Moderná liečba osteoartrózy. Selektívne protizápalové lieky: klinická účinnosť, mechanizmus účinku, vedľajšie účinky Selektívne blokátory COX

Karateev A.E. (Štátny výskumný ústav reumatológie RAMS, Moskva)

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID)- unikátna trieda liekov, ktorá kombinuje širokú škálu terapeutických účinkov, jednoduché použitie a relatívne nízke náklady. NSAID sa používajú na terapeutické a profylaktické účely pri veľmi širokom spektre ochorení a patologických stavov, pričom sú najbežnejšie používanou skupinou liekov v klinickej praxi a každodennom živote. Žiaľ, užívanie NSAID je limitované ich nežiaducimi účinkami, predovšetkým rozvojom patologických zmien v gastrointestinálnom trakte (GIT) spojených s užívaním týchto liekov. Ústredné miesto v tomto probléme je pripisované takzvanej NSAID-indukovanej gastropatii - léziám horného gastrointestinálneho traktu, ktoré sa vyznačujú rozvojom poškodenia sliznice (erózia, vredy a ich komplikácie). Hľadanie spôsobov prevencie gastropatie vyvolanej NSAID, ktorá je veľmi vážnym medicínskym a spoločenským problémom, sa v posledných rokoch stalo jednou z prioritných oblastí vedeckého výskumu.

Vytvorenie novej triedy NSAID – selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy 2 (COX-2) otvorilo nový smer v populačnej prevencii gastropatie vyvolanej NSAID. V súčasnosti je dokázané, že závažné gastroduodenálne komplikácie (vredy hornej časti tráviaceho traktu, gastrointestinálne krvácanie (GI) a perforácia vredu) sa vyskytujú pri užívaní selektívnych COX-2 inhibítorov podstatne menej často ako pri užívaní „klasických“ NSA. Zároveň boli protizápalové a analgetické účinky týchto liekov uspokojivé a porovnateľné s „klasickými“ NSAID. , čo umožňuje odporučiť selektívne inhibítory COX-2 na široké použitie v klinickej praxi.

Najdôležitejšou oblasťou aplikácie selektívnych inhibítorov COX-2 môže byť ich použitie u pacientov s takzvanými rizikovými faktormi pre rozvoj gastropatie indukovanej NSAID, predovšetkým u pacientov s anamnézou ulceróznej choroby. Je známe, že užívanie „klasických“ NSAID pacientmi s anamnézou vredov alebo mnohopočetných erózií (ME) sliznice horného gastrointestinálneho traktu výrazne zvyšuje riziko recidívy tejto patológie a takých nebezpečných komplikácií, akými sú perforácia a gastrointestinálny trakt. trakte. Táto skupina pacientov, ktorá tvorí 15 – 20 % pacientov s indikáciami na dlhodobé užívanie NSAID, je najťažšia z hľadiska výberu adekvátnej protizápalovej liečby.

Zároveň neexistujú presvedčivé dôkazy o tom, že používanie selektívnych inhibítorov COX-2 u pacientov s anamnézou vredov bude bezpečnejšie ako používanie klasických NSAID. K tejto problematike existuje len jedna štúdia, vedená podľa štandardov medicíny založenej na dôkazoch a venovaná štúdiu gastroduodenálnej tolerancie špecifických COX-2 inhibítorov (celecoxib) u pacientov s vysokým rizikom vzniku závažných gastroduodenálnych komplikácií. Toto je štúdia F. Chana a kol. (2002) , ktorá porovnávala výskyt recidívy gastrointestinálneho krvácania u pacientov s reumatickými ochoreniami, ktorí mali v anamnéze túto komplikáciu po 6 mesiacoch užívania celekoxibu 400 mg/deň alebo diklofenaku 100 mg/deň v kombinácii s omeprazolom 20 mg/deň. Miera recidív bola 4,9 % v hlavnej skupine a 6,4 % v kontrolnej skupine (rozdiel nie je významný).

U nás zostáva situácia s prevenciou gastropatie vyvolanej NSA veľmi vážna. Prax monitorovania nežiaducich účinkov liekov nie je vyvinutá, prístupy k bezpečnej terapii NSAID nie sú systematizované a neexistujú jasné odporúčania pre použitie selektívnych a špecifických inhibítorov COX-2 v klinickej praxi. Preto sa štúdia gastroduodenálnej tolerancie selektívnych inhibítorov COX-2 u pacientov s anamnézou vredov javí ako zaujímavá a aktuálna.

Pre túto štúdiu sme vybrali nimesulid (Nimesil; Berlin Chemie). Tento liek je typickým predstaviteľom skupiny selektívnych inhibítorov COX-2, široko používaných v Rusku, má stabilné protizápalové a analgetické účinky a dobrý profil gastroduodenálnej tolerancie. Lieková forma Nimesil (rozpustná) môže výrazne skrátiť dobu kontaktu so sliznicou horného gastrointestinálneho traktu a do určitej miery znížiť riziko vzniku kontaktného poškodenia.

Cieľ Táto štúdia spočívala v hodnotení bezpečnosti nimesulidu u pacientov s reumatickými ochoreniami s anamnézou vredov alebo ME sliznice žalúdka a/alebo dvanástnika (DU).

Materiály a metódy

Študijný súbor tvorilo 42 pacientov s chronickými reumatickými ochoreniami vo veku 22 až 73 rokov, ktorí dlhodobo (najmenej 6 mesiacov) užívali NSAID.

Kritériá pre zaradenie boli: prítomnosť v anamnéze (podľa endoskopie) v období nie viac ako 6 mesiacov pred začiatkom štúdie, vredy alebo ME (n>10) žalúdka alebo dvanástnika, ktoré sa významne vyskytli počas užívania NSAID, a potreba pokračovať v užívaní NSAID aspoň 3 mesiace.

Kritériá vylúčenia boli: prítomnosť otvoreného vredu alebo viac ako 5 erózií horného gastrointestinálneho traktu v čase vstupu do štúdie, ťažká funkčná porucha, ťažká komorbidita, gastrointestinálne krvácanie v anamnéze (v priebehu posledných 12 mesiacov) alebo perforácia vredu, anamnéza alergická reakcia na študované liečivá a zaradenie súčasného používania do štúdie inhibítorov protónovej pumpy (PPI) alebo misoprostolu.

Pacienti zaradení do štúdie boli náhodne rozdelení do 2 skupín. Kľúčové demografické údaje pacientov sú uvedené v stôl 1. Medzi nimi prevládali ženy stredného a staršieho veku, väčšinou pacientky s reumatoidnou artritídou (RA) a osteoartrózou (OA). Veľká väčšina pacientov v oboch skupinách v čase zaradenia do štúdie užívala diklofenak, asi tretina dostávala glukokortikosteroidy (GCS) v dávkach 5 až 15 mg/deň a cytotoxické lieky (hlavne metotrexát). U pacientov v študijných skupinách neboli štatisticky významné rozdiely v demografických ukazovateľoch a charaktere terapie základného ochorenia.

