Antibiotiká a antibiotická rezistencia: od staroveku po súčasnosť. Problém rezistencie na antibiotiká v modernej medicíne: existuje riešenie? Príčiny rezistencie na antibiotiká

Antibiotiká sú jedným z najväčších úspechov lekárskej vedy, ktorý ročne zachráni životy desiatok a stoviek tisíc ľudí. Ako však hovorí ľudová múdrosť, v starkej je diera. To, čo zabíjalo patogény, už nefunguje tak, ako predtým. Aký je teda dôvod: antimikrobiálne látky sa zhoršili alebo je na vine rezistencia na antibiotiká?

Definícia rezistencie na antibiotiká

Antimikrobiálne lieky (ANT), bežne označované ako antibiotiká, boli pôvodne vyvinuté na boj proti bakteriálnej infekcii. A vzhľadom na skutočnosť, že rôzne choroby môžu byť spôsobené nie jednou, ale niekoľkými odrodami baktérií kombinovanými do skupín, pôvodne sa uskutočňoval vývoj liekov, ktoré sú účinné proti určitej skupine infekčných patogénov.

Ale baktérie, aj keď najjednoduchšie, ale aktívne sa rozvíjajúce organizmy, v priebehu času získavajú stále viac a viac nových vlastností. Pud sebazáchovy a schopnosť prispôsobiť sa rôznym životným podmienkam posilňujú patogénne mikroorganizmy. V reakcii na ohrozenie života sa u nich začne rozvíjať schopnosť odolávať, čím sa uvoľní tajomstvo, ktoré oslabuje alebo úplne neutralizuje účinok účinnej látky antimikrobiálnych látok.

Ukazuje sa, že raz účinné antibiotiká jednoducho prestanú plniť svoju funkciu. V tomto prípade hovoríme o vývoji antibiotickej rezistencie voči lieku. A tu nejde vôbec o účinnosť účinnej látky AMP, ale o mechanizmy zlepšenia patogénov, vďaka ktorým sa baktérie stávajú necitlivými na antibiotiká určené na boj proti nim.

Takže antibiotická rezistencia nie je nič iné ako zníženie citlivosti baktérií na antimikrobiálne látky, ktoré boli vytvorené na ich zničenie. Z tohto dôvodu liečba zdanlivo správne vybranými liekmi neprináša očakávané výsledky.

Problém rezistencie na antibiotiká

Nedostatočný účinok antibiotickej terapie spojený s rezistenciou na antibiotiká vedie k tomu, že ochorenie pokračuje v progresii a stáva sa závažnejším, pričom liečba je ešte náročnejšia. Zvlášť nebezpečné sú prípady, keď bakteriálna infekcia postihuje životne dôležité orgány: srdce, pľúca, mozog, obličky atď., Pretože v tomto prípade je oneskorenie smrti podobné.

Druhým nebezpečenstvom je, že niektoré ochorenia s nedostatočnou antibiotickou terapiou sa môžu stať chronickými. Človek sa stáva nosičom vylepšených mikroorganizmov, ktoré sú odolné voči antibiotikám určitej skupiny. V súčasnosti je zdrojom nákazy, s ktorou je zbytočné bojovať starými metódami.

To všetko tlačí farmaceutickú vedu k vynájdeniu nových, účinnejších liekov s inými účinnými látkami. Ale tento proces opäť ide v kruhu s vývojom rezistencie na antibiotiká na nové lieky z kategórie antimikrobiálnych látok.

Ak sa niekomu zdá, že problém rezistencie na antibiotiká vznikol pomerne nedávno, je na veľkom omyle. Tento problém je starý ako svet. No možno nie až tak veľa, a predsa má už 70-75 rokov. Podľa všeobecne uznávanej teórie sa objavil spolu so zavedením prvých antibiotík do lekárskej praxe niekde v 40. rokoch dvadsiateho storočia.

Hoci existuje koncepcia skoršieho vzniku problému mikrobiálnej rezistencie. Pred príchodom antibiotík sa tento problém zvlášť neriešil. Koniec koncov, je také prirodzené, že baktérie, podobne ako iné živé bytosti, sa snažili prispôsobiť nepriaznivým podmienkam prostredia a urobili to vlastným spôsobom.

Problém rezistencie patogénnych baktérií sa pripomenul, keď sa objavili prvé antibiotiká. Pravda, potom tá otázka ešte nebola taká naliehavá. V tom čase sa aktívne rozvíjali rôzne skupiny antibakteriálnych látok, čo bolo istým spôsobom spôsobené aj nepriaznivou politickou situáciou vo svete, vojenskými operáciami, keď vojaci zomierali na zranenia a sepsu len preto, že im nemohla byť poskytnutá účinná pomoc z dôvodu na nedostatok potrebných liekov. Len ešte neexistovali.

Najväčší počet vývojov bol vykonaný v 50-60-tych rokoch dvadsiateho storočia a počas nasledujúcich 2 desaťročí boli vylepšené. Pokrok sa tým neskončil, ale od 80. rokov sa vývoj v súvislosti s antibakteriálnymi látkami výrazne znížil. Či už je to spôsobené vysokými nákladmi tohto podniku (vývoj a výroba nového lieku v našej dobe už dosahuje hranicu 800 miliónov dolárov), alebo banálnym nedostatkom nových nápadov týkajúcich sa „agresívnych“ účinných látok pre inovatívne lieky, ale v tomto ohľade sa problém rezistencie na antibiotiká dostáva na strašidelne novú úroveň.

Vývojom sľubných AMP a vytvorením nových skupín takýchto liekov vedci dúfali, že porazia viaceré typy bakteriálnych infekcií. Všetko sa ale ukázalo nie také jednoduché „vďaka“ antibiotickej rezistencii, ktorá sa u jednotlivých kmeňov baktérií vyvíja pomerne rýchlo. Nadšenie postupne vysychá, no problém zostáva dlho nevyriešený.

Zostáva nejasné, ako si mikroorganizmy môžu vyvinúť odolnosť voči liekom, ktoré ich mali zabiť? Tu musíte pochopiť, že k "zabíjaniu" baktérií dochádza iba vtedy, keď sa liek používa na určený účel. Ale čo vlastne máme?

Príčiny rezistencie na antibiotiká

Tu sa dostávame k hlavnej otázke, kto je vinný za to, že baktérie pri pôsobení antibakteriálnych látok neumierajú, ale sú priam znovuzrodené, pričom získavajú nové vlastnosti, ktoré ľudstvu ani zďaleka nepomáhajú? Čo vyvoláva také zmeny, ku ktorým dochádza pri mikroorganizmoch, ktoré sú príčinou mnohých chorôb, s ktorými ľudstvo bojuje už desaťročia?

Je zrejmé, že skutočným dôvodom rozvoja rezistencie na antibiotiká je schopnosť živých organizmov prežiť v rôznych podmienkach a prispôsobiť sa im rôznymi spôsobmi. Ale koniec koncov, baktérie nemajú schopnosť vyhnúť sa smrtiacemu projektilu tvárou v tvár antibiotiku, ktoré by im teoreticky malo priniesť smrť. Ako to teda je, že nielen prežívajú, ale súbežne so zlepšovaním farmaceutických technológií sa aj zlepšujú?

Musíte pochopiť, že ak existuje problém (v našom prípade vývoj rezistencie na antibiotiká u patogénnych mikroorganizmov), potom existujú provokujúce faktory, ktoré na to vytvárajú podmienky. Práve v tomto čísle sa teraz pokúsime prísť na to.

Faktory vývoja rezistencie na antibiotiká

Keď človek príde k lekárovi so zdravotnými sťažnosťami, očakáva kvalifikovanú pomoc od špecialistu. Pokiaľ ide o infekcie dýchacích ciest alebo iné bakteriálne infekcie, úlohou lekára je predpísať účinné antibiotikum, ktoré nedovolí ochoreniu progredovať, a určiť na tento účel potrebné dávkovanie.

Výber liekov u lekára je pomerne veľký, ale ako presne určiť liek, ktorý skutočne pomôže vyrovnať sa s infekciou? Na jednej strane je pre opodstatnené predpisovanie antimikrobiálneho lieku potrebné najskôr zistiť typ patogénu, podľa etiotropného konceptu výberu lieku, ktorý sa považuje za najsprávnejší. Ale na druhej strane to môže trvať až 3 a viac dní, pričom včasná terapia v počiatočných štádiách ochorenia sa považuje za najdôležitejšiu podmienku úspešného vyliečenia.

Lekárovi nezostáva nič iné, len v prvých dňoch po stanovení diagnózy konať takmer náhodne, aby chorobu nejako spomalil a zabránil jej šíreniu do iných orgánov (empirický prístup). Pri predpisovaní ambulantnej liečby lekár predpokladá, že pôvodcom konkrétneho ochorenia môžu byť určité druhy baktérií. To je dôvod pre počiatočnú voľbu lieku. Vymenovanie sa môže zmeniť v závislosti od výsledkov analýzy patogénu.

A je dobré, ak je lekársky predpis potvrdený výsledkami testov. V opačnom prípade sa stratí nielen čas. Faktom je, že pre úspešnú liečbu existuje ďalšia nevyhnutná podmienka - úplná deaktivácia (v lekárskej terminológii existuje pojem "ožarovanie") patogénnych mikroorganizmov. Ak sa tak nestane, mikróby, ktoré prežili, jednoducho „ochorejú“ a vytvoria si akúsi imunitu voči účinnej látke antimikrobiálneho lieku, ktorý im „ochorenie“ spôsobil. Je to rovnako prirodzené ako tvorba protilátok v ľudskom tele.

Ukazuje sa, že pri nesprávnom výbere antibiotika alebo neúčinnosti dávkovania a podávania lieku patogénne mikroorganizmy nemusia zomrieť, ale zmeniť alebo získať schopnosti, ktoré pre ne predtým neboli charakteristické. Rozmnožovaním tvoria takéto baktérie celé populácie kmeňov, ktoré sú rezistentné voči antibiotikám určitej skupiny, t.j. baktérie odolné voči antibiotikám.

Ďalším faktorom negatívne ovplyvňujúcim citlivosť patogénnych mikroorganizmov na účinky antibakteriálnych liečiv je používanie AMP v chove zvierat a vo veterinárnej medicíne. Používanie antibiotík v týchto oblastiach nie je vždy opodstatnené. Okrem toho sa určenie pôvodcu ochorenia vo väčšine prípadov neuskutočňuje alebo sa nevykonáva s oneskorením, pretože antibiotiká sa liečia najmä u zvierat, ktoré sú v dosť vážnom stave, keď čas je všetko, a nie je možno počkať na výsledky testov. A na dedine nemá veterinár vždy ani takúto možnosť, preto koná „naslepo“.

Ale to by nebolo nič, len je tu ďalší veľký problém - ľudská mentalita, keď je každý svojim lekárom. Navyše rozvoj informačných technológií a možnosť nakupovať väčšinu antibiotík bez lekárskeho predpisu tento problém len prehlbujú. A ak uvážime, že máme viac nekvalifikovaných lekárov samoukov ako tých, ktorí prísne dodržiavajú predpisy a odporúčania lekára, problém sa stáva globálnym.

Mechanizmy rezistencie na antibiotiká

V poslednom čase sa antibiotická rezistencia stala problémom číslo jeden vo farmaceutickom priemysle, ktorý sa podieľa na vývoji antimikrobiálnych látok. Ide o to, že je charakteristická pre takmer všetky známe odrody baktérií, a preto je antibiotická terapia čoraz menej účinná. Bežné patogény ako stafylokoky, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa a Proteus majú rezistentné kmene, ktoré sú bežnejšie ako ich predkovia vystavení antibiotikám.

Odolnosť voči rôznym skupinám antibiotík, ba dokonca aj voči jednotlivým liekom sa vyvíja rôznymi spôsobmi. Staré dobré penicilíny a tetracyklíny, ako aj novší vývoj v podobe cefalosporínov a aminoglykozidov, sa vyznačujú pomalým rozvojom rezistencie na antibiotiká, súbežne s tým sa znižuje aj ich terapeutický účinok. Čo sa nedá povedať o takýchto liekoch, ktorých účinnou látkou je streptomycín, erytromycín, rimfampicín a linkomycín. Odolnosť voči týmto liekom sa rýchlo rozvíja, a preto je potrebné vymenovanie zmeniť aj v priebehu liečby, bez čakania na jej dokončenie. To isté platí pre lieky oleandomycín a fusidín.

To všetko naznačuje, že mechanizmy vývoja antibiotickej rezistencie na rôzne lieky sú výrazne odlišné. Pokúsme sa zistiť, aké vlastnosti baktérií (prirodzených alebo získaných) neumožňujú antibiotikám produkovať ich ožarovanie, ako bolo pôvodne zamýšľané.

Na začiatok určme, že rezistencia baktérie môže byť prirodzená (ochranné funkcie, ktoré jej boli priznané na začiatku) a získaná, o čom sme hovorili vyššie. Doteraz sme hovorili najmä o skutočnej antibiotickej rezistencii spojenej s charakteristikami mikroorganizmu, a nie s nesprávnym výberom či predpisovaním lieku (v tomto prípade hovoríme o falošnej antibiotickej rezistencii).

Každá živá bytosť, vrátane prvokov, má svoju jedinečnú štruktúru a niektoré vlastnosti, ktoré jej umožňujú prežiť. To všetko je dané geneticky a odovzdáva sa z generácie na generáciu. Prirodzená odolnosť voči špecifickým účinným látkam antibiotík je podmienená aj geneticky. Navyše u rôznych typov baktérií je rezistencia nasmerovaná na určitý typ liekov, čo je dôvodom pre vývoj rôznych skupín antibiotík, ktoré ovplyvňujú konkrétny typ baktérií.

Faktory, ktoré spôsobujú prirodzený odpor, môžu byť rôzne. Napríklad štruktúra proteínového obalu mikroorganizmu môže byť taká, že sa s ním antibiotikum nedokáže vyrovnať. Ale antibiotiká môžu ovplyvniť iba molekulu proteínu, zničiť ju a spôsobiť smrť mikroorganizmu. Vývoj účinných antibiotík zahŕňa zohľadnenie štruktúry bakteriálnych proteínov, proti ktorým je liek namierený.

Napríklad antibiotická rezistencia stafylokokov voči aminoglykozidom je spôsobená skutočnosťou, že tieto nemôžu preniknúť cez mikrobiálnu membránu.

Celý povrch mikróbov je pokrytý receptormi, s určitými typmi, na ktoré sa AMP viažu. Malý počet vhodných receptorov alebo ich úplná absencia vedie k tomu, že nedochádza k väzbe, a teda nedochádza k antibakteriálnemu účinku.

Medzi inými receptormi sú tie, ktoré slúžia ako akýsi maják pre antibiotikum, signalizujúci umiestnenie baktérie. Neprítomnosť takýchto receptorov umožňuje mikroorganizmu skryť sa pred nebezpečenstvom vo forme AMP, čo je druh maskovania.

Niektoré mikroorganizmy majú prirodzenú schopnosť aktívne odstraňovať AMP z bunky. Táto schopnosť sa nazýva eflux a charakterizuje odolnosť Pseudomonas aeruginosa proti karbapenémom.

Biochemický mechanizmus rezistencie na antibiotiká

Okrem vyššie uvedených prirodzených mechanizmov rozvoja antibiotickej rezistencie existuje ešte jeden, ktorý nie je spojený so štruktúrou bakteriálnej bunky, ale s jej funkčnosťou.

Faktom je, že baktérie v tele môžu produkovať enzýmy, ktoré môžu mať negatívny vplyv na molekuly účinnej látky AMP a znížiť jej účinnosť. Pri interakcii s takýmto antibiotikom trpia aj baktérie, ich pôsobenie je výrazne oslabené, čo vytvára vzhľad liečby infekcie. Nositeľom bakteriálnej infekcie však pacient zostáva ešte nejaký čas po takzvanom „zotavení“.

V tomto prípade máme do činenia s modifikáciou antibiotika, v dôsledku ktorej sa stáva neaktívnym proti tomuto druhu baktérií. Enzýmy produkované rôznymi typmi baktérií sa môžu líšiť. Stafylokoky sa vyznačujú syntézou beta-laktamázy, ktorá vyvoláva prasknutie laktemového kruhu antibiotík série penicilínov. Produkcia acetyltransferázy môže vysvetliť rezistenciu gramnegatívnych baktérií na chloramfenikol atď.

