Pre citáciu: Loginov A.S., Kalinin A.V. Operatívna a konzervatívna liečba obrovských žalúdočných vredov // BC. 1997. Číslo 5. S. 1

Článok prezentuje výsledky komplexného vyšetrenia 223 pacientov s obrovskými žalúdočnými vredmi (GI), ktorí boli liečení na špecializovaných gastroenterologických pracoviskách GVKG pomenovanom po ňom. N.N. Burdenko v rokoch 1985-1994 Boli určené indikácie pre chirurgickú a konzervatívnu liečbu GNAD. Podľa výsledkov dlhodobého ambulantného sledovania pacientov (do 2-9 rokov po prepustení z nemocnice) je preferovaná konzervatívna liečba. Odvolanie sa na lekársku pomoc a frekvencia hospitalizácií pacientov operovaných pre GI bola 2-krát vyššia ako po konzervatívnej liečbe. V práci sú prezentované výsledky komplexného vyšetrenia 223 pacientov s obrovskými žalúdočnými vredmi (GGU) liečených na špecializovaných gastroenterologických pracoviskách akademika N.N. Štátna vojenská klinická nemocnica Burdenko v rokoch 1985-1994. Boli definované indikácie pre chirurgickú a konzervatívnu liečbu GGU. Ako vhodnejšia sa ukázala konzervatívna liečba založená na dlhodobej ambulantnej liečbe pacientov 2-9 rokov po prepustení z nemocnice. Odporúčania a hospitalizácie pacientov operovaných pre GGU boli dvakrát vyššie ako po konzervatívnej liečbe.

A. S. Loginov,
A. V. Kalinin.

A.S. Loginov,
A.V. Kalinin.

Akademik N.N. Štátna vojenská klinická nemocnica Burdenko, Moskva.

ja Ulcerózne lézie žalúdka sú nielen medicínskym, ale aj spoločenským problémom v dôsledku prevalencie ochorenia a vysokých nákladov na liečbu. Pri obrovských žalúdočných vredoch (GI) zatiaľ nie je stanovený prístup k voľbe liečby (chirurgická alebo konzervatívna) a neexistujú ani výsledky dlhodobého sledovania pacientov po rôznych typoch liečby.

Materiály a metódy

Aby sme vyvinuli taktiku liečby a kritériá na predpovedanie účinnosti rôznych prístupov k liečbe GNAD, strávili sme 10 rokov (1985-1994) v lekárskych oddeleniach GVKG pomenovaných po ňom. N.N. Burdenko komplex skúmal a pozoroval 223 pacientov s touto patológiou. Prítomnosť GNAD u všetkých pacientov bola potvrdená fibrogastroskopiou, malígny charakter ulcerácie bol vylúčený na základe výsledkov viacnásobných biopsií a dlhodobého sledovania (v priebehu 2-9 rokov). Všetci pacienti podstúpili dôkladné vyšetrenie pomocou klinických, inštrumentálnych a laboratórnych metód, vrátane frakčných štúdií obsahu žalúdka a pH-metrie. Kontrolná fibrogastroskopia bola vykonaná 2–4–6 týždňov po začiatku liečby a 1, 6 a 12 mesiacov po zahojení vredu. Pomer mužov a žien bol 27:1, pacienti nad 60 rokov tvorili 47 %.

výsledky

U 187 (83,8%) pacientov boli žalúdočné vredy v priemere do 5,1 cm, u 25 (11,2%) pacientov - viac ako 6,1 cm. jeden . Najčastejšie boli GNAD lokalizované v tele žalúdka – u 149 (66,8 %) pacientov.
Počas analyzovaného obdobia podstúpilo operáciu GI 32 pacientov. Indikácie k operácii, ich objem a načasovanie chirurgickej liečby od okamihu diagnostikovania GNAD sú uvedené v tabuľke. 2. Aj pri poskytovaní chirurgickej starostlivosti z urgentných indikácií (rozvoj život ohrozujúcich komplikácií - krvácanie, perforácia) - bol objem operácie pomerne veľký (od resekcie žalúdka po gastrektómiu). Všetky resekcie žalúdka podľa Billrotha I boli vykonané aj v urgentných stavoch. Termíny chirurgickej liečby rozvinutých komplikácií sa pohybovali od 1 do 4 dní.
Hlavnými indikáciami pre chirurgickú intervenciu boli v 56,3% prípadov rozvinuté komplikácie, ktoré ich prinútili vykonávať pomerne rozsiahle a ochromujúce chirurgické zákroky. Pri výbere taktiky chirurgickej liečby sme sa riadili výsledkami endoskopických a morfologických štúdií bioptických vzoriek, ktoré nám pri vstupnom vyšetrení pacienta neumožnili jednoznačne posúdiť absenciu malignity vredu. Priemerná dĺžka liečby pacientov s GNAD po operácii bola 43,8 ± 9,6 dní.
Konzervatívna liečba GNAD pri absencii komplikácií prebiehala podľa všeobecných zásad: mierna fyzická aktivita, obmedzenie mechanicky a chemicky dráždivého jedla počas 2 týždňov. V prvých dňoch týždňa sa pri bolestiach používali selektívne blokátory M1-cholinergných receptorov (gastrocepín) alebo injekčné formy H2-blokátorov (kvametol a neutrón) až do ústupu bolesti a dlhodobo pôsobiace antacidá (Almagel resp. Maalox).
Po vymiznutí bolestí (zvyčajne na 2. – 3. deň) alebo keď boli pri prijatí s nízkou intenzitou, boli pacienti liečení blokátormi sekrécie v tabletách. Od roku 1992 sa teda používajú H2-blokátory druhej a tretej generácie (ranitidín, zantac, ranisan a famotidín), ktoré poskytujú potrebný terapeutický účinok pri použití dvakrát denne. Prvá kontrolná gastroskopia bola vykonaná 10-14 dní po primárke. Po prijatí jednoznačného záveru morfológov o benígnej povahe GNAD bola vykonaná ďalšia kontrolná gastroskopia s intervalom 2 týždňov. Pri záverečnej fibrogastroskopii (konštatovanie zhojenia vredu) boli odobraté aj bioptické vzorky z jazvy v mieste vredu. Hlavná liečba bola doplnená o fyzioterapeutické postupy až po obdržaní výsledkov opakovaného histologického vyšetrenia bioptických vzoriek. Priemerný čas hojenia GI bol 38,6 ± 4,3 dňa.
U 99 pacientov s GNAD bol priebeh ochorenia komplikovaný krvácaním, 84 z nich bolo umiestnených na jednotke intenzívnej starostlivosti a resuscitácii. V tabuľke. 3 uvádza údaje o indikáciách umiestnenia pacientov na jednotku intenzívnej starostlivosti.
Na zastavenie krvácania sa použili všeobecné opatrenia - pokoj na lôžku, hlad, chlad na bruchu, požitie jemne drveného ľadu (u 100% pacientov); opatrenia intenzívnej starostlivosti - intravenózne podanie 5% roztoku kyseliny aminokaprónovej, 200 ml na infúziu, kvapkanie, celkový objem do 400-550 ml / deň, podanie čerstvej zmrazenej plazmy, 2 dávky na infúziu 1-2 krát denne, kryštaloidné roztoky pod kontrolou objemu cirkulujúcej krvi (BCC) až do jeho normalizácie (u 79,8 % pacientov); doplnenie straty krvi transfúziou jednoskupinovej hmoty erytrocytov u 47 (55,9 %) pacientov; lokálne endoskopické metódy zastavenia krvácania - výplach alebo aplikácia adhezívnych kompozícií alebo filmotvorných aerosólov (MK-6, MK-7, gastrosol a pod.) do oblasti vredu u 17 pacientov, koagulácia miesta krvácania alebo cievy vo vrede (u 38,9 % pacientov) , alkalizácia obsahu žalúdka. Do roku 1987 sa hydrogénuhličitan sodný kvapkal cez gumovú alebo polymérnu sondu zavedenú do dutiny žalúdka pod kontrolou pH obsahu žalúdka. V súčasnosti sa kvapká suspenzia tekutých antacíd (almagel, gelusil-lak, maalox) zriedená rýchlosťou 100 ml suspenzie na 50-70 ml fyziologického roztoku. Použitie tejto techniky na liečbu GI s rozvojom krvácania umožnilo 81 (96,4 %) pacientom dosiahnuť stabilné zastavenie krvácania v priebehu 2 až 5 dní.

Diskusia

Ako vyplýva z uvedených údajov, konzervatívna liečba GI je dlhšia ako chirurgická. Aj napriek tomu však stále preferujeme konzervatívnu liečbu. Správnosť tohto prístupu potvrdzujú výsledky dlhodobého sledovania (do 2-9 rokov) pacientov s GN, ktorí boli po liečbe prepustení z nemocnice. Najmä po operácii pacienti vyhľadávali lekársku pomoc 2-krát častejšie ako po konzervatívnej liečbe. Počet hospitalizácií po chirurgickej liečbe bol tiež výrazne vyšší ako po konzervatívnej liečbe, čo sa vysvetľuje rozvojom ochorenia operovaného žalúdka u pacientov v dôsledku invalidizujúceho charakteru operácií, veľkého množstva chirurgických zákrokov (resekcia žalúdka alebo gastrektómia ).
Niektorí autori berú do úvahy stav trofizmu žalúdočnej sliznice pri konzervatívnej liečbe GI. U 79 pacientov s GNAD, u ktorých bola hlavnou príčinou vzniku vredov nedostatočná trofika sliznice žalúdka, sme k hlavnej liečbe pridali hyperbarickú oxygenáciu v cykloch 10 sedení každý druhý deň, čo umožnilo skrátiť dobu liečby o v priemere 7,0 ± 0,5 dňa.

závery

1. Indikáciou pre chirurgickú liečbu GNAD je rozvoj život ohrozujúcich komplikácií - perforácií a krvácania, ktoré nie sú vhodné na intenzívnu hemostatickú liečbu v špecializovanej nemocnici; vzdialené indikácie - nehojenie sa vredu dlhšie ako 3 mesiace od začiatku terapie.
2. Pri absencii absolútnych indikácií na operáciu sa konzervatívna liečba GNAD uskutočňuje podľa zásad terapie peptického vredu, berúc do úvahy klinický a morfologický variant priebehu a prítomnosť sprievodných ochorení.

Literatúra :

1. Bagmet I.I. Obrovské žalúdočné vredy: príčiny vzniku a znaky klinických prejavov. Štvrtý celozväzový kongres gastroenterológov. M.; L., 1990. T. 1; C. 363.

2. Grebenev A.L. Sprievodca gastroenterológiou. M.: Medicína. 1996. V.2.; 710 c.

3. Spesivtsev V.N. Hodnotenie účinnosti moderných antiulceróznych liekov. Zborník z konferencie „Klinické aspekty farmakoterapie a prezentácia nového v gastroenterológii“. Smolensk; M., 1992. s. 170-3.

Tabuľka 1. Distribúcia a lokalizácia HNG

	Pacienti s GNAD	Pacienti s GNAD	Kontrola Skupina	Kontrolná skupina
Časť žalúdka	n	%	n	%	p
Srdcový	39	17,49	7	5,79	<0,01
Telo	149	66,8	57	47,1	<0,05
Antral	35	15,7	57	47,1	<0,001
Celkom...	223	100	121	100

Tabuľka 2. Informácie o chirurgickej liečbe GI u 32 pacientov

Indikácie pre chirurgickú liečbu:	n	%
. krvácanie, perforácia	15	46,9
. prieniku	3	9,4
. riziko opätovného krvácania	4	12,5
. podozrenie na malignitu	3	9,4
. vysoké riziko malignity	5	15,6
. žiadne jazvy	2	6,25
Termíny vykonávania chirurgických zákrokov, dni:
. 1	11	34,4
. 2-4	7	21,9
. 5-10	40	12,50
. neskôr 10	10	13,25
Rozsah operácie:
. gastrektómia	4	12,50
. resekcia žalúdka podľa Billrotha II	23	71,9
. resekcia žalúdka podľa Billrotha I	5	15,6

Gastroduodenálny vred - časté chronické recidivujúce ochorenie, pri ktorom sa v dôsledku porušenia neuroendokrinnej regulácie sekrečných evakuačných a trofických procesov v gastroduodenálnej zóne, v dvanástniku a žalúdku tvoria vredy. Hlavným znakom exacerbácie je vznik defektu (vred) v stene žalúdka a dvanástnika, prenikajúci, na rozdiel od povrchového poškodenia sliznice (erózia), do submukóznej vrstvy.

Existujú akútne erózie, akútne vredy, chronické vredy, cikatrická a ulcerózna deformácia.

V etiológii a patogenéze by sa mali rozlišovať hlavné a predisponujúce faktory.

hlavné faktory.

• osobitná úloha sa venuje infekčnému faktoru;
• poruchy neurohormonálnych mechanizmov, ktoré regulujú trávenie;
• poruchy miestnych tráviacich mechanizmov so zmenami v štruktúre žalúdočnej sliznice a dvanástnika;
• centrálne miesto patrí k poruchám centrálneho nervového systému.