Počiatočná patológia gastrointestinálneho traktu v skúmaných skupinách je uvedená v tabuľke 3. Prevažovali vredy lokalizované v žalúdku, čo vo všeobecnosti zodpovedá populačnej štruktúre gastropatie indukovanej NSAID. Menej časté boli vredy dvanástnika alebo ME žalúdočnej sliznice. U pacientov v študijných skupinách neboli žiadne štatisticky významné rozdiely v povahe vredovej anamnézy.

Pacientom v skupine 1 bol predpísaný nimesulid v dávke 200 mg/deň v 2 dávkach, pacienti v skupine 2 dostávali diklofenak 100 mg/deň. Na adekvátnejšie porovnanie študovaných liečiv používaných v rôznych dávkových formách a na vylúčenie kontaktného účinku NSAID v kontrolnej skupine bol diklofenak predpísaný vo forme čapíkov 50 mg 2-krát denne. Pacienti skupín 1 a 2 v prípade potreby (v prípade gastralgie a dyspepsie) užívali antacidá (až 4-krát denne). Všetkým pacientom v skupine 2 bol predpísaný ranitidín 150 mg/deň.

EGDS sa uskutočnilo pred a 12 týždňov po začiatku štúdie. V prítomnosti alebo ME na prvom EGDS bola vykonaná štandardná protivredová terapia (omeprazol 40 mg/deň počas 2-4 týždňov) a po zjazvení vredu potvrdenom EGDS boli pacienti zaradení do študijného programu.

Bezpečnosť NSAID bola hodnotená na základe údajov opakovanej endoskopie (po 12 týždňoch) podľa frekvencie recidív gastropatie vyvolanej NSAID. Za recidívu gastropatie vyvolanej NSAID sa považovalo opätovné zistenie vredov (lokálne poškodenie sliznice s veľkosťou aspoň 0,5 cm, s výraznou viditeľnou hĺbkou) a ME sliznice žalúdka alebo dvanástnika. .

Okrem toho sa hodnotila dynamika subjektívnych pocitov z gastrointestinálneho traktu (gastralgia a dyspepsia). U niektorých pacientov sa v prípade ťažkej gastralgie a dyspepsie vykonala EGDS v predstihu.

Matematické spracovanie získaných údajov bolo realizované pomocou štandardných štatistických programov. Štatistická významnosť rozdielov medzi skupinami bola hodnotená pomocou Studentovho t-testu, c2 a Fisherovho exaktného testu.

Výsledky výskumu

1. Opakovaná EGDS bola vykonaná u 18 pacientov skupiny 1, vr. 2 pacienti v predstihu - po 6 a 10 týždňoch od začiatku štúdie. U 3 pacientov nebola endoskopia vykonaná z dôvodu prerušenia príjmu Nimesilu v počiatočných štádiách (menej ako 2 týždne od začiatku testu), 1 pacient vypadol z pozorovania (nedostavil sa do štúdie v kontrolných termínoch) .
2. Opakovaná EGDS bola vykonaná u 18 pacientov skupiny 2, vr. 1 pacient v predstihu, po 6 týždňoch od začiatku štúdie. 2 pacienti vypadli z pozorovania (nedostavili sa do štúdie v kontrolnom období).
3. Recidíva žalúdočného vredu bola zaznamenaná u 1 pacienta zo skupiny 1 (5,6 %). Relapsy vredov a erózií vyvolaných NSAID boli zaregistrované u 6 pacientov zo skupiny 2 (33,3 %): 4 mali žalúdočné vredy, 1 mal ME a 1 dvanástnikový vred (p = 0,0424; obrázok).
4. Prítomnosť gastralgie a dyspepsie bola zaznamenaná u 7 z 19 pacientov zo skupiny 1 (36,8 %) a u 4 z 18 pacientov zo skupiny 2 (22,2 %; p = 0,0539) a u 1 pacienta zo skupiny 2 ťažká gastralgia spôsobila skoré vedenie EGDS.
5. Terapeutický účinok Nimesilu ohodnotilo ako "dobrý" 8 pacientov (38,1%), "uspokojivý" - 9 (42,9%), "neuspokojivý" - 4 (19,0%) a u 2 pacientov bol neuspokojivý účinok. spôsobiť prerušenie liečby v počiatočných štádiách. Hodnotenie sa uskutočnilo u 21 pacientov zo skupiny 1.
6. Terapeutický účinok diklofenaku ohodnotilo ako „dobrý“ 7 pacientov (36,8 %), „uspokojivý“ – 10 (52,6 %), „neuspokojivý“ – 2 pacienti (10,5 %). Hodnotenie sa uskutočnilo u 19 pacientov zo skupiny 2.
7. Nežiaduce reakcie (nesúvisiace s výskytom erozívnych a ulceróznych zmien), ktoré sa vyskytli u pacientov v skupinách 1 a 2, sú uvedené v tabuľka 4. Najčastejšie sa dyspeptické symptómy objavovali u pacientov a u pacientov zo skupiny 1 častejšie (nie štatisticky významné) ako v skupine 2.

Diskusia o výsledkoch

Pri užívaní Nimesilu v dávke 200 mg/deň počas 3 mesiacov došlo k recidívam vredov vyvolaných NSAID a ME významne a výrazne menej často ako pri užívaní diklofenaku vo forme čapíkov 100 mg/deň. Tak sa (pokiaľ vieme) po prvý raz v domácej štúdii získali spoľahlivé údaje o možnosti použitia selektívnych inhibítorov COX-2 u pacientov s vysokým rizikom vzniku gastropatie vyvolanej NSAID. Samozrejme, malá veľkosť študijných skupín, relatívne krátke obdobie pozorovania a otvorený charakter štúdie nám neumožňujú vyvodiť globálne závery o vyhliadkach na široké použitie selektívnych inhibítorov COX-2 u pacientov s anamnézou vredov. Naša štúdia môže zároveň slúžiť ako „východiskový bod“ pre dlhodobejšie, multicentrické štúdie o tejto problematike.

Recidíva žalúdočného vredu bola zaznamenaná len u 1 pacienta, ktorý užíval nimesulid. Táto skutočnosť opäť potvrdzuje, že užívanie selektívnych a špecifických inhibítorov COX-2 výrazne znižuje, ale nie úplne eliminuje riziko vzniku závažných gastroduodenálnych komplikácií. Frekvencia závažných gastroduodenálnych komplikácií pri užívaní meloxikamu a diklofenaku, preukázaná v jednej z najväčších štúdií (MELISSA), sa teda významne nelíšila (5 a 7 prípadov). Preukázali sme možnosť vzniku vredov u pacientov užívajúcich meloxikam , treba poznamenať, že väčšina z nich mala vredovú anamnézu. Kombinácia celekoxibu a protidoštičkových dávok aspirínu výrazne zvyšuje riziko vzniku gastroduodenálnych komplikácií, čím sa vyrovná riziku vzniku tejto patológie pri užívaní „klasických“ NSAID (CLASS).