Získaná rezistencia na antibiotiká

Baktériám, podobne ako iným organizmom, nie je evolúcia žiadnou neznámou. V reakcii na "vojenské" akcie proti nim môžu mikroorganizmy zmeniť svoju štruktúru alebo začať syntetizovať také množstvo enzýmovej látky, ktorá môže nielen znížiť účinnosť lieku, ale aj úplne zničiť. Napríklad aktívna produkcia alanín transferázy spôsobuje, že cykloserín je neúčinný proti baktériám, ktoré ho produkujú vo veľkých množstvách.

Antibiotická rezistencia môže vzniknúť aj v dôsledku modifikácie štruktúry proteínovej bunky, ktorá je zároveň jej receptorom, na ktorý sa musí AMP viazať. Tie. tento typ proteínu môže chýbať v bakteriálnom chromozóme alebo zmeniť jeho vlastnosti, v dôsledku čoho sa spojenie medzi baktériou a antibiotikom stáva nemožným. Napríklad strata alebo zmena proteínu viažuceho penicilín spôsobuje necitlivosť na penicilíny a cefalosporíny.

V dôsledku vývoja a aktivácie ochranných funkcií u baktérií, ktoré boli predtým vystavené deštruktívnemu pôsobeniu určitého typu antibiotík, sa mení permeabilita bunkovej membrány. To sa dá dosiahnuť redukciou kanálov, cez ktoré môžu účinné látky AMP prenikať do bunky. Práve tieto vlastnosti sú zodpovedné za necitlivosť streptokokov na beta-laktámové antibiotiká.

Antibiotiká môžu ovplyvniť bunkový metabolizmus baktérií. V reakcii na to sa niektoré mikroorganizmy naučili zaobísť sa bez chemických reakcií, ktoré antibiotikum ovplyvňuje, čo je tiež samostatný mechanizmus rozvoja rezistencie na antibiotiká, ktorý si vyžaduje neustále sledovanie.

Niekedy baktérie idú na určitý trik. Naviazaním na hustú látku sa spájajú do spoločenstiev nazývaných biofilmy. Ako súčasť komunity sú menej citliví na antibiotiká a môžu bezpečne tolerovať dávky, ktoré sú smrteľné pre jednu baktériu, ktorá žije mimo „kolektívu“.

Ďalšou možnosťou je spojiť mikroorganizmy do skupín na povrchu polotekutého média. Aj po delení buniek zostáva časť bakteriálnej „rodiny“ v rámci „skupiny“, na ktorú antibiotiká nezaberajú.

Gény rezistencie na antibiotiká

Existujú koncepty genetickej a negenetickej liekovej rezistencie. S tým druhým máme do činenia, keď uvažujeme o baktériách s neaktívnym metabolizmom, ktoré za normálnych podmienok nie sú náchylné na reprodukciu. Takéto baktérie si môžu vyvinúť antibiotickú rezistenciu na určité typy liekov, táto schopnosť sa však neprenáša na ich potomstvo, pretože nie je geneticky začlenená.

To je charakteristické pre patogénne mikroorganizmy, ktoré spôsobujú tuberkulózu. Človek sa môže nakaziť a dlhé roky si chorobu neuvedomuje, kým mu z nejakého dôvodu nezlyhá imunita. To je impulzom pre reprodukciu mykobaktérií a progresiu ochorenia. Ale na liečbu tuberkulózy sa používajú všetky rovnaké lieky, pretože bakteriálne potomstvo je na ne stále citlivé.

Rovnako je to aj so stratou bielkovín v zložení bunkovej steny mikroorganizmov. Opäť si spomeňte na baktérie, ktoré sú citlivé na penicilín. Penicilíny inhibujú syntézu proteínu, ktorý slúži na stavbu bunkovej membrány. Pod vplyvom AMP penicilínovej série môžu mikroorganizmy stratiť bunkovú stenu, ktorej stavebným materiálom je proteín viažuci penicilín. Takéto baktérie sa stávajú odolnými voči penicilínom a cefalosporínom, ktoré sa už nemajú na čo viazať. Tento jav je dočasný, nesúvisí s mutáciou génov a prenosom modifikovaného génu dedením. S príchodom bunkovej steny charakteristickej pre predchádzajúce populácie sa rezistencia na antibiotiká u takýchto baktérií vytráca.

Hovorí sa, že genetická rezistencia na antibiotiká nastáva, keď sa zmeny v bunkách a metabolizmus v nich vyskytujú na úrovni génov. Génové mutácie môžu spôsobiť zmeny v štruktúre bunkovej membrány, vyvolať produkciu enzýmov, ktoré chránia baktérie pred antibiotikami, a tiež zmeniť počet a vlastnosti bakteriálnych bunkových receptorov.

Existujú 2 spôsoby vývoja udalostí: chromozomálne a extrachromozomálne. Ak dôjde k génovej mutácii v tej časti chromozómu, ktorá je zodpovedná za citlivosť na antibiotiká, hovorí sa o chromozomálnej antibiotickej rezistencii. Sama o sebe sa takáto mutácia vyskytuje extrémne zriedkavo, zvyčajne je spôsobená pôsobením liekov, ale opäť nie vždy. Je veľmi ťažké kontrolovať tento proces.

Chromozomálne mutácie sa môžu prenášať z generácie na generáciu, čím sa postupne vytvárajú určité kmene (variety) baktérií, ktoré sú odolné voči určitému antibiotiku.

Vinníkmi extrachromozomálnej rezistencie na antibiotiká sú genetické prvky, ktoré existujú mimo chromozómov a nazývajú sa plazmidy. Práve tieto prvky obsahujú gény zodpovedné za produkciu enzýmov a priepustnosť bakteriálnej steny.

Antibiotická rezistencia je najčastejšie výsledkom horizontálneho prenosu génov, kedy baktérie prenášajú určité gény na iné, ktoré nie sú ich potomkami. Niekedy však možno pozorovať aj nesúvisiace bodové mutácie v genóme patogénu (veľkosť 1 zo 108 v jednom procese kopírovania DNA materskej bunky, ktorý sa pozoruje počas replikácie chromozómov).

Takže na jeseň roku 2015 vedci z Číny opísali gén MCR-1 nachádzajúci sa v bravčovom mäse a črevách ošípaných. Charakteristickým znakom tohto génu je možnosť jeho prenosu do iných organizmov. O nejaký čas neskôr sa rovnaký gén našiel nielen v Číne, ale aj v iných krajinách (USA, Anglicko, Malajzia, európske krajiny).

Gény rezistencie na antibiotiká môžu stimulovať produkciu enzýmov, ktoré sa predtým v tele baktérií nevytvárali. Napríklad enzým NDM-1 (metal-beta-laktamáza 1), objavený v baktérii Klebsiella pneumoniae v roku 2008. Prvýkrát bol objavený v baktériách pôvodom z Indie. Ale v nasledujúcich rokoch bol enzým poskytujúci antibiotickú rezistenciu voči väčšine AMP nájdený aj v mikroorganizmoch v iných krajinách (Veľká Británia, Pakistan, USA, Japonsko, Kanada).

Patogénne mikroorganizmy môžu vykazovať rezistenciu na určité lieky alebo skupiny antibiotík, ako aj na rôzne skupiny liekov. Existuje niečo ako krížová antibiotická rezistencia, keď sa mikroorganizmy stanú necitlivými na lieky s podobnou chemickou štruktúrou alebo mechanizmom účinku na baktérie.

Antibiotická rezistencia stafylokokov

Stafylokoková infekcia sa považuje za jednu z najbežnejších infekcií získaných v komunite. Avšak aj v nemocničných podmienkach možno na povrchoch rôznych predmetov nájsť asi 45 rôznych kmeňov stafylokokov. To naznačuje, že boj proti tejto infekcii je pre zdravotníckych pracovníkov takmer prioritou.

Náročnosť tejto úlohy spočíva v tom, že väčšina kmeňov najpatogénnejších stafylokokov Staphylococcus epidermidis a Staphylococcus aureus je odolná voči mnohým typom antibiotík. A počet takýchto kmeňov každým rokom rastie.

Schopnosť stafylokokov k viacnásobným genetickým mutáciám v závislosti od podmienok biotopu ich robí prakticky nezraniteľnými. Mutácie sa prenášajú na potomkov a v krátkom čase vznikajú celé generácie infekčných agens rezistentných na antimikrobiálne lieky z rodu Staphylococcus.

Najväčším problémom sú kmene rezistentné na meticilín, ktoré sú odolné nielen voči beta-laktámom (beta-laktámové antibiotiká: niektoré podskupiny penicilínov, cefalosporínov, karbapenémov a monobaktámov), ale aj voči iným typom AMP: tetracyklínom, makrolidom, linkozamidom, aminoglykozidy, fluorochinolóny, chloramfenikol.

Po dlhú dobu bolo možné infekciu zničiť iba pomocou glykopeptidov. V súčasnosti sa problém antibiotickej rezistencie takýchto kmeňov stafylokokov rieši pomocou nového typu AMP - oxazolidinónov, ktorých významným predstaviteľom je linezolid.

Metódy stanovenia rezistencie na antibiotiká

Pri vytváraní nových antibakteriálnych liekov je veľmi dôležité jasne definovať ich vlastnosti: ako pôsobia a proti ktorým baktériám sú účinné. To sa dá určiť iba pomocou laboratórnych testov.

Analýza rezistencie na antibiotiká sa môže vykonávať pomocou rôznych metód, z ktorých najpopulárnejšie sú:

• Disková metóda alebo AMP difúzia do agaru podľa Kirby-Bayera
• Metóda sériového riedenia
• Genetická identifikácia mutácií spôsobujúcich rezistenciu voči liekom.

Prvá metóda je zďaleka najbežnejšia kvôli jej nízkym nákladom a jednoduchosti vykonávania. Podstatou diskovej metódy je, že kmene baktérií izolované ako výsledok výskumu sa umiestnia do živného média s dostatočnou hustotou a prikryjú sa papierovými diskami namočenými v roztoku AMP. Koncentrácia antibiotika na diskoch je rôzna, takže keď liečivo difunduje do bakteriálneho prostredia, možno pozorovať koncentračný gradient. Podľa veľkosti zóny neprítomnosti rastu mikroorganizmov je možné posúdiť aktivitu liečiva a vypočítať účinnú dávku.

Variantom diskovej metódy je E-test. V tomto prípade sa namiesto diskov používajú polymérové ​​platne, na ktoré sa aplikuje určitá koncentrácia antibiotika.

Nevýhodou týchto metód je nepresnosť výpočtov spojená so závislosťou koncentračného gradientu od rôznych podmienok (hustota média, teplota, kyslosť, obsah vápnika a horčíka a pod.).

Metóda sériového riedenia je založená na vytvorení niekoľkých variantov kvapalného alebo pevného média obsahujúceho rôzne koncentrácie testovaného liečiva. Každá z možností je naplnená určitým množstvom študovaného bakteriálneho materiálu. Na konci inkubačnej doby sa hodnotí rast baktérií alebo ich absencia. Táto metóda vám umožňuje určiť minimálnu účinnú dávku lieku.

Metódu je možné zjednodušiť tak, že sa ako vzorka odoberú iba 2 médiá, ktorých koncentrácia bude čo najbližšie k minimu požadovanému na inaktiváciu baktérií.

Metóda sériového riedenia sa považuje za zlatý štandard na stanovenie rezistencie na antibiotiká. Ale kvôli vysokým nákladom a zložitosti nie je vždy použiteľný v domácej farmakológii.

Technika identifikácie mutácií poskytuje informácie o prítomnosti modifikovaných génov v konkrétnom kmeni baktérií, ktoré prispievajú k rozvoju antibiotickej rezistencie na špecifické lieky, a v tomto ohľade k systematizácii vznikajúcich situácií, berúc do úvahy podobnosť fenotypových prejavov.

Táto metóda sa vyznačuje vysokými nákladmi na testovacie systémy na jej implementáciu, avšak jej hodnota na predpovedanie genetických mutácií v baktériách je nepopierateľná.

Bez ohľadu na to, aké účinné sú vyššie uvedené metódy na štúdium rezistencie na antibiotiká, nemôžu plne odrážať obraz, ktorý sa rozvinie v živom organizme. A ak zoberieme do úvahy aj fakt, že telo každého človeka je individuálne, procesy distribúcie a metabolizmu drog v ňom môžu prebiehať rôznymi spôsobmi, experimentálny obraz je veľmi vzdialený tomu reálnemu.

Spôsoby, ako prekonať rezistenciu na antibiotiká

Bez ohľadu na to, aký dobrý je ten alebo onen liek, ale s postojom, ktorý máme k liečbe, nemožno vylúčiť skutočnosť, že v určitom okamihu sa citlivosť patogénnych mikroorganizmov na ňu môže zmeniť. Vytvorenie nových liekov s rovnakými účinnými látkami tiež nerieši problém rezistencie na antibiotiká. A k novým generáciám liekov postupne slabne citlivosť mikroorganizmov s častými neopodstatnenými alebo nesprávnymi predpismi.

Prelomom v tomto smere je vynález kombinovaných liekov, ktoré sa nazývajú chránené. Ich použitie je opodstatnené vo vzťahu k baktériám, ktoré produkujú enzýmy, ktoré sú deštruktívne pre bežné antibiotiká. Ochrana populárnych antibiotík sa vykonáva zahrnutím špeciálnych činidiel do zloženia nového lieku (napríklad inhibítory enzýmov, ktoré sú nebezpečné pre určitý typ AMP), ktoré zastavia produkciu týchto enzýmov baktériami a zabránia tomu, aby liek sa odstráni z bunky pomocou membránovej pumpy.

Ako inhibítory beta-laktamázy sa zvyčajne používa kyselina klavulanová alebo sulbaktám. Pridávajú sa do beta-laktámových antibiotík, čím sa zvyšuje ich účinnosť.

V súčasnosti sa vyvíjajú lieky, ktoré dokážu ovplyvniť nielen jednotlivé baktérie, ale aj tie, ktoré sa zjednotili v skupinách. Proti baktériám v biofilme možno bojovať až po jeho zničení a uvoľnení organizmov, ktoré boli predtým spojené chemickými signálmi. Pokiaľ ide o možnosť deštrukcie biofilmu, vedci uvažujú o takom type liekov, ako sú bakteriofágy.

Boj proti iným bakteriálnym „skupinám“ sa uskutočňuje ich prenosom do tekutého média, kde mikroorganizmy začínajú existovať oddelene a teraz sa s nimi dá bojovať bežnými liekmi.

Tvárou v tvár fenoménu rezistencie počas medikamentóznej liečby lekári riešia problém predpisovania rôznych liekov, ktoré sú účinné proti izolovaným baktériám, ale s iným mechanizmom účinku na patogénnu mikroflóru. Napríklad lieky s baktericídnym a bakteriostatickým účinkom sa používajú súčasne alebo sa jeden liek nahradí iným z inej skupiny.

Prevencia rezistencie na antibiotiká

Hlavným cieľom antibiotickej terapie je úplné zničenie populácie patogénnych baktérií v tele. Tento problém možno vyriešiť iba predpisovaním účinných antimikrobiálnych liekov.

Účinnosť lieku, respektíve, je daná spektrom jeho aktivity (či je identifikovaný patogén zaradený do tohto spektra), možnosťami prekonania mechanizmov antibiotickej rezistencie, optimálne zvoleným dávkovacím režimom, pri ktorom dôjde k odumretiu patogénu. vyskytuje sa mikroflóra. Okrem toho by sa pri predpisovaní lieku mala brať do úvahy pravdepodobnosť vedľajších účinkov a dostupnosť liečby pre každého jednotlivého pacienta.

Pri empirickom prístupe k liečbe bakteriálnych infekcií nie je možné brať do úvahy všetky tieto body. Vyžaduje si vysokú profesionalitu lekára a neustále sledovanie informácií o infekciách a účinných liekoch na boj proti nim, aby vymenovanie nebolo neopodstatnené a neviedlo k vzniku rezistencie na antibiotiká.

Vytvorenie lekárskych stredísk vybavených špičkovým vybavením umožňuje praktizovať etiotropnú liečbu, keď sa najskôr zistí patogén v kratšom čase a potom sa predpíše účinný liek.

Možno zvážiť prevenciu rezistencie na antibiotiká a kontrolu predpisovania liekov. Napríklad pri ARVI nie je predpisovanie antibiotík nijako opodstatnené, ale prispieva k rozvoju antibiotickej rezistencie mikroorganizmov, ktoré sú zatiaľ v „spánkovom“ stave. Faktom je, že antibiotiká môžu vyvolať oslabenie imunitného systému, čo následne spôsobí množenie bakteriálnej infekcie, ktorá sa ukrýva v tele alebo sa doň dostala zvonku.