Predisponujúce faktory:

• dedičná predispozícia;
• podmienky prostredia, medzi ktorými zaujíma popredné miesto faktor výživy;
• porušenie stravy, prevaha ľahko stráviteľných sacharidov v strave, nadmerná konzumácia tvrdých a dlho stráviteľných potravín;
• nepravidelné jedlá a rýchle občerstvenie.

Vedúcim príznakom je bolesť, najmä "hladová" bolesť, charakterizovaná periodicitou, sezónnosťou, rastúcim charakterom, úzkou súvislosťou s príjmom potravy, vymiznutím alebo znížením po zvracaní, príjme potravy alebo zásad, aplikáciou tepla. Skoré bolesti sú typické pre lokalizáciu vredu v žalúdku, neskoré, nočné, hladné - pre vredy lokalizované na pyloru a v dvanástniku. Existuje prirodzená súvislosť bolesti s kvalitou a množstvom jedla. Bohaté, korenené, kyslé, slané, hrubé jedlo vždy spôsobuje intenzívnu bolesť.

Sezónnosť bolesti (jarné a jesenné exacerbácie) je pre gastroduodenálne vredy taká typická, že ju možno odlíšiť od bolesti pri iných ochoreniach. Po obdobiach exacerbácií nasledujú obdobia remisie. Dôvod súvisí so sezónnymi zmenami vo všeobecnej reaktivite organizmu a na jar môže do určitej miery zohrávať úlohu aj narušenie vitamínovej rovnováhy v tele.

Zvracanie sa zvyčajne vyskytuje bez predchádzajúcej nevoľnosti, na vrchole bolesti, prináša úľavu. Zvratky majú kyslý zápach. Vylučovanie aktívnej žalúdočnej šťavy nalačno je tiež často sprevádzané vracaním.

Pálenie záhy sa pozoruje nielen počas obdobia exacerbácie, ale môže mu predchádzať niekoľko rokov a byť sezónne. Častými príznakmi sú grganie a regurgitácia.

Chuť do jedla je zvyčajne zvýšená. Prirodzené spojenie bolesti s príjmom potravy niekedy u pacientov vyvoláva strach z jedla.

Komplikácie gastroduodenálneho vredu:

1. Krvácanie sa môže prejaviť krvavým zvracaním a čiernou stolicou. Pri dvanástnikových vredoch môže chýbať zvracanie a prvým príznakom krvácania je náhly pocit slabosti, závraty, ešte pred objavením sa dechtovej stolice.

Prvá pomoc:

• prísny odpočinok v posteli a absolútny odpočinok (ľadový obklad - 30 minút, prestávka 30 minút, opäť - ľadový obklad);
• hladovanie;
• zavedenie koagulantov (v nemocnici).
• 2. Perforácia (prederavenie) vredu – častejšie vzniká pri lokalizácii vredu na prednej stene dvanástnika. Charakterizované silnými "dýkovými" bolesťami brucha, príznakmi kolapsu, zvracaním s prímesou krvi alebo "kávovej usadeniny", dechtovitou stolicou (melena).

Prvá pomoc:

• úplné obmedzenie fyzickej mobility (odpočinok);
• núdzový transport na chirurgické oddelenie;
• nemôžete kŕmiť pacienta a umyť žalúdok;
• ľadový obklad na bruchu.
• 3. Stenóza pylorickej časti žalúdka (pylorická stenóza). V dôsledku hojenia ulcerózneho procesu sa tvoria jazvy v zostupnom, pylorickom úseku žalúdka. To môže viesť k ťažkostiam pri evakuácii obsahu žalúdka do dvanástnika. Potravinové hmoty zostávajú v žalúdku dlhšie, čo vedie k hnilobe a fermentácii.

Okrem neustálej bolesti sa zaznamenáva grganie s hnilým zápachom, hojné vracanie jedla zjedeného deň predtým, striedanie zápchy a hnačky a vyčerpanie pacienta.

Z ďalších komplikácií je potrebné poznamenať penetráciu - klíčenie vredu v iných orgánoch (často v pankrease) - výskyt symptómov charakteristických pre pankreatitídu. Závažnou komplikáciou je zhubný nádor vredu – jeho premena na rakovinu. Malignita vredu sa často vyskytuje na pozadí zníženej a niekedy nulovej kyslosti žalúdočnej šťavy u pacienta.

Liečba pri gastroduodenálnom vrede ide o obmedzenie fyzickej aktivity, psychickú (emocionálnu záťaž), oslobodenie od služobných ciest, vylúčenie alkoholu, odvykanie od fajčenia, oslobodenie od nočných zmien, diétu v rámci tabuľky číslo 1, vylúčenie mastných a korenených jedál, ako aj sladkostí.

Konzervatívna liečba sa vykonáva s nekomplikovaným gastroduodenálnym vredom. Zahŕňa: režim, klinickú výživu, medikamentóznu liečbu, fyzioterapiu, samoliečbu

11horpo-rezortná liečba.

V súčasnosti sa na liečbu gastroduodenálnych vredov používajú tieto lieky:

• a) základné prípravky:
  • antisekrečné činidlá - omeprazol, lansonrazol, pantoprazol, rabeprazol; cimetidín, ranitidín, famotidín, npzotidín, roxatidín; antacidá;
  • gastrocytoprotektory - misoprostol, enprostil;
  • činidlá proti helikobakterom - amoxicilín, klaritromycín, levofloxacín atď.;
• b) adjuvans, ktoré ovplyvňujú motorickú funkciu žalúdka:
  • cerucal, motilium, cisaprid;
  • spazmolytiká - buscoian papaverín, drotaverín atď .;
  • prostriedky centrálneho regulačného účinku - trankvilizéry, hypnotiká, antipsychotiká, antidepresíva, analógy regulačných peptidov;
  • prostriedky, ktoré regulujú reparačné procesy - solcoseryl, actovegin, etaden, gastrofarm atď.

Chronická recidivujúca aftózna stomatitída sa vzťahuje na bežné ochorenia ústnej sliznice a je charakterizovaná vznikom bolestivých recidivujúcich jednotlivých alebo viacnásobných vredov ústnej sliznice. Chorobu prvýkrát opísal v roku 1884 Miculicz Kummel a potom v roku 1888 Ya.I. Trusevich.

Chronická rekurentná aftózna stomatitída (CRAS):

HRAS, fibrinous form. Tretí deň po výskyte.

Etiológia chronickej rekurentnej aftóznej stomatitídy

bakteriálna infekcia(L-forma α-hemolytického streptokoka Streptococcus Sangvis)

Tento mikroorganizmus je vždy izolovaný z lézií u pacientov s typickými aftóznymi léziami. Jeho podávanie pokusným zvieratám spôsobuje výskyt lézií. Dochádza k zvýšeniu citlivosti kože na zavedenie streptokokového antigénu.

autoimunitná reakcia

Považuje sa za prejav autoimunitnej reakcie ústneho epitelu. Normálne hladiny antinukleárnych protilátok a komplementu nám však neumožňujú považovať CRAS za autoimunitné ochorenie spojené s centrálnymi imunitnými mechanizmami. Pri HRAS dochádza k lokálnej imunitnej odpovedi na antigénne zmenenú sliznicu ústnej dutiny.

Predisponujúce faktory:

Ulcerózna kolitída

Crohnova choroba

Reiterov syndróm

Cyklická neutropénia

Megaloblastická anémia

Anémia z nedostatku železa

T-imunodeficiencia

Miestna trauma

Hormonálne poruchy

Psychogénne faktory

alergické reakcie

Patogenéza chronickej rekurentnej aftóznej stomatitídy

L-forma α-hemolytického streptokoka Streptococcus Sangvis infikuje epitel kanálikov malých slinných žliaz, čo vedie k rozvoju chronického zápalu. Pri množení mikroorganizmov sa hromadí nadbytočné množstvo antigénov a stimuluje sa humorálna väzba imunity. V nadbytku antigénu vzniká komplex antigén-protilátka, ktorý sa vyzráža na stenách ciev, aktivuje systém komplementu, ktorý zráža krvný systém, čo vedie k vzniku trombózy, ischémie a nekrózy (Arthusova reakcia je imunokomplexový typ poškodenia, ktorý sa vyskytuje pri prebytku antigénu, s tvorbou rozpustných imunitných komplexov, ktoré sa môžu šíriť krvným obehom, čo vedie k výskytu vaskulitídy a poškodeniu rôznych orgánov a systémov).

Proces je komplikovaný pridaním autoimunitných reakcií k antigénom uvoľneným v dôsledku nekrózy tkaniva. Výsledné autoprotilátky sú adherované epitelovými bunkami spinóznej vrstvy a stimulujú léziu autoimunitného komplexu.

Histológia fibrinóznej formy CRAS

Plytký vred pokrytý fibrinóznym plakom. Intenzívna infiltrácia neutrofilov v lamina propria pod oblasťou povrchovej nekrózy. Hlbšie dominujú mononukleárne bunky, prevažne lymfocyty. Na spodine lézie dochádza k rastu granulačného tkaniva.

Malé slinné žľazy s fenoménom perialveolárnej a peritubulárnej fibrózy, chronický zápal, rozšírenie kanálikov slinných žliaz. (Akútnemu zápalu predchádza chronický zápal. Takéto zmeny v slinných žľazách sú zaznamenané aj pri absencii vredov). Poškodenie epitelu kanálikov malých slinných žliaz.

Prvok lézie pri CRAS je alebo erózia, alebo vred. Povrchová erózia, ktorá je defektom v epiteli zaobleného tvaru s veľkosťou od 2 do 10 mm, pokrytá fibrinóznym povlakom, obklopená jasne červeným okrajom hyperémie, sa nazýva AFTA.

HRAC klasifikácia

Existuje mnoho klasifikácií HRAS. alokovať veľké a malé formy CRAS; podľa závažnosti - ľahké, stredné a ťažké formy.

ONI. Rabinovich (1998) identifikuje tieto formy:

fibrinózny

Nekrotické

Žľazový

deformujúce

Nevýhodou týchto klasifikácií je pridelenie nesamostatných foriem, ktoré sú od seba klinicky nerozoznateľné.

Fibrinózna forma HRAS (Aphtha Mikulich);

Nekrotizujúca periadenitída (Settonove afty) (opakujúce sa jazvovité hlboké afty, deformujúce sa afty, plazivé afty);

herpetiformná aftózna stomatitída;

Symptóm Behcetovej choroby.

Fibrinózna forma CRAS

Častejšie u žien.

- 10-30 rokov.

Miera opakovania- od 1-2 záchvatov za rok, po niekoľko relapsov v priebehu mesiaca až po trvalý priebeh.

Harbingers

Klinický priebeh- jednotlivé alebo viacnásobné ulcerácie (afty), prudko bolestivé. Vzhľadu môžu predchádzať uzliny, zápal malých slinných žliaz.

Množstvo prvkov- od 1 do 100. Vo väčšine prípadov 1-6 prvkov.

Veľkosť- od 2-3 mm do 1 cm.

Lokalizácia- sliznica dutiny ústnej, pokrytá vrstevnatým dlaždicovým nekeratinizovaným epitelom.

Prietok- K hojeniu dochádza v priebehu 7-14 dní. K hojeniu dochádza pri tvorbe jemnej jazvy alebo bez viditeľných jaziev.

Afta Setton

Častejšie u žien.

Vek nástupu primárneho útoku- 10-30 rokov. Ochorenie môže začať ako hlboký vred, ale častejšie mu predchádza fibrinózna forma CRAS.

Miera opakovania- neustále; neexistuje obdobie, kedy by v ústach nebol aspoň jeden vred.

Harbingers- častejšie parestézia sliznice, niekedy subfebrilná teplota, lokalizovaná lymfadenopatia, opuch sliznice, častejšie jazyka.

Klinický priebeh- zvlnený, dlhý priebeh, vedie k výraznej deformácii sliznice.

Množstvo prvkov- od 2 do 10, zriedka viac. Plazivý vred je charakterizovaný hojením na jednom póle a rastom na druhom.

Veľkosť- od 1 cm až po porážku významných oblastí sliznice.

Lokalizácia- sliznica pokrytá vrstevnatým dlaždicovým nekeratinizovaným epitelom, avšak s rastom sa vred môže rozšíriť aj do oblastí s keratinizovaným epitelom.

Prietok- až jeden a pol mesiaca. K hojeniu dochádza pri tvorbe deformujúcej sa jazvy.

Herpetiformná forma CRAS

Častejšie u žien.

Vek nástupu primárneho útoku- 10-30 rokov.

Miera opakovania- Lézie sú takmer konštantné počas 1-3 rokov s relatívne krátkymi remisiami.

Klinický priebeh- mnohopočetné malé plytké ulcerácie (afty), prudko bolestivé. Začína ako malé erózie (1-2 mm), ktoré sa potom zväčšujú a spájajú a vytvárajú rozsiahle erózne plochy.

Lokalizácia- prvky lézie môžu byť umiestnené na ktorejkoľvek časti ústnej dutiny.

Behcetova choroba

Základom choroby je systémové cievne ochorenie - vaskulitída.

Hlavné príznaky:

Opakovaná aftózna stomatitída;

Poškodenie pohlavných orgánov;

Poškodenie očí (fotofóbia, iritída, konjunktivitída, hypopyón)

Fundus oka je postihnutý oveľa častejšie, ako je diagnostikované.