Je potrebné poznamenať, že skupina pacientov so závažnými rizikovými faktormi gastropatie sa javí ako najťažšia z hľadiska adekvátnej protizápalovej a analgetickej liečby. Práve na túto skupinu sa sústreďuje pozornosť mnohých výskumných skupín zaoberajúcich sa problémom gastropatie vyvolanej NSAID. .

Výskyt relapsov u tretiny pacientov v kontrolnej skupine sa zdá byť celkom prirodzený. Takže podľa veľkej špeciálnej štúdie vykonanej v Spojených štátoch sa relapsy žalúdočných vredov spojené s užívaním NSAID vyvinuli ešte častejšie - v 49% prípadov. . Kontrolná skupina napodobňuje v Rusku veľmi bežnú taktiku liečby pacientov s reumatickými ochoreniami s anamnézou gastropatie vyvolanej NSAID. Použitie svietnikových foriem, ako sme si ukázali skôr a potvrdené v tejto práci, sa nevyhýba recidíve vredov a ME horného gastrointestinálneho traktu. V patogenéze gastropatie indukovanej NSAID vedie systémový negatívny účinok NSAID na sliznicu, zatiaľ čo kontaktné pôsobenie je viac zodpovedné za rozvoj dyspeptických javov. Ranitidín je stále široko používaný ruskými lekármi na patológiu horného gastrointestinálneho traktu spojenú s NSAID kvôli relatívne nízkej cene a dobrej znášanlivosti. Nie je však pochýb o tom, že tento liek nemožno v súčasnosti považovať za účinné profylaktikum proti relapsom vredov a žalúdočných erózií vyvolaných NSAID. .

Osobitná diskusia si vyžaduje relatívne vysokú frekvenciu nežiaducich reakcií, ktoré nesúvisia s recidívou vredov a erózií, ktoré sa vyskytli u pacientov užívajúcich Nimesil v porovnaní s pacientmi v kontrolnej skupine. V prvom rade je to spôsobené tým, že takmer všetci pacienti užívali diklofenak dlhodobo (najmenej 6 mesiacov) pred začiatkom štúdie. Preto pri predpisovaní diklofenaku vo forme čapíkov pacientom, ktorí predtým užívali tento liek perorálne a dostatočne dobre ho tolerovali, bolo ťažké očakávať nejaké nežiaduce reakcie. Okrem toho použitie čapíkovej formy lieku v kombinácii s H2 blokátorom umožnilo významne znížiť frekvenciu a závažnosť dyspepsie u pacientov v kontrolnej skupine. Treba si uvedomiť, že najznámejšie porovnávacie štúdie znášanlivosti selektívnych inhibítorov COX-2 (ako je meloxikam) a „klasických“ NSA nepreukázali signifikantné rozdiely vo frekvencii dyspepsie pri ich užívaní. Výskyt gastralgie a dyspepsie u pacientov užívajúcich meloxikam bol teda 13% a u pacientov užívajúcich diklofenak - 19% (MELISSA) . Závažné dyspeptické symptómy patria medzi najčastejšie komplikácie, ktoré sa vyskytujú pri užívaní celekoxibu. V štúdii CLASS celkový výskyt gastrointestinálnych symptómov pri užívaní celekoxibu bol 29,9 % (v kontrolnej skupine - 35,6 %). Subjektívne symptómy boli dôvodom vysadenia lieku u 8,0 % pacientov (v kontrolnej skupine — 10,1 %). Len veľký počet pacientov zahrnutých do týchto štúdií urobil rozdiely v subjektívnej tolerancii týchto liekov (v porovnaní s „klasickými“ NSAID) štatisticky významné.

Pretrvávajúce zvýšenie krvného tlaku u 2 pacientov z hlavnej skupiny je celkom prirodzené, keďže dlhodobo trpeli arteriálnou hypertenziou a dostávali vhodnú antihypertenzívnu liečbu. Vo všeobecnosti je arteriálna hypertenzia pomerne častým a typickým nežiaducim účinkom NSAID, pravdepodobne v dôsledku negatívneho účinku na obličkové cievy. Takže v štúdii F. Chana a kol. prejavy nefropatie (ktoré zahŕňali arteriálnu hypertenziu, edém a poruchu funkcie obličiek) počas užívania celekoxibu sa vyskytli u 24,3 % pacientov. Je zrejmé, že pri predpisovaní nimesulidu pacientom s arteriálnou hypertenziou je potrebné vziať do úvahy možnosť vzniku takýchto nežiaducich účinkov.

Je potrebné zvážiť epizódu zníženej zrakovej ostrosti u jednej pacientky s prihliadnutím na jej viaceré komorbidity (arteriálna hypertenzia, diabetes mellitus, glaukóm, katarakta). Nepochybne takáto komplikácia nemusí súvisieť s príjmom Nimesilu, avšak chronologicky sa zhoduje s časom štúdie, a preto by mala byť klasifikovaná ako nežiaduca reakcia. Je potrebné poznamenať, že epizódy zníženej zrakovej ostrosti patria aj k možným, aj keď pomerne zriedkavým nešpecifickým nežiaducim reakciám, ktoré sa vyskytujú pri užívaní NSAID.

Relatívne vysoká frekvencia nežiaducich reakcií, ktoré sa vyskytli počas užívania Nimesilu, je určená charakteristikami študijnej skupiny, ktorá zahŕňala pacientov s ťažkou chronickou artikulárnou patológiou, ktorí dostávali komplex antireumatických liekov. Napriek tomu sa zdá, že hlavný cieľ štúdie bol dosiahnutý, keďže hlavným problémom používania NSA v reumatologickej praxi sú práve závažné gastroduodenálne komplikácie spojené so vznikom vredov alebo ME.

závery

Nimesil možno považovať za bezpečnejší liek ako „klasické“ NSAID vo vzťahu k rozvoju závažných gastroduodenálnych komplikácií u pacientov s reumatickými ochoreniami s anamnézou vredov. Získané údaje nám umožňujú považovať Nimesil za liek voľby, ak je potrebné pokračovať v užívaní NSAID u pacientov s gastropatiou vyvolanou NSAID v anamnéze.

Indikácie pre použitie selektívnych inhibítorov COX-2 (Nimesil)

• Všeobecná indikácia

  potreba protizápalovej a analgetickej liečby.

• Ďalšie indikácie

  pri prvom stretnutí

  1. žalúdočný vred alebo dvanástnikový vred v anamnéze;
  2. prítomnosť ďalších rizikových faktorov pre rozvoj gastropatie vyvolanej NSAID (vek nad 65 rokov, ťažká komorbidita – ischemická choroba srdca, diabetes mellitus a pod., nutnosť súčasného príjmu vysokých dávok kortikosteroidov, antikoagulancií, protidoštičkových dávok aspirínu );
  3. prítomnosť dyspeptických javov pri absencii vredovej anamnézy ("nevredová dyspepsia") a gastroezofageálneho refluxu.

  pri sekundárnom vymenovaní(u pacientov, ktorí dlhodobo užívajú neselektívne inhibítory COX-2):

  1. anamnéza vredu alebo ME žalúdočnej sliznice alebo dvanástnika vyvolaného NSAID;
  2. vývoj na pozadí užívania neselektívnych inhibítorov COX-2 dyspeptického syndrómu v neprítomnosti erozívnych a ulceratívnych zmien na sliznici („dyspepsia spojená s NSAID“).