Je veľmi dôležité, aby predpísané lieky zodpovedali cieľu, ktorý sa má dosiahnuť. Aj liek predpísaný na profylaktické účely musí mať všetky vlastnosti potrebné na zničenie patogénnej mikroflóry. Náhodný výber lieku môže nielen nepriniesť očakávaný účinok, ale aj zhoršiť situáciu vývojom rezistencie určitého typu baktérií na liek.

Osobitná pozornosť by sa mala venovať dávkovaniu. Malé dávky, neúčinné v boji proti infekcii, opäť vedú k vytvoreniu rezistencie patogénov na antibiotiká. Ale ani to by ste nemali preháňať, pretože počas antibiotickej terapie je vysoká pravdepodobnosť vzniku toxických účinkov a anafylaktických reakcií, ktoré sú pre pacienta život ohrozujúce. Najmä ak sa liečba vykonáva ambulantne pri absencii kontroly zo strany zdravotníckeho personálu.

Prostredníctvom médií je potrebné ľuďom sprostredkovať nebezpečenstvo samoliečby antibiotikami, ako aj neúplnú liečbu, kedy baktérie neumierajú, ale len sa stávajú menej aktívnymi s rozvinutým mechanizmom antibiotickej rezistencie. Rovnaký účinok majú lacné nelicencované lieky, ktoré nelegálne farmaceutické spoločnosti umiestňujú ako rozpočtové analógy už existujúcich liekov.

Za vysoko účinné opatrenie na prevenciu antibiotickej rezistencie sa považuje neustále sledovanie existujúcich infekčných patogénov a vývoja antibiotickej rezistencie u nich, a to nielen na úrovni okresu či kraja, ale aj v rámci celej republiky (a dokonca aj celej SR). svet). Bohužiaľ, toto je len sen.

Na Ukrajine neexistuje systém kontroly infekcií ako taký. Bolo prijatých len niekoľko ustanovení, z ktorých jedno (už v roku 2007!) týkajúce sa pôrodníckych nemocníc stanovuje zavedenie rôznych metód monitorovania nozokomiálnych nákaz. Všetko však opäť závisí od financií a takéto štúdium sa spravidla neuskutočňuje v teréne, nehovoriac o lekároch z iných odvetví medicíny.

V Ruskej federácii sa k problému antibiotickej rezistencie pristupovalo zodpovednejšie a dôkazom toho je projekt „Mapa antimikrobiálnej rezistencie v Rusku“. Na výskume v tejto oblasti sa podieľali také veľké organizácie ako Výskumný ústav antimikrobiálnej chemoterapie, Medziregionálna asociácia mikrobiológie a antimikrobiálnej chemoterapie a Vedecko-metodické centrum pre monitorovanie antibiotickej rezistencie, zriadené z iniciatívy Spolkového zdravotníckeho úradu, ktoré zbierali tzv. informácie a ich systematizácia na vyplnenie mapy antibiotickej rezistencie.a sociálny rozvoj.

Informácie, ktoré projekt poskytuje, sú neustále aktualizované a sú dostupné všetkým užívateľom, ktorí potrebujú informácie o antibiotickej rezistencii a efektívnej liečbe infekčných ochorení.

Pochopenie toho, aká dôležitá je dnes otázka znižovania citlivosti patogénov a hľadanie riešenia tohto problému, prichádza postupne. Ale toto je už prvý krok k účinnému boju proti problému nazývanému „antibiotická rezistencia“. A tento krok je mimoriadne dôležitý.

Je dôležité vedieť!

Prírodné antibiotiká nielenže neoslabujú obranyschopnosť organizmu, ale skôr ho posilňujú. Antibiotiká prírodného pôvodu už dlho pomáhajú v boji proti rôznym chorobám. Objavom antibiotík v 20. storočí a veľkovýrobou syntetických antibakteriálnych liečiv sa medicína naučila riešiť ťažké a nevyliečiteľné choroby.

Antibiotická rezistencia je rezistencia mikróbov na antimikrobiálne chemoterapeutické lieky. Baktérie by sa mali považovať za rezistentné, ak nie sú zneškodnené koncentráciami liečiva, ktoré sa tvoria v tele.

V posledných rokoch sa v antibiotickej terapii objavili dva veľké problémy: zvýšená frekvencia izolácie kmeňov rezistentných na antibiotiká a neustále zavádzanie nových antibiotík a ich nových liekových foriem, ktoré sú účinné proti takýmto patogénom, do lekárskej praxe. Antibiotická rezistencia postihla všetky typy mikroorganizmov a je hlavným dôvodom poklesu účinnosti antibiotickej terapie. Časté sú najmä rezistentné kmene Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Proteus, Pseudomonas aeruginosa.

Podľa klinických štúdií je frekvencia izolácie rezistentných kmeňov 50-90%. Rezistencia mikroorganizmov na rôzne antibiotiká sa vyvíja rôzne. Áno, do penicilíny, chloramfenikol, polymyxíny, cykloserín, tetracyklíny, cefalosporíny, aminoglykozidy udržateľnosť sa rozvíja pomaly a súčasne sa znižuje terapeutický účinok týchto liekov. Komu streptomycín, erytromycín, oleandomycín, rifampicín, linkomycín, fusidín udržateľnosť sa rozvíja veľmi rýchlo niekedy dokonca počas jedného cyklu liečby.

Rozlišovať prirodzená a získaná odolnosť mikroorganizmy.

Prirodzená udržateľnosť. Niektoré mikrobiálne druhy sú prirodzene rezistentné voči určitým skupinám antibiotík, buď v dôsledku nedostatku vhodného cieľa (napríklad mykoplazmy nemajú bunkovú stenu, takže nie sú citlivé na všetky liečivá pôsobiace na tejto úrovni), alebo ako výsledkom bakteriálnej nepriepustnosti pre daný liek (napríklad gramnegatívne mikróby sú menej priepustné pre veľké molekulové zlúčeniny ako grampozitívne baktérie, pretože ich vonkajšia membrána má „malé“ póry).

Získaná odolnosť. Od 40. rokov 20. storočia, keď sa začala éra antibiotík, sa baktérie začali extrémne rýchlo prispôsobovať a postupne si vytvárať rezistenciu na všetky nové lieky Získanie rezistencie je biologický vzorec spojený s adaptáciou mikroorganizmov na podmienky prostredia. Problém tvorby a distribúcie liečivý rezistencia mikróbov je významná najmä pri nozokomiálnych nákazách spôsobených tzv. „nemocničné kmene“, ktoré majú spravidla viacnásobnú rezistenciu voči antibiotikám (tzv. polyrezistencia).

Genetický základ získanej rezistencie. Antibiotická rezistencia je definovaná a udržiavaná gény rezistencie(r-gény) a podmienky vedúce k ich šíreniu v mikrobiálnych populáciách.

Získaná lieková rezistencia môže vzniknúť a šíriť sa v populácii baktérií v dôsledku:

mutácie v chromozóme bakteriálnej bunky, po ktorých nasleduje selekcia mutantov. Selekcia je obzvlášť jednoduchá v prítomnosti antibiotík, pretože za týchto podmienok mutanty získavajú výhodu oproti iným bunkám populácie, ktoré sú citlivé na liečivo. K mutáciám dochádza bez ohľadu na použitie antibiotika, t.j. samotný liek neovplyvňuje frekvenciu mutácií a nie je ich príčinou, ale slúži ako selekčný faktor. Mutácie môžu byť: 1) single – tzv. streptomycínového typu(ak sa mutácia vyskytla v jednej bunke, v dôsledku čoho sa v nej syntetizujú zmenené proteíny); 2) viacnásobné – tzv. penicilínového typu(séria mutácií, v dôsledku ktorých sa nezmení jeden, ale celý súbor proteínov;

prenos plazmidov prenosnej rezistencie (R-plazmidy). Rezistentné plazmidy (prenosné) zvyčajne kódujú skríženú rezistenciu voči niekoľkým rodinám antibiotík (napr. viacnásobná rezistencia voči črevným baktériám). Niektoré plazmidy sa môžu prenášať medzi baktériami rôznych druhov, takže rovnaký gén rezistencie možno nájsť v baktériách, ktoré sú od seba taxonomicky vzdialené;

prenos transpozónov nesúcich r-gény (alebo migrujúce genetické sekvencie). Transpozóny (sekvencie DNA nesúce jeden alebo viacero génov ohraničených na oboch stranách identickými, ale odlišnými nukleotidovými sekvenciami) môžu migrovať z chromozómu do plazmidu a späť, ako aj do iného plazmidu. Gény rezistencie teda môžu byť prenesené do dcérskych buniek alebo rekombináciou do iných recipientných baktérií.

Zmeny v bakteriálnom genóme vedú k tomu, že sa menia aj niektoré vlastnosti bakteriálnej bunky, v dôsledku čoho sa stáva odolnou voči antibakteriálnym liekom. Typicky sa antimikrobiálny účinok liečiva uskutočňuje nasledovne: činidlo sa musí naviazať na baktériu a prejsť cez jej membránu, potom sa musí dopraviť na miesto účinku, po ktorom liečivo interaguje s intracelulárnymi cieľmi. Realizácia získanej liekovej rezistencie je možná v každom z nasledujúcich štádií:

úprava cieľa. Cieľový enzým môže byť modifikovaný tak, že nie sú narušené jeho funkcie, ale schopnosť viazať sa na chemoterapeutický liek ( afinita) sa prudko zníži alebo sa môže zapnúť „obtok“ metabolizmu, to znamená, že sa v bunke aktivuje ďalší enzým, ktorý tento liek neovplyvňuje.

„nedostupnosť“ cieľa znížením priepustnosť bunkovej steny a bunkových membrán príp "výtok"-mechanizmus, kedy bunka zo seba „vytlačí“ antibiotikum.

inaktivácia liečiva bakteriálnymi enzýmami. Niektoré baktérie sú schopné produkovať špeciálne enzýmy, ktoré spôsobujú, že lieky sú neaktívne. Gény kódujúce tieto enzýmy sú široko distribuované medzi baktériami a môžu byť buď v chromozóme alebo v plazmide.

Kombinované používanie antibiotík vo väčšine prípadov inhibuje vývoj rezistentných foriem mikróbov. Napríklad pomocou penicilín s ecmolínom inhibuje tvorbu penicilín-rezistentných foriem pneumokokov a stafylokokov, čo sa pozoruje pri použití samotného penicilínu.

Pri kombinácii oleandomycín s tetracyklínom získali veľmi účinný liek oletethrin, antimikrobiálne pôsobiace na grampozitívne, rezistentné voči iným antibiotikám, baktérie. Veľmi účinná kombinácia penicilín s ftivazidom, cykloserínom alebo PAS v boji proti tuberkulóze; streptomycín s levomycetínom pri liečbe črevných infekcií a pod. Je to spôsobené tým, že antibiotiká v týchto prípadoch pôsobia aj na rôzne systémy mikrobiálnej bunky.

Pri kombinovanom použití antibiotík však treba mať na pamäti, že tieto dva lieky môžu pôsobiť aj ako antagonisty. V niektorých prípadoch, keď sa aplikuje postupne, najprv chlórtetracyklín a levomycetín , a potom penicilín výrazné antagonistické pôsobenie. Penicilín a levomycetín, levomycetín a chlórtetracyklín vzájomne si znižujú aktivitu vo vzťahu k množstvu mikróbov.

Zabrániť vzniku antibiotickej rezistencie u baktérií je prakticky nemožné, je však potrebné používať antimikrobiálne lieky tak, aby neprispievali k vzniku a šíreniu rezistencie (predovšetkým antibiotiká užívať striktne podľa indikácií, vyhýbať sa ich používať na profylaktické účely, liek meniť po 10-15 dňoch, ak je to možné, užívať lieky s úzkym spektrom účinku, nepoužívať ich ako rastový faktor).

Podľa historických prameňov pred mnohými tisíckami rokov naši predkovia, ktorí čelili chorobám spôsobeným mikroorganizmami, s nimi bojovali dostupnými prostriedkami. Postupom času ľudstvo začalo chápať, prečo niektoré lieky používané od staroveku môžu ovplyvniť určité choroby, a naučilo sa vynájsť nové lieky. V súčasnosti objem finančných prostriedkov použitých na boj proti patogénom dosiahol v porovnaní s nedávnou minulosťou mimoriadne veľký rozsah. Pozrime sa na to, ako ľudia v priebehu histórie, niekedy aj bez toho, aby o tom vedeli, používali antibiotiká a ako ich s nahromadením vedomostí používajú teraz.

Špeciálny projekt o boji ľudstva proti patogénnym baktériám, vzniku rezistencie na antibiotiká a novej ére v antimikrobiálnej terapii.

Sponzorom špeciálneho projektu je vývojár nových vysoko účinných binárnych antimikrobiálnych liekov.

Baktérie sa na našej planéte objavili podľa rôznych odhadov približne pred 3,5 až 4 miliardami rokov, dávno pred eukaryotmi. Baktérie, ako všetky živé bytosti, medzi sebou interagovali, súperili a bojovali. Nevieme s istotou povedať, či už antibiotikami porazili iné prokaryoty v boji za lepšie životné prostredie alebo živiny. Existujú však dôkazy o génoch kódujúcich rezistenciu na beta-laktámové, tetracyklínové a glykopeptidové antibiotiká v DNA baktérií, ktoré boli v 30 000 rokov starom permafroste.

Od momentu, ktorý sa považuje za oficiálny objav antibiotík, uplynulo o niečo menej ako sto rokov, ale problém vytvárania nových antimikrobiálnych liekov a používania už známych liekov, ktoré podliehajú rýchlo vznikajúcej rezistencii voči nim, znepokojuje ľudstvo. viac ako päťdesiat rokov. Nie bezdôvodne vo svojom Nobelovom prejave objaviteľ penicilínu Alexander Fleming varoval, že užívanie antibiotík treba brať vážne.

Tak ako sa objav antibiotík ľudstvom oneskorí o niekoľko miliárd rokov od ich prvotného objavenia sa v baktériách, aj história používania antibiotík ľuďmi sa začala dávno pred ich oficiálnym objavom. A to nie je o predchodcoch Alexandra Fleminga, ktorí žili v 19. storočí, ale o veľmi vzdialených časoch.

Používanie antibiotík v staroveku

Už v starovekom Egypte sa plesnivý chlieb používal na dezinfekciu rezných rán (video 1). Chlieb s plesňami sa používal na liečebné účely aj v iných krajinách a zrejme všeobecne v mnohých starovekých civilizáciách. Napríklad v starovekom Srbsku, Číne a Indii ho aplikovali na rany, aby zabránili rozvoju infekcií. Obyvatelia týchto krajín zrejme nezávisle dospeli k záveru o liečivých vlastnostiach plesne a používali ju na liečbu rán a zápalových procesov na koži. Starovekí Egypťania nanášali kôrky plesnivého pšeničného chleba na pustuly na pokožke hlavy a verili, že používanie týchto prostriedkov pomôže upokojiť duchov alebo bohov zodpovedných za choroby a utrpenie.

Video 1. Príčiny plesní, ich poškodenie a výhody, ako aj lekárske aplikácie a vyhliadky na budúce použitie

Obyvatelia starovekého Egypta používali na liečenie rán nielen plesnivý chlieb, ale aj vlastnoručne vyrobené masti. Existujú informácie, že okolo roku 1550 pred Kr. pripravili zmes bravčovej masti a medu, ktorá sa nanášala na rany a obväzovala špeciálnou látkou. Takéto masti mali určitý antibakteriálny účinok, a to aj vďaka peroxidu vodíka obsiahnutému v mede. Egypťania neboli priekopníkmi v používaní medu – za prvú zmienku o jeho liečivých vlastnostiach sa považuje zápis na sumerskej tabuľke z rokov 2100-2000 pred Kristom. pred Kr., kde sa hovorí, že med možno použiť ako liek a masť. A Aristoteles tiež poznamenal, že med je dobrý na hojenie rán.