Menšie príznaky

Kožné lézie (pyodermia, pustulárne vyrážky, papulózne vyrážky, erythema nodosum, erythema multiforme exsudatívny);

Artalgia, monoartritída veľkých kĺbov;

poškodenie CNS;

Poškodenie obličiek;

Porážka SSS.

Menšie príznaky, ktoré sú pre prognózu kľúčové, avšak vzhľadom na nedostatočnú špecifickosť pre stanovenie diagnózy sú až druhoradé

Laboratórna diagnostika- hypergamaglobulinémia, zvýšená ESR, leukocytóza, eozinofília.

Diferenciálna diagnostika CRAS

Diferenciálna diagnostika fibrinóznej formy CRAS

S traumatickou eróziou(prítomnosť traumatického faktora, nepravidelné obrysy erózie, mierna bolesť);

So sekundárnym syfilisom(papuly sa nachádzajú v ktorejkoľvek oblasti sliznice, vrátane oblastí s keratinizačným epitelom, sú nebolestivé, majú infiltrovanú spodinu, pri zoškrabaní sa plak ľahko odstráni s tvorbou mäsovočervenej erózie, regionálna skleradenitída, patogény sa vždy nájdu v léziách je sérologická reakcia pozitívna).

s herpetickou stomatitídou(sprevádzané zápalom ďasien, léziami červeného okraja pier; postihnutá je najmä sliznica pokrytá keratinizačným epitelom, primárnym prvkom lézie je vezikula, s herpetiformným usporiadaním, s tendenciou splývať s tvorbou polycyklických obrysy)

S erythema multiforme exsudatívny(polymorfizmus vyrážok, celková intoxikácia)

Diferenciálna diagnostika Settonovej zadnej časti:

S ulceróznou nekrotickou stomatitídou Vincent(kráterovité vredy pokryté hojným nekrotickým plakom, vred silno krváca, páchnuci zápach, vyskytuje sa na pozadí intoxikácie, patogény sú určené v ohnisku).

S mukozinechiálnou bulóznou dermatitídou Lorta-Jacoba(primárnym prvkom je bublina, sekundárnym je erózia, nedochádza k infiltrácii, často dochádza k poškodeniu zraku).

S traumatickým vredom

s rakovinovým vredom

So špecifickými vredmi

liečba CRAS

Lokálna liečba:

Eliminácia traumatických faktorov;

Kloktanie roztokom tetracyklínu (250 mg na 5 ml vody 4-krát denne počas 5-7 dní);

Aplikácie kortikosteroidov a antibiotík;

Lieky proti bolesti, ako je uvedené.

S hlbokými vredmi - použitie proteolytických enzýmov.

Všeobecné ošetrenie:

Antibiotiká ústami

tetracyklín

Rifampicín (2 kapsuly, 2 r/s)

Tarivid (1 tab. 2 p/s 20 dní)

Tiosíran sodný (10 ml 30% roztoku IV 1 r / d alebo 1,5-3 g perorálne)

Prodigiosan (podľa schémy, počnúc od 15 mcg 1 krát za 5 dní, so zvýšením dávky na 100 mcg).

Pyrogénne podľa schémy

Levamisol (50 mg × 3 r/s 2 dni za sebou v týždni alebo 150 mg raz)

Delagil (1 tab. 1 r / d)

Kolchicín (1 tableta × 2 r/d počas 2 mesiacov)

Aevit (1 ml 1 r/d i/m počas 20 dní)

Histoglobulín (2,0 ml s.c. raz za 3 dni)

Systémová sklerodermia (SS) je systémové ochorenie spojivového tkaniva charakterizované fibrózou, poškodením ciev a imunologickými abnormalitami s rôznym stupňom postihnutia orgánov. Aj keď sa SJS často klinicky delí na dva podtypy podľa stupňa postihnutia kože: difúzny a lokalizovaný (obmedzený), Raynaudov fenomén a jeho komplikácie sú univerzálnymi znakmi ochorenia, ktoré sa vyskytujú u viac ako 95 % pacientov. Toto je potenciálne nebezpečný príznak, pretože pomerne často prechádza do ulcerácie (u 50% pacientov) a vedie ku gangréne končatín. Závažnosť situácie je spojená s tvorbou štrukturálnych porúch a funkčných cievnych anomálií pri Raynaudovom fenoméne pri SJS, na rozdiel od primárnych (idiopatických) foriem Raynaudovho fenoménu, kedy sú cievne abnormality úplne reverzibilné a nikdy neprechádzajú do ireverzibilného poškodenia tkaniva/ ischémia. Digitálna vaskulopatia je teda jedným z faktorov vedúcich k chronickej ischemickej bolesti a invalidite u pacientov so SJS.

Primárny Raynaudov fenomén je dočasný reverzibilný vazospastický fenomén. Raynaudov fenomén je epizóda prechodnej digitálnej ischémie v dôsledku vazospazmu malých digitálnych artérií, prekapilárnych arteriol a kožných arteriovenóznych anastomóz pod vplyvom chladu a emočného stresu. Najčastejšie postihuje prsty na rukách a nohách, špičky uší, nos a bradavky. Zmeny farby kože prechádzajú spravidla tromi fázami: počiatočná bledosť, cyanóza a nakoniec erytém ako výraz kompenzačnej vazodilatácie. Klinické prejavy Raynaudovho fenoménu možno rozdeliť do nasledujúcich skupín:

• Najčastejšie sú farebné zmeny zaznamenané na prstoch rúk.
• Zmeny začínajú na jednom prste, potom sa rozšíria na ďalšie prsty a stanú sa symetrickými na oboch rukách.
• Najčastejšie sú zapojené II-IV prsty rúk, palec zostáva väčšinou neporušený.
• Zmenu farby pleti možno zaznamenať aj v iných oblastiach - ušnice, špička nosa, tvár, nad kolenami.
• Počas záchvatov sa na končatinách môže objaviť liveo reticularis, ktorý po dokončení vazospazmu zmizne.
• V ojedinelých prípadoch dochádza k lézii jazyka, ktorá sa prejavuje jeho znecitlivením a prechodnými poruchami reči (reč sa stáva nezreteľnou, rozmazanou).
• Významná časť pacientov sa počas záchvatu sťažuje na zmyslové poruchy (necitlivosť, brnenie, bolesť).

Prevalencia Raynaudovho fenoménu je v bežnej populácii menej ako 10 %. N.A. Flavahan (2015) sa v nedávnom prehľade zameriava na termoregulačné mechanizmy ako základ pre pochopenie Raynaudovho fenoménu, pričom zdôrazňuje úlohu arteriovenóznych anastomóz a zvýšenú aktivitu α 2 -adrenergných blokátorov pri znižovaní prietoku krvi.

Raynaudov fenomén pri SJS je dôsledkom štrukturálnych a funkčných cievnych porúch s výraznou proliferáciou intimy distálnych artérií končatín (digitálnych artérií). Cievne zmeny sú dvojakého druhu. Na jednej strane výrazná proliferácia a fibróza intimy, poškodenie endotelu vedie k zvýšenému uvoľňovaniu vazokonstrikčných mediátorov a súčasnému zníženiu hladiny vazodilatačných molekúl. Na druhej strane časté epizódy vazospazmov vedú v konečnom dôsledku k progresívnej tkanivovej ischémii, produkcii voľných superoxidových radikálov a ešte viac zosilňujú patologické zmeny v tkanivách a vytvárajú podmienky, proti ktorým môžu nastať trofické poruchy – digitálne vredy.

Ulcerácia na špičkách (podložkách) prstov sa zvyčajne považuje za "ischemickú", zatiaľ čo ulcerácia na povrchu extenzorov prstov má "traumatický" charakter. K dnešnému dňu existuje len málo dôkazov pre túto teóriu. V štúdii B. Ruara et al.(2015) na 20 pacientoch so SJS a vredmi na prstoch však preukázali výrazné zníženie prietoku krvi v mieste vzniku vredu na prste a jeho zlepšenie počas hojenia. Tkanivová ischémia je tiež základom rozvoja osteolýzy, hlavne nechtových článkov.

R. Saigusa et al (2015) uskutočnili sériu experimentov na štúdium úlohy CCN1 (Proteín 61 bohatý na cysteín – secernovaný proteín viažuci heparín bohatý na cysteín), ktorý má antifibrotický účinok, pri SJS a zaznamenali zníženie jeho cirkulujúcich hladín u pacientov so súčasnými alebo predchádzajúcimi vredmi na prstoch. Tiež predpokladali, že znížené hladiny tohto proteínu boli aspoň čiastočne spôsobené nedostatkom Fli1 (Friend leukemia integration-1). Fli1 je členom rodiny transkripčných faktorov, ktoré sú konštitutívne potlačené v rôznych typoch buniek v koži pacientov so SSc, aspoň čiastočne epigenetickým mechanizmom. Nedostatok Fli1 je teda potenciálnym predisponujúcim faktorom pre SSc a vaskulárne komplikácie, čo odráža vplyvy prostredia. Patogenetická úloha Fli1 je pri vzniku vaskulopatií jasne definovaná, dnes sa skúma možnosť jeho využitia ako biomarkera a včasného prediktora cievnych porúch pri SJS. Na obr. 1. Schematicky je znázornený vplyv deficitu Fli1 na rozvoj vaskulárnej patológie pri SJS.

Vplyv nedostatku Fli1 na vývoj vaskulárnej patológie pri SSc. Nedostatok Fli1, spôsobený epigenetickým mechanizmom v endotelových bunkách, vedie k supresii kadherínu-5 typu 2, PECAM-1, PDGF-B a zvýšenej produkcii MMP-9. V dôsledku toho sa rozvinie kapilárna dilatácia, fragilita ciev a stenóza arteriol, čo sú histologické znaky vaskulopatie pri SJS. Klinicky je rozvoj telangiektázií spojený s typickým kapilaroskopickým obrazom nechtového lôžka – obrovskými kapilárnymi slučkami a hemorágiami. Rozvoj digitálnych vredov a gangrény je spojený s arteriálnou pľúcnou hypertenziou pri SJS. Upravené podľa nás: Y. Asano, A.M. Bujor, M. Trojanowska (2010) .

MMP - matricové metaloproteinázy; VE-kadherín - kadherín-5 typ 2, bunkový adhézny proteín vaskulárneho endotelu zo skupiny kadherínov; PECAM-1 - doštičková/endoteliálna bunková adhézna molekula 1, membránový proteín imunoglobulínovej superrodiny, patrí do triedy bunkových adhéznych molekúl; PDGF-B - podjednotka B rastového faktora odvodeného od krvných doštičiek, proteín kódovaný týmto génom, je členom rodiny rastových faktorov odvodených od krvných doštičiek.

Prehľadový článok I. Chora et al (2015) zhrnul korelácie medzi veľkým počtom biomarkerov s kapilaroskopickými zmenami v nechtovom lôžku a vredmi na prstoch. Cievne biomarkery môžu byť užitočnými prediktormi vaskulárneho poškodenia pri SSc, čo umožňuje včasnú stratifikáciu pacienta a včasnú liečbu vaskulárnych komplikácií. Presná predpoveď toho, u ktorých pacientov so SJS sa s najväčšou pravdepodobnosťou vyvinú vredy na prstoch, má veľký klinický význam, pretože umožní identifikovať skupinu pacientov vyžadujúcich cielené preventívne zásahy a systematické sledovanie.

Nedávno niekoľko štúdií opísalo prediktory ulcerácie pri SSc a prognostické faktory. Vo veľkej prospektívnej štúdii 623 pacientov so SJS boli najsilnejšími rizikovými faktormi pre vznik nových vredov na prstoch počas nasledujúcich 6 mesiacov: hustota kapilár na prostredníku dominantnej ruky (abnormálny kapilaroskopický obraz), počet vredov tráviaci trakt a prítomnosť počiatočnej kritickej ischémie. Ďalšie prediktory ulcerácie na končekoch prstov zahŕňajú protilátky proti topoizomeráze (anti-Scl-70), prítomnosť protilátok proti receptoru endotelínu (ET)-1 typu A a zvýšené hladiny ET-1 v obehu a závažnosť termografických zmien. V ďalšom systematickom prehľade PRISMA, I. Silva et al (2015) zhrnuli rizikové faktory pre vznik vredov na prstoch, ktorými sú: podtyp difúznych kožných lézií pri SJS, včasný nástup Raynaudovho fenoménu, prítomnosť protilátok proti topoizomeráza (anti-Scl-70), abnormálna obrazová kapilaroskopia nechtov, zvýšené hladiny ET-1 a nízke hladiny vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF).

Odborníci zároveň široko uznávajú, že prítomnosť vredov na prstoch je spojená s ťažkým priebehom ochorenia a dokonca so zvýšenou úmrtnosťou. V multivariačnej analýze 3 196 pacientov v rámci EUSTAR bola anamnéza vredov na prstoch významným prediktorom mortality pacientov (pomer pravdepodobnosti 1,53).

Klinické a sérologické asociácie vredov na prstoch u pacientov so SJS sú zhrnuté v tabuľke 1. 1 a 2. Mnohé z týchto asociácií boli navrhnuté ako biomarkery rozvoja vredov a zasluhujú si ďalší výskum na potvrdenie ich prediktívnej hodnoty.

