алкоголем возрастает частота таких возбудителей, как клебсиеллы и стафилококки.

Этиология внебольничных пневмоний:

• Streptococcus (Str.) pneumoniae - 20-60%;
• Mycoplasma pneumoniae - 5-50%;
• Сhlamidia pneumoniae - 5-15%;
• Haemophilus (H.) influenzae - 3-10%;
• Бактерии семейства Enterobacteriaceae:
  Klebsiella (K.) pneumoniae, Escherichia (E.) coli - 3-10%;
• Staphylococcus (S.) aureus - 3-10%;
• Другие (S. pyogenes, Legionella pneumoniae ).

Среди этиологических факторов при инфекционных обострениях ХОБЛ доминируют пневмококки и грамотрицательные возбудители: гемофильная палочка, моракселла катаралис. Больные ХОБЛ после стационарного лечения могут быть инфицированы госпитальной микрофлорой (клебсиелла, стафилококки, синегнойная палочка), резистентной к широко применяемым антибактериальным препаратам.

Перечислим наиболее вероятных возбудителей для определенных групп больных:

• старше 65 лет, без сопутствующих заболеваний: H. influenzae, Str. рneumoniae, Moraxella catarrhalis ;
• от 65 лет и старше и/или с сопутствующими заболеваниями или обострениями > 2 раз в год: H. influenzae, Str. pneumoniae, K. pneumoniae, E. сoli;
• пациенты с бронхоэктазами, тяжелым течением ХОБЛ: K. рneumoniae, E. сoli, S. aureus, H. influenzae, Pseudomonas (P.) aeruginosa.

В последние годы наблюдается рост резистентности возбудителей респираторных инфекций. Внушает тревогу прежде всего устойчивость пневмококков к пенициллину, при этом штаммы, устойчивые к пенициллину, приобретают устойчивость и к макролидам, ко-тримоксазолу, тетрациклину, фторхинолонам (табл. 1).

При этом от 20 до 40% штаммов гемофильной палочки продуцируют β-лактамазы, что делает их устойчивыми к действию аминопенициллинов. Следует отметить, что распространенность антибиотикорезистентности в разных странах и в разных регионах различаются. В России, по данным исследования «Пегас-1», умеренно резистент-ные и резистентные к пенициллину штаммы пневмококков составили 11% (Л. С. Страчунский, 2001). По данным того же исследования, резистентность гемофильной палочки к аминопенициллинам в России не представляет значительной проблемы. В то же время исследования, проведенные В. С. Сидоренко и соавт. (2001), показали, что в Москве резистентность пневмококков значительно выше — до 24%. Это еще раз подтверждает важность проведения локального мониторинга чувствительности возбудителей респираторных инфекций и формирования регионарных формулярных списков.

β-лактамные антибиотики (пенициллины, цефалоспорины) малоактивны в отношении штаммов пневмококков, резистентных к пенициллину, и не действуют на атипичных возбудителей. Значение макролидов при лечении респираторных инфекций снижается как ввиду роста резистентности пневмококков, так и недостаточной активности этих антибиотиков в отношении гемофильной палочки и отсутствия действия на микроорганизмы грамотрицательных возбудителей семейства Enterobacteriaceae . Классические фторхинолоны обладают относительно невысокой активностью в отношении пневмококков. Таким образом, рост резистентности возбудителей, увеличение ассоциаций возбудителей, особенно у больных с тяжелым течением заболевания и сопутствующей патологией (Л. А. Алексанян, 1999; А. А. Чибикова, 2005), потребовали расширения перечня препаратов для терапии респираторных инфекций.

«Новые» фторхинолоны относятся именно к таким препаратам. В чем же их отличие от «старых» фторхинолонов?

В настоящее время фторхинолоны делятся на четыре группы (классификация German Paul Ehrlich, 1998).

• Фторхинолоны, активные в отношении грамотрицательных возбудителей, с ограниченными показаниями к применению, в основном при мочевых инфекциях.
• "Классические" фторхинолоны, с широкими показаниями к применению, активные в отношении грамотрицательных, атипичных возбудителей, метициллинчувствительных стафилококков, но обладающие слабой активностью в отношении пневмококков (ципрофлоксацин, офлоксацин).
• "Новые" фторхинолоны с повышенной активностью в отношении пневмококков и атипичных возбудителей и с сохраненной активностью в отношении грамотрицательных возбудителей (левофлоксацин, спарфлоксацин).
• "Новые" фторхинолоны с повышенной активностью в отношении пневмококков и атипичных возбудителей, активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов и умеренной активностью в отношении анаэробных возбудителей (моксифлоксацин, гатифлоксацин).