V procese štúdia kostí múmií starých Núbijcov, ktorí žili na území moderného Sudánu, vedci v nich našli veľkú koncentráciu tetracyklínu. Vek múmií bol približne 2500 rokov a vysoké koncentrácie antibiotika v kostiach sa s najväčšou pravdepodobnosťou nemohli objaviť náhodou. Aj v pozostatkoch štvorročného dieťaťa bol jeho počet veľmi vysoký. Vedci naznačujú, že títo Núbijčania konzumovali tetracyklín dlhú dobu. Je veľmi pravdepodobné, že zdrojom boli baktérie. Streptomyces alebo iné aktinomycéty obsiahnuté v zrnách rastlín, z ktorých starí Núbijčania vyrábali pivo.

Rastliny tiež používali ľudia na celom svete na boj proti infekciám. Je ťažké presne pochopiť, kedy sa niektoré z nich začali používať, kvôli nedostatku písomných alebo iných materiálnych dôkazov. Niektoré rastliny boli použité, pretože sa človek prostredníctvom pokusov a omylov dozvedel o ich protizápalových vlastnostiach. Iné rastliny sa používali pri varení a spolu s chuťovými vlastnosťami mali aj antimikrobiálne účinky.

To je prípad cibule a cesnaku. Tieto rastliny sa už dlho používajú vo varení a medicíne. Antimikrobiálne vlastnosti cesnaku boli známe už v Číne a Indii. A nie je to tak dávno, čo vedci zistili, že tradičná medicína používala cesnak z nejakého dôvodu – jeho výťažky tlmia Bacillus subtilis, Escherichia coli a Klebsiella pneumónia .

Od staroveku sa Schisandra chinensis používa v Kórei na liečbu gastrointestinálnych infekcií spôsobených salmonelou. Schisandra čínska. Už dnes, po testovaní účinku jej extraktu na túto baktériu, sa ukázalo, že citrónová tráva pôsobí naozaj antibakteriálne. Alebo napríklad koreniny, ktoré sú vo svete hojne používané, boli testované na prítomnosť antibakteriálnych látok. Ukázalo sa, že oregano, klinčeky, rozmarín, zeler a šalvia inhibujú patogény ako napr Staphylococcus aureus, Pseudomonas fluorescens a Listeria innocua. Na území Eurázie národy často zbierali bobule a samozrejme ich používali, a to aj pri liečbe. Vedecké štúdie potvrdili, že niektoré bobule majú antimikrobiálnu aktivitu. Fenoly, najmä ellagitaníny nachádzajúce sa v moruši a malinách, inhibujú rast črevných patogénov.

Baktérie ako zbraň

Choroby spôsobené patogénnymi mikroorganizmami sa už dlho používajú na poškodenie nepriateľa s minimálnymi nákladmi.

Flemingov objav sa spočiatku nepoužíval na liečbu pacientov a pokračoval vo svojom živote výlučne za dverami laboratória. Navyše, ako informovali Flemingovi súčasníci, nebol dobrým rečníkom a nedokázal presvedčiť verejnosť o užitočnosti a význame penicilínu. Druhé zrodenie tohto antibiotika možno nazvať jeho znovuobjavením britskými vedcami Ernstom Cheynom a Howardom Florym v rokoch 1940–1941.

V ZSSR sa používal aj penicilín, a ak sa v Spojenom kráľovstve použil nie príliš produktívny kmeň, potom sovietska mikrobiologička Zinaida Ermolyeva jeden objavila v roku 1942 a dokonca sa jej podarilo zaviesť výrobu antibiotika vo vojnových podmienkach. Najaktívnejší kmeň bol Penicillium crustosum, a preto sa najprv izolované antibiotikum nazývalo penicilín-krustozín. Používal sa na jednom z frontov počas Veľkej vlasteneckej vojny na prevenciu pooperačných komplikácií a liečbu rán.

Zinaida Ermolyeva napísala krátku brožúru, v ktorej hovorila o tom, ako bol v ZSSR objavený penicilín-krustozín a ako sa hľadali iné antibiotiká: „Biologicky aktívne látky“.

V Európe sa penicilín používal aj na liečbu armády a po tom, čo sa toto antibiotikum začalo používať v medicíne, zostalo výhradnou výsadou armády. Ale po požiari 28. novembra 1942 v bostonskom nočnom klube sa penicilín začal používať na liečbu civilných pacientov. Všetky obete mali popáleniny rôzneho stupňa zložitosti a takíto pacienti v tom čase často zomierali na bakteriálne infekcie spôsobené napríklad stafylokokmi. Spoločnosť Merck & Co. poslal penicilín do nemocníc, kde boli držané obete tohto požiaru, a úspech liečby dostal penicilín na verejnosť. V roku 1946 sa stal široko používaný v klinickej praxi.

Penicilín zostal verejnosti dostupný až do polovice 50. rokov 20. storočia. Prirodzene, v nekontrolovanom prístupe sa toto antibiotikum často používalo nevhodne. Existujú dokonca príklady pacientov, ktorí verili, že penicilín je zázračný liek na všetky ľudské choroby, a dokonca ním „liečili“ niečo, čo mu svojou povahou nie je schopné podľahnúť. Ale v roku 1946 si v jednej z amerických nemocníc všimli, že 14 % kmeňov stafylokokov odobratých chorým pacientom je odolných voči penicilínu. A koncom 40. rokov tá istá nemocnica oznámila, že percento rezistentných kmeňov vzrástlo na 59 %. Je zaujímavé, že prvé informácie o tom, že vzniká rezistencia na penicilín, sa objavili v roku 1940 – ešte predtým, ako sa antibiotikum začalo aktívne používať.

Pred objavením penicilínu v roku 1928 boli, samozrejme, objavy iných antibiotík. Na prelome 19.–20. storočia sa zistilo, že modrý pigment baktérií Bacillus pyocyaneus schopný zabíjať mnohé patogénne baktérie, ako je cholera vibrio, stafylokoky, streptokoky, pneumokoky. Dostala názov pyocyanáza, ale objav netvoril základ pre vývoj lieku, pretože látka bola toxická a nestabilná.

Prvým komerčne dostupným antibiotikom bol Prontosil, ktorý vyvinul nemecký bakteriológ Gerhard Domagk v 30. rokoch minulého storočia. Existujú listinné dôkazy, že prvou vyliečenou osobou bola jeho vlastná dcéra, ktorá dlho trpela chorobou spôsobenou streptokokmi. V dôsledku liečby sa zotavila len za pár dní. Sulfanilamidové prípravky, medzi ktoré patrí Prontosil, boli počas druhej svetovej vojny široko používané krajinami protihitlerovskej koalície na zabránenie vzniku infekcií.

Krátko po objave penicilínu, v roku 1943, Albert Schatz, mladý zamestnanec v laboratóriu Selmana Waksmana, izoloval z pôdnej baktérie. Streptomyces griseus látka s antimikrobiálnou aktivitou. Toto antibiotikum nazývané streptomycín sa ukázalo ako účinné proti mnohým bežným infekciám tej doby, vrátane tuberkulózy a moru.

A predsa až do 70. rokov 20. storočia nikto vážne neuvažoval o vývoji rezistencie na antibiotiká. Potom boli pozorované dva prípady kvapavky a bakteriálnej meningitídy, keď baktéria odolná voči liečbe penicilínom alebo penicilínovými antibiotikami spôsobila smrť pacienta. Tieto udalosti znamenali okamih, keď sa skončili desaťročia úspešnej liečby chorôb.

Treba chápať, že baktérie sú živé systémy, preto sú premenlivé a časom si dokážu vyvinúť rezistenciu na akékoľvek antibakteriálne liečivo (obr. 2). Napríklad baktérie si nemohli vyvinúť rezistenciu na linezolid 50 rokov, no napriek tomu sa dokázali prispôsobiť a žiť v jeho prítomnosti. Pravdepodobnosť vzniku rezistencie na antibiotiká u jednej generácie baktérií je 1 : 100 mil.. Na pôsobenie antibiotík sa prispôsobujú rôznym spôsobom. Môže ísť o spevnenie bunkovej steny, čo využíva napr Burkholderia multivorans ktorý spôsobuje zápal pľúc u ľudí s oslabenou imunitou. Niektoré baktérie ako napr Campylobacter jejuni, ktorý spôsobuje enterokolitídu, veľmi efektívne „vypumpuje“ antibiotiká z buniek pomocou špecializovaných proteínových púmp, a preto antibiotikum nestihne zasiahnuť.

O metódach a mechanizmoch adaptácie mikroorganizmov na antibiotiká sme už písali podrobnejšie: Evolúcia pretekov alebo prečo antibiotiká prestávajú účinkovať» . A to na stránke projektu online vzdelávania Coursera existuje užitočný kurz o rezistencii na antibiotiká Antimikrobiálna rezistencia - teória a metódy. Dostatočne podrobne popisuje antibiotiká, mechanizmy rezistencie na ne a spôsoby šírenia rezistencie.

Prvý prípad meticilín-rezistentného Staphylococcus aureus (MRSA) bol zaznamenaný v Spojenom kráľovstve v roku 1961 a v USA o niečo neskôr, v roku 1968. O Staphylococcus aureus si povieme niečo viac neskôr, no v kontexte rýchlosti rozvoja rezistencie u neho stojí za zmienku, že v roku 1958 sa proti tejto baktérii začalo používať antibiotikum vankomycín. Dokázal pracovať s tými kmeňmi, ktoré nepodľahli účinkom meticilínu. A do konca 80. rokov 20. storočia sa verilo, že rezistenciu voči nej treba rozvíjať dlhšie alebo vôbec nevyvíjať. Avšak v rokoch 1979 a 1983, len po niekoľkých desaťročiach, boli v rôznych častiach sveta zaznamenané aj prípady rezistencie na vankomycín.

Podobný trend bol pozorovaný aj pri iných baktériách a niektoré si za rok vôbec dokázali vyvinúť rezistenciu. Niekto sa ale adaptoval trochu pomalšie, napríklad v 80. rokoch len 3-5% S. zápal pľúc boli odolné voči penicilínu av roku 1998 - už 34%.

XXI storočie - "kríza inovácií"

Za posledných 20 rokov mnohé veľké farmaceutické spoločnosti - ako Pfizer, Eli Lilly and Company a Bristol-Myers Squibb - znížili počet vývojov alebo úplne uzavreli projekty na vytvorenie nových antibiotík. Dá sa to vysvetliť nielen tým, že sa sťažilo hľadanie nových látok (pretože všetko, čo sa dalo ľahko nájsť, už sa našlo), ale aj tým, že existujú ďalšie vyhľadávané a výnosnejšie oblasti, napr. tvorba liekov na liečbu rakoviny alebo depresie.

Z času na čas však jedna alebo druhá skupina vedcov alebo spoločnosť oznámi, že objavila nové antibiotikum, a tvrdí, že „tu určite porazí všetky baktérie / niektoré baktérie / určitý kmeň a zachráni svet." Potom sa často nič nedeje a takéto vyhlásenia vyvolávajú vo verejnosti len skepticizmus. Okrem testovania antibiotika na baktériách v Petriho miske je totiž potrebné testovať údajnú látku na zvieratách a potom na ľuďoch. Trvá to veľa času, je plné mnohých úskalí a zvyčajne v jednej z týchto fáz je otvorenie „zázračného antibiotika“ nahradené uzáverom.

Na hľadanie nových antibiotík sa využívajú rôzne metódy: klasická mikrobiológia aj novšie – komparatívna genomika, molekulárna genetika, kombinatorická chémia, štruktúrna biológia. Niektorí navrhujú opustiť tieto „zvyčajné“ metódy a obrátiť sa na poznatky nahromadené počas ľudskej histórie. Napríklad v jednej z kníh v Britskej knižnici si vedci všimli recept na balzam na očné infekcie a čudovali sa, čoho je teraz schopný. Recept pochádza z 10. storočia, a tak je na mieste otázka – bude to fungovať alebo nie? - bolo naozaj zaujímavé. Vedci vzali presne tie zložky, ktoré boli uvedené, zmiešali ich v správnom pomere a testovali na meticilín-rezistentný Staphylococcus aureus (MRSA). Na prekvapenie vedcov tento balzam zabil viac ako 90% baktérií. Je však dôležité poznamenať, že takýto účinok bol pozorovaný iba vtedy, keď sa všetky zložky použili spolu.

V skutočnosti niekedy antibiotiká prírodného pôvodu nefungujú horšie ako moderné, ale ich zloženie je také zložité a závisí od mnohých faktorov, že je ťažké si byť istý konkrétnym výsledkom. Tiež nie je možné povedať, či sa miera odolnosti voči nim spomaľuje alebo nie. Preto sa neodporúčajú používať ako náhradu hlavnej terapie, ale ako doplnok pod prísnym dohľadom lekárov.

Problémy rezistencie - príklady chorôb

Nie je možné podať úplný obraz o rezistencii mikroorganizmov voči antibiotikám, pretože táto téma je mnohostranná a aj napriek trochu utlmenému záujmu zo strany farmaceutických spoločností sa aktívne skúma. V súlade s tým sa veľmi rýchlo objavujú informácie o čoraz väčšom počte prípadov rezistencie na antibiotiká. Preto sa obmedzíme len na niekoľko príkladov, aby sme aspoň povrchne ukázali obraz toho, čo sa deje (obr. 3).

Tuberkulóza: riziko v modernom svete

Tuberkulóza je rozšírená najmä v Strednej Ázii, východnej Európe a Rusku a skutočnosť, že tuberkulózne mikróby ( Mycobacterium tuberculosis) sa objavuje rezistencia nielen na niektoré antibiotiká, ale aj na ich kombinácie, by mala byť alarmujúca.

U pacientov s HIV sa v dôsledku zníženej imunity často vyskytujú oportúnne infekcie spôsobené mikroorganizmami, ktoré sa bežne môžu bez poškodenia vyskytovať v ľudskom tele. Jednou z nich je tuberkulóza, ktorá je tiež celosvetovo uvádzaná ako hlavná príčina úmrtí HIV pozitívnych pacientov. Prevalenciu tuberkulózy podľa regiónov sveta možno usúdiť zo štatistík – u pacientov s HIV, u ktorých sa vyvinula tuberkulóza, ak žijú vo východnej Európe, je riziko úmrtia 4-krát vyššie, ako keby žili v západnej Európe alebo dokonca v Latinskej Amerike. . Samozrejme, stojí za zmienku, že toto číslo je ovplyvnené mierou, do akej je v lekárskej praxi regiónu zvykom vykonávať testy na citlivosť pacientov na drogy. To umožňuje použitie antibiotík iba v prípade potreby.

WHO monitoruje aj situáciu s tuberkulózou. V roku 2017 vydala správu o prežívaní a monitorovaní tuberkulózy v Európe. Existuje stratégia WHO na elimináciu tuberkulózy, a preto sa veľká pozornosť venuje regiónom s vysokým rizikom nákazy týmto ochorením.

Tuberkulóza si vyžiadala životy takých mysliteľov minulosti, akými boli nemecký spisovateľ Franz Kafka a nórsky matematik N.Kh. Abel. Táto choroba je však alarmujúca ako dnes, tak aj pri pokuse o pohľad do budúcnosti. Preto sa na verejnej aj štátnej úrovni oplatí počúvať stratégiu WHO a snažiť sa znížiť riziká nákazy tuberkulózou.

Správa WHO zdôrazňuje, že od roku 2000 bolo zaznamenaných menej prípadov infekcie TBC: medzi rokmi 2006 a 2015 sa počet prípadov znížil o 5,4 % ročne a v roku 2015 sa znížil o 3,3 %. Napriek tomuto trendu WHO vyzýva, aby sa venovala pozornosť problému rezistencie na antibiotiká mycobacterium tuberculosis, a pomocou hygienických postupov a neustáleho monitorovania obyvateľstva znížiť počet infekcií.

Odolná kvapavka

Rozsah rezistencie u iných baktérií

Asi pred 50 rokmi sa začali objavovať kmene Staphylococcus aureus rezistentné na antibiotikum meticilín (MRSA). Infekcie Staphylococcus aureus rezistentné na meticilín sú spojené s väčším počtom úmrtí ako infekcie Staphylococcus aureus rezistentné na meticilín (MSSA). Väčšina MRSA je tiež odolná voči iným antibiotikám. V súčasnosti sú bežné v Európe a Ázii, v oboch Amerike a v tichomorskej oblasti. Tieto baktérie sa s väčšou pravdepodobnosťou ako iné stanú odolnými voči antibiotikám a v USA zabijú 12 000 ľudí ročne. Existuje dokonca fakt, že v USA si MRSA vyžiada viac životov ročne ako HIV/AIDS, Parkinsonova choroba, emfyzém a vraždy dohromady.