Mechanizmus vzniku vredov na prstoch pri SJS sa vysvetľuje viacerými faktormi, medzi ktoré patria opakované mikrotraumy, stenčenie kože, suchá koža, prítomnosť kalcifikácie. Predpokladá sa, že 8-12% vredov vzniká z kalcifikácie kože a podkožného tkaniva. Najdôležitejším mechanizmom je však dlhotrvajúca ischémia tkaniva v dôsledku Raynaudovho fenoménu. Digitálne vredy sa líšia veľkosťou a hranicami, prítomnosťou obnažených tkanív (kosť, šľacha) a prítomnosťou kalcifikácie tkaniva. Vredy sa považujú za akútne do 3 mesiacov, chronické - viac ako 6 mesiacov. Klinické výsledky vredov závisia od mnohých faktorov. Zistilo sa, že asi 30 % pacientov so SJS a vredmi na prstoch má úbytok mäkkých tkanív a kostnej hmoty. Pri analýze komplikácií pacientov s vredmi počas 7-ročného sledovania sa zistilo, že gangréna bola diagnostikovaná u 11 % pacientov; pri neúčinnej liečbe, jej absencii a recidivujúcich ischemických záchvatoch sa následne u 100 % pacientov zaznamenal rozvoj gangrény. 12 % pacientov s vredmi na prstoch vyžaduje hospitalizáciu a operáciu.

stôl 1

Klinické asociácie digitálnych vredov u pacientov so SJS

Zvýšte riziko digitálnych vredov	Súvisiace s chorobou	Anamnéza digitálnych vredov
		Kĺbové kontraktúry
		Difúzne kožné lézie
		Skorý nástup ochorenia
		Trvanie Raynaudovho fenoménu a trvanie choroby
		Zvýšená rýchlosť sedimentácie erytrocytov
		Nedostatok alebo neskoré začatie vazodilatačnej liečby
	Zapojenie vnútorných orgánov	Postihnutie pľúc: intersticiálna choroba pľúc
		Poranenie pažeráka
		Zástava srdca
	Protilátky	Protilátky proti topoizomeráze (anti-Scl-70)
		Anticentromerické protilátky
		Anti-fibrilarínové protilátky
		Anti-endotelové protilátky
Konfliktné dôkazy o tvorbe digitálnych vredov	Iné	Fajčenie
		Pľúcna arteriálna hypertenzia
		Poschodie
Žiadna súvislosť s tvorbou vredov na prstoch		Renálna kríza sklerodermie

tabuľka 2

Sérologické a vaskulárne asociácie digitálnych vredov u pacientov so SJS

Sérologické markery	Zvýšenie asymetrického dimetylarginínu (ADMA)
	Zvýšenie angiopoetínu-2 a angiopoetínu podobného proteínu 3 (ANGPTL3)
	Zvýšenie rozpustného endoglínu
	Zníženie prekurzorov endotelových buniek
	Zvýšenie ET-1 a autoprotilátok proti ETA receptorom
	Zvýšený galektín-1 (spojený so znížením vredov na prstoch)
	Zvýšená expresia génu pre interferón typu 1
	Zvýšenie priemerného objemu krvných doštičiek
	Zvýšenie pentraxínu-3 (PTX-3)
	Zvýšenie placentárneho rastového faktora (PIGF)
	Zvýšený acetylhydrolázový faktor aktivovaný krvnými doštičkami (spojený so zníženým výskytom vredov)
	Zvyšovanie rozpustného CD40 ligandu (sCD40L)
Cievne markery	Kapilaroskopia nechtového lôžka
	Zvýšená tuhosť obličkových ciev
	Lokálny pomer tepelnej hyperémie k maximálnemu zaťaženiu ≥1 (podľa laserovej Dopplerovej prietokovej merania)

Manažment pacientov s Raynaudovým fenoménom, vredmi na prstoch/nekrózou pri SJS zahŕňa nefarmakologické, farmakologické prístupy a chirurgickú intervenciu (tabuľka 3). Používané nefarmakologické modality zahŕňajú vyhýbanie sa spúšťačom, ktoré vyvolávajú epizódy ischémie, vrátane chladného kontaktu, emočného stresu alebo liekov, ktoré podporujú vazokonstrikciu, vrátane β-adrenergných blokátorov, liekov proti migréne (ako je sumatriptán a ergotamín), antikoncepčných piluliek, niektoré chemoterapeutické látky (ako je cisplatina, vinblastín, cielené blokátory tyrozínkinázy atď.) a amfetamíny. Odvykanie od fajčenia je absolútne nevyhnutné, aby sa zabránilo ďalšiemu vaskulárnemu poškodeniu už tak zraniteľného ischemického tkaniva.

Tabuľka 3

Zoznam terapeutických zásahov pre Raynaudov fenomén a vredy/nekrózu na prstoch

Nefarmakologická liečba

Aby sa vzdali fajčenia

Vyhnite sa chladu, stresu, užívaniu vazokonstriktorov, ako sú betablokátory a amfetamíny

Používanie ohrievačov rúk a nôh a ochranného odevu

Farmakologická liečba Raynaudovho fenoménu

Blokátory vápnikových kanálov

Blokátory angiotenzínových receptorov

α-adrenergné blokátory

Liečba vredov na prstoch

Inhibítory fosfodiesterázy

Analógy prostacyklínu

antagonisty ET receptora

Dusičnany

statíny

Lokálna liečba vredov

Hydratačný gél s vitamínom E

Topická/systémová antibiotická terapia so súčasnou infekcií

Primeraná kontrola bolesti

Debridement, keď je to indikované

Chirurgická liečba Raynaudovho fenoménu a vredov na prstoch

Centrálna sympatektómia (endoskopická hrudná sympatektómia)

Digitálna sympatektómia

botulotoxín

Autológna transplantácia tuku

Chirurgická amputácia

Vazoaktívne terapie sú základom farmakologickej liečby vaskulárnych komplikácií SJS. E. Hachulla et al (2007) uviedli, že vazodilatačná liečba signifikantne oddialila rozvoj vredov na prstoch (pomer rizika (RR) 0,17, 95 % interval spoľahlivosti (CI) 0,09–0,32). Dávky vazodilatačných liekov najčastejšie používaných v terapii Raynaudovho fenoménu a jeho komplikácií sú uvedené v tabuľke. štyri.

Blokátory kalciových kanálov boli málo študované pri liečbe/prevencii vredov na prstoch, hoci mnohí lekári používajú blokátory kalciových kanálov (najčastejšie nifedipín) pri liečbe závažného Raynaudovho fenoménu. Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia porovnávala perorálny nifedipín (30 mg denne počas 4 týždňov, po ktorých nasledovalo 60 mg denne počas 12 týždňov) a intravenózny iloprost na liečbu pacientov s ťažkým Raynaudovým fenoménom. Zároveň sa po 16 týždňoch liečby nifedipínom znížil priemerný počet vredov na prstoch zo 4,3 na 1,4. S použitím iloprostu sa počet digitálnych lézií znížil z 3,5 na 0,6. Zvýšenie teploty rúk a zlepšenie mikrocirkulácie boli zaznamenané len pri použití iloprostu.

Tabuľka 4

Dávky vazodilatačných liekov pri liečbe Raynaudovho fenoménu a vredov na prstoch

Drogová trieda	Droga	Zvyčajné dávkovanie liekov
Blokátory vápnikových kanálov	Nifedipín (pomalé uvoľňovanie)	10 mg dvakrát denne → 40 mg dvakrát denne
	amlodipín	5 mg jedenkrát denne → 10 mg jedenkrát denne
	Diltiazem	60 mg dvakrát denne → 120 mg dvakrát denne
Blokátory receptory angiotenzínu I	losartan	25 mg jedenkrát denne → 100 mg jedenkrát denne
α-adrenergné blokátory	Prazosin	0,5 mg dvakrát denne → 2 mg dvakrát denne
Inhibítory angiotenzín-konvertujúceho enzýmu	Lizinopril	5 mg jedenkrát denne → 20 mg jedenkrát denne
Inhibítory PDE-5*	Sildenafil	20/25 mg 3-krát denne → 50 mg 3-krát denne
	tadalafil	10 mg každý druhý deň → 20 mg jedenkrát denne

Hoci existuje pomerne silné terapeutické zdôvodnenie úlohy inhibície enzýmu konvertujúceho angiotenzín pri SSc a vaskulárnych komplikáciách ako činidlá na prestavbu ciev (ako sa používa u pacientov s ochorením koronárnej artérie), v súčasnosti nie je dostatok dôkazov na podporu účinnosti tejto intervencie. V multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej klinickej štúdii, ktorá zahŕňala 210 pacientov s obmedzenou SJS alebo autoimunitným Raynaudovým fenoménom (so špecifickými autoprotilátkami proti sklerodermii), nebola 3-ročná liečba chinaprilom spojená s významným znížením počtu nových vredov na prstoch ( RR -0,08; 95 % CI 0,23–0,06).

Dôležitým a perspektívnym smerom je použitie inhibítorov PDE-5. Inhibítory PDE-5 inhibujú degradáciu (a teda zvyšujú biologickú dostupnosť) cyklického guanozínmonofosfátu (GMP), po ktorej nasleduje klinicky významná vazodilatácia. V metaanalýze účinnosti liečby digitálnych vredov, ktorá zahŕňala 31 randomizovaných kontrolovaných štúdií, bolo použitie inhibítorov PDE-5 (na základe troch zahrnutých RCT s celkovým počtom 85 pacientov) spojené s hojením vredov a zlepšením stavu pacientov. stave. Autori však poznamenali, že štúdie boli nedostatočné na identifikáciu významného prínosu inhibítorov PDE-5.

V nedávnej multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej kontrolovanej štúdii zahŕňajúcej 84 pacientov bola liečba sildenafilom počas 12 týždňov spojená s významným znížením počtu nových vredov na prstoch (0,86 oproti 1,51). Doba hojenia týchto vredov (primárny koncový ukazovateľ štúdie) sa však neznížila. Tri komerčne dostupné inhibítory PDE-5 zahŕňajú sildenafil, vardenafil a tadalafil. Sildenafil a vardenafil majú kratší polčas asi 4 hodiny, zatiaľ čo tadalafil má oveľa dlhší polčas, 18 hodín.

Prostanoidy sú silné vazodilatátory a tiež inhibujú agregáciu krvných doštičiek a proliferáciu buniek hladkého svalstva ciev. Iloprost, schválený v Európe na liečbu vredov na prstoch súvisiacich so SSc, je chemicky stabilný analóg prostacyklínu s duálnym vazodilatačným a krvným doštičkovým účinkom. Iloprost je syntetický analóg prostacyklínu, spôsobuje supresiu agregácie a aktivácie krvných doštičiek, dilatáciu arteriol a venúl, zvyšuje hustotu kapilár a znižuje zvýšenú vaskulárnu permeabilitu spôsobenú mediátormi, ako sú serotonín a histamín v mikrocirkulačnom systéme. Aktivuje endogénnu fibrinolýzu, poskytuje protizápalový účinok, inhibuje adhéziu a migráciu leukocytov po poškodení endotelu, ako aj akumuláciu leukocytov v ischemických tkanivách.

Pri intravenóznom podávaní prostanoidov je vo všeobecnosti dosť vysoký výskyt vedľajších účinkov a slabá tolerancia lieku, vrátane systémovej hypotenzie, závratov, návalov horúčavy, gastrointestinálnych porúch, bolesti čeľuste a myalgie.

Intravenózna liečba prostanoidmi sa má zvážiť pri refraktérnom priebehu Raynaudovho fenoménu, najmä u pacientov s generalizovanou SJS a najmä v chladnom období. Najčastejšie používaný intravenózny iloprost (3-5 dní liečby rýchlosťou 0,5±2 ng/kg/min počas 6-8 hodín) a epoprostenol. Ak sa počas infúzie lieku vyskytnú vedľajšie účinky, odporúča sa spomaliť rýchlosť podávania lieku.

Uvádza sa tiež, že intravenózna liečba prostanoidmi zlepšuje hojenie vredov na prstoch a znižuje počet nových. V dvoch multicentrických, dvojito zaslepených, randomizovaných štúdiách bola intravenózna liečba prostanoidmi (iloprost 0,5–2,0 ng/kg/min počas 6 hodín počas 5 po sebe nasledujúcich dní) spojená s významne väčším hojením vredov na prstoch ako pri placebe.

Druhá z týchto štúdií zahŕňala 126 pacientov, ktorí dokončili priebeh infúzií. Po 3 týždňoch liečby malo 14,6 % pacientov liečených iloprostom ≥ 50 % zahojených vredov na prstoch. Priemerný týždenný počet Raynaudových záchvatov sa znížil o 39,1 % pri iloproste ao 22,2 % pri placebe (p=0,005). Okrem toho, v priemere bol podiel zlepšenia v globálnom Raynaudovom skóre závažnosti počas celého 9-týždňového sledovania väčší u pacientov liečených iloprostom (34,8 %) ako u pacientov liečených placebom (19,7 %) (p = 0,011 ). Vedľajšie účinky boli veľmi časté, pričom 92 % pacientov liečených iloprostom zaznamenalo jeden alebo viacero vedľajších účinkov súvisiacich s prostanoidmi (hoci 57 % pacientov s placebom tiež hlásilo vedľajšie účinky).