Poznámka: o otázke potreby predpísať dodatočnú liekovú profylaxiu protivredovými liekmi pri užívaní selektívnych inhibítorov COX-2 (Nimesil) je potrebné rozhodnúť individuálne v prítomnosti kombinácie rizikových faktorov gastropatie.

Literatúra

1. Nasonov E. L. Špecifické inhibítory cyklooxygenázy-2 a zápalu: vyhliadky na použitie lieku Celebrex // Ross. reumatol. - 1999. - č. 4. - S. 2-11.
2. Nasonov E. L., Karateev A. E. Žalúdočné lézie spojené s užívaním nesteroidných protizápalových liekov (časť 1) // Klin. med. - 2000. - č. 3. - S. 4-10; (2. časť) // Klin. med. - 2000. - č. 4. - S. 4-9.
3. Tsvetkova E. S. Movalis pri osteoartróze // Ter. archív. - 1999. - č. 11. - S. 48-50.
4. Hawkey C, Kahan A, Steinbruck K, a kol. Gastrointestinálna znášanlivosť meloxikamu v porovnaní s diklofenakom u pacientov s osteoartrózou. Medzinárodná študijná skupina MELISSA. Hodnotenie bezpečnosti meloxikamovej rozsiahlej medzinárodnej štúdie. Br J Rheumatol 1998;37:1142.
5. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL a kol. Gastrointestinálna toxicita s celekoxibom verzus nesteroidné protizápalové lieky na osteoartritídu a reumatoidnú artritídu. Štúdia CLASS: Randomizovaná kontrolovaná štúdia. JAMA 2000;284:1247-55.
6. Chan F, Hung L, Suen B. Celecoxib verzus diklofenak a omeprasol pri znižovaní rizika opakovaného krvácania z vredov u pacientov s artritídou. N Engl J Med 2002;347:2104-10.
7. Karateev A. E., Muravyov Yu. V., Aseeva E. M. Výskyt vredov žalúdka a dvanástnika u pacientov liečených meloxikamom (kazuistika) // Vrach. - 2002. - č. 1. - S. 34-36.
8. Graham DY, Agrawal NM, Campbell DR. a kol. Prevencia vredov u dlhodobých užívateľov nesteroidných protizápalových liekov: výsledky dvojito zaslepenej, randomizovanej, multicentrickej, aktívne a placebom kontrolovanej štúdie misoprostol vs lansoprazol. Arch Intern Med 2002;162:169-75.
9. Steen KSS, Lems WF, Aertsen J, a kol. Výskyt klinicky manifestných vredov a ich komplikácií u pacientov s reumatoidnou artritídou. Ann. Rheum Dis 2001;60:443-7.

• Zásady použitia analgetík pri akútnej a chronickej bolesti

  Osipova N.A., Petrova V.V., Abuzarova Guzel Rafailovna

• Nesteroidné protizápalové lieky: otázky kardiovaskulárnej bezpečnosti

  Yu. A. Karpov, T. Yu. Kulikova

• Symptomatická analgetická a protizápalová liečba reumatických ochorení

  A. E. Karateev, NIIR RAMS, Moskva

• Abstrakt: Porovnávacie hodnotenie terapeutickej účinnosti a znášanlivosti etorikoxibu a diklofenaku v liečbe osteoartritídy

  E. B. Grishchenko - Ph.D. vedy, MGMSU

• Migréna a jej liečba

  Kadykov A.S., Shakhparonova N.V.

• Nesteroidné protizápalové lieky pri liečbe bolesti chrbta
• Cervikogénne bolesti hlavy: diagnostika a liečba

  O.V.Vorobyeva, Oddelenie nervových chorôb, FPPOV GOU VPO MMA pomenované po I. M. Sechenov

• Diklofenak sodný (Voltaren): „zlatý štandard“ medzi neselektívnymi protizápalovými liekmi

  V.A. Nasonova, hlavná reumatologička Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, akademička Ruskej akadémie lekárskych vied, profesorka

• NEUROGÉNNE SYNDRÓMY BOLESTI Ibuprofén v liečbe syndrómov neurogénnej bolesti

  G.R. Tabeeva, Oddelenie nervových chorôb, FPPOV, Moskovská lekárska akadémia. I. M. Sechenov

• Nové metódy boja proti artróze

  Doktor lekárskych vied, riaditeľ Vedeckého a praktického centra pre kĺbovú patológiu Vladimír Pimonov, Galina Labzina

• Meloxikam je liekom voľby pri liečbe osteoartrózy

  Balabanová R.M., Egorová O.N.

• Možnosť použitia NSAID u pacientov s gastrointestinálnymi a kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi

  Karateev A.E.

• Bolesť chrbta

  Kudakova A.M., Levin Ya.I.

• Život po Vioksovi

  Daria Polyaková

• Tunelové syndrómy ruky

  Golubev V.L., Merkulova D.M., Orlová O.R., Danilov A.B., Oddelenie nervových chorôb, FPPOV MMA pomenované po I.M. Sechenovovi

• Gastroduodenálne vredy vyvolané NSAID komplikované krvácaním

  Evseev A.M.

• Liečba bolesti. Ako sa vyhnúť komplikáciám?

  Danilov A.B., Oddelenie nervových chorôb FPPOV MMA nich. I. M. Sechenov

• Účinnosť nesteroidných protizápalových liekov v klinickej praxi

  Chichasova N.V., MMA pomenovaná po I.M. Sechenov

• Hlavné problémy používania nesteroidných protizápalových liekov, ktoré sa týkajú lekárov

  N.V. Čichasová

• Liečba artrózy: účinok rôznych protizápalových liekov na tkanivo chrupavky

  N.V. Čichasová

• Nesteroidné protizápalové lieky: problémy s bezpečnosťou liečby

  E.L. Nasonov, oddelenie reumatológie, FPPO, Moskovská lekárska akadémia. ONI. Sechenov

• Liečba syndrómu akútnej vertebrogénnej bolesti

  ATĎ. Kamčatnov, Neurologická a neurochirurgická klinika Ruskej štátnej lekárskej univerzity, Moskva

• Bolesť chrbta: liečba a prevencia
• Použitie celekoxibu v reumatológii, kardiológii, neurológii a onkológii

  A.E. Karateev, MD, Inštitút reumatológie, Ruská akadémia lekárskych vied, Moskva

• Hepato- a gastrotoxicita nesteroidných protizápalových liekov: možné priesečníky

  M.A. Evseev, MD, MMA pomenovaný po I.M. Sechenov

• Možnosť liečby nesteroidnými protizápalovými liekmi u pacientov s erozívnymi a ulceróznymi léziami gastroduodenálnej zóny

  M.A. Evseev, GOU VPO Moskovská lekárska akadémia. I. M. Sechenov; A.M. Verenok, Nemocnica pre vojnových veteránov č. 2 Moskovského ministerstva zdravotníctva

• Ako sa vyhnúť rozvoju kardiovaskulárnych komplikácií pri liečbe bolesti?