V rokoch 2005 až 2011 sa začalo evidovať menej prípadov nákazy MRSA ako nozokomiálnej nákazy. Je to spôsobené tým, že dodržiavanie hygienických a hygienických noriem bolo v zdravotníckych zariadeniach prísne kontrolované. Ale v bežnej populácii tento trend, žiaľ, nepretrváva.

Veľkým problémom sú enterokoky rezistentné na antibiotikum vankomycín. V porovnaní s MRSA nie sú na planéte také rozšírené, ale v Spojených štátoch je každoročne zaznamenaných asi 66 tisíc prípadov infekcie. Enterococcus faecium a menej často, E. faecalis. Sú príčinou širokého spektra chorôb a najmä u pacientov v zdravotníckych zariadeniach, to znamená, že sú príčinou nemocničných infekcií. Pri infekcii enterokokmi sa asi tretina prípadov vyskytuje u kmeňov rezistentných na vankomycín.

Pneumokok Streptococcus pneumoniae je príčinou bakteriálnej pneumónie a meningitídy. Najčastejšie sa choroba vyvíja u ľudí starších ako 65 rokov. Vznik rezistencie komplikuje liečbu a v konečnom dôsledku vedie k 1,2 miliónu prípadov a 7 000 úmrtiam ročne. Pneumokok je odolný voči amoxicilínu a azitromycínu. Vyvinula si rezistenciu aj na menej bežné antibiotiká a v 30 % prípadov je odolná voči jednému alebo viacerým liekom používaným pri liečbe. Treba poznamenať, že aj keď existuje malá úroveň rezistencie na antibiotikum, neznižuje to účinnosť liečby s ním. Použitie lieku sa stáva zbytočným, ak počet rezistentných baktérií prekročí určitú hranicu. Pre komunitne získané pneumokokové infekcie je táto hranica 20–30 %. V poslednom čase je menej prípadov pneumokokových infekcií, pretože v roku 2010 vznikla nová verzia vakcíny PCV13, ktorá pôsobí proti 13 kmeňom. S. pneumoniae.

Cesty šírenia odporu

Príklad obvodu je znázornený na obrázku 4.

Veľkú pozornosť treba venovať nielen baktériám, ktoré sa už vyvíjajú alebo majú vyvinutú rezistenciu, ale aj tým, ktoré rezistenciu ešte nezískali. Tie sa totiž časom môžu zmeniť a začať spôsobovať zložitejšie formy chorôb.

Pozornosť voči nerezistentným baktériám možno vysvetliť aj tým, že tieto baktérie, aj keď sú ľahko liečiteľné, zohrávajú úlohu pri vzniku infekcií u imunokompromitovaných pacientov – HIV pozitívnych, podstupujúcich chemoterapiu, predčasne narodených a po termíne novorodencov, u ľudí po operácii a transplantácie. A keďže existuje dostatočný počet týchto prípadov -

• v roku 2014 bolo na celom svete vykonaných približne 120 000 transplantácií;
• len v USA podstúpi každý rok chemoterapiu 650 000 ľudí, no nie každý má možnosť užívať lieky na boj s infekciami;
• v USA je 1,1 milióna ľudí HIV pozitívnych, v Rusku - o niečo menej, oficiálne 1 milión;

To znamená, že existuje šanca, že časom sa rezistencia objaví aj u tých kmeňov, ktoré ešte nespôsobujú obavy.

Nemocničné alebo nozokomiálne infekcie sú v našej dobe čoraz bežnejšie. Ide o infekcie, ktorými sa ľudia nakazia v nemocniciach a iných zdravotníckych zariadeniach počas hospitalizácie a jednoducho pri návšteve.

V Spojených štátoch amerických bolo v roku 2011 viac ako 700 000 chorôb spôsobených baktériami rodu Klebsiella. Ide najmä o nozokomiálne nákazy, ktoré vedú k pomerne širokému spektru ochorení, ako sú zápaly pľúc, sepsa, infekcie rán. Rovnako ako v prípade mnohých iných baktérií sa od roku 2001 začal masový výskyt klebsielly rezistentnej na antibiotiká.

V jednej z vedeckých prác sa vedci rozhodli zistiť, ako sú medzi kmeňmi tohto rodu bežné gény rezistencie na antibiotiká Klebsiella. Zistili, že 15 dosť vzdialených kmeňov exprimovalo metalo-beta-laktamázu 1 (NDM-1), ktorá je schopná zničiť takmer všetky beta-laktámové antibiotiká. Tieto fakty získajú väčšiu silu, ak sa objasní, že údaje o týchto baktériách (1777 genómov) boli získané v rokoch 2011 až 2015 od pacientov, ktorí boli v rôznych nemocniciach s rôznymi infekciami spôsobenými Klebsiellou.

Vývoj rezistencie na antibiotiká môže nastať, ak:

• pacient užíva antibiotiká bez lekárskeho predpisu;
• pacient nedodržiava priebeh liečby predpísaný lekárom;
• lekár nemá potrebnú kvalifikáciu;
• pacient zanedbáva dodatočné preventívne opatrenia (umývanie rúk, jedlo);
• pacient často navštevuje zdravotnícke zariadenia, kde je zvýšená pravdepodobnosť infekcie patogénnymi mikroorganizmami;
• pacient absolvuje plánované a neplánované procedúry alebo operácie, po ktorých je často potrebné brať antibiotiká, aby sa zabránilo rozvoju infekcií;
• pacient konzumuje mäsové výrobky z regiónov, ktoré nespĺňajú normy pre zvyškový obsah antibiotík (napríklad z Ruska alebo Číny);
• pacient má zníženú imunitu v dôsledku chorôb (HIV, chemoterapia na rakovinu);
• pacient podstupuje dlhý priebeh antibiotickej liečby, napríklad na tuberkulózu.

O tom, ako si pacienti sami znižujú dávku antibiotika, sa dočítate v článku „Dodržiavanie liekov a spôsoby jej zvýšenia pri bakteriálnych infekciách“. Britskí vedci nedávno vyjadrili dosť kontroverzný názor, že nie je potrebné absolvovať celý priebeh antibiotickej liečby. Americkí lekári však na tento názor reagovali veľmi skepticky.

Súčasnosť (vplyv na ekonomiku) a budúcnosť

Problém bakteriálnej rezistencie na antibiotiká pokrýva niekoľko oblastí ľudského života naraz. V prvom rade je to, samozrejme, ekonomika. Podľa rôznych odhadov sa suma, ktorú štát vynakladá na liečbu jedného pacienta s infekciou rezistentnou na antibiotiká, pohybuje od 18 500 do 29 000 USD. Toto číslo je vypočítané pre Spojené štáty, ale možno ho možno použiť aj ako priemernú referenčnú hodnotu pre iné krajiny. aby sme pochopili rozsah javu. Takáto suma sa minie na jedného pacienta, ale ak rátame za všetkých, vyjde nám, že celkovo treba k celkovému účtu, ktorý štát vynaloží na zdravotníctvo ročne, pripočítať 20 000 000 000 dolárov. A to je navyše k 35 000 000 000 dolárov na sociálne výdavky. V roku 2006 zomrelo 50 000 ľudí v dôsledku dvoch najčastejších nemocničných infekcií, ktoré viedli k sepse a zápalu pľúc. Systém zdravotnej starostlivosti v USA to stálo viac ako 8 000 000 000 dolárov.

O súčasnej situácii s rezistenciou na antibiotiká a stratégiách jej predchádzania sme už písali: “ Konfrontácia s odolnými baktériami: naše porážky, víťazstvá a plány do budúcnosti » .

Ak antibiotiká prvej a druhej línie nezaberú, potom buď zvýšte dávky v nádeji, že zaberú, alebo použite antibiotiká ďalšej rady. V oboch prípadoch je vysoká pravdepodobnosť zvýšenej toxicity lieku a vedľajších účinkov. Okrem toho väčšia dávka alebo nový liek bude pravdepodobne stáť viac ako predchádzajúca liečba. To ovplyvňuje sumu, ktorú na liečbu vynakladá štát aj samotný pacient. A tiež za dobu pobytu pacienta v nemocnici alebo na práceneschopnosti, počet návštev u lekára a ekonomické straty z toho, že zamestnanec nepracuje. Viac dní na práceneschopnosti nie sú prázdne slová. V skutočnosti má pacient s ochorením spôsobeným rezistentným mikroorganizmom v priemere 12,7 dňa na liečbu v porovnaní so 6,4 dňami pri bežnom ochorení.

Okrem dôvodov, ktoré priamo ovplyvňujú ekonomiku – výdavky na lieky, nemocenské a čas strávený v nemocnici – sú aj trochu zahalené. Toto sú dôvody, ktoré ovplyvňujú kvalitu života ľudí, ktorí majú infekcie rezistentné na antibiotiká. Niektorí pacienti - školáci alebo študenti - nemôžu plnohodnotne navštevovať vyučovanie, a preto môžu zaostávať vo výchovno-vzdelávacom procese a psychickej demoralizácii. U pacientov, ktorí užívajú silné antibiotiká, sa môžu v dôsledku vedľajších účinkov vyvinúť chronické ochorenia. Okrem samotných pacientov choroba morálne deprimuje aj ich príbuzných a okolie a niektoré infekcie sú také nebezpečné, že musia byť držaní na oddelenom oddelení, kde často nemôžu komunikovať so svojimi blízkymi. Existencia nemocničných infekcií a riziko ich nákazy vám tiež neumožňujú relaxovať počas liečby. Podľa štatistík sa asi 2 milióny Američanov ročne nakazí nemocničnými infekciami, ktoré si nakoniec vyžiadajú 99 000 životov. Najčastejšie je to spôsobené infekciou mikroorganizmami odolnými voči antibiotikám. Je dôležité zdôrazniť, že okrem vyššie uvedených a nepochybne dôležitých ekonomických strát výrazne trpí aj kvalita života ľudí.

Prognózy do budúcnosti sa líšia (video 2). Niektorí pesimisticky poukazujú na kumulatívne finančné straty vo výške 100 biliónov dolárov do rokov 2030-2040, čo sa rovná priemernej ročnej strate 3 bilióny dolárov. Pre porovnanie, celý ročný rozpočet Spojených štátov je len o 0,7 bilióna vyšší ako tento údaj. Počet úmrtí na choroby spôsobené rezistentnými mikroorganizmami sa podľa odhadov WHO v rokoch 2030-2040 priblíži k 11-14 miliónom a prevýši úmrtia na rakovinu.

Video 2. Prednáška Marin McKenna na TED-2015 - Čo robiť, keď antibiotiká už nezaberajú?

Sklamaním sú aj vyhliadky na používanie antibiotík v krmivách pre hospodárske zvieratá (video 3). V štúdii publikovanej v časopise PNAS Odhaduje sa, že v roku 2010 sa celosvetovo pridalo do krmiva viac ako 63 000 ton antibiotík. A to sú len skromné ​​odhady. Očakáva sa, že toto číslo sa do roku 2030 zvýši o 67 %, ale čo je alarmujúcejšie, zdvojnásobí sa v Brazílii, Indii, Číne, Južnej Afrike a Rusku. Je jasné, že keďže sa zvýši objem pridaných antibiotík, zvýšia sa aj náklady na finančné prostriedky na ne. Existuje názor, že účelom ich pridávania do krmiva nie je vôbec zlepšiť zdravie zvierat, ale urýchliť rast. To vám umožní rýchlo chovať zvieratá, profitovať z predaja a opäť chovať nové. Ale so zvyšujúcou sa rezistenciou na antibiotiká budú musieť byť pridané buď väčšie objemy antibiotika, alebo budú musieť byť vytvorené ich kombinácie. V každom z týchto prípadov sa zvýšia náklady farmárov a štátu, ktorý ich často dotuje, na tieto lieky. Zároveň sa môže predaj poľnohospodárskych produktov dokonca znížiť v dôsledku úhynov zvierat spôsobených nedostatkom účinného antibiotika alebo vedľajšími účinkami nového. A to aj pre strach zo strany populácie, ktorá nechce konzumovať produkty s touto „vylepšenou“ drogou. Pokles tržieb alebo zdraženie produktov môže spôsobiť, že farmári budú viac závislí na dotáciách od štátu, ktorý má záujem zabezpečiť obyvateľstvu základné produkty, ktoré farmár poskytuje. Taktiež mnoho poľnohospodárskych výrobcov môže byť z vyššie uvedených dôvodov na pokraji bankrotu a následne to povedie k tomu, že na trhu zostanú len veľké poľnohospodárske spoločnosti. A v dôsledku toho vznikne monopol veľkých gigantických spoločností. Takéto procesy negatívne ovplyvnia sociálno-ekonomickú situáciu každého štátu.

Video 3: BBC hovorí o nebezpečenstvách rozvoja rezistencie na antibiotiká u hospodárskych zvierat

Na celom svete sa aktívne rozvíjajú oblasti vedy súvisiace s určovaním príčin genetických chorôb a ich liečbou, so záujmom sledujeme, čo sa deje s metódami, ktoré pomôžu ľudstvu „zbaviť sa škodlivých mutácií a stať sa zdravým“, ako fanúšikovia tzv. s obľubou spomínajú metódy prenatálneho skríningu. , CRISPR-Cas9 a metódu genetickej modifikácie embryí, ktorá sa práve začína vyvíjať. Ale toto všetko môže byť márne, ak nedokážeme odolať chorobám spôsobeným odolnými mikroorganizmami. Je potrebný vývoj, ktorý umožní prekonať problém odporu, inak bude celý svet nešťastný.

Možné zmeny v bežnom živote ľudí v najbližších rokoch:

• predaj antibiotík len na lekársky predpis (výhradne na liečbu život ohrozujúcich chorôb a nie na prevenciu banálnych „nachladnutí“);
• rýchle testy na stupeň odolnosti mikroorganizmov voči antibiotikám;
• odporúčania na liečbu potvrdené druhým názorom alebo umelou inteligenciou;
• diaľková diagnostika a liečba bez návštevy preplnených miest chorých ľudí (vrátane miest, kde sa predávajú lieky);
• testovanie na prítomnosť baktérií rezistentných na antibiotiká pred operáciou;
• zákaz kozmetických procedúr bez riadneho overenia;
• zníženie spotreby mäsa a zvýšenie jeho ceny v dôsledku rastu nákladov na chov bez obvyklých antibiotík;
• zvýšená úmrtnosť ohrozených ľudí;
• zvýšenie úmrtnosti na tuberkulózu v rizikových krajinách (Rusko, India, Čína);
• obmedzená distribúcia antibiotík najnovšej generácie na celom svete s cieľom spomaliť vývoj rezistencie voči nim;
• diskriminácia v prístupe k takýmto antibiotikám na základe finančnej situácie a lokality.

Záver

Od rozšíreného používania antibiotík neuplynulo ani storočie. Zároveň nám trvalo necelé storočie, kým výsledok dosiahol veľkolepé rozmery. Hrozba rezistencie na antibiotiká dosiahla globálnu úroveň a bolo by hlúpe popierať, že sme to boli my, kto si vlastným úsilím vytvoril takého nepriateľa. Dnes každý z nás pociťuje dôsledky už vzniknutej rezistencie a rezistencie, ktorá sa práve rozvíja, keď dostane od lekára predpísané antibiotiká, ktoré nepatria do prvej, ale do druhej či dokonca poslednej. Teraz existujú možnosti riešenia tohto problému, ale samotné problémy nie sú o nič menšie. Naše úsilie bojovať proti rýchlo sa rozvíjajúcim rezistentným baktériám je ako preteky. Čo bude ďalej - čas ukáže.

Nikolaj Durmanov, bývalý šéf RUSADA, hovorí o tomto probléme v prednáške „Kríza medicíny a biologické hrozby“.

A čas dáva naozaj všetko na svoje miesto. Začínajú sa objavovať nástroje na zlepšenie účinnosti existujúcich antibiotík, vedecké skupiny vedcov (zatiaľ vedci, no zrazu sa tento trend opäť vráti do farmaceutických spoločností) neúnavne pracujú na vytváraní a testovaní nových antibiotík. O tom všetkom si môžete prečítať a vylepšiť sa v druhom článku cyklu.

Superbug Solutions je sponzorom špeciálneho projektu o rezistencii na antibiotiká

Spoločnosť Superbug Solutions UK Ltd. ("Superbug riešenia", UK) je jednou z popredných spoločností zaoberajúcich sa unikátnymi riešeniami výskumu a vývoja v oblasti tvorby vysoko účinných binárnych antimikrobiálnych látok novej generácie. V júni 2017 získala spoločnosť Superbug Solutions certifikát od Horizon 2020, najväčšieho výskumného a inovačného programu v histórii Európskej únie, ktorý potvrdzuje, že technológie a vývoj spoločnosti sú prelomové v histórii výskumu na rozšírenie používania antibiotík.