V závažných prípadoch vaskulopatie, opakujúcich sa nehojacich sa vredov by pacienti mali dostávať opakované cykly prostanoidov; v klinicky uviaznutých situáciách sa má zvážiť nepretržitá alebo predĺžená intravenózna liečba.

Treba poznamenať, že perorálne prostanoidné prípravky (iloprost, ako aj nové lieky - beraprost, cizaprost, treprostinil) nepreukázali žiadne zlepšenie hojenia vredov na prstoch.

Ďalší analóg prostaglandínu, alprostadil, podávaný intravenózne počas 5 po sebe nasledujúcich dní, sa tiež použil u pacientov s vzdorovitým Raynaudovým fenoménom.

Prazosín ako antagonista α1-adrenergných receptorov v dvoch randomizovaných štúdiách preukázal zlepšenie priebehu Raynaudovho fenoménu. Uvádza sa, že dávka 1 mg 3-krát denne zlepšila priebeh a prognózu Raynaudovho fenoménu v porovnaní s placebom a bola hlásená ako tolerovaná s menším počtom vedľajších účinkov v porovnaní s vyššími dávkami. Žiaľ, nie je dostatok publikovaných údajov o jeho účinku na digitálnu ulceráciu.

Miestne nitráty sa používali na zlepšenie lokálneho prekrvenia, ale vzhľadom na pomerne náročnú aplikáciu medzi interdigitálnymi priestormi a potenciálne vedľajšie účinky v dôsledku variabilnej systémovej absorpcie je dnes menej nadšenia pre ich pravidelné používanie. M.E. Anderson et al (2002) skúmali vplyv lokálnej aplikácie glyceroltrinitrátového gélu na prietok krvi meraný skenovacím laserovým Dopplerovým zobrazovaním u pacientov s primárnym a sekundárnym Raynaudovým fenoménom spojeným s lokalizovanou sklerodermiou. Po 1-minútovej aplikácii 2% glyceroltrinitrátového gélu došlo k štatisticky významnému zlepšeniu prietoku krvi v porovnaní s prstami s placebom gélom (p=0,004). V tejto malej skupine pacientov neboli zaznamenané žiadne systémové vedľajšie účinky pri lokálnej aplikácii lieku, čo z neho môže urobiť životaschopnú možnosť pre pacientov s intoleranciou na perorálne vazodilatanciá.

Dve ďalšie randomizované kontrolované štúdie skúmali relatívne nový lokálny nitroglycerín MQX-503 na liečbu pacientov s Raynaudovým fenoménom. Prvá štúdia preukázala zlepšenie Raynaudovho fenoménu v porovnaní so skupinou s placebom, ale nepreukázala žiadny štatistický rozdiel vo frekvencii alebo trvaní záchvatov Raynaudovho fenoménu. Druhá štúdia preukázala zlepšenie prietoku krvi merané laserovým dopplerom, avšak nezaznamenali sa žiadne zmeny v skóre bolesti alebo zmeny teploty kože.

ET-1 je nielen silný vazokonstriktor, ale má aj výrazný proliferatívny účinok na bunky hladkého svalstva a fibroblasty, pričom pôsobí cez dva receptory (typ A - ETA a typ B - ETB). Vo všeobecnosti ETA a ETB nachádzajúce sa na bunkách hladkého svalstva podporujú vazokonstrikciu a hyperpláziu, zatiaľ čo ETB, ktorý sa nachádza aj na endotelových bunkách, podporuje vazodilatáciu.

Bosentan je duálny antagonista receptora ET-1 licencovaný v Európe na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie a prevenciu recidivujúcich vredov na prstoch. Dve veľké, multicentrické, dvojito zaslepené, randomizované kontrolované štúdie preukázali, že liečba bosentanom významne znížila počet nových vredov. V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii účinku bosentanu na hojenie a prevenciu ischemických vredov na prstoch u pacientov so SSc, ktorá zahŕňala 188 pacientov so SSc, bosentan (62,5 mg dvakrát denne počas 4 týždňov a 125 mg dvakrát denne) bola podávaná počas 24 týždňov dní) bola spojená s 30 % znížením počtu nových vredov na prstoch. Bosentan bol schválený v Európe na prevenciu vredov na prstoch pri sklerodermii, ale FDA ho po dôkladnom preskúmaní neschválil. Bosentan môže byť dôležitou liečbou vzhľadom na jeho perorálne podávanie a potenciálne jedinečnú schopnosť zabrániť vzniku nových vredov na prstoch.

U pacientov s nevyliečiteľnými refraktérnymi vredmi na prstoch, ktorí nereagujú na liečbu inhibítorom PDE-5 a intravenózne infúzie prostanoidov, môžu byť antagonisty receptora ET-1 obzvlášť prospešné.

K dnešnému dňu boli v Európe na liečbu pacientov s arteriálnou pľúcnou hypertenziou v Európe schválené dva nové antagonisty receptora ET-1, macitentan a ambrisentan, ktoré sa skúmajú pri liečbe pacientov s vredmi na prstoch pri SJS.

Kalcifikácia tkanív obklopujúcich vred môže vyžadovať chirurgický debridement, ak iné opatrenia na zahojenie vredu zlyhali. Digitálna (palmárna) sympatektómia môže byť významným prínosom pre pacientov, ktorí nereagovali na konzervatívne terapie. Absolútnym obmedzením je, že táto technika sa vykonáva v samostatných špecializovaných chirurgických centrách.

Digitálne vredy (na rukách a nohách) sú závažným prejavom vaskulopatie SJS. Zvyčajne sa vyskytujú na končekoch prstov alebo na extenzorových plochách rúk nad malými kĺbmi alebo v oblastiach kalcifikácie na prstoch. Polovica pacientov s vredmi na prstoch zvyčajne udáva predchádzajúcu anamnézu vredov, takže vredy na prstoch majú zvyčajne opakujúci sa priebeh. Sú spojené s výraznou bolesťou a invaliditou, čo negatívne ovplyvňuje kvalitu života a schopnosť vykonávať normálnu prácu. Zistilo sa, že fajčiari majú trikrát vyššie riziko vzniku digitálnej vaskulopatie ako nefajčiari; častejšie vyžadujú intravenózne vazodilatanciá, debridement a amputáciu. Digitálne vredy sú vystavené vysokému riziku infekcie, najčastejšie Staphylococcus aureus, ktorý môže prejsť do osteomyelitídy. Preto je prioritou skoré odhalenie vredov v počiatočnom štádiu ochorenia, aby sa zabránilo vredu zväčšiť sa a infikovať sa.

V prípade vredu je indikovaná optimalizácia vazodilatačnej liečby alebo pridanie intravenóznej prostanoidnej liečby. Výber liečby závisí od závažnosti vredu. Pri možnom ambulantnom manažmente pacienta sa kombinuje perorálna vazodilatačná liečba: zvyšuje sa dávka alebo sa pridáva alternatívny liek. V závažných a rezistentných prípadoch je predpísaná terapia prostanoidmi.

Na obr. Obrázky 2 a 3 sú prispôsobené odporúčania britskej študijnej skupiny Scleroderma Study Group na liečbu pacientov s Raynaudovým fenoménom a ulceráciou na prstoch. Predstavujú postupný prístup k zvyšovaniu terapie na základe úspechu alebo neúspechu predchádzajúcej terapie, založený na najlepšej klinickej praxi.

Manažment pacientov s Raynaudovým syndrómom v reálnej klinickej praxi v súlade s odporúčaniami British Study Group on Scleroderma (nami upravené podľa: Herrick A.L. (2016) a Hughes M., Ong V.H., Anderson M.E. et al. (2015) ) . ACE - enzým zabraňujúci angiotenzínu; CCB - blokátory vápnikových kanálov; ARB - blokátory receptorov angiotenzínu; in / in - intravenózne; SSRI - inhibítory spätného vychytávania serotonínu

Manažment pacientov s vredmi na prstoch v súlade s odporúčaniami British Study Group on Scleroderma (nami upravené podľa: Herrick A.L. (2016) a Hughes M., Ong V.H., Anderson M.E. et al. (2015)). in / in - intravenózne

Vaskulopatia spojená so SJS (Raynaudov fenomén, digitálna ulcerácia a kritická ischémia) je vážny a naliehavý problém, ktorý výrazne zhoršuje priebeh SJS. Prioritou preto zostáva hľadanie a vývoj dobre tolerovaných, nenákladných a cenovo dostupných terapeutických možností liečby Raynaudovho fenoménu a jeho komplikácií v podobe vredov na prstoch. Využitie navrhovaného mnohostranného terapeutického prístupu na optimalizáciu manažmentu pacientov s Raynaudovým fenoménom a digitálnymi ulceráciami umožní adekvátne manažovať takýchto pacientov a predchádzať vzniku nových lézií, aby sa pacientom zabezpečila slušná kvalita života.