  A.E. Karatejev, E.L. Nasonov, Ústav reumatológie Ruskej akadémie lekárskych vied

• Diagnostika a liečba bolesti chrbta u žien po menopauze

  T.T. Batysheva, G.Ya. Schwartz, Rehabilitačná klinika č. 7, Moskva

• Moderná liečba osteoartrózy

  V.V. Badokin

• Celecoxib je prvý špecifický inhibítor cyklooxygenázy-2

  E.L. Nasonov

• Enteropatia vyvolaná NSAID: znaky epidemiológie, patogenézy a klinického priebehu

  Evseev M.A., Kruglyansky Yu.M., MMA pomenovaná po I.M. Sechenov

• Použitie nesteroidných protizápalových liekov v anestéziológii a resuscitácii

  Burov N.E.

• Použitie narkotických analgetík pri liečbe chronickej nerakovinovej bolesti

  Ananyeva L.P.

• Použitie analgetík pri liečbe bolesti u detí

  Elaster J. J. Wood, Charles Verde, Javille f. Setna, Detská nemocnica, Boston, Harvard Medical School, Boston, USA

• O nesteroidných protizápalových liekoch

  V.S. Shukhov, doktor lekárskych vied, profesor

• Bolesť. Klinické pokyny na liečbu pacientov s rôznymi syndrómami bolesti

  Shukhov V.S., Svetová zdravotnícka organizácia

• Rozumný výber NSAID pri komorbidite: ochorenia kĺbov a hypertenzia

  ONI. Marusenko, kandidát lekárskych vied, N.N. Vezikova, kandidátka lekárskych vied, docentka, V.K. Ignatiev, doktor lekárskych vied, profesor Petrozavodskej univerzity, Katedra nemocničnej terapie

POMÔCŤ PRAXI

© KARATEEV A.E., 2014 MDT 615.276.036.06

SELEKTÍVNE INHIBÍTORY CYKLOOXYGENÁZY-2 A „CHRÁNENÉ“ NESTEROIDNÉ PROTIZÁPALOVÉ LIEKY: DVA METÓDY PREVENCIE LIEKOVÝCH KOMPLIKÁCIÍ

Karateev A.E.

Federálna štátna rozpočtová inštitúcia „Výskumný ústav reumatológie pomenovaný po N.N. V.A. Nasonova, RAMS, Moskva

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) sú nevyhnutným nástrojom na kontrolu akútnej a chronickej bolesti. Široko sa používajú pri ochoreniach pohybového aparátu, ako aj na úľavu od bolesti po úrazoch a chirurgických zákrokoch. Nanešťastie, NSAID môžu spôsobiť množstvo vedľajších účinkov špecifických pre danú triedu, ktoré primárne ovplyvňujú gastrointestinálny trakt (GIT) a kardiovaskulárny systém (CVS). Najznámejšou komplikáciou je gastropatia NSAID, ktorá sa prejavuje vznikom žalúdočných a/alebo dvanástnikových vredov (DUO), krvácaním, perforáciou a poruchou priechodnosti gastrointestinálneho traktu. Prevencia gastropatie NSAID sa opiera o 2 hlavné metódy: prechod na nové, bezpečnejšie lieky alebo predpisovanie silných protivredových liekov spolu s NSAID.

Použitie koxibov ako metódy prevencie gastrointestinálnych komplikácií. Hlavnou výhodou "koxibov" (z anglickej skratky COX) - inhibítorov aktivity cyklooxygenázy (COX) - je selektivita účinku na rôzne formy COX: v terapeutických dávkach prakticky neovplyvňujú fyziologický enzým COX-1. , potláčajúc iba jeho indukovateľnú rozmanitosť COX-2. Tým sa znižuje negatívny vplyv NSAID na ochranný potenciál sliznice tráviaceho traktu a znižuje sa pravdepodobnosť poškodenia.

V Rusku je rodina koxibov zastúpená dvoma liekmi, celekoxibom a etorikoxibom, ktoré boli dôkladne testované, aby sa preukázala ich nadradenosť nad neselektívnymi inhibítormi COX-2 (n-NSAID).

Bezpečnosť celekoxibu potvrdzujú 2 veľké randomizované kontrolované štúdie (RCT) – CLASS a SUCCESS-1. V prvom z nich sa približne 8 000 pacientom s reumatoidnou artritídou (RA) predpisoval celekoxib (800 mg/deň), ako aj referenčné lieky, diklofenak (150 mg/deň) a ibuprofén (2 400 mg/deň) na 6 mesiacov ) a osteoartrózy (OA). Ako je uvedené, bolo možné predpísať nízku dávku aspirínu (NDA) (325 mg/deň alebo menej), ktorú nakoniec užívalo asi 20 % účastníkov. úplne se-

Závažné gastrointestinálne komplikácie sa vyskytli u 0,76 % pacientov liečených celekoxibom a u 1,45 % pacientov v aktívnej kontrolnej skupine. Tento rozdiel nebol štatisticky významný, ale bol významný u jedincov, ktorí nedostávali NDA: 0,44 % oproti 1,27 % (p< 0,05). В 3-месячное РКИ SUCCESS-1 были включены только больные ОА, которые получали целекоксиб в дозе 200 или 400 мг (n = 8800), а также диклофенак (100 мг) или напроксен (1000 мг) (n = 4394). НДА применяли гораздо реже (7,1%), поэтому результаты были однозначны: желудочно-кишечные кровотечения и перфорации язв были выявлены у 2 и 7 больных (р = 0,008).

Nízke riziko gastrointestinálnych komplikácií pri užívaní celekoxibu potvrdzuje metaanalýza 31 RCT (celkovo 39 605 pacientov): nebezpečné gastrointestinálne komplikácie sa pri tomto lieku vyskytovali viac ako 2-krát menej často ako u kontrol (0,4 % a 0,9 % v uvedenom poradí).

Výhody celekoxibu sa ukázali v 2 RCT (3 a 6 mesiacov, n = 1059), ktoré študovali dynamiku endoskopického obrazu horného gastrointestinálneho traktu pri užívaní tohto lieku (400 mg), naproxénu (1000 mg) a diklofenaku ( 150 mg/deň). V dôsledku toho sa žalúdočné/dvanástnikové vredy vyskytli u 4 a 25 % (p = 0,001) a 4 a 15 % (p = 0,001).