19.12.2016

Podľa materiálov Národného kongresu anestéziológov Ukrajiny, 21.-24.9., Dnipro.

Neustále zvyšovanie rezistencie na antibiotiká (ABR) je jedným z najakútnejších globálnych medicínskych a sociálnych problémov. Dôsledkom ADB je zvýšenie chorobnosti, termínov ústavnej liečby a mortality. Dnes sa ľudstvo priblížilo k bodu, kedy sa antibiotická rezistencia stane vážnou hrozbou pre verejné zdravie.

Vývoj nových antibiotík (AB) je zložitý, zdĺhavý a mimoriadne nákladný proces. AB strácajú svoju účinnosť tak rýchlo, že ich vytváranie sa stáva pre spoločnosti nerentabilné: náklady na vývoj nových liekov sa jednoducho nemajú čas vrátiť. Ekonomické faktory sú hlavným dôvodom poklesu záujmu o vytváranie nových AB. Mnoho farmaceutických spoločností sa viac zaujíma o vývoj dlhodobých liekov ako krátkodobých liekov. V období od 30. do 70. rokov sa aktívne objavovali nové triedy AB, v roku 2000 vstúpili do klinickej praxe cyklické lipopeptidy, oxazolidinóny. Odvtedy sa neobjavili žiadne nové AB. Podľa riaditeľa Štátneho ústavu „Národného ústavu kardiovaskulárnej chirurgie pomenovaného po N.I. N. M. Amosov z Národnej akadémie lekárskych vied Ukrajiny „(Kyjev), člen korešpondent Národnej akadémie lekárskych vied Ukrajiny, doktor lekárskych vied, profesor Vasilij Vasiljevič Lazoryšinec, množstvo finančných prostriedkov potrebných na komplexné štúdium a hľadanie riešenie problému ADB sa líši v rámci nákladov na projekt Large Hadron Collider a Medzinárodnú vesmírnu stanicu.

Široké používanie antibiotík v chove zvierat je tiež kľúčovým faktorom vo vývoji rezistencie, keďže rezistentné baktérie sa môžu prenášať na ľudí prostredníctvom potravín živočíšneho pôvodu. Hospodárske zvieratá môžu slúžiť ako rezervoár baktérií odolných voči antibiotikám Salmonella, Campylobacter, Escherichia coli, Clostridium difficile, meticilín-/oxacilín-rezistentný Staphylococcus aureus (MRSA), vankomycín-rezistentný Enterococcus faecium (VRE). MRSA zoonotického pôvodu sa líši od nemocničných a ambulantných kmeňov MRSA, ale schopnosť baktérií horizontálne prenášať gény rezistencie výrazne zvyšuje prevalenciu kmeňov rezistentných na rôzne AB. Horizontálny prenos génov sa pozoruje aj medzi inými patogénmi.

WHO odhaduje, že polovica všetkých antibiotík vyrobených na svete sa nepoužíva na liečbu ľudí. Nie je prekvapujúce, že počet kmeňov patogénov rezistentných aj na rezervnú AB sa neustále zvyšuje. Prevalencia kmeňov S. aureus rezistentných na meticilín/oxacilín do roku 2012 v USA bola teda 25 – 75 %, kmeňov Acinetobacter baumannii rezistentných na karbapenémy – v niektorých štátoch až 80 %. V Európe je situácia o niečo lepšia: prevalencia patogénov rezistentných na karbapenémy (producenti karbapenémázy) dosiahla v roku 2013 25 %, v Taliansku a Grécku prekročila 52 %.

„Problémové“ mikroorganizmy, ktoré si už vytvorili mechanizmy rezistencie na širokospektrálne antibiotiká (tabuľka 1), sa združujú do skupiny ESKAPE:
Enterococcus faecium;
Staphylococcus aureus;
Klebsiella pneumoniae;
Acinetobacter baumannii;
Pseudomonas aeruginosa;
Enterobacter spp.

Štátny ústav „Národný ústav kardiovaskulárnej chirurgie pomenovaný po A.I. N.M. Amosov“ za obdobie od roku 1982 do roku 2016 sa vykonalo veľa práce na identifikácii mikroorganizmov rezistentných na AB u 2992 pacientov, medzi ktorými bolo 2603 prípadov infekčnej endokarditídy, 132 epizód sepsy, 257 bakteriémie. Zároveň bol patogén identifikovaný v 1497 (50 %) prípadoch.

Počas bakteriologického vyšetrenia boli grampozitívne patogény identifikované u 1001 (66,9%) pacientov, gramnegatívne - u 359 (24,0%). Spomedzi grampozitívnych patogénov sú S. epidermidis (u 71,8 % pacientov), ​​Enterococcus spp. (17,2 %), S. aureus (7 %) a Streptococcus spp. (štyri %). Spomedzi grampozitívnych infekčných agensov boli P. aeruginosa (20,6 % prípadov), A. baumannii (22,3 %), Enterobacter spp. (18,7 %), E. coli (11,7 %), Klebsiella spp. (10,3 %), Moraxella (6,1 %).

Hubovú mikroflóru zistenú u 137 (9,1 %) pacientov reprezentujú druhy Candida, Aspergillus, Histoplasma. Vzniku invazívnych mykóz predchádzali také rizikové faktory ako dlhodobá kombinovaná antibiotická liečba, liečba kortikosteroidmi a/alebo cytostatikami, diabetes mellitus, sprievodné onkologické ochorenia. Najčastejšie boli huby nájdené v spojení s patogénnymi baktériami.

Za obdobie rokov 2004 až 2015 bola frekvencia detekcie Enterococcus spp. v rôznych časoch sa pohybovala od 5,5 do 22,4 %. V roku 2015 bol podiel kmeňov Enterococcus spp. bola 48,0 a 34,2 %, miera detekcie S. aureus bola 1,5-10 %. Rezistencia tohto patogénu na vankomycín a linezolid v roku 2015 dosiahla 64,3 a 14 %. Bol zaznamenaný významný nárast výskytu Klebsiella spp: z 0 % prípadov v roku 2004 na 36,7 % v roku 2015. Súčasne sa hladiny rezistencie Klebsiella spp. na AB sú tiež vysoké: 42,9% kmeňov je rezistentných na fosfomycín, 10,0% - na kolomycín.

A. baumannii bola zistená v 5,9 – 44,2 % prípadov, 15,4 % bolo rezistentných na kolomycín a 10,1 % kmeňov tohto patogénu bolo rezistentných na fosfomycín. Miera detekcie P. aeruginosa bola v priemere 11,8-36,6 %. V roku 2015 bolo 65,3 % kmeňov Pseudomonas aeruginosa rezistentných na pôsobenie kolomycínu, 44,0 % na fosfomycín. Enterobacter spp. sa zistilo v 5,9 – 61,9 % prípadov, rezistencia kmeňov tohto patogénu na kolomycín a fosfomycín bola 44,1 a 4,2 %, v uvedenom poradí.

Čo sa týka plesňovej flóry, bola zistená u 2,3-20,4 % pacientov. V posledných rokoch sa zvýšil počet prípadov závažných infekcií s poškodením orgánov spôsobených hubovo-mikrobiálnymi asociáciami. Na území Ukrajiny tak neustále rastie počet AB-rezistentných kmeňov patogénov skupiny ESKAPE (tabuľka 2).

V súčasnosti svet hľadá alternatívne prístupy k liečbe infekčných ochorení. Vyvíjajú sa teda protilátky, ktoré by mohli viazať a inaktivovať patogény. Takýto liek proti C. difficile prechádza skúškami fázy III a pravdepodobne bude dostupný už v roku 2017.

Ďalším sľubným smerom v boji proti infekciám je použitie bakteriofágov a ich zložiek. Bakteriofágy prírodných kmeňov a umelo syntetizované geneticky modifikované fágy s novými vlastnosťami infikujú a neutralizujú bakteriálne bunky. Fágové lyzíny sú enzýmy, ktoré používajú bakteriofágy na rozklad bakteriálnej bunkovej steny. Očakáva sa, že prípravky na báze bakteriofágov a fágových lyzínov umožnia poraziť AB-rezistentné mikroorganizmy, tieto prípravky sa však objavia najskôr v rokoch 2022-2023. Paralelne s tým vývoj liekov na báze antibakteriálnych peptidov a vakcín na prevenciu infekcií spôsobených C. difficile, S. aureus, P. aeruginosa. Zároveň je znepokojujúce, že lieky, ktoré sú vo vývoji a testovaní, sú neúčinné proti iným patogénom ESKAPE – E. faecium, K. pneumoniae, A. baumannii, Enterobacter spp. Pravdepodobnosť, že sa v najbližších 10 rokoch vyvinie účinná alternatíva k antibiotikám pre tieto patogény, je veľmi nízka.

V prípade izolácie rezistentnej flóry na klinike Štátneho ústavu „Národný ústav kardiovaskulárnej chirurgie pomenovanej po N.N. N.M.Amosov, na zlepšenie účinnosti terapie sa u pacientov s infekčnou endokarditídou používa intraoperačne všeobecná riadená hypertermická perfúzia, ako aj pasívna imunizácia v kombinácii s kombinovanou antibiotickou terapiou, liekmi s tzv. antikvorovým účinkom.

Tvrdí to prezident Asociácie anestéziológov Ukrajiny, docent Katedry anestéziológie a intenzívnej medicíny Národnej lekárskej univerzity. A. A. Bogomolets (Kyjev), kandidát lekárskych vied Sergej Aleksandrovič Dubrov, vysoká frekvencia multirezistentných kmeňov znamená, že liečba ťažkých infekcií spôsobených týmito patogénmi je vo väčšine prípadov možná len s rezervnými AB, najmä karbapenémami. Malo by sa pamätať na to, že v porovnaní s imipenémom je meropeném účinnejší proti gramnegatívnym patogénom, ale menej účinný proti grampozitívnym mikroorganizmom. Doripeném má rovnaký terapeutický účinok proti grampozitívnym a gramnegatívnym infekčným agensom. Je tiež známe, že pri izbovej teplote (25 °C) a pri 37 °C je stabilita roztoku doripenému vyššia ako stabilita imipenému a meropenému. Vysoká stabilita doripenému umožňuje jeho použitie v režimoch s kontinuálnymi infúziami a dlhodobé udržanie požadovanej koncentrácie AB v krvnej plazme. Jedným z alternatívnych smerov liečby v prítomnosti poly- a panrezistentnej flóry je terapia kombináciou antibiotík. Fenomén AB synergizmu treba mať na pamäti a použiť ho v prípade ťažkých infekcií. Kombinované použitie karbapenému s aminoglykozidom alebo fluorochinolónom sa považuje za racionálne.

Bakteriologické vyšetrenie s konštrukciou antibiogramu sa javí ako kľúčové v manažmente pacienta s infekčným ochorením. Individuálny výber AB, na ktorý je infekčný agens citlivý, je nielen kľúčom k úspešnej terapii, ale aj faktorom zabraňujúcim vzniku ABR.

Pripravené Mária Makovetská

Tieto informácie poskytuje spoločnosť MSD ako odbornú podporu zdravotníckym pracovníkom. Informácie týkajúce sa akéhokoľvek produktu (produktov) sa nemusia zhodovať s návodom na použitie lieku. Pred použitím si prečítajte úplné znenie pokynov pre presné informácie alebo údaje o produktoch, na ktoré sa vzťahuje táto publikácia.

AINF-1201819-0000

Antibiotická rezistencia pri bakteriálnych infekciách už ovplyvňuje globálny zdravotný systém. Ak sa neprijmú účinné opatrenia, blízka budúcnosť bude vyzerať ako apokalypsa: v dôsledku rezistencie na lieky zomrie viac ľudí, ako teraz zomiera na rakovinu a cukrovku dohromady. Množstvo nových antibiotík na trhu sa však nezdá. O tom, aké sú spôsoby, ako zlepšiť prácu už používaných antibiotík, aká je „Achilova päta“ baktérií a ako larvy múch pomáhajú vedcom, si prečítajte v tomto článku. Taktiež sa Biomolecule podarilo od spoločnosti Superbug solutions Ltd získať informácie o ich objave – antibakteriálnom prípravku M13, ktorý už prešiel prvými testami na zvieratách. Jeho kombinácia so známymi antibiotikami pomáha účinne bojovať proti grampozitívnym a gramnegatívnym baktériám (vrátane rezistentných na antibiotiká), spomaľuje vznik rezistencie baktérií na antibiotiká a zabraňuje tvorbe biofilmov.

Špeciálny projekt o boji ľudstva proti patogénnym baktériám, vzniku rezistencie na antibiotiká a novej ére v antimikrobiálnej terapii.

Sponzorom špeciálneho projektu je vývojár nových vysoko účinných binárnych antimikrobiálnych liekov.

* - Aby antibiotiká boli opäť skvelé(dosl. „Make Antibiotics Great Again“) je parafrázovaný slogan kampane Donalda Trumpa, súčasného prezidenta Spojených štátov, ktorý sa mimochodom nesnaží podporovať vedu a zdravotníctvo.

Čo robiť, ak sa infekcie, ktoré už ľudstvo vie liečiť, vymknú spod kontroly a stanú sa opäť nebezpečnými? Existuje život v postantibiotickej ére? Bola to WHO, ktorá v apríli 2014 oznámila, že môžeme vstúpiť do tejto éry. Obzvlášť znepokojujúca je skutočnosť, že rezistencia na antibiotiká sa už stala jedným z hlavných problémov lekárov na celom svete (jej pôvod je podrobne popísaný v prvej časti špeciálneho projektu – “ Antibiotiká a antibiotická rezistencia: od staroveku po súčasnosť»). Toto je bežné najmä na jednotkách intenzívnej starostlivosti, kde sú organizmy rezistentné voči viacerým liekom. Najbežnejšie patogény získané rezistenciou boli dokonca nazvané ESKAPE: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acetinobacter baumanni, Pseudomonas aeruginosa a Enterobacter spp.. V angličtine je to slovná hračka: uniknúť znamená "útek", to znamená, že ide o patogény, ktoré unikajú pred antibiotikami. Ťažkosti sa vyskytli predovšetkým u gramnegatívnych baktérií, pretože štruktúra ich obalu sťažuje prienik liekov dovnútra a tie molekuly, ktoré už dokázali „preraziť“, sú z baktérií čerpané späť pomocou špeciálnych molekúl pumpy.

Vo svete sa už objavila enterokoková rezistencia na bežne používaný ampicilín a vankomycín. Rezistencia sa vyvíja aj voči najnovšej generácii antibiotík – daptomycínu a linezolidu. Na spracovanie údajov pre Rusko už naši krajania vytvárajú mapu citlivosti mikroorganizmov na antibiotiká v celej krajine na základe výskumu vedcov z Výskumného ústavu antimikrobiálnej chemoterapie NIIAH a Medziregionálnej asociácie pre klinickú mikrobiológiu a antimikrobiálnu chemoterapiu IACMAH ( údaje sú neustále aktualizované).

Preventívne opatrenia už nie sú schopné bojovať proti šíreniu rezistencie na antibiotiká, najmä ak chýbajú nové lieky. Nových antibiotík je veľmi málo aj preto, že záujem farmaceutických firiem o ich vývoj klesol. Veď kto bude podnikať s liekom, ktorý môže čoskoro opustiť trh, ak sa naň tiež vyvinie rezistencia (a v niektorých prípadoch sa môže vyvinúť už za dva roky)? To sa jednoducho ekonomicky nevyplatí.

Napriek tomu sú nové prostriedky na boj proti baktériám potrebné viac ako kedykoľvek predtým – súčasnou situáciou trpia ako prví obyčajní ľudia. Antibiotická rezistencia už ovplyvňuje morbiditu, úmrtnosť a náklady na starostlivosť o pacienta. Tento proces môže postihnúť kohokoľvek: na liečbu sa vynakladá viac peňazí, predlžujú sa pobyty v nemocnici a zvyšujú sa riziká komplikácií a smrti. Briti odhadujú celosvetovú ročnú úmrtnosť na najmenej 700 000. Podľa najnovších údajov WHO sú v zozname desiatich hlavných príčin úmrtí na svete tri miesta bakteriálne infekcie a / alebo choroby nimi sprostredkované. Ide o respiračné infekcie dolných dýchacích ciest (3. miesto podľa posledného bulletinu - za rok 2015 - 3,19 milióna ľudí), hnačkové ochorenia (8. miesto - 1,39 milióna ľudí) a tuberkulózu (9. miesto - 1,37 milióna ľudí). Z 56,4 milióna úmrtí na celom svete je to viac ako 10 %.