Zoznam použitej literatúry

• 1. Alekperov R.T.(2014) Raynaudov syndróm ako multidisciplinárny problém. Almanach klinickej medicíny, 35: 94–100.
• 2. Volkov A.V., Yudkina N.N.(2013) Intravenózny iloprost v komplexnej terapii vaskulárnych porúch u pacientov so systémovými ochoreniami spojivového tkaniva. Moderné Rheumatol., 2: 70-74.
• 3. Shilová L.M.(2016) Diagnostika a liečba sklerodermických vaskulopatií: moderný pohľad na problém. Lieky. Vestn., 3(63): 6–10.
• 4. Abraham S., Steen V.(2015) Optimálna liečba vredov na prstoch pri systémovej skleróze. Ther Clin Risk Management, 11: 939-947.
• 5. Anderson M.E., Moore T.L., Hollis S. a kol.(2002) Digitálna vaskulárna odpoveď na lokálny glyceryltrinitrát, meraná laserovým Dopplerovým zobrazovaním, pri primárnom Raynaudovom fenoméne a systémovej skleróze. Reumatológia, 41 (3): 324–328.
• 6. Asano Y., Bujor A.M., Trojanowska M.(2010) Vplyv nedostatku Fli1 na patogenézu systémovej sklerózy. J. Dermatol. Sci., 59(3): 152-163.
• 7. Avouac J., Riemekasten G., Meune C. a kol.(2015) Autoprotilátky proti receptoru endotelínu 1 typu A sú silnými prediktormi digitálnych vredov pri systémovej skleróze. J. Rheumatol., 42: 1801-1807.
• 8. Beltrán E., Pérez Garcia C., Blanch J. a kol.(2005) Liečba ťažkého Raynaudovho fenoménu pri kolagénových ochoreniach alprostadilom IV. Ann. Rheum. Dis., 64 (Suppl. III): S304.
• 9. Blaise S., Roustit M., Carpentier P. a kol.(2014) Vzor digitálnej tepelnej hyperémie je spojený s nástupom digitálnych ulcerácií pri systémovej skleróze počas 3 rokov sledovania. microvasc. Res., 94: 119-122.
• 10. Blok J.A., Sequeira W.(2001) Raynaudov fenomén. Lancet, 357(9273): 2042–2048.
• 11. Botzoris V., Drosos A.A.(2011) Manažment Raynaudovho fenoménu a digitálnych vredov pri systémovej skleróze. Kĺbová kostná chrbtica, 78(4): 341–346.
• 12. Chora I., Guiducci S., Manetti M. a kol.(2015) Cievne biomarkery a korelácia s periférnou vaskulopatiou pri systémovej skleróze. Autoimmunity Rev., 14: 314-322.
• 13. Chung L., Shapiro L., Fiorentino D. a kol.(2009) MQX-503, nová formulácia nitroglycerínu, zlepšuje závažnosť Raynaudovho fenoménu: randomizovaná kontrolovaná štúdia. Arthritis Rheum., 60: 870-877.
• 14. Cutolo M., Herrick A.L., Distler O. a kol.(2016) Videokapillaroskopické a iné klinické rizikové faktory digitálnych vredov pri systémovej skleróze: multicentrická, prospektívna kohortová štúdia. Arthritis Rheumatol., 68(10): 2527-2539.
• 15 Flavahan N.A.(2015) Vaskulárny mechanistický prístup k pochopeniu Raynaudovho fenoménu. Nat. Rev. Rheumatol., 11: 146-158.
• 16. Giuggioli D., Manfredi A., Colaci M. a kol.(2012) Sklerodermia digitálne vredy komplikované infekciou fekálnymi patogénmi. Arthritis Care Res., 64: 295-297.
• 17. Gliddon A.E., Dore C.J., Black C.M. a kol.(2007) Prevencia vaskulárneho poškodenia pri sklerodermii a autoimunitnom Raynaudovom fenoméne: multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia inhibítora angiotenzín-konvertujúceho enzýmu chinaprilu. Arthritis Rheum., 56 (11): 3837-3846.
• 18. Hachulla E., Clerson P., Launay D. a kol.(2007) Prirodzená história ischemických digitálnych vredov pri systémovej skleróze: retrospektívna longitudinálna štúdia s jedným centrom. J. Rheumatol., 34: 2423-2430.
• 19. Hachulla E., Hatron P.Y., Carpentier P. a kol.(2016) Účinnosť sildenafilu na hojenie ischemického vredu na prstoch pri systémovej skleróze: placebom kontrolovaná štúdia SEDUCE. Ann. Rheum. Dis., 75 (6): 1009-1015.
• 20. Harrison B.J., Silman A.J., Hider S.L., Herrick A.L.(2002) Fajčenie cigariet ako významný rizikový faktor digitálneho vaskulárneho ochorenia u pacientov so systémovou sklerózou. Arthritis Rheum., 46: 3312-3316.
• 21. Herrick A.L.(2013) Manažment Raynaudovho fenoménu a digitálnej ischémie. Curr. Rheumatol. Rep., 15(1): 303-308.
• 22. Herrick A.L.(2016) Nedávne pokroky v patogenéze a manažmente Raynaudovho fenoménu a digitálnych vredov. Curr. Opin Rheumatol., 28 (6): 577-585.
• 23. Hughes M., Herrick A.L.(2017) Digitálne vredy pri systémovej skleróze. Reumatológia (Oxford), 56 (1): 14–25.
• 24. Hughes M., Ong V.H., Anderson M.E. a kol.(2015) Consensus best practice path of the UK Scleroderma Study Group: digitálna vaskulopatia pri systémovej skleróze. Reumatológia, 54: 2015–2024 .
• 25. Hummers L.K., Dugowson C.E., Dechow F. a kol.(2013) Multicentrická, zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná laboratórna štúdia MQX-503, novej lokálnej gélovej formulácie nitroglycerínu, u pacientov s Raynaudovým fenoménom. Ann. Rheum. Dis., 72: 1962-1967.
• 26. Hunzelmann N., Riemekasten G., Becker M.O. a kol.(2016) The Predict Study: nízke riziko rozvoja digitálnych vredov u pacientov so systémovou sklerózou so zvyšujúcim sa trvaním ochorenia a nedostatkom protilátok proti topoizomeráze-1. Br. J. Dermatol., 174: 1384-1387.
• 27. Korn J.H., Mayes M., Matucci Cerinic M. a kol.(2004) Digitálne vredy pri systémovej skleróze: prevencia liečbou bosentanom, perorálnym antagonistom endotelínového receptora. Arthritis Rheum., 50(12): 3985-3993.
• 28. Matucci Cerinic M., Denton C.P., Furst D.E. a kol.(2011) Liečba vredov na prstoch súvisiacich so systémovou sklerózou bosentanom: výsledky z randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie RAPIDS-2. Ann. Rheum Dis., 70 (1): 32-38.
• 29. Meier F.M., Frommer K.W., Dinser R. a kol.(2012) Aktualizácia profilu kohorty EUSTAR: analýza databázy EULAR Scleroderma Trials and Research group. Ann. Rheum. Dis., 71: 1355-1360.
• 30. Mihai C., Landewé R., van der Heijde D. a kol.(2016) Digitálne vredy predpovedajú horší priebeh ochorenia u pacientov so systémovou sklerózou. Ann Rheum Dis., 75(4): 681–686.
• 31. Nitsche A.(2012) Raynaud, digitálne vredy a kalcinóza pri sklerodermii. Reumatol. Clin., 8(5): 270-277.
• 32. Rademaker M., Cooke E.D., Almond N.E. a kol.(1989) Porovnanie intravenóznych infúzií iloprostu a perorálneho nifedipínu pri liečbe Raynaudovho fenoménu u pacientov so systémovou sklerózou: dvojito zaslepená randomizovaná štúdia. BMJ, 298(6673): 561–564.
• 33. Ruaro B., Sulli A., Smith V. a kol.(2015) Krátkodobé sledovanie digitálnych vredov kontrastnou analýzou laserových škvŕn u pacientov so systémovou sklerózou. Microvasc Res., 101: 82-85.
• 34. Russell I.J., Lessard J.A.(1985) Prazosínová liečba Raynaudovho fenoménu: dvojito zaslepená jednoduchá krížová štúdia. J. Rheumatol., 12(1):94.
• 35. Saigusa R., Asano Y., Taniguchi R. a kol.(2015) Možný príspevok downregulácie endotelu CCN1 v dôsledku nedostatku Fli1 k rozvoju digitálnych vredov pri systémovej skleróze. Exp. Dermatol., 24: 127-132.
• 36. Silva I., Almeida J., Vasoncelos C.(2015) Systematický prehľad prediktívnych rizikových faktorov digitálnych vredov u pacientov so systémovou sklerózou riadený PRISMA. Autoimmunity Rev., 14:140–152.
• 37. Silva I., Teixeira A., Oliveira J. a kol.(2015) Endoteliálna dysfunkcia a vzor videokapilaroskopie nechtovej riasy ako prediktorov digitálnych vredov pri systémovej skleróze: kohortová štúdia a prehľad literatúry. POLIKLINIKA. Rev. Allerg. Immunol., 49: 240-252.
• 38. Steen V., Denton C.P., Pope J.E., Matucci-Cerinic M.(2009) Digitálne vredy: zjavné vaskulárne ochorenie pri systémovej skleróze. Reumatológia (Oxford), 4 (Suppl. 3): 19–24.
• 39. Tiev K.P., Diot E., Clerson P. a kol.(2009) Klinické znaky pacientov so sklerodermou s predchádzajúcimi alebo súčasnými ischemickými digitálnymi vredmi alebo bez nich: post-hoc analýza celoštátnej multicentrickej kohorty (ItinerAIR-Sclerodermie). J. Rheumatol., 36: 1470-1476.
• 40. Tingey T., Shu J., Smuczek J., Pope J.(2013) Metaanalýza hojenia a prevencie digitálnych vredov pri systémovej skleróze. Arthritis Care Res (Hoboken), 65 (9): 1460–1471.
• 41. Wigley F.M.(2002) Klinická prax. Raynaudov fenomén. N. Engl. J. Med., 347: 1001-1008.
• 42. Wigley F.M., Seibold J.R., Wise R.A. a kol.(1992) Intravenózna iloprostová liečba Raynaudovho fenoménu a ischemických vredov sekundárnych k systémovej skleróze. J. Rheumatol., 19(9): 1407-1414.
• 43. Wigley F.M., Wise R.A., Seibold J.R. a kol.(1994) Intravenózna infúzia iloprostu u pacientov s Raynaudovým fenoménom sekundárnym k systémovej skleróze. Multicentrická, placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia. Ann. Stážista. Med., 120 (3): 199-206.
• 44. Wirz E.G., Jaeger V.K., Allanore Y. a kol.(2016) Výskyt a prediktory kožných prejavov počas skorého priebehu systémovej sklerózy: 10-ročná longitudinálna štúdia z databázy EUSTAR. Ann. Rheum. Dis., 75: 1285-1292.
• 45. Wollersheim H., Thien T., Fennis J. a kol.(1986) Dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia prazosínu pri Raynaudovom fenoméne. Clin. Pharmacol. Ther., 40(2): 219.

RAYNAUD A FENOMÉN DIGITÁLNEHO VIDENIA PRI SYSTÉMOVEJ SKLERODERMII: NUTRIČNÁ PATOFYZIOLÓGIA A MANAŽMENT V MODERNOM ŠTÁDIU

I.Yu Golovach, T.M. Chipko, N.M. Korbut

Zhrnutie.V tomto článku sa pozrite na mechanizmy rozvoja vaskulopatie (Raynaudov fenomén a digitálne žily), spojenej so systémovou sklerodermiou. Popisujú sa klinické, kapilárne a imunologické prediktory rozvoja a závažnej progresie vaskulopatie. Infekcia nohy, srdca a stravokhod, triválium Raynaudovho fenoménu, difúzne poranenie kože, skorý nástup ochorenia, vysoká aktivita, neskorý začiatok vazodilatačnej terapie – potenciálne faktory rozvoja a progresie digitálnych žíl. Prítomnosť protilátok proti topoizomeráze (anti-Scl-70), abnormálny vzor kapilaroskopie, zvýšené hladiny endotelínu-1 a nízke hladiny vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF) ako sérologické markery závažnej vaskulopatie. Článok predstavuje moderný prístup k vyzdvihnutiu Raynaudovho fenoménu a digitálnych znakov, ako aj algoritmus pre triviálny manažment pacientov. Manažment pacientov s Raynaudovým fenoménom a digitálnymi znakmi zahŕňa nefarmakologické, farmakologické prístupy a chirurgické zákroky. Vazoaktívne metódy terapie sú ústredné vo farmakologickej liečbe pacientov s juvenilnými léziami systémovej sklerodermie.

Kľúčové slová:systémová sklerodermia, vaskulopatia, Raynaudov fenomén, digitálne znaky, patogenéza, prediktory, lucidita.

RAYNAUDOV FENOMÉN A DIGITÁLNE VREDY PRI SYSTÉMOVEJ SKLERÓZE: PATOFYZIOLOGICKÉ OTÁZKY A MANAŽMENT V SÚČASNOM ŠTÁDIU

I.Yu Golovach, T.M. Chipko, N.N. Korbut

zhrnutie. Článok prezentuje moderné pohľady na mechanizmy rozvoja vaskulopatie (Raynaudov fenomén a vredy na prstoch) spojenej so systémovou sklerózou. Popisujú sa klinické, kapilaroskopické a imunologické prediktory rozvoja a ťažkého priebehu vaskulopatií. Poškodenie pľúc, srdca a pažeráka, dlhý priebeh Raynaudovho fenoménu, difúzne kožné lézie, skorý nástup ochorenia, vysoká aktivita, neskorý nástup vazodilatačnej liečby sú potenciálnymi faktormi rozvoja a progresie vredov na prstoch. Prítomnosť protilátok proti topoizomeráze (anti-Scl-70), abnormálny obraz nechtovej kapilaroskopie, zvýšenie hladín endotelínu-1 a nízka hladina vaskulárneho endotelového rastového faktora (VEGF) sú sérologickými markermi ťažkej vaskulopatie. Článok predstavuje moderné prístupy k liečbe fenoménu Raynaud a digitálnych vredov, ako aj algoritmus pre dlhodobý manažment pacienta. Manažment pacientov s Reynaudovým fenoménom, digitálnymi vredmi zahŕňa nefarmakologické, farmakologické prístupy a chirurgickú intervenciu. Vazoaktívne metódy terapie sú ústredným prvkom farmakologickej liečby vaskulárnych komplikácií systémovej sklerózy.

Kľúčové slová: systémová skleróza, vaskulopatia, Raynaud 's fenomén, digitálne vredy, patogenéza, prediktory, liečba

Korešpondenčná adresa:
Golovach Irina Yurievna
03680, Kyjev, ul. Akademik Zabolotny, 21
Klinická nemocnica "Feofaniya"
Email: [e-mail chránený]

01.10.2017

Systémová sklerodermia (SS) je systémové ochorenie spojivového tkaniva charakterizované fibrózou, poškodením ciev a imunologickými abnormalitami s rôznym stupňom postihnutia orgánov. Napriek tomu, že SJS sa často klinicky delí na dva podtypy podľa stupňa postihnutia kože – difúzny a limitovaný (limitovaný), Raynaudov fenomén a jeho komplikácie sú univerzálnymi znakmi ochorenia, ktoré sa vyskytujú u viac ako 95 % pacientov. Je dobre známe, že angiopatia pri SJS spôsobuje mikrocirkulačné poruchy s orgánovou ischémiou, aktiváciou fibroblastov a následným rozvojom rozsiahlej fibrózy. V tomto ohľade je Raynaudov fenomén potenciálne nebezpečným príznakom, pretože pomerne často prechádza do ulcerácie (u 50% pacientov), ​​čo vedie ku gangréne končatín.

Závažnosť situácie je spojená s tvorbou štrukturálnych porúch a funkčných cievnych anomálií pri Raynaudovom fenoméne v rámci SJS, na rozdiel od primárnych (idiopatických) foriem tohto fenoménu, kedy sú cievne abnormality úplne reverzibilné a nikdy neprechádzajú do ireverzibilného poškodenia tkaniva. Digitálna vaskulopatia je teda jedným z faktorov vedúcich k chronickej ischemickej bolesti a invalidite u pacientov so SJS.

Primárny Raynaudov fenomén je dočasný reverzibilný vazospastický fenomén. Raynaudov fenomén je epizóda prechodnej ischémie v dôsledku vazospazmu artérií, prekapilárnych arteriol a kožných arteriovenóznych anastomóz pod vplyvom chladu a emočného stresu. Najčastejšie postihuje prsty na rukách a nohách, špičky uší, nos a bradavky. Zmeny farby kože prechádzajú spravidla tromi fázami: počiatočná bledosť, cyanóza a erytém ako výraz kompenzačnej vazodilatácie. Klinické prejavy Raynaudovho fenoménu možno rozdeliť do nasledujúcich skupín:

• najčastejšie sa farebné zmeny pozorujú na prstoch rúk;
• zmeny začínajú na jednom prste, potom sa rozšíria na ďalšie prsty a stanú sa symetrickými na oboch rukách;
• najčastejšie sú zapojené II-IV prsty rúk, palec zostáva zvyčajne neporušený;
• zmena farby kože môže byť zaznamenaná aj v iných oblastiach - ušnice, špička nosa, tvár, nad kolenami;
• počas Raynaudových záchvatov sa na končatinách môže objaviť liveo reticularis, ktorý po dokončení vazospazmu zmizne;
• v zriedkavých prípadoch dochádza k lézii jazyka, ktorá sa prejavuje jeho necitlivosťou a prechodnými poruchami reči (reč sa stáva nezreteľnou, rozmazanou);
• značná časť pacientov sa sťažuje na zmyslové poruchy (necitlivosť, brnenie, bolesť) počas záchvatu.