V poslednom čase sa pri hodnotení negatívneho vplyvu NSAID na gastrointestinálny trakt venuje čoraz väčšia pozornosť riziku rozvoja patológie tenkého čreva so zvýšením jeho permeability a chronickým zápalom spojeným s prenikaním baktérií alebo ich zložiek obsiahnutých v tráve do črevnej steny (NSAID enteropatia). Táto komplikácia sa môže prejaviť závažným krvácaním, perforáciou a striktúrami; jeho najcharakteristickejším znakom je však subklinická strata krvi vedúca k rozvoju chronickej anémie z nedostatku železa (IDA). Ten výrazne zhoršuje stav pacientov, znižuje kyslíkovú kapacitu krvi a odolnosť voči stresu, čo v konečnom dôsledku podmieňuje zvýšené riziko kardiovaskulárnych príhod.

Integrovaný prístup k hodnoteniu gastrointestinálnych komplikácií použili G. Singh et al.,

ktorí vykonali metaanalýzu 52 RCT (n = 51 048) porovnávajúc celekoxib s placebom a n-NSAID. Celkovo bola frekvencia gastrointestinálneho krvácania, perforácie, vredov žalúdka a dvanástnika, ako aj IDA počas užívania celekoxibu 1,8 %. Táto miera nebola významne vyššia ako pri placebe (1,2 %), ale oveľa nižšia ako pri n-NSAID (5,3 %, p.< 0,0001) .

Súhrnné hodnotenie účinku NSAID na gastrointestinálny trakt sa uskutočnilo v CONDOR RCT. V tejto štúdii dostávalo 4 481 pacientov s RA alebo OA s vysokým rizikom gastropatie NSAID, ktorí neboli infikovaní Helicobacter pylori, celekoxib (400 mg) alebo diklofenak (150 mg/deň) a omeprazol (20 mg/deň) počas 6 mesiacov. Počet závažných gastrointestinálnych komplikácií pri použití kombinácie diklofenaku a omeprazolu bol signifikantne vyšší ako pri použití celekoxibu: žalúdočné/dvanástnikové vredy sa vyskytli u 20 a 5 pacientov, IDA - u 77 a 15 a pre komplikácie bolo potrebné vysadenie liečby u 8 % a 6 % pacientov (s< 0,001) .

Ďalším potvrdením relatívnej bezpečnosti celekoxibu pre stav tenkého čreva bola práca J. Goldsteina a kol. založené na použití techniky videokapsulovej endoskopie. V tejto štúdii dostávalo 356 dobrovoľníkov celekoxib (400 mg), naproxén (1 000 mg) plus omeprazol (20 mg) alebo placebo počas 2 týždňov. Medzi skupinami neboli žiadne rozdiely v účinku na stav horného gastrointestinálneho traktu, ale situácia bola odlišná vo vzťahu k porážke tenkého čreva. V skupine liečenej celekoxibom bol počet pacientov s poškodením sliznice tenkého čreva signifikantne nižší ako v skupine liečenej naproxénom (16 a 55 %, p.< 0,001), хотя и больше, чем в группе плацебо (7%) .

Novým potvrdením benefitov celekoxibu bola štúdia GI-REASONS, počas ktorej sa hodnotila bezpečnosť tohto lieku u 4035 pacientov s OA, ktorí ho užívali 6 mesiacov. Kontrolu tvorilo 4032 pacientov s OA, ktorým boli predpísané rôzne

Celecoxib H. pylori -

Ryža. 1. Výskyt závažných gastrointestinálnych komplikácií, vrátane poklesu hladiny hemoglobínu o viac ako 20 g/l, na pozadí 6-mesačného užívania celekoxibu a tradičných NSAID, v závislosti od infekcie H. pylori: RCT GI-DÔVODY ( n = 8067).

osobné n-NSAID. Znakom tejto práce bola registrácia infekcie H. pylori (tento mikroorganizmus bol zistený u približne 33,6 % účastníkov), povolenie na použitie inhibítorov protónovej pumpy (PPI) a blokátorov H2 receptorov (dostalo ich 22,4 % a 23,8 % opýtaných). pacientov) a vylúčenie NDA. Hlavným bezpečnostným kritériom bola frekvencia gastrointestinálnych komplikácií vrátane epizód poklesu hladiny hemoglobínu o viac ako 2 g/dl, čo by mohlo súvisieť s poškodením gastrointestinálnej sliznice. Klinicky významné gastrointestinálne komplikácie sa vyskytli signifikantne menej často pri použití celekoxibu (1,3 %, resp. 2,4 %, p< 0,001) (рис. 1).

Štúdia GI-REASONS, podobne ako štúdia CONDOR, jasne dokazuje väčšiu bezpečnosť celekoxibu v porovnaní s tradičnými NSAID, a to aj v situáciách, ktoré simulujú skutočnú klinickú prax.

Etorikoxib, podobne ako celekoxib, bol vytvorený na zlepšenie bezpečnosti liečby NSAID. Teraz sa stal konečným bodom vývoja koncepcie selektívnych inhibítorov COX-2: pomer inhibičných koncentrácií COX-1 / COX-2 pre etorikoxib je asi 100, zatiaľ čo pre celekoxib je to len asi 6.

Prvé štúdie jednoznačne potvrdili vysokú úroveň bezpečnosti etorikoxibu. Metaanalýza RCT dokončená do roku 2003, ktorá porovnávala etorikoxib a n-NSAID (n = 5 441), teda ukázala významne nižší výskyt nebezpečných gastrointestinálnych komplikácií pri použití nového lieku. Celkový výskyt krvácania, perforácie a klinicky významných vredov pri užívaní etorikoxibu (60 – 120 mg) bol 1,24 %, pri použití komparátorov (diklofenak, naproxén, ibuprofén) – 2,48 % (p< 0,001) .

Silný dôkaz o vyššej bezpečnosti etorikoxibu poskytli 2 veľké 12-týždňové RCT (n = 742 an = 680), ktoré hodnotili výskyt endoskopických vredov horného GI u pacientov s RA a OA liečených etorikoxibom (120 mg), ibuprofénom (2400 mg), naproxén (1000 mg) alebo placebo. Táto komplikácia pri užívaní etorikoxibu bola pozorovaná u 8,1 a 7,4 % pacientov, t.j. viac ako 2-krát menej často ako pri užívaní n-NSAID (17 a 25,3 %, p.< 0,001), хотя и чаще, чем при использовании плацебо (1,9 и 1,4%) .

Jasná línia dôkazov o prospechu etori-coxibu sa však prelomila po zverejnení výsledkov MEDAL, doteraz najväčšej RCT NSAID. Stanoveným cieľom tejto štúdie bolo dokázať, že etorikoxib nie je pre kardiovaskulárny systém nebezpečnejší ako tradičné NSAID. Do MEDAL bolo zaradených 34 701 pacientov s OA a RA, ktorí dostávali etorikoxib (60 alebo 90 mg) alebo diklofenak (150 mg/deň) najmenej 1,5 roka. Zároveň by pacienti, ak je to indikované, mohli používať PPI a NDA. Spolu-

kde sa dosiahol hlavný výsledok: počet kardiovaskulárnych príhod (vrátane úmrtí) pri užívaní etorikoxibu a diklofenaku bol takmer rovnaký.