Фторхинолоны III и IV поколений, сохраняя активность в отношении грам-отрицательных возбудителей, более активны в отношении грамположительных кокков и атипичных возбудителей. In vitro они проявляют активность против метициллинрезистентных стафилококков. В связи с высокой активностью в отношении возбудителей респираторной инфекции они получили название «респираторные» фторхинолоны. В отношении P. aeruginosa они менее активны, чем ципрофлоксацин. Возбудители, устойчивые к фторхинолонам II поколения, могут быть чувствительны к фторхинолонам III-IV поколений. Фторхинолоны IV поколения умеренно активны в отношении анаэробов.

Фторхинолоны обладают быстрым бактерицидным эффектом, нарушая синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) микробной клеткой путем ингибирования ферментов ДНК-гиразы и топоизомеразы IV, при этом образование ДНК в клетках организма человека не подавляется. Ингибирование функции топоизомераз приводит к необратимым изменениям в микробной клетке и ее гибели.

Фторхинолоны обладают умеренно выраженным постантибиотическим действием, под которым понимают стойкое подавление роста бактерий после ограниченного воздействия на него антимикробного препарата, при этом длительность постантибиотического эффекта зависит от вида микроорганизма и дозы . Резистентность микроорганизмов к фторхинолонам развивается медленно по типу хромосомной и связана с мутациями по генам, кодирующим ДНК-гиразу или топоизомеразу IV. Уровень резистентности бывает более высоким при многоступенчатых мутациях. При этом резистентность развивается только к хинолонам. Новые фторхинолоны гораздо меньше способствуют селекции резистентных штаммов, так как чем больше активность фторхинолона по отношению к обоим ферментам, тем ниже уровень резистентности, который зависит от мутации в генах, кодирующих один фермент .

Эффективность антибиотика зависит также и от его фармакокинетических параметров. Всем фторхинолонам свойственны высокая биодоступность при приеме внутрь, большой объем распределения, низкое связывание с сывороточными белками, хорошее проникновение в органы, ткани и клетки организма человека, длительная циркуляция в организме, элиминация почечными и внепочечными механизмами. Биодоступность новых фторхинолонов близка к 100%; пища замедляет, но не снижает их всасываемость. Максимальная концентрация в крови достигается через 1-3 ч после приема. Они имеют большой объем распределения, создают высокие концентрации в тканях и жидкостях организма, проникают внутрь клеток, в полиморфноядерные нейтрофилы, макрофаги, альвеолярные макрофаги, где их концентрации в 2-12 раз превышают внеклеточные концентрации . Респираторные фторхинолоны достигают высоких концентраций в бронхиальном секрете, что является предпосылкой для эрадикации внеклеточно расположенных возбудителей, а высокие внутриклеточные концентрации важны при пневмонии, вызванной атипичными возбудителями; они связываются с белками плазмы на 20-40%. Фторхинолоны проходят через плаценту, проникают в грудное молоко.

Препараты мало подвержены печеночному метаболизму, период полувыведения колеблется от 3-6 ч (левофлоксацин) до 10-12 ч (моксифлоксацин), что позволяет назначать их 1-2 раза в сутки. Выводятся через почки и кишечник, при этом почечная элиминация преобладает у левофлоксацина, и при нарушении функции почек период полувыведения значительно удлиняется. При тяжелой почечной недостаточности требуется коррекция доз всех фторхинолонов. При гемодиализе фторхинолоны удаляются в малой степени. С возрастом фармакокинетические параметры фторхинолонов меняются мало, поэтому коррекции доз у пациентов старших возрастных групп не требуется. В то же время у этих пациентов может быть снижена функ-ция почек, что может привести к повышению концентрации антибиотика в крови .

Для фторхинолонов предиктором эффективности является отношение площади под фармакокинетической кривой к минимальной подавляющей концентрации (МПК). При лечении пневмококковой инфекции этот коэффициент должен быть более 30, а при грамотрицательных возбудителях — более 100 . Этот коэффициент 30-44 — для левофлоксацина, значительно выше — для моксифлоксацина и чуть более 10 — при приеме максимальной суточной дозы ципрофлоксацина (табл. 2). Эти данные еще раз подтверждают, что ципрофлоксацин малоэффективен при инфекциях, вызванных пневмококками, и не может быть препаратом первого ряда при респираторных амбулаторных инфекциях.