Prevalencia Raynaudovho fenoménu je v bežnej populácii menej ako 10 %. N.A. Flavahan (2015) sa v nedávnom prehľade zameriava na termoregulačné mechanizmy ako základ pre pochopenie Raynaudovho fenoménu, pričom zdôrazňuje úlohu arteriovenóznych anastomóz a zvýšenú aktivitu α2-blokátorov pri znižovaní prietoku krvi.

Raynaudov fenomén pri SJS je dôsledkom štrukturálnych a funkčných cievnych porúch s výraznou proliferáciou intimy distálnych artérií končatín (digitálnych artérií). Cievne zmeny sú dvojakého druhu. Na jednej strane výrazná proliferácia a fibróza intimy, poškodenie endotelu vedie k zvýšeniu uvoľňovania vazokonstrikčných mediátorov a súčasnému zníženiu hladín vazodilatačných molekúl. Na druhej strane časté epizódy vazospazmu v konečnom dôsledku vedú k progresívnej tkanivovej ischémii, produkcii voľných superoxidových radikálov a ďalej posilňujú patologické zmeny v tkanivách. Patofyziológia Raynaudovho fenoménu zahŕňa komplexné mechanizmy a naznačuje súhru medzi vaskulárnymi, intravaskulárnymi a nervovými kontrolnými mechanizmami.

Diagnóza Raynaudovho fenoménu je stanovená predovšetkým na základe sťažností a klinických symptómov a považuje sa za spoľahlivú s kladnou odpoveďou na nasledujúce tri otázky:

1. Existuje nezvyčajná citlivosť prstov na chlad?
2. Mení sa farba prstov pri vystavení chladu?
3. Stávajú sa biele a/alebo modrasté?

Pri kladnej odpovedi na všetky tri otázky je diagnostika Raynaudovho fenoménu spoľahlivá.

Sekundárny Raynaudov fenomén sa najčastejšie vyskytuje pri systémových ochoreniach spojivového tkaniva s najvyššou prevalenciou pri SJS (až 95 % prípadov), ako aj pri systémovom lupus erythematosus (asi 40 %), dermatomyozitíde ako súčasť antisyntetázového syndrómu (asi 25 % prípadov). ), reumatoidná artritída (10 %). Diagnostické kritériá pre primárny a sekundárny Raynaudov fenomén sú uvedené v tabuľke 1.

Všeobecne sa uznáva, že ulcerácia končekov (podložiek) prstov je dôsledkom ischémie, zatiaľ čo ulcerácia na povrchu extenzorov prstov má „traumatický“ charakter. Doteraz sme pre túto teóriu nemali dostatok dôkazov. Štúdia B. Ruara a kol. (2015), do ktorej bolo zaradených 20 pacientov so SJS a vredmi na prstoch, preukázali výrazné zníženie prietoku krvi v mieste vredov na prstoch a jeho zlepšenie počas hojenia. Tkanivová ischémia je tiež základom rozvoja osteolýzy, hlavne nechtových článkov.

Možnosti predikcie vývoja vredov na prstoch majú veľký klinický význam, pretože nám to umožní identifikovať skupinu pacientov vyžadujúcich cielené preventívne zásahy. Nedávno niekoľko štúdií opísalo prediktory ulcerácie pri SSc a prognostické faktory. Vo veľkej prospektívnej štúdii (n=623) u pacientov so SJS sa zistilo, že medzi najsilnejšie rizikové faktory pre vznik nových vredov na prstoch počas nasledujúcich 6 mesiacov patria: hustota kapilár na prostredníku dominantnej ruky (abnormálna kapilára dráha a prítomnosť počiatočnej kritickej ischémie. Medzi ďalšie prediktory ulcerácie na končekoch prstov patrí prítomnosť protilátok proti topoizomeráze (anti-Scl-70), prítomnosť protilátok proti receptoru endotelínu-1 typu A (ET-1), zvýšené hladiny ET-1 v obehu a závažnosť termografické zmeny. V systematickom prehľade PRISMA I. Silva et al. (2015) zhrnuli rizikové faktory vzniku vredov na prstoch, ktorými sú: podtyp difúznych kožných lézií pri SJS, skorý nástup Raynaudovho fenoménu, prítomnosť protilátok proti topoizomeráze (anti-Scl-70), abnormálny vzor kapilaroskopie, zvýšenie hladín ET-1 a nízka hladina faktora vaskulárneho endotelového rastu (VEGF).

Zároveň sa uznáva, že prítomnosť vredov na prstoch je spojená s ťažkým priebehom ochorenia a dokonca so zvýšenou úmrtnosťou. V multivariačnej analýze 3 196 pacientov s EUSTAR bola anamnéza vredov na prstoch významným prediktorom úmrtia.

Mechanizmus vzniku vredov na prstoch pri SJS sa vysvetľuje viacerými faktormi, medzi ktoré patria opakované mikrotraumy, stenčenie kože, jej suchosť a prítomnosť kalcifikácie. Predpokladá sa, že 8-12% vredov vzniká na podklade kalcifikácie kože a podkožného tkaniva. Najdôležitejším mechanizmom je však dlhotrvajúca ischémia v dôsledku Raynaudovho fenoménu. Digitálne vredy sa líšia veľkosťou a hranicami, prítomnosťou exponovaných tkanív (kosť, šľacha), kalcifikáciou tkaniva. Vredy sa považujú za akútne do 3 mesiacov, chronické - viac ako 6 mesiacov. Klinické výsledky vredov závisia od mnohých faktorov. Strata mäkkých tkanív a kostnej hmoty sa vyskytuje približne u 30 % pacientov so SJS a vredmi na prstoch. Počas 7-ročného sledovania komplikácií u pacientov s vredmi bola gangréna zistená v 11 % prípadov; s neúčinnosťou alebo nedostatkom liečby, prítomnosťou rekurentných ischemických záchvatov sa následne pozoroval vývoj gangrény u 100% pacientov; 12 % pacientov s vredmi na prstoch vyžadovalo hospitalizáciu a operáciu.

Kritická ischémia končatín pri SJS je urgentný stav a vyžaduje si urgentné opatrenia. Keďže rozvoj kritickej ischémie je založený na ireverzibilnej ischémii (na rozdiel od Raynaudovho fenoménu), tento proces môže rýchlo viesť ku gangréne končatiny a prípadnej strate prstov. Obrázok 1 (a, b, c) ukazuje fotografie pacientov s digitálnymi vredmi a rozvinutou kritickou ischémiou na pozadí SJS.

Výskyt kritickej ischémie je sprevádzaný silnou bolesťou, ktorá si niekedy vyžaduje použitie narkotických analgetík. Najmenší dotyk a pohyb spôsobuje bolesť. Výskytu kritickej ischémie predchádzajú zmeny farby prstov, pretrvávajúce bielenie, neskôr modrá, medzi „modrými“ a „bielymi“ zónami prstov je hranica. Bežné zahrievanie rúk nemá žiadny pozitívny efekt (čo mohlo byť v minulosti účinné). Kritická ischémia sa zvyčajne vyvinie na prstoch II-IV. Hoci je vaskulopatia pri SSc založená na vazookluzívnom ochorení, rýchle a rozhodné opatrenie má zvratný potenciál a môže zabrániť strate mäkkých tkanív a dokonca prstov.

Manažment pacientov s Raynaudovým fenoménom, vredmi na prstoch/nekrózou pri SJS zahŕňa nefarmakologické, farmakologické prístupy a chirurgickú intervenciu (tabuľka 2). Používané nefarmakologické spôsoby zahŕňajú vyhýbanie sa spúšťačom, ktoré vyvolávajú epizódy ischémie, vrátane chladného kontaktu, emočného stresu alebo liekov, ktoré podporujú vazokonstrikciu, vrátane β-blokátorov, liekov proti migréne (ako je sumatriptán a ergotamín), perorálnych kontraceptív, niektorých chemoterapeutík činidlá (ako je cisplatina, vinblastín, cielené blokátory tyrozínkinázy atď.) a amfetamíny. Odvykanie od fajčenia je absolútne nevyhnutné, aby sa zabránilo ďalšiemu vaskulárnemu poškodeniu už tak zraniteľného ischemického tkaniva.

Vazoaktívne terapie sú základom farmakologickej liečby vaskulárnych komplikácií SJS. E. Hachulla a kol. (2007) uvádzajú, že vazodilatačná liečba významne odďaľuje rozvoj distálnej ulcerácie (pomer rizika, RR 0,17; 95 % interval spoľahlivosti, CI 0,09–0,32).

Blokátory kalciových kanálov (CCB) boli málo študované pri liečbe/prevencii vredov na prstoch, hoci mnohí lekári používajú túto skupinu liekov (najčastejšie nifedipín) pri liečbe závažného Raynaudovho fenoménu. Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia porovnávala perorálny nifedipín (30 mg denne počas 4 týždňov, po ktorých nasledovalo 60 mg denne počas 12 týždňov) a intravenózny iloprost na liečbu závažného Raynaudovho fenoménu. Podľa získaných výsledkov sa priemerný počet vredov na prstoch znížil zo 4,3 na 1,4 po 16 týždňoch liečby nifedipínom. S použitím iloprostu sa počet digitálnych lézií znížil z 3,5 na 0,6. Zvýšenie teploty rúk a zlepšenie mikrocirkulácie bolo zaznamenané len pri použití iloprostu.

Napriek skutočnosti, že existuje pomerne silné terapeutické zdôvodnenie úlohy inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE) pri SJS a vaskulárnych komplikáciách ako látok vaskulárnej remodelácie (ako u pacientov s koronárnou chorobou srdca), v súčasnosti neexistuje dôkaz, ktorý by túto skutočnosť potvrdil. účinnosť tohto zásahu. V multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej klinickej štúdii, ktorá zahŕňala 210 pacientov s obmedzenou SJS alebo autoimunitným Raynaudovým fenoménom (so špecifickými autoprotilátkami proti sklerodermii), nebola 3-ročná liečba chinaprilom spojená s významným znížením počtu nových vredov na prstoch ( RR -0,08, 95 % CI od -0,23 do 0,06).

Inhibítory fosfodiesterázy typu 5 (PDE-5) inhibujú degradáciu (a teda zvyšujú biologickú dostupnosť) cyklického guanozínmonofosfátu (GMP), po ktorej nasleduje vazodilatácia. V metaanalýze účinnosti liečby vredov na prstoch, ktorá zahŕňala 31 randomizovaných kontrolovaných štúdií, bolo použitie inhibítorov PDE-5 (na základe troch randomizovaných klinických štúdií, n=85) spojené s hojením vredov a zlepšením stavu pacientov .

V nedávnej multicentrickej, dvojito zaslepenej, randomizovanej kontrolovanej štúdii, ktorá zahŕňala 84 pacientov, bola liečba sildenafilom počas 12 týždňov spojená s významným znížením počtu nových vredov na prstoch (0,86 oproti 1,51). Doba hojenia týchto vredov (primárny koncový ukazovateľ štúdie) sa však neznížila. Tri komerčne dostupné inhibítory PDE-5 zahŕňajú sildenafil, vardenafil a tadalafil. Sildenafil a vardenafil majú kratší polčas asi 4 hodiny, zatiaľ čo tadalafil má oveľa dlhší polčas, 18 hodín.

Prostanoidy sú silné vazodilatátory a tiež inhibujú agregáciu krvných doštičiek a proliferáciu buniek hladkého svalstva ciev. Iloprost, schválený v Európe na liečbu vredov na prstoch súvisiacich so SSc, je chemicky stabilný analóg prostacyklínu s duálnym vazodilatačným a krvným doštičkovým účinkom. Iloprost je syntetický analóg prostacyklínu, spôsobuje potlačenie agregácie a aktivácie krvných doštičiek, dilatáciu arteriol a venúl, zvyšuje hustotu kapilár a znižuje zvýšenú vaskulárnu permeabilitu spôsobenú mediátormi, ako sú serotonín a histamín v mikrocirkulačnom systéme; aktivuje endogénnu fibrinolýzu, poskytuje protizápalový účinok, inhibuje adhéziu a migráciu leukocytov po poškodení endotelu, ako aj akumuláciu leukocytov v ischemických tkanivách.

Pri intravenóznom podávaní prostanoidov je pomerne vysoký výskyt vedľajších účinkov a zlá znášanlivosť liekov, vrátane systémovej hypotenzie, závratov, návalov horúčavy, gastrointestinálnych porúch, bolesti čeľuste a myalgie, ktorá sa pozoruje u 92 % pacientov.