Údaje o výskyte závažných gastrointestinálnych komplikácií však organizátorov MIDALu nepríjemne prekvapili. Hoci ich celková frekvencia pri etorikoxibe bola signifikantne nižšia ako pri diklofenaku (1 a 1,4 %, p.< 0,001), число эпизодов желудочно-кишечных кровотечений оказалось фактически равным - 0,3 и 0,32 эпизода на 100 пациентов в год. При этом одинаковая частота желудочно-кишечных кровотечений наблюдалась независимо от сопутствующего приема НДА и ИПП . Столь же трудно объяснить другой результат MEDAL. Оказалось, что частота побочных эффектов в дистальных отделах ЖКТ (таких, как кишечное кровотечение) при приеме эторикоксиба и ди-клофенака практически не различалась - 0,32 и 0,38 эпизода на 100 пациентов в год .

Nedá sa však povedať, že by výsledky MEDAL úplne prečiarkli údaje predchádzajúcich štúdií, no nútia nás myslieť si, že poznáme zďaleka nie všetky aspekty vývoja gastrointestinálnych komplikácií spojených s užívaním NSAID a že s ich dlhým -dlhodobom užívaní môžu začať pôsobiť patogenetické faktory, nie významné pri ich relatívne krátkodobom užívaní.

Sú teda dobré dôvody hovoriť o výraznom znížení rizika závažných gastrointestinálnych komplikácií a lepšej znášanlivosti koxibov (celecoxib a etorikoxib) v porovnaní s n-NSAID. Zdá sa, že dôkazy o prospechu celekoxibu sú jasnejšie; liek sa ukázal ako bezpečnejší vo vzťahu ku komplikáciám nielen v hornom, ale aj v dolnom gastrointestinálnom trakte.

Nízke riziko gastrointestinálnych komplikácií pri celekoxibe podporujú populačné štúdie. Koncom roka 2012 bola publikovaná metaanalýza 28 epidemiologických štúdií (vykonaných od roku 1980 do roku 2011), ktoré hodnotili vývoj gastrointestinálnych komplikácií pri užívaní rôznych NSAID. Celecoxib vykazoval minimálne relatívne riziko (RR) gastrointestinálnych komplikácií 1,45; riziko bolo zreteľne vyššie u ibuprofénu (1,84), diklofenaku (3,34), meloxikamu (3,47), nimesulidu (3,83), ketoprofénu (3,92), naproxénu (4,1) a indometacínu (4,14). Rovnako nízke riziko gastrointestinálnych komplikácií, ako pri celekoxibe, určili autori tejto štúdie jednému zo zástupcov tradičných NSA – aceklofenaku (1,43).

Celecoxib, napriek všetkým svojim výhodám, však nie je ani zďaleka ideálny. Pri vysokom riziku (najmä u pacientov, ktorí mali komplikované vredy alebo užívajú NDA) môže spôsobiť vážne gastrointestinálne komplikácie. V tomto smere veľmi

údaje F. Chena a kol. . Táto štúdia zahŕňala 441 pacientov s reumatickými ochoreniami, ktorí mali v anamnéze závažné krvácanie z vredov v hornej časti gastrointestinálneho traktu, ktoré sa vyskytlo počas užívania NSAID. Po úspešnom zahojení vredov a eradikácii H. pylori dostávali všetci pacienti celekoxib (400 mg/deň) počas 12 mesiacov buď bez ďalšej profylaxie, alebo v kombinácii s esomeprazolom (20 mg). Počas sledovania sa opätovné krvácanie vyskytlo u 8,9 % pacientov liečených samotným celekoxibom a u žiadneho z pacientov liečených celekoxibom s esomeprazolom.

Hlavnou nevýhodou celekoxibu a etorikoxibu je, že patria k vysoko selektívnym inhibítorom COX-2 – typu NSAID, vďaka ktorým sa svetová lekárska komunita dozvedela, že NSA môžu spôsobiť kardiovaskulárne komplikácie.

Výsledky štúdie MEDAL teda síce nepreukázali nárast počtu kardiovaskulárnych príhod pri užívaní etorikoxibu, ale odhalili jeho jednoznačne negatívny vplyv na progresiu artériovej hypertenzie. Okrem toho populačné štúdie a metaanalýzy RCT naznačujú významné kardiovaskulárne riziko spojené s užívaním tohto lieku.

Treba poznamenať, že mnohí odborníci považujú celekoxib, na rozdiel od iných koxibov, za celkom bezpečný pre CVS. Túto skutočnosť potvrdzuje séria populačných štúdií, ktoré boli preskúmané v známom systematickom prehľade (vrátane metaanalýzy) P. McGettiganom a D. Henrym. Autori hodnotili údaje z 30 prípadových kontrolných štúdií, vrátane 184 946 pacientov s kardiovaskulárnymi komplikáciami, a 21 kohortových štúdií (ktoré zahŕňali celkovo viac ako 2,7 milióna pacientov) vykonaných do roku 2011. Celkové riziko kardiovaskulárnych komplikácií (RR) pri použití celekoxibu bolo 1,17 (1,08-1,27); bola mierne vyššia ako na pozadí naproxénu 1,09 (1,02-1,16) a rovnaká ako pri ibuproféne - 1,18 (1,11-1,25). Pri použití iných NSAID sa tento ukazovateľ ukázal byť horší - 1,20 (1,07-1,33) pre meloxikam, 1,30 (1,19-1,41) pre indometacín, 1,40 (1,27-1,55) pre diklofenak a 2,05 (1,8etoricoxi)b-2

Nemožno však ignorovať množstvo závažných štúdií, ktoré naznačujú, že celekoxib môže zvýšiť riziko kardiovaskulárnych príhod. Takže v roku 2011 S. Trelle a kol. publikovali metaanalýzu 31 RCT (celkovo 116 429 pacientov), ​​ktorá skúmala bezpečnosť celekoxibu, etorikoxibu, lumirokoxibu a rofekoxibu; Ako kontroly slúžili rôzne n-NSAID a placebo. Hodnotiacim kritériom bolo riziko infarktu myokardu, cievnej mozgovej príhody a smrti v dôsledku kardiovaskulárnych komplikácií. V súlade so získanými údajmi riziko vzniku infarktu myokardu na pozadí

príjem celekoxibu bol vyšší ako príjem etorikoxibu (OR 1,35 a 0,75), ako aj referenčných liekov diklofenak (0,82) a naproxén (0,82), ale nižší ako príjem ibuprofénu (1,61). Najdôležitejšie je, že pri celekoxibe bolo zvýšené riziko úmrtia (2,07), najmä v porovnaní s naproxénom (0,98). Pravda, bola o niečo nižšia ako pri ibuproféne (2,39) a výrazne nižšia ako pri diklofenaku (3,98) a etorikoxibe (4,07).