Безопасность антибиотикотерапии определяется частотой и тяжестью развития нежелательных действий препарата и риском развития нежелательных лекарственных и диетических взаимодействий. При применении респираторных фторхинолонов нежелательные эффекты развиваются нечасто. В большинстве случаев это проявления диспепсии (тошнота, рвота, диарея); могут отмечаться головная боль, головокружения, нарушения сна. У пожилых и старых людей, особенно на фоне приема системных глюкокортикостероидов, существует риск разрыва сухожилий. Может отмечаться преходящее повышение активности печеночных ферментов. В единичных случаях описано развитие анафилактического шока, судорожного синдрома. Риск развития артропатий ограничивает их применение у беременных и кормящих, а также у детей.

Антацидные препараты, содержащие алюминий и магний, снижают всасывание фторхинолонов из желудочно-кишечного тракта, поэтому перерыв во времени между приемом антацида и антибиотика должен составлять не менее 2 ч. Не отмечено взаимодействия с ферментной системой цитохрома Р450 .

Эффективность антибиотикотерапии во многом зависит от соблюдения пациентом режима терапии, от того, насколько он следует рекомендациям врача. Сложность режима приема препарата (связь с приемом пищи, частота приема, количество препаратов), нежелательные действия (в том числе легкие, которые, по мнению врача, не требуют отмены препарата) могут спровоцировать больного на прекращение лечения. Как показали результаты фармакоэпидемиологического исследования, примерно 50% взрослых прекращали антибактериальную терапию преждевременно, а более 10% не следовали рекомендуемому режиму дозирования. Среди родителей 18,7% заканчивали антибактериальную терапию у детей преждевременно (не придерживались рекомендуемого врачом курса). Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что взрослое население характеризируется неудовлетворительной комплаентностью в отношении рекомендуемой длительности курса антибактериальной терапии . При проведении исследования по оценке сравнительной эффективности коротких (5-дневных) курсов левофлоксацина и 7-дневных было показано, что эффективность первых курсов не отличается от последних: при обоих режимах лечения отмечалась равная клиническая и микробиологическая эффективность . С этих позиций респираторные фторхинолоны, которые можно принимать однократно в сутки, независимо от приема пищи и короткими курсами, имеют преимущества перед многими другими антибактериальными препаратами и их назначение повышает комплаентность пациентов.

Наличие форм для парентерального и перорального введения повышают удобство использования препаратов и делают возможным их использование в режиме ступенчатой терапии.

Клиническая, бактериологическая эффективность и безопасность респираторных фторхинолонов была оценена во многих многоцентровых клинических исследованиях. Так, по данным метаанализа пяти клинических исследований, прием моксифлоксацина в дозе 400 мг 1 раз в сутки при респираторных инфекциях по клинической эффективности не отличался от амоксициллина в дозе 1000 мг 3 раза в сутки и кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в сутки. Бактериологическая эффективность моксифлоксацина была выше и составила 94%. При использовании левофлоксацина при лечении пациентов с пневмонией препарат применяли в суточной дозе 500 мг. В исследование включили 68 больных; у 26 была пневмония тяжелого течения — у них левофлоксацин применяли в режиме ступенчатой терапии. Клиническая и бактериологическая эффективность препарата составила 100%. Только в одном случае (1,4%) потребовалась его отмена из-за преходящих нарушений психики . В исследовании C. Fogarty et al. (1999) эффективность и безопасность терапии моксифлоксацином в дозе 400 мг в сутки в течение 10 дней сравнивали с эффективностью и безопасностью кларитромицина в дозе 500 мг в сутки в течение 10 дней. В исследование были включены 382 пациента с внебольничной пневмонией. Оба препарата оказались сопоставимы как по эффективности, так и по частоте развития нежелательных действий. Эффективность лечения составила 95%. В исследование по сравнению эффективности моксифлоксацина и кларитромицина у больных ХОБЛ были включены 750 пациентов (R. Wilson et al., 1999). Пациенты получали моксифлоксацин в дозе 400 мг/сут в течение 5 дней или кларитромицин в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней. Клиническое выздоровление отмечалось у 89% пациентов, получавших моксифлоксацин, и у 88% пациентов, принимавших кларитромицин. Через месяц после окончания курса терапии клиническая эффективность подтверждена у 89% пациентов обеих групп. При этом бактериологическая эффективность моксифлоксацина была достоверно выше: 77,4 и 62,3% соответственно. Российские авторы сравнивали эффективность лечения обострения хронического бронхита левофлоксацином в дозе 500 мг/сут в течение 7 дней и цефуроксим аксетилом в дозе 250 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней. Клиническая эффективность препаратов не отличалась и составила 92% в обеих группах, тогда как бактериологическая эффективность была выше в группе принимавших левофлоксацин и составила 94% против 87% в группе лечения цефуроксим аксетилом .