Intravenózna liečba prostanoidmi sa má zvážiť pri refraktérnom priebehu Raynaudovho fenoménu, najmä u pacientov s generalizovanou SJS a počas chladnej sezóny. Najčastejšie sa používa intravenózny iloprost (3-5 dní liečby rýchlosťou 0,5-2 ng / kg / min počas 6 hodín, opakované cykly každých 4/6/8 týždňov počas 52 týždňov) a epoprostenol.

Uvádza sa tiež, že intravenózna liečba prostanoidmi zlepšuje hojenie vredov na prstoch a znižuje počet nových. V dvoch multicentrických, dvojito zaslepených, randomizovaných štúdiách bola intravenózna liečba prostanoidmi (iloprost 0,5-2,0 ng/kg/min počas 6 hodín počas 5 po sebe nasledujúcich dní) spojená s významne väčším hojením vredov na prstoch ako pri placebe.

V závažných prípadoch vaskulopatie s opakujúcimi sa nehojacimi sa vredmi by pacienti mali dostávať opakované cykly prostanoidov; v klinicky uviaznutých situáciách sa má zvážiť nepretržitá alebo predĺžená intravenózna liečba.

Treba poznamenať, že perorálne prostanoidné prípravky (iloprost, ako aj nové lieky - beraprost, cizaprost, treprostinil) nepreukázali žiadne zlepšenie hojenia vredov na prstoch. Iné analógy prostaglandínu, alprostadil, sa menej bežne používajú pri liečbe Raynaudovho fenoménu a vredov na prstoch.

Prazosín ako antagonista α1-adrenergných receptorov v dvoch randomizovaných štúdiách preukázal priaznivý účinok na priebeh Raynaudovho fenoménu. Bolo hlásené, že prazosín 1 mg trikrát denne zlepšuje priebeh ochorenia a prognózu v porovnaní s placebom a je spojený s menším počtom vedľajších účinkov v porovnaní s vyššími dávkami. Bohužiaľ, existuje len veľmi málo publikovaných údajov o jeho účinku na vredy na prstoch.

Miestne nitráty sa používajú na zlepšenie lokálneho prekrvenia, avšak relatívne zložitá aplikácia a potenciálne vedľajšie účinky znížili nadšenie pre ich pravidelné používanie.

ET-1 je nielen silný vazokonstriktor, ale má aj výrazný proliferatívny účinok na bunky hladkého svalstva a fibroblasty, pričom pôsobí cez dva receptory (ETA a ETB). Vo všeobecnosti ETA a ETB, ktoré sa nachádzajú na bunkách hladkého svalstva, podporujú vazokonstrikciu a hyperpláziu, zatiaľ čo ETB, ktorý sa nachádza aj na endotelových bunkách, podporuje vazodilatáciu.

Bosentan je duálny antagonista receptora ET-1 licencovaný v Európe na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie (PAH) a prevenciu rekurentných vredov na prstoch. Dve veľké, multicentrické, dvojito zaslepené, randomizované kontrolované štúdie preukázali, že liečba bosentanom významne znížila počet nových vredov. V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii účinku bosentanu na hojenie a prevenciu ischemických vredov na prstoch u pacientov so SSc, ktorá zahŕňala 188 pacientov so SSc, bosentan (62,5 mg dvakrát denne počas 4 týždňov a 125 mg dvakrát denne) sa používal počas 24 týždňov. dní) bol spojený s 30 % znížením počtu nových vredov na prstoch. Bosentan je v Európe schválený na prevenciu vredov na prstoch pri sklerodermii, ale po dôkladnom preskúmaní nebol schválený americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA). Bosentan môže byť dôležitou liečbou vzhľadom na jeho perorálne podávanie a potenciálne jedinečnú schopnosť zabrániť vzniku nových vredov na prstoch.

U pacientov s nevyliečiteľnými refraktérnymi vredmi prstov, ktorí sú refraktérni na terapiu inhibítorom PDE-5 a intravenózne infúzie prostanoidov, môžu byť antagonisty receptora ET-1 obzvlášť užitočné.

K dnešnému dňu boli v Európe na liečbu PAH pri liečbe vredov na prstoch pri SSc schválené dva nové antagonisty receptora ET-1, macitentan a ambrisentan.

Kalcifikácia tkanív obklopujúcich vred môže vyžadovať chirurgický debridement, ak iné opatrenia na zahojenie vredu zlyhali. Digitálna (palmárna) sympatektómia môže byť významným prínosom pre pacientov, ktorí nereagovali na konzervatívne terapie. Absolútnym obmedzením je, že táto technika sa vykonáva v samostatných špecializovaných chirurgických centrách.

Obrázky 2, 3 a 4 poskytujú prispôsobené odporúčania pre manažment pacientov s Raynaudovým fenoménom, digitálnou ulceráciou a kritickou ischémiou. Predstavujú možnosť postupného zvyšovania terapie v závislosti od účinnosti alebo zlyhania predchádzajúcich intervencií na základe najlepšej klinickej praxe.

Vaskulopatia spojená so SJS je teda vážnym a urgentným problémom, ktorý výrazne zhoršuje priebeh SJS. V tomto smere zostáva prioritou hľadanie a vývoj dobre tolerovaných, nenákladných a cenovo dostupných terapeutických možností liečby Raynaudovho fenoménu a jeho komplikácií v podobe vredov na prstoch. Využitie navrhovaného mnohostranného terapeutického prístupu na optimalizáciu manažmentu pacientov s Raynaudovým fenoménom a digitálnymi ulceráciami umožní adekvátne manažovať takýchto pacientov a predchádzať vzniku nových lézií, aby sa pacientom zabezpečila slušná kvalita života.

Literatúra

1. Alekperov R.T. Raynaudov syndróm ako multidisciplinárny problém. Almanach klinickej medicíny. 2014; 35:94-100.
2. Volkov A.V., Yudkina N.N. Intravenózny iloprost v komplexnej terapii vaskulárnych porúch u pacientov so systémovými ochoreniami spojivového tkaniva. Moderná reumatológia. 2013; 2:70-74.
3. Sinyachenko O.V., Egudina E.D., Mikuksts V.Ya. a kol. Angiopatia pri systémovej sklerodermii. Ukrajinský reumatologický časopis. 2017; 67(1):5-11.
4. Blaise S., Roustit M., Carpentier P. a kol. Model digitálnej tepelnej hyperémie je spojený s nástupom digitálnych ulcerácií pri systémovej skleróze počas 3 rokov sledovania. Microvasc Res. 2014; 94:119-122.
5. Block J.A., fenomén Sequeira W. Raynauda. Lancet. 2001; 357 (9273): 2042-2048.
6. Botzoris V., Drosos A.A. Manažment Raynaudovho fenoménu a digitálnych vredov pri systémovej skleróze. Kĺbová kostná chrbtica. 2011; 78(4): 341-346.
7. Cutolo M., Herrick A.L., Distler O., a kol. Videokapilaroskopické a iné klinické rizikové faktory digitálnych vredov pri systémovej skleróze: multicentrická, prospektívna kohortová štúdia. Artritída Reumatol. 2016; 68(10): 2527-2539.
8. Flavahan N.A. Vaskulárny mechanistický prístup k pochopeniu Raynaudovho fenoménu. Nat Rev Rheumatol. 2015; 11:146-158.
9. Gliddon A.E., Dore C.J., Black C.M., a kol. Prevencia vaskulárneho poškodenia pri sklerodermii a autoimunitnom Raynaudovom fenoméne: multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia inhibítora angiotenzín-konvertujúceho enzýmu quinaprilu. Arthritis Rheum. 2007; 56(11): 3837-3846.
10. Hachulla E., Clerson P., Launay D. a kol. Prirodzená anamnéza ischemických digitálnych vredov pri systémovej skleróze: jednocentrová retrospektívna longitudinálna štúdia. J Rheumatol. 2007; 34:2423-2430.
11. Hachulla E., Hatron P.Y., Carpentier P. a kol. Účinnosť sildenafilu na hojenie ischemických vredov na prstoch pri systémovej skleróze: placebom kontrolovaná štúdia SEDUCE. Ann Rheum Dis. 2016; 75(6): 1009-1015.
12. Herrick A.L. Manažment Raynaudovho fenoménu a digitálnej ischémie. Curr Rheumatol Rep. 2013; 15(1):303.
13. Herrick A.L. Nedávne pokroky v patogenéze a manažmente Raynaudovho fenoménu a digitálnych vredov. Curr Opin Rheumatol. 2016; 28(6): 577-585.
14. Hughes M., Herrick A.L. Digitálne vredy pri systémovej skleróze. Reumatológia (Oxford). 2017; 56(1): 14-25.
15. Hughes M., Ong V.H., Anderson M.E. a kol. Konsenzuálna cesta osvedčených postupov britskej študijnej skupiny Scleroderma: digitálna vaskulopatia pri systémovej skleróze. Reumatológia, 2015; 54: 2015-2024.
16. Hunzelmann N., Riemekasten G., Becker M.O., a kol. The Predict Study: nízke riziko rozvoja digitálnych vredov u pacientov so systémovou sklerózou so zvyšujúcim sa trvaním ochorenia a nedostatkom protilátok proti topoizomeráze-1. Br J Dermatol. 2016; 174: 1384-1387.
17. Matucci Cerinic M., Denton C.P., Furst D.E., a kol. Liečba vredov na prstoch súvisiacich so systémovou sklerózou bosentanom: výsledky z randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdie RAPIDS-2. Ann Rheum Dis. 2011; 70(1):32-38.
18. Maverakis E., Patel F., Kronenberg D. a kol. Medzinárodné konsenzuálne kritériá pre diagnostiku Raynaudovho fenoménu. J Autoimmun. 2014; 2:60-65.
19. Meier F.M., Frommer K.W., Dinser R. a kol. Aktualizácia profilu kohorty EUSTAR: analýza databázy EULAR Scleroderma Trials and Research group. Ann Rheum Dis. 2012; 71: 1355-1360.
20. Mihai C., Landewe R., van der Heijde D. a kol. Digitálne vredy predpovedajú horší priebeh ochorenia u pacientov so systémovou sklerózou. Ann Rheum Dis. 2015; 75(4): 681-686.
21. Nitsche A. Raynaud, vredy na prstoch a kalcinóza pri sklerodermii. Reumatol Clin. 2012; 8(5):270-277.
22. Ruaro B., Sulli A., Smith V. a kol. Krátkodobé sledovanie digitálnych vredov kontrastnou analýzou laserových škvŕn u pacientov so systémovou sklerózou. Microvasc Res. 2015; 101:82-85.
23. Silva I., Almeida J., Vasoncelos C. Systematický prehľad prediktívnych rizikových faktorov digitálnych vredov u pacientov so systémovou sklerózou riadený PRISMA. Autoimunita Rev. 2015; 14:140-152.
24. Silva I., Teixeira A., Oliveira J. a kol. Endoteliálna dysfunkcia a vzor videokapilaroskopie nechtov ako prediktory digitálnych vredov pri systémovej skleróze: kohortová štúdia a prehľad literatúry. Clinic Rev Allerg Immunol. 2015; 49:240-252.
25. Steen V., Denton C.P., Pope J.E., Matucci-Cerinic M. Digitálne vredy: zjavné vaskulárne ochorenie pri systémovej skleróze. Reumatológia (Oxford). 2009; 4 Dod. 3:19-24.
26. Tingey T., Shu J., Smuczek J., Pope J. Metaanalýza hojenia a prevencie digitálnych vredov pri systémovej skleróze. Arthritis Care Res (Hoboken). 2013; 65(9): 1460-1471.
27. Wigley F.M. klinickej praxi. Raynaudov fenomén. N Engl J Med. 2002; 347:1001-1008.
28. Wigley F.M., Wise R.A., Seibold J.R., a kol. Intravenózna infúzia iloprostu u pacientov s Raynaudovým fenoménom sekundárnym k systémovej skleróze. Multicentrická, placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia. Ann Intern Med. 1994; 120(3): 199-206.

Fibrilsii subsurbed (FP) ascension to Rizika Deaths, INNISTS INSH TROMMOBOMBOBOGLICHY, SLUŽÍCI GOSTALIZATISIS, DISTRIMENTAS INASTYA, TRANSIMENT FILLY FP v prítomnosti akútneho koronárneho syndrómu (GCS) je rozšírená a komplexná klinická situácia, ktorá si bude vyžadovať korekciu antikoagulačnej a protidoštičkovej liečby (Kirchhof a kol., ‎2016; Steffel a kol., 2018)....

13.01.2020 Kardiológia Reumatológia Infarkt myokardu u pacientov s polyarteritídou

Bez ohľadu na význam dôslednej stratégie liečby pacientov s akútnym infarktom myokardu (IM) za posledných desať rokov, ich ochorenie stále stráca jednu z hlavných príčin chorôb a úmrtnosti na celom svete. Nižšia v 80 % prípadov IM je neskorá stenózna ateroskleróza koronárnych artérií (CA) a v 5 % prípadov je príčinou fatálnej IM neaterosklerotická lézia CA. Podľa údajov J. Saw et al. však u žien z 1. storočia ≤ 50 rokov po dodatočnej koronárnej angiografii (CG) 28,8 % malo nezmenenú tepnu, 36,4 % malo aterosklerotické ochorenie a 30,3 % malo neaterosklerotické ochorenie.CA a v 4,5% - etiológia nebola stanovená. ...