Podľa veľkej štúdie Recenzia o antimikrobiálnej rezistencii na objednávku britskej vlády vyzerá budúcnosť ešte desivejšie. Celosvetová ročná úmrtnosť v dôsledku rezistencie na antibiotiká dosiahne do roku 2050 10 miliónov – celkovo viac ako v súčasnosti úmrtí na rakovinu a cukrovku (8,2 milióna a 1,5 milióna v tomto poradí – cm. ryža. jeden). Náklady budú stáť svet obrovské množstvo: až 3,5 % jeho celkového HDP alebo až 100 biliónov dolárov. V dohľadnejšej budúcnosti sa globálny HDP zníži o 0,5 % do roku 2020 a o 1,4 % do roku 2030.

Obrázok 1. Globálna úmrtnosť do roku 2050 Podľa výpočtov britskej štúdie Review on Antimicrobial Resistance: viac ľudí zomrie na antibiotickú rezistenciu ako na rakovinu a cukrovku dohromady.

"Ak s tým nemôžeme nič urobiť, potom čelíme takmer nemysliteľnému scenáru, v ktorom antibiotiká prestanú účinkovať a my sa vrátime do temného veku medicíny.", - komentoval David Cameron, súčasný premiér Veľkej Británie.

Iná vízia: Nové antibiotiká bez odporu

Ako sa vyrovnať s rezistenciou patogénnych baktérií na antibiotiká? Prvá myšlienka, ktorá príde na myseľ, je vyrobiť nové antibiotiká, ktoré si nevytvoria rezistenciu. Vedci to teraz robia: hlavným cieľom liekov sa pre nich stala bunková stena baktérií.

Jeho Veličenstvo Lipid-II

Obrázok 2. Biosyntéza bakteriálnej bunkovej steny a cieľ nových antibiotík zameraných na rôzne časti tohto mechanizmu.
Ak chcete vidieť obrázok v plnej veľkosti, kliknite naň.

Jedným z najznámejších lipidových II antibiotík v klinickom použití je vankomycín. Dlho jej monoterapia pomáhala v boji proti enterokokom, no teraz si na ňu už baktérie vytvárajú rezistenciu (chronológiu nájdete v prvom článku cyklu). V tomto obzvlášť úspešný E. faecium.

Bunková stena: nástup!

Mnoho nových antibiotík sa zameriava na molekuly zapojené do biosyntézy bakteriálnej bunkovej steny, vrátane lipidu II. To nie je prekvapujúce: je to napokon bunková stena, ktorá hrá úlohu akéhosi exoskeletu, chráni pred vonkajšími hrozbami a stresmi, udržuje svoj tvar, je zodpovedná za mechanickú stabilitu, chráni protoplast pred osmotickou lýzou a zabezpečuje bunkovú bezúhonnosť. Aby sa zachovala funkcia tohto „ochranného opevnenia“, baktérie neustále podstupujú proces jeho obnovy.

Základným prvkom bunkovej steny je peptidoglykán. Je to polymér lineárnych glykánových filamentov zosieťovaných cez peptidové mostíky. V gramnegatívnych baktériách je vrstva peptidoglykánu tenká a navyše pokrytá vonkajšou membránou. U grampozitívnych baktérií je oveľa hrubší a pôsobí ako hlavná zložka bunkovej steny. Okrem toho pripájajú povrchové proteíny a sekundárne polyméry k peptidoglykánovej štruktúre: kyseliny teichoová, lipoteichoová a teichurónová. U niektorých baktérií môže byť bunková stena dodatočne obklopená polysacharidovou kapsulou.

Na zabezpečenie životaschopnosti buniek počas rastu a delenia je potrebná jasná koordinácia deštrukcie (hydrolýzy) a biosyntézy bunkovej steny. Vypnutie čo i len jedného prevodového stupňa tohto mechanizmu hrozí narušením celého procesu. Na to sa spoliehajú vedci, ktorí vyvíjajú lieky s cieľmi vo forme molekúl zapojených do biosyntézy bakteriálnej bunkovej steny.

Vankomycín, presuňte sa

Uvažuje sa o novom antibiotiku, ktoré môže úspešne nahradiť vankomycín teixobactin. Zverejnil Kim Lewis Kim Lewis) a kolegovia, kde sa o tom prvýkrát hovorilo, hromžili Príroda v roku 2015. K tomuto objavu pomohla nová metóda vyvinutá vedcami iChip : baktérie z pôdy sa rozptýlili do samostatných buniek na kovovej platni a potom sa vrátili do rovnakej pôdy a do rovnakých podmienok prostredia, z ktorých sa baktérie „zrodili“. Tak bolo možné reprodukovať rast všetkých mikroorganizmov, ktoré žijú v pôde, v prirodzených podmienkach (obr. 3).

Obrázok 3. Celkový pohľad na iChip ( a) a jeho súčasti: stredová doska ( b ), v ktorej sú umiestnené rastúce mikroorganizmy a na každej strane polopriepustné membrány oddeľujúce platňu od okolia, ako aj dva nosné bočné panely ( v ). Stručný popis metódy je v texte.
Ak chcete vidieť obrázok v plnej veľkosti, kliknite naň.

Táto metóda Francis Collins ( Francis Collins), riaditeľ amerického Národného inštitútu zdravia (NIH) (Maryland) nazval "geniálny", pretože rozširuje hľadanie nových antibiotík v pôde - jedného z najbohatších zdrojov týchto liekov. Pred iChipom bola izolácia nových potenciálnych antibiotík z pôdnych baktérií obmedzená kvôli náročnému procesu ich pestovania v laboratóriu: v umelých podmienkach nemôže rásť viac ako 0,5 % baktérií.

Teixobactin má rozsiahlejší účinok ako vankomycín. Viaže nielen lipid-II, dokonca aj u baktérií rezistentných na vankomycín, ale aj lipid-III, prekurzor WTA, kyselinu teichoovú. S touto dvojitou ranou môže ďalej zasahovať do syntézy bunkovej steny. Zatiaľ v experimentoch in vitro toxicita teixobaktínu pre eukaryoty bola nízka a nezistil sa vývoj bakteriálnej rezistencie voči nemu. Avšak, publikácie o jeho účinku proti grampozitívnym enterokokom in vivo zatiaľ nie a nemá žiadny vplyv na gramnegatívne baktérie.

Keďže lipid-II je taký dobrý cieľ pre antibiotiká, nie je prekvapujúce, že teixobaktín nie je v žiadnom prípade jedinou molekulou, ktorá je naň zameraná. Ďalšie sľubné zlúčeniny bojujúce proti grampozitívnym baktériám sú nizínu podobné lipopeptidy. Ja sám nížiny je členom antimikrobiálnej peptidovej rodiny lantibiotík. Viaže pyrofosfátový fragment lipidu II a vytvára póry v bakteriálnej membráne, čo vedie k lýze a smrti buniek. Bohužiaľ, táto molekula má slabú stabilitu. in vivo a vzhľadom na svoje farmakokinetické vlastnosti nie je vhodný na systémové podávanie. Z tohto dôvodu vedci „vylepšili“ nizín v smere, ktorý potrebujú, a vlastnosti výsledných nizínu podobných lipopeptidov sa teraz skúmajú v laboratóriách.

Ďalšou sľubnou molekulou je mikrobisporicín blokuje biosyntézu peptidoglykánu a spôsobuje akumuláciu jeho prekurzora v bunke. Mikrobisporicín sa nazýva jedným z najsilnejších známych lantibiotík a môže ovplyvniť nielen grampozitívne baktérie, ale aj niektoré gramnegatívne patogény.

Nie samotný lipid-II

Lipid-II je dobrý pre každého a obzvlášť sľubné sú molekuly, ktoré sa zameriavajú na nezmenený pyrofosfát v jeho zložení. Zmenou peptidovej časti lipidu II však baktérie dosahujú vývoj rezistencie na terapiu. Takže lieky namierené proti nej (napríklad vankomycín) prestávajú účinkovať. Potom namiesto lipidu II treba hľadať iné ciele liečiva v bunkovej stene. Ide napríklad o undekaprenylfosfát – podstatnú časť peptidoglykánovej biosyntetickej dráhy. V súčasnosti sa skúma niekoľko inhibítorov undekaprenylfosfátsyntázy – môžu dobre pôsobiť na grampozitívne baktérie.

Antibiotiká sa môžu zameriavať aj na iné molekuly, ako sú teichoové kyseliny bunkovej steny ( stena kyselina teichoová, WTA- bolo spomenuté vyššie), lipoteichoové kyseliny ( kyselina lipoteová, LTA) a povrchové proteíny s aminokyselinovým motívom LPxTG(leucín (L) - prolín (P) - ľubovoľná aminokyselina (X) - treonín (T) - glycín (G)) . Ich syntéza nie je pre enterokoky životne dôležitá, na rozdiel od produkcie peptidoglykánu. Avšak knockout génov zapojených do týchto dráh vedie k vážnym poruchám v raste a životaschopnosti baktérií a tiež znižuje ich virulenciu. Lieky zamerané na tieto povrchové štruktúry by mohli nielen obnoviť citlivosť na konvenčné antibiotiká a zabrániť vzniku rezistencie, ale tiež by sa mohli stať nezávislou triedou liekov.

Z úplne nových agentov možno menovať skupinu oxazolidinóny a jeho zástupcovia: linezolid, tedizolid, cadazolid. Tieto syntetické antibiotiká viažu molekulu 23S rRNA bakteriálneho ribozómu a zasahujú do normálnej syntézy bielkovín – bez toho to, samozrejme, mikroorganizmus má ťažké. Niektoré z nich sa už používajú na klinike.

Rôzne zložky bakteriálnej bunky teda poskytujú vedcom bohatý výber cieľov pre vývoj liekov. Je však ťažké určiť, z ktorého produktu pripravený na trh „vyrastie“. Malá časť z nich - napríklad tedizolid - sa už používa v klinickej praxi. Väčšina z nich je však stále v ranom štádiu vývoja a nebola ani testovaná v klinických štúdiách – a bez nich je ťažké predpovedať konečnú bezpečnosť a účinnosť liekov.

Larvy proti baktériám

Pozornosť priťahujú aj iné antimikrobiálne peptidy (AMP). Biomolecule už publikovala veľký prehľad o antimikrobiálnych peptidoch a samostatný článok o Lugdunin .

AMP sa nazývajú „prírodné antibiotiká“, pretože sa vyrábajú u zvierat. Napríklad rôzne defenzíny - jedna skupina AMP - sa nachádzajú u cicavcov, bezstavovcov a rastlín. Práve vyšla štúdia, ktorá vo včelej materskej kašičke identifikovala molekulu, ktorá sa úspešne používa v ľudovom liečiteľstve na hojenie rán. Ukázalo sa, že ide len o defenzín-1 - podporuje reepitelizáciu in vitro a in vivo .

Prekvapivo jeden z ľudských ochranných peptidov - katelicidín- ukázalo sa, že je mimoriadne podobný beta-amyloidu, ktorý bol dlho "obviňovaný" zo vzniku Alzheimerovej choroby.

Ďalší výskum prírodných AMP môže pomôcť nájsť nové lieky. Môžu dokonca pomôcť vyriešiť problém rezistencie voči liekom, pretože niektoré z týchto prirodzene sa vyskytujúcich zlúčenín si rezistenciu nevyvinú. Napríklad pri štúdiu bolo práve objavené nové peptidové antibiotikum Klebsiella pneumoniae subsp. ozaenae- oportúnna ľudská baktéria, jeden z pôvodcov zápalu pľúc. Zavolali ho klebsazolicín (klebsazolicín, KLB). Mechanizmus jeho práce je nasledovný: inhibuje syntézu proteínov väzbou na bakteriálny ribozóm v "tuneli" výstupu peptidu, v priestore medzi podjednotkami ribozómu. Jeho účinnosť už bola preukázaná in vitro. Pozoruhodné je, že autormi objavu sú ruskí výskumníci z rôznych vedeckých inštitúcií v Rusku a Spojených štátoch.

Zo sveta zvierat sa však teraz najviac študuje hmyz. Stovky ich druhov sa v ľudovom liečiteľstve hojne využívali už od staroveku – v Číne, Tibete, Indii, Južnej Amerike a iných častiach sveta. Navyše ešte teraz môžete počuť o "biochirurgii" - liečbe rán larvami Lucilia sericata alebo iné muchy. Akokoľvek sa to modernému pacientovi môže zdať prekvapujúce, kedysi to bola populárna terapia zasadiť červy do rany. Keď sa hmyz dostal do oblasti zápalu, jedol mŕtve tkanivo, sterilizoval rany a urýchlil ich hojenie.

Podobnou témou sa teraz aktívne zaoberajú výskumníci z Petrohradskej štátnej univerzity pod vedením Sergeja Černyša – len bez živých rojiacich sa lariev. Vedci skúmajú komplex AMP produkovaný larvami mrchožrúta červenohlavého (dospelý - na obr. 4). Zahŕňa kombináciu peptidov zo štyroch rodín: defenzíny, cekropíny, diptericíny a peptidy bohaté na prolín. Prvé sa zameriavajú predovšetkým na membrány grampozitívnych baktérií, druhé a tretie sa zameriavajú na gramnegatívne baktérie a druhé sa zameriavajú na intracelulárne ciele. Je možné, že tento mix vznikol počas evolúcie múch práve za účelom zvýšenia účinnosti imunitnej odpovede a ochrany pred vznikom rezistencie.

Obrázok 4. Modrá zdochlinka červenohlavá . Jeho larvy môžu poskytnúť ľudstvu antimikrobiálne peptidy, ktoré nespôsobujú rezistenciu.

Okrem toho sú takéto AMP účinné proti biofilmom - kolóniám mikroorganizmov pripojených k sebe, ktoré žijú na akomkoľvek povrchu. Práve tieto spoločenstvá sú zodpovedné za väčšinu bakteriálnych infekcií a za vznik mnohých závažných komplikácií u ľudí, vrátane chronických zápalových ochorení. Akonáhle sa v takejto kolónii vyvinie rezistencia na antibiotiká, je mimoriadne ťažké ju poraziť. Liek, ktorý zahŕňa larválne AMP, pomenovali ruskí vedci FLIP7. Zatiaľ experimenty ukazujú, že sa môže úspešne zaradiť medzi antimikrobiálne látky. Či to potvrdia budúce experimenty a či sa tento liek dostane na trh, je otázkou budúcnosti.

Nové - recyklované staré?

Okrem vynájdenia nových liekov existuje ešte jedna zrejmá možnosť – zmeniť existujúce lieky tak, aby opäť fungovali, alebo zmeniť stratégiu ich užívania. Vedci samozrejme zvažujú obe tieto možnosti, aby som parafrázoval slogan súčasného prezidenta USA, aby antibiotiká boli opäť skvelé.

Strieborná guľka alebo lyžica?

James Collins ( James Collins) z Bostonskej univerzity (Massachusetts, USA) a kolegovia skúmajú, ako zvýšiť účinnosť antibiotík pridaním striebra vo forme rozpustených iónov. Kov sa používa na antiseptické účely po tisíce rokov a americký tím si myslel, že starodávna metóda by mohla pomôcť v boji proti nebezpečenstvu rezistencie na antibiotiká. Podľa vedcov dokáže moderné antibiotikum s prídavkom malého množstva striebra zabiť 1000-krát viac baktérií!

Tento efekt sa dosahuje dvoma spôsobmi.

Po prvé, pridanie striebra zvyšuje priepustnosť membrány pre liečivá, dokonca aj u gramnegatívnych baktérií. Ako sám Collins hovorí, striebro sa ukazuje ako nie tak „strieborná guľka“, ktorá zabíja „zlých duchov“ – baktérie – ako skôr strieborná lyžička, ktorá „ pomáha gramnegatívnym baktériám užívať lieky».

Po druhé, narúša metabolizmus mikroorganizmov, čo má za následok tvorbu príliš veľkého množstva reaktívnych foriem kyslíka, ktoré, ako viete, svojim agresívnym správaním ničia všetko naokolo.