В заключение следует отметить, что респираторные фторхинолоны высокоактивны в отношении наиболее распространенных возбудителей пневмонии и обострения хронического бронхита, в том числе штаммов, устойчивых к β-лактамам, макролидам. Препараты обладают высокой биодоступностью при приеме внутрь, быстро всасываются, создают высокие концентрации в легочной ткани, бронхолегочном секрете, в клетках организма человека. Они обладают длительным периодом полувыведения, что позволяет принимать их 1-2 раза в сутки, выпускаются в виде форм для парентерального и перорального приема, что дает возможность использовать их в режиме ступенчатой терапии. Эффективность коротких 5-дневных курсов сопоставима с эффективностью более длительных курсов антибактериальной терапии. Препараты хорошо переносятся, обладают минимальным количеством нежелательных лекарственных и диетических взаимодействий.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Е. А. Прохорович , доктор медицинских наук, профессор
МГМСУ, Москва

Препараты группы хинолонов впервые начали использоваться в клинической практике в начале 60-х годов. Механизм действия кардинально отличается от других АМП, за счет чего они проявляют активность по отношению устойчивых (в т.ч. полирезистентных) штаммов микроорганизмов. В класс хинолов входят две основные группы ЛС, которые имеют принципиальные различия по фармакокинетике, активности, структуре, широте показаний к использованию: фторхинолоны и нефторированные хинолоны. В основе классификации фторхинолонов лежит время введения в практику новых препаратов, отличающихся улучшенными антимикробными свойствами. Рабочая классификация хинолонов (предложена R. Quintiliani в 1999г) разделяет их на 4 поколения:

I поколение фторхинолонов :
- пипемидовая (пипемидиевая) кислота;
- оксолиновая кислота;
- налидиксовая кислота.

II поколение фторхинолонов :
- ципрофлоксацин;
- пефлоксацин;
- офлоксацин;
- норфлоксацин;
- ломефлоксацин.

III поколение фторхинолонов :
- спарфлоксацин;
- левофлоксацин.

IV поколение фторхинолонов (респираторные):
- моксифлоксацин.

Данные препараты прошли регистрацию в России. В других странах применяются и другие препараты класса хинолонов, в основном фторхинолоны.

На грамотрицательную флору преимущественно действуют хинолоны I поколения, которые не создают высокие концентрации в тканях и крови.

Для клинического использования разрешены с начала 80 годов прошлого века (II поколение), характеризуются широким кругом антимикробной активности (в т.ч. стафилококки), имеют высокую бактерицидную активность и хорошую фармакокинетику, благодаря чему их применяют при лечении инфекций различной локализации. Фторхинолоны, которые впервые были применены в середине 90-х годов (III и IV поколение), имеют более высокую активность по отношению грамположительных бактерий (в первую очередь пневмококков), анаэробов (IV поколение), внутриклеточных патогенов, а также имеют еще более высокую фармакокинетику. Поскольку ряд препаратов лек. форм для введения в/в и перорального приема отличается высокой биодоступностью, можно проводить ступенчатую терапию, которая будет клинически эффективной, но при этом намного дешевле парентеральной.

Фторхинолоны имеют высокую бактерицидную активность, поэтому для ряда препаратов (норфлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин) стала возможным разработка лекарственных форм для применения местно в виде ушных и глазных капель.

Хинолоны действуют бактерицидно. Препараты ингибируют два фермента клетки микроба, важных для жизни: это топоизомеразу IV и ДНК-гиразу. Под воздействием хинолонов нарушается синтез ДНК.

Рис.

Спектр активности

В основном действие нефторированных хинолонов распространяется на грамотрицательные микроорганизмы из семейства Enterobacteriaceae (Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp., Е.coli), на Neisseria spp. и Haemophillus spp. Клиническое значении пипемидовой и оксолиновой кислоты не имеет смысла, даже несмотря на то, что их активность направлена на S.aureus и некоторые штаммы P.aeruginosa.

У фторхинолонов более расширенный спектр активности. Их активность распространяется на ряд грамположительных аэробных бактерий (Staphylococcus spp.), большинство штаммов грамотрицательных бактерий, включая Е.coli и энтеротоксигенные штаммы), Listeria spp., Brucella spp., Legionella spp., Pseudomonas spp., Pasteurella spp., Neisseria spp., Haemophilus spp., Vibrio spp., M.morganii, Citrobacter spp., Providencia spp., Serratia spp., Proteus spp., Klebsiella spp, Enterobacter spp., Salmonella spp., Shigella spp.

Также фторхинолоны (как правило), проявляют активность по отношению бактерий, резистентных к хинолонам I поколения. Высокая активность фторхинолонов III и, особенно, IV поколения направлена на пневмококки (более активны по сравнению с препаратами II поколения), внутриклеточные возбудители (Mycoplasma spp., M.tuberculosis, Chlamydia spp.), анаэробные бактерии (моксифлоксацин), быстрорастущие атипичные микобактерии (M.avium и т.д.). При этом действие на грамотрицательные бактерии не ослабляется. Эти препараты имеют важное свойство: активность по отношению ряда бактерий, проявляющих резистентность к фторхинолонам II поколения. Данная высокая активность в отношении возбудителей бактериальных инфекций НДП и ВДП стала причиной названия таких фторхинолонов «респираторными».

Фторхинолоны в различной степени проявляют чувствительность к энтерококкам, U.urealyticum, H.pylori, Campylobacter spp., Corynebacterium spp.

Фармакокинетика

У всех хинолонов наблюдается хорошая всасываемость в ЖКТ. При приеме пищи всасывание замедляется, но не существенно изменяется биодоступность хинолонов. Максимальные концентрации в крови в среднем достигаются спустя 1-3 ч после перорального приема. У препаратов есть способность проникать в плаценту и в грудное молоко. Вывод осуществляется преимущественно через почки, высокие концентрации наблюдаются в моче. Частичный вывод осуществляется с желчью.

У хинолонов I поколения отсутствует способность создавать терапевтические концентрации в крови, тканях и органах. Оксолиновая и налидиксовая кислоты интенсивно биотрансформируются, преимущественно выводятся в виде неактивных и активных метаболитов. Метаболизм пипемидовой кислоты осуществляется в малой дозе, вывод – в неизменном виде. Налидиксовая кислота имеет период полувыведения от 1 до 2,5 ч; пипемидовая кислота – от 3 до 4 ч; оксолиновая кислота – от 6 до 7 ч. Через 3-4 часа (в среднем) в моче создаются максимальные концентрации.

Выведение хинолонов существенно замедляется в случае нарушения функции почек.

Фторхинолоны, по сравнению с нефторированными хинолонами, отличаются большим объемом распределения, способностью создавать высокие концентрации в тканях и органах, способностью проникать внутрь клеток. Исключением является норфлоксацин (наиболее высокие уровни отмечаются в предстательной железе, МВП и кишечнике). Моксифлоксацин, спарфлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, офлоксацин характеризуются наибольшими тканевыми концентрациями. У пефлоксацина, левофлоксацина, офлоксацина, ципрофлоксацин достигаются терапевтические концентрации при прохождении через ГЭБ.

Физико-химические свойства препарата влияют на степень метаболизма: биотрансформация наиболее активно выражена у пефлоксацина, с наименьшей активностью – у левофлоксацина, офлоксацина, ломефлоксацина. От 3-4 до 15-28% от принятой дозы выводится с калом.

Различные фторхинолоны имеют определенные периоды полувыведения – от 3-4 часов (норфлоксацин) до 12-14 часов (моксифлоксацин, пефлоксацин) и до 18-20 часов (как у спарфлоксацина).