Antibiotický cyklus

Iný spôsob navrhuje Miriam Barlow ( Miriam Barlow) z Kalifornskej univerzity (Merced, USA). Často z evolučných dôvodov rezistencia na jedno antibiotikum robí baktérie zraniteľnejšími voči iným antibiotikám, hovorí ich tím. Z tohto dôvodu môže používanie už existujúcich antibiotík v presnom poradí prinútiť populáciu baktérií, aby sa vyvinula opačným smerom. Barlowova skupina študovala E. colišpecifický gén rezistencie kódujúci bakteriálny enzým β-laktamázu v rôznych genotypoch. Na tento účel vytvorili matematický model, ktorý odhalil, že existuje 60-70% šanca na návrat k pôvodnej verzii génu rezistencie. Inými slovami, pri správnej aplikácii liečby sa baktéria opäť stane citlivou na lieky, voči ktorým sa už vyvinula rezistencia. Niektoré nemocnice sa už snažia implementovať podobnú myšlienku „antibiotického cyklu“ so zmenou liečby, no zatiaľ podľa výskumníka týmto pokusom chýba overená stratégia.

Klinový klin – bakteriálne metódy

Ďalším zaujímavým vývojom, ktorý by mohol pomôcť antibiotikám v ich ťažkej práci, sú takzvané „mikrobiálne technológie“ ( mikrobiálnej technológie). Ako vedci zistili, infekcia infekciami odolnými voči antibiotikám môže byť často spojená s dysfunkciou črevného mikrobiómu - súhrnu všetkých mikroorganizmov v čreve.

Zdravé črevá sú domovom veľkého množstva baktérií. Pri používaní antibiotík sa táto rozmanitosť znižuje a patogény môžu zaujať voľné „miesta“. Keď ich je priveľa, naruší sa celistvosť črevnej bariéry, cez ktorú sa môžu dostať patogénne baktérie. Riziko zachytenia infekcie zvnútra a teda aj ochorenia sa výrazne zvyšuje. Okrem toho sa zvyšuje aj pravdepodobnosť prenosu rezistentných patogénov na iných ľudí.

Na boj proti tomu sa možno pokúsiť zbaviť špecifických patogénnych kmeňov, ktoré spôsobujú chronické infekcie, napríklad pomocou bakteriofágov, vírusov samotných baktérií. Druhou možnosťou je uchýliť sa k pomoci komenzálnych baktérií, ktoré uhasia rast patogénov a obnovia zdravú črevnú mikroflóru.

Táto metóda by znížila riziko vedľajších účinkov liečby a rozvoja chronických problémov spojených s nezdravým mikrobiómom. Mohlo by to tiež predĺžiť životnosť antibiotík tým, že nezvyšuje riziko vzniku rezistencie. Nakoniec by sa znížilo riziko ochorenia u pacienta aj u iných ľudí. Stále je však ťažké s istotou povedať, ktoré kmene baktérií by priniesli pacientovi väčší úžitok z hľadiska bezpečnosti a účinnosti. Vedci navyše pochybujú, či bude na súčasnej úrovni technológie možné zaviesť produkciu a kultiváciu mikroorganizmov v požadovanom rozsahu.

Mimochodom, je zaujímavé, že samotné baktérie ľudského mikrobiómu produkujú látky, ktoré zabíjajú iné baktérie. Volajú sa bakteriocíny, a "Biomolecule" o nich hovorili oddelene.

Agent M13 - čo sa skrýva za kódovým označením?

Ďalším sľubným vývojom, ktorý môže dopĺňať existujúce lieky, je fenolický lipid tzv M13, výsledok výskumu ruských vedcov zo spoločnosti Superbug Solutions Ltd, registrovanej v Británii.

Zlúčeniny, ktoré sú „naviazané“ na antibiotikum a zvyšujú jeho účinok, sa nazývajú potenciátory, alebo potencujúce látky. Existujú dva hlavné mechanizmy ich práce.

Pre výskumníkov sú potenciátory veľmi perspektívnym objektom, keďže bojujú proti baktériám, ktoré sú už na liečbu odolné, pričom nevyžadujú vývoj nových antibiotík a naopak staré antibiotiká dokážu vrátiť na kliniku.

Napriek tomu mnohé mechanizmy tejto triedy látok nie sú úplne pochopené. Preto pred ich aplikáciou v praxi – ak na to príde – bude potrebné zodpovedať mnoho ďalších otázok, vrátane: ako urobiť ich špecifický vplyv a neovplyvniť bunky samotného pacienta? Snáď sa vedcom podarí zvoliť také dávky potenciátora, ktoré zasiahnu len bakteriálne bunky a neovplyvnia eukaryotické membrány, no potvrdiť alebo vyvrátiť to môžu až budúce štúdie.

Výskum, ktorý vyvrcholil vývojom M13, sa začal koncom 80. rokov (dnes súčasť Federálneho výskumného centra „Základné základy biotechnológie“ Ruskej akadémie vied), keď pod vedením Galiny El-Registan (dnes vedecká konzultant v Superbug Solutions), diferenciácia faktorov ( faktory d1) - extracelulárne metabolity, ktoré regulujú rast a vývoj mikrobiálnych populácií a tvorbu pokojových foriem. Faktory d1 sú svojou chemickou povahou izoméry a homológy alkyloxybenzénov triedy alkylrezorcinoly , jedna z odrôd fenolických lipidov. Zistilo sa, že zohrávajú úlohu autoregulátorov vylučovaných mikroorganizmami do prostredia na koordináciu interakcií populačných buniek medzi sebou a na komunikáciu s bunkami iných druhov, ktoré sú súčasťou asociácie alebo sa podieľajú na symbióze.

Existuje mnoho spôsobov, ako môžu alkylresorcinoly ovplyvňovať baktérie. Na molekulárnej úrovni modifikujú biopolyméry. Takže v prvom rade trpí enzymatický aparát bunky. Keď sa alkylresorcinoly viažu na enzýmy, mení sa v nich konformácia, hydrofóbnosť a fluktuácia domén proteínových globúl. Ukázalo sa, že v takejto situácii sa mení nielen terciárna, ale aj kvartérna štruktúra bielkovín z viacerých podjednotiek! Podobný výsledok pridania alkylresorcinolov vedie k modifikácii katalytickej aktivity proteínov. Menia sa aj fyzikálno-chemické charakteristiky neenzymatických proteínov. Okrem toho na DNA pôsobia aj alkylresorcinoly. Spôsobujú reakciu buniek na stres na úrovni aktivity genetického aparátu, čo vedie k rozvoju distresu.

Na subcelulárnej úrovni alkylresorcinoly narúšajú prirodzenú štruktúru bunkovej membrány. Zvyšujú mikroviskozitu membránových lipidov a inhibujú aktivitu NADH oxidázy membrán. Dýchacia aktivita mikroorganizmov je zablokovaná. Celistvosť membrány pod vplyvom alkylresorcinolov je narušená a objavujú sa v nej mikropóry. Vzhľadom na to, že ióny K + a Na + s hydratačnými obalmi opúšťajú bunku pozdĺž koncentračného gradientu, dochádza k dehydratácii a kontrakcii bunky. V dôsledku toho sa membrána pod vplyvom týchto látok stáva malou alebo neaktívnou a energetický a konštruktívny metabolizmus bunky je narušený. Baktérie prechádzajú do stavu núdze. Ich schopnosť odolávať nepriaznivým faktorom, vrátane vystavenia antibiotikám, klesá.

Podobný účinok na bunky sa podľa vedcov dosahuje vystavením nízkym teplotám, ktorým sa nedokážu plne prispôsobiť. To naznačuje, že baktérie si tiež nebudú môcť zvyknúť na účinky alkylresorcinolov. V dnešnom svete, keď rezistencia na antibiotiká znepokojuje celú vedeckú komunitu, je táto vlastnosť mimoriadne dôležitá.

Najlepší výsledok z použitia alkylresorcinolov možno dosiahnuť kombináciou jednej alebo viacerých týchto molekúl s antibiotikami. Z tohto dôvodu v ďalšej fáze experimentu vedci zo spoločnosti Superbug Solutions študovali účinok kombinovaného účinku alkylresorcinolov a antibiotík, ktoré sa líšia chemickou štruktúrou a cieľmi v mikrobiálnej bunke.

Najprv sa uskutočnili štúdie na čistých laboratórnych kultúrach nepatogénnych mikroorganizmov. Minimálna inhibičná koncentrácia (najnižšia koncentrácia liečiva, ktorá úplne inhibuje rast mikroorganizmov v experimente) pre antibiotiká siedmich rôznych chemických skupín proti hlavným typom mikroorganizmov sa teda v prítomnosti študovaných alkylresorcinolov znížila 10 až 50-krát. . Podobný účinok bol preukázaný pre grampozitívne a gramnegatívne baktérie a huby. Počet baktérií prežívajúcich po liečbe šokovou kombináciou vysokých dávok antibiotika + alkylrezorcinolu bol nižší o 3–5 rádov v porovnaní s účinkom samotného antibiotika.

Následné experimenty na klinických izolátoch patogénnych baktérií ukázali, že kombinácia funguje aj tu: minimálna inhibičná koncentrácia sa v niektorých prípadoch znížila až 500-krát. Je zaujímavé, že zvýšenie účinnosti antibiotika bolo pozorované u baktérií citlivých na lieky aj u rezistentných baktérií. Nakoniec sa o rádovo znížila aj pravdepodobnosť tvorby klonov odolných voči antibiotikám. Inými slovami, riziko vzniku rezistencie na antibiotiká je znížené alebo eliminované.

Vývojári teda zistili, že účinnosť liečby infekčných chorôb pomocou ich schémy je „super guľka“ ( superbullet) – zvyšuje sa aj vtedy, ak bolo ochorenie spôsobené patogénmi rezistentnými na antibiotiká.

Po preštudovaní mnohých alkylresorcinolov si vedci vybrali ten najsľubnejší z nich – M13. Zlúčenina pôsobí na bunky baktérií aj eukaryotov, ale v rôznych koncentráciách. Rezistencia na nový agens sa tiež vyvíja oveľa pomalšie ako na antibiotiká. Hlavnými mechanizmami jeho antimikrobiálneho pôsobenia, podobne ako u ostatných zástupcov tejto skupiny, je účinok na membrány a enzymatické a neenzymatické proteíny.

Zistilo sa, že sila účinku pridania M13 k antibiotikám sa líši v závislosti od typu antibiotika aj od typu baktérie. Na liečbu konkrétneho ochorenia si budete musieť vybrať svoj vlastný pár „antibiotikum + M13 alebo iný alkylresorcinol“. Výskum ukázal in vitro, najčastejšie M13 vykazoval synergizmus pri interakcii s ciprofloxacínom a polymyxínom. Vo všeobecnosti bolo spoločné pôsobenie zaznamenané menej často v prípade grampozitívnych baktérií ako v prípade gramnegatívnych baktérií.

Okrem toho použitie M13 minimalizovalo tvorbu mutantov patogénnych baktérií odolných voči antibiotikám. Ich vzniku nie je možné úplne zabrániť, ale je možné výrazne, rádovo, znížiť pravdepodobnosť ich výskytu a zvýšiť citlivosť na antibiotikum, čo sa agentovi Superbug Solutions podarilo.

Na základe výsledkov „in vitro“ experimentov možno konštatovať, že najsľubnejšie vyzerajú experimenty s použitím kombinácie M13 a antibiotík proti gramnegatívnym baktériám, čo sa ďalej skúmalo.

Áno, experimentovali sme in vivo zistiť, či sa mení účinnosť liečby infikovaných myší kombináciou M13 so známymi antibiotikami, polymyxínom a amikacínom. Smrteľná infekcia Klebsiella spôsobená Klebsiella pneumoniae. Ako ukázali prvé výsledky, účinnosť antibiotík v kombinácii s M13 skutočne stúpa. Keď boli myši M13 liečené antibiotikami (ale nie samotnými antibiotikami), nebola pozorovaná žiadna bakteriémia v slezine a krvi. Ďalšie experimenty na myšiach vyberú najúčinnejšie kombinácie M13 a iných alkylresorcinolov s určitými antibiotikami na liečbu špecifických infekcií. Potom budú nasledovať štandardné toxikologické štúdie a 1. a 2. fáza klinických skúšok.

Teraz spoločnosť podáva patent na vývoj a dúfa v budúce zrýchlené schválenie lieku od FDA (US Food and Drug Administration). Superbug Solutions tiež plánuje budúce experimenty na štúdium alkylresorcinolov. Vývojári sa chystajú ďalej rozvíjať svoju platformu na vyhľadávanie a tvorbu nových kombinovaných antimikrobiálnych liekov. Zároveň mnohé farmaceutické spoločnosti skutočne opustili takýto vývoj a dnes sú to vedci a koneční užívatelia, ktorí sa o takéto štúdie zaujímajú viac ako ostatní. Superbug Solution ich chce prilákať na podporu a rozvoj a v dôsledku toho vytvoriť akúsi komunitu zainteresovaných a zainteresovaných ľudí. Veď kto, ak nie priamy konzument potenciálneho lieku, profituje z jeho vstupu na trh?

Čo bude ďalej?

Hoci prognózy boja proti infekciám rezistencie na antibiotiká zatiaľ nie sú príliš povzbudivé, svetové spoločenstvo sa snaží prijať opatrenia, aby sa vyhlo pochmúrnemu obrazu, ktorý nám odborníci vykresľujú. Ako bolo uvedené vyššie, mnohé vedecké skupiny vyvíjajú nové antibiotiká alebo také lieky, ktoré by v kombinácii s antibiotikami mohli úspešne zabíjať infekcie.

Zdá sa, že teraz existuje veľa sľubných vývojov. Predklinické experimenty dávajú nádej, že jedného dňa sa nové lieky „dostanú“ na farmaceutický trh. Už teraz je však jasné, že len príspevok vývojárov potenciálnych antibakteriálnych liečiv nestačí. Je tiež potrebné vyvinúť vakcíny proti niektorým patogénnym kmeňom, prehodnotiť metódy používané pri chove zvierat, zlepšiť hygienu a diagnostiku chorôb, vzdelávať verejnosť o tomto probléme a čo je najdôležitejšie, spojiť úsilie v boji proti nemu (obrázok 5). Veľa z toho sa diskutovalo v prvej časti cyklu.

Nie je prekvapením, že iniciatíva pre inovatívne lieky ( Iniciatíva pre inovatívne lieky, IMI) Európskej únie, ktorá pomáha farmaceutickému priemyslu spolupracovať s poprednými vedeckými centrami, oznámila spustenie programu „Nové lieky proti zlým mikróbom“ ( New Drugs 4 Bad Bugs, ND4BB). „Program IMI proti antibiotickej rezistencii je oveľa viac než len klinický vývoj antibiotík, - hovorí Irene Norstedt ( Irene Norstedt), úradujúci riaditeľ IMI. - Zahŕňa všetky oblasti, od základnej vedy o rezistencii na antibiotiká (vrátane zavedenia antibiotík do baktérií) cez počiatočné štádiá objavovania a vývoja liekov až po klinické skúšky a vytvorenie celoeurópskej skupiny pre klinické štúdie.“. Väčšine strán zapojených do vývoja liekov, vrátane priemyslu a vedcov, je už jasné, že problémy s veľkosťou antimikrobiálnej rezistencie možno vyriešiť len prostredníctvom univerzálnej spolupráce. Súčasťou programu je aj hľadanie nových spôsobov, ako sa vyhnúť rezistencii na antibiotiká.

Medzi ďalšie iniciatívy patrí „Globálny akčný plán pre antimikrobiálnu rezistenciu“ a každoročná kampaň „Antibiotiká: používajte opatrne!“. zvýšiť povedomie o probléme medzi zdravotníckym personálom a verejnosťou. Zdá sa, že na to, aby sa predišlo postantibiotickej ére, môže sa od kohokoľvek vyžadovať malý príspevok. Si na to pripravený?

Superbug Solutions je sponzorom špeciálneho projektu o rezistencii na antibiotiká

Spoločnosť Superbug Solutions UK Ltd. ("Superbug riešenia", UK) je jednou z popredných spoločností zaoberajúcich sa unikátnymi riešeniami výskumu a vývoja v oblasti tvorby vysoko účinných binárnych antimikrobiálnych látok novej generácie. V júni 2017 získala spoločnosť Superbug Solutions certifikát od Horizon 2020, najväčšieho výskumného a inovačného programu v histórii Európskej únie, ktorý potvrdzuje, že technológie a vývoj spoločnosti sú prelomové v histórii výskumu na rozšírenie používania antibiotík.