Нарушение функции почек в наибольшей степени влияет на удлинение периода полувыведения ломефлоксацина, левофлоксацина и офлоксацина. В случае тяжелой почечной недостаточности следует откорректировать режим дозирования всех фторхинолонов. В случае тяжелых нарушений работы печени может возникнуть необходимость в коррекции дозирования пефлоксацина.

При проведении гемодиализа наблюдается удаление фторхиноловов в незначительных количествах – офлоксацин удаляется на 10-30 %, остальные препараты – менее 10 %.

Нежелательные реакции

Для всех хинолонов нежелательные реакции общие.

Аллергические реакции : фотосенсибилизация (наиболее характерна для спарфлоксацина и ломефлоксацина); ангионевротический отек, зуд, высыпания.
ЦНС : судороги, тремор, парестезии, нарушение зрения, головокружение, головная боль, бессонница, сонливость, ототоксичность.
ЖКТ : диарея, рвота, тошнота, отсутствие аппетита, боли в эпигастральной области, изжога.

для хинолонов I поколения

Печень : гепатит, холестатическая желтуха.
Гематологические реакции : гемолитическая анемия (в случае дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы); лейкопения, тромбоцитопения.

Нежелательные реакции, характерные для фторхинолонов (в редких и очень редких случаях)

Сердце : удлинение интервала QT на электрокардиограмме.
Почки : транзиторный нефрит, кристаллурия.
Опорно-двигательный аппарат : разрыв сухожилий, тендовагинит, тендинит, миалгия, артралгия, артропатия.
Другие : наиболее часто встречающиеся – псевдомембранозный колит, вагинальный кандидоз и/или кандидоз слизистой оболочки ротовой полости.

Показания

Хинолоны I поколения применяются при:
- кишечных инфекциях (шигеллезе, бактериальных энтероколитах (налидиксовая кислота));
- инфекциях МВП (остром цистите, противорецидивной терапии при хронических формах инфекций). В случае острого пиелонефрита применять не следует.

Применяются при:
- сепсисе;
- гонореи;
- инфекциях глаз;
- инфекциях суставов, костей, мягких тканей и кожи;
- простатите;
- инфекциях МВП (пиелонефрите, цистите);
- инфекциях органов малого таза;
- интраабдоминальных инфекциях;
- сибирской язве;
- кишечных инфекциях (холере, иерсиниозе, генерализованном сальмонеллезе, брюшном тифе, шигеллезе);
- инфекциях НДП: легионеллезе, нозокомиальной и внебольничной пневмонии, обострении хронического бронхита;
- инфекциях ВДП: злокачественном наружном отите, синусите (особенно спровоцированном полирезистентными штаммами);
- нейтропенической лихорадке;
- менингите, спровоцированном грамотрицательной микрофлорой (ципрофлоксацин);
- бактериальных инфекциях у пациентов с муковисцидозом;
- туберкулезе (ломефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин в комбинированной терапии при туберкулезе с лекарственной устойчивостью).

Использование норфлоксацина, с учетом особенностей фармакокинетики, ограничено лечением кишечных инфекций, простатита и инфекций МВП.

Противопоказания

Для всех хинолонов
- период беременности;
- дефицит глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы;
- аллергические проявления после приема препаратов группы хинолонов.

Дополнительные противопоказания для хинолонов I поколения :
- тяжелый церебральный атеросклероз;
- тяжелые нарушения функций почек и печени.

Дополнительные противопоказания для всех препаратов - фторхинолонов:
- период лактации;
- детский возраст.

Предупреждения

Аллергия. Проявляются перекрестные аллергические реакции ко всем хинолонам.

Беременность. Отсутствуют достоверные клинические данные о токсическом влиянии хинолонов на плод. В единичных случаях были отмечены гидроцефалия, повышение внутричерепного давления, выбухание родничка у новорожденных, матерям которых при беременности назначали налидиксовую кислоту. Был проведен эксперимент, в результате которого у неполовозрелых животных при применении всех хинолонов развилась артропатия – поэтому при беременности прием всех хинолонов не рекомендуется.

Период лактации. Хинолоны способны проникать в грудное молоко в небольших количествах. Существуют сведения о том, что у новорожденных, матери которых употребляли при лактации налидиксовую кислоту, была обнаружена гемолитическая анемия. Результат эксперимента показал, что хинолоны вызывают артропатию у неполовозрелых животных – поэтому в период назначения хинолонов кормящим матерям ребенок должен быть переведен на искусственное вскармливание.

Педиатрия . Экспериментальные данные показали, что не рекомендуется принимать хинолоны в период формирования костно-суставной системы. Налидиксовую кислоту запрещается назначать детям до 3 мес., пипемидовую – до 1 года, оксолиновую – до 2 лет.

Не рекомендуется назначать фторхинолоны детям и подросткам. Исключение составляет применение по жизненно важным показаниям – инфекции при нейтропении; тяжелые инфекционные заболевания различной локализации на фоне полирезистентных штаммов бактерий; обострение инфекции при муковисцидозе (клинический опыт, а также специальные исследования по применению фторхинолонов показал, что риски повреждения у детей и подростков костно-суставной системы не обоснованы).

Гериатрия . После приема фторхинолонов, особенно совместно с глюкокортикоидами, пожилые люди рискуют получить разрыв сухожилий.

Острая порфирия . Прием хинолонов не рекомендуется пациентам с наличием острой порфирии, поскольку эксперимент на животных показал, что они способны создавать порфириногенный эффект.

Заболевания ЦНС . Пациенты с судорожными синдромами в анамнезе не должны получать в назначение хинолоны, поскольку они действуют возбуждающе на ЦНС. Больные с нарушениями мозгового кровообращения, паркинсонизмом и эпилепсий отличаются повышенным риском развития судорог. Использование налидиксовой кислоты может стать причиной повышения давления внутри черепа.

Нарушения функции печени и почек. В случае печеночной и почечной недостаточности запрещается прием хинолонов I поколения – в результате кумуляции ЛС и их метаболитов возрастает риск токсических эффектов. При тяжелой почечной недостаточности следует корректировать дозы фторхинолонов.

Лекарственные взаимодействия фторхинолонов

Совместный прием с антацидами и др. ЛС, в состав которых входят ионы висмута, железа, цинка, магния, может наблюдаться снижение биодоступности хинолонов в результате получения хелатных комплексов без способности всасываться.

При приеме с пипемидовой кислотой, ципрофлоксацином, норфлоксацином и пефлоксацином может замедляться элиминация метилксантинов (кофеин, теофиллин) и повышаться риск их токсического проявления.

Хинолоны являются антагонистами производных нитрофурана – не рекомендуется комбинация данных препаратов.

В случае совместного назначения с НПВС, производными метилксантинами и нитроимидазола, повышается риск развития нейротоксических эффектов хинолонов.

Метаболизм непрямых антикоагулянтов в печени может быть нарушен воздействием хинолонов I поколения, норфлоксацином и ципрофлоксацином, в результате чего увеличивается протромбиновое время и риск кровотечений. Если все-таки необходим одновременный прием, то дозы антикоагулянтов должны быть откорректированы (если потребуется).

Одновременный прием с глюкокортикоидами повышает риск разрыва сухожилий (в особенности у пациентов преклонного возраста).

Совместный прием с циметидином и азлоциллином приводит к понижению канальцевой секреции, а, следовательно, и к замедлению элиминации фторхинолонов и повышению их концентрации в крови.

Использование пофлоксацина, норфлоксацина и ципрофлоксацина одновременно с ЛС, которые ощелачивают мочу (натрия бикарбонат, цитраты, ингибиторы карбоангидразы) становится причиной увеличения риска нефтороксических эффектов и кристаллурии.

Информация для пациентов

Принимать хинолоны внутрь, запивая обильно водой, не менее, чем за 2 часа до или через 6 часов после употребления препаратов висмута, цинка, железа и антацидов.

Запрещается употреблять просроченные препараты.

На протяжении всего курса терапии строго соблюдать схему лечения и режим, принимать дозы через равные временные промежутки, не пропускать употребление очередной дозы. Если доза была пропущена, то употребить ее как можно раньше, если скоро наступит время приема очередной дозы, то пропущенную не принимать. Дозировку не удваивать. Выдерживать длительность лечения.

Во время терапии выпивать достаточное количество жидкости (1,2-1,5 л в сутки).

Во время употребления препаратов и на протяжении не менее 3 дней после окончания терапии не попадать под прямые солнечные и ультрафиолетовые лучи.

Если улучшений нет на протяжении нескольких дней или же появляются новые симптомы, то получить консультацию лечащего врача. В случае появления боли в сухожилиях необходимо пораженному суставу обеспечить покой и обратиться к врачу.