Mierne vyšší výskyt tromboembolických komplikácií u pacientov užívajúcich celekoxib sa ukázal v časti RCT. V štúdii SUCCESS-1 uvedenej vyššie bolo teda zaznamenaných 10 prípadov infarktu myokardu (0,55 na 100 pacientov/rok) u pacientov liečených celekoxibom a len 1 (0,11 na 100 pacientov/rok) u pacientov liečených naproxénom alebo diklofenakom .; rozdiel nie je významný (p = 0,11). V štúdii GI-REASONS sa výskyt kardiovaskulárnych príhod u pacientov užívajúcich celekoxib a n-NSAID nelíšil: 0,4 % a 0,3 %, avšak iba u tých, ktorí dostávali celekoxib, sa vyskytli epizódy úmrtia na kardiovaskulárne komplikácie (3 prípady) a exacerbáciu ischemickej choroby srdca, ktorá si vyžiadala revaskularizáciu (4 prípady).

Ďalším dôkazom možného negatívneho vplyvu celekoxibu na stav kardiovaskulárneho systému bola rozsiahla populačná štúdia G. Gislasona a spol. . Autori skúmali vzťah medzi NSAID a rizikom úmrtia u pacientov s infarktom myokardu. Študijnú skupinu tvorilo 58 432 pacientov, ktorí boli úspešne liečení po prvom infarkte myokardu v rokoch 1995 až 2002. Následne 9 773 pacientov utrpelo druhý infarkt myokardu a 16 573 pacientov zomrelo. Ako ukázala analýza, užívanie akýchkoľvek NSAID bolo u pacientov spojené s významným rizikom úmrtia. Pri použití celekoxibu bolo nebezpečenstvo najväčšie (s výnimkou rofekoxibu) - HR 2,57; pre diklofenak toto číslo bolo 2,40 a pre ibuprofén - 1,50.

Je teda jasné, že celekoxib je dnes uznávaným zlatým štandardom pre gastrointestinálnu toleranciu. Napriek tomu použitie celekoxibu nemožno považovať za riešenie problému bezpečného používania NSAID.

Fixná kombinácia neselektívnych nesteroidných antiflogistík a liekov proti vredom. Druhým spôsobom prevencie gastropatie NSAID je použitie gastroprotektorov určených na ochranu gastrointestinálneho traktu pred negatívnymi dôsledkami užívania NSAID. Prvým z nich bol misoprostol, syntetický analóg PGE2, ktorý eliminoval nepriaznivé účinky blokády COX-1 a následne zabránil rozvoju gastrointestinálnych komplikácií spojených s NSAID. Hlavným dôkazom jeho účinnosti bola 12-mesačná RCT MUCOSA, ktorá zahŕňala 8843 pacientov s RA, ktorí dostávali NSAID v kombinácii s

zoprostol (200 mikrogramov 4-krát denne) alebo placebo. Misoprostol významne znížil riziko gastrointestinálnych komplikácií: krvácanie a perforácia sa teda v skupine s aktívnou liečbou vyskytli u 0,76 % pacientov, v kontrolnej skupine u 1,5 % (p< 0,05) .

Neskôr na základe tohto gastroprotektora vznikli „chránené“ NSAID, ako napríklad Arthro-tec s obsahom 50 mg sodnej soli diklofenaku a 200 μg misoprostolu.

Bohužiaľ, misoprostol je zle tolerovaný a často spôsobuje dyspepsiu a hnačku. Nežiaduce účinky a nepohodlný režim výrazne obmedzili jeho využitie v reálnej praxi, najmä po nástupe selektívnych inhibítorov COX-2 a rozšírenom používaní PPI.

PPI si rýchlo získali popularitu ako účinné a pohodlné gastroprotektory. Séria rozsiahlych RCT jednoznačne potvrdila ich účinnosť v liečbe a prevencii NSAID gastropatie, avšak problém gastropatie NSAID nie je úplne vyriešený a jedným z hlavných dôvodov je nedostatočná adherencia pacientov k liečbe .

Žiaľ, značná časť pacientov, ktorí majú závažné rizikové faktory pre gastrointestinálne komplikácie a pravidelne užívajú NSAID, neužíva predpísané gastroprotektívne lieky. Dôvodom môže byť určité nepohodlie pre pacientov („užívanie dvoch tabliet namiesto jednej“), zvýšenie nákladov na liečbu, ako aj nedostatok motivácie v prípade, že užívanie NSAID nie je sprevádzané žiadnymi nepríjemnými príznakmi ( "prečo užívať gastroprotektor, ak ma nebolí žalúdok?"). Okrem toho môžu starší pacienti jednoducho zabudnúť a preskočiť užívanie profylaktických liekov.

Tento problém dobre ilustruje práca amerických vedcov J. Goldsteina a spol. ktorí hodnotili adherenciu k gastroprotektívnej terapii v súbore 144 203 pacientov s reumatickými ochoreniami užívajúcimi NSAID. PPI alebo H2 blokátory boli dôrazne odporúčané u 1,8 % pacientov kvôli vážnemu riziku gastrointestinálnych komplikácií, ako sa však ukázalo, takmer tretina (32 %) pacientov užívala gastroprotektory nepravidelne alebo vôbec. A to viedlo k najnepríjemnejším následkom: riziko gastrointestinálneho krvácania u ľudí, ktorí nedodržiavali gastroprotektívnu terapiu, bolo 2,5-krát vyššie ako u pacientov, ktorí starostlivo dodržiavali predpis lekára.

Kľúčom k riešeniu problému zvyšovania adherencie pacienta môže byť použitie kombinovaných liekov obsahujúcich NSAID a protivredovú látku. Oživenie myšlienky „chránených NSAID“ nastalo 20 rokov po vytvorení Arthrotec a hlavným dôvodom bol pokles záujmu o selektívne inhibítory COX-2 po „kríze koxibov“.

Dnes, hlavný faktor obmedzujúci používanie NSAID, mnohí odborníci nepovažujú za patológiu gastrointestinálneho traktu, ale za riziko kardiovaskulárnych príhod. Koniec koncov, účinná metóda prevencie kardiovaskulárnych komplikácií spojených s NSAID, žiaľ, ešte nebola vyvinutá. jedinou účinnou metódou prevencie tromboembolických komplikácií je predpisovanie antitrombotických látok, ako je NDA, čo dramaticky zvyšuje pravdepodobnosť gastrointestinálnych komplikácií.

Hoci negatívny vplyv na kardiovaskulárny systém je jedným z tried špecifických vedľajších účinkov NSAID, medzi poslednými sú lieky, pri ktorých je riziko vzniku tejto komplikácie dosť nízke. Ide o tradičné (neselektívne) NSAID a uznávaným lídrom medzi nimi je podľa mnohých populačných a klinických štúdií naproxén. Po tomto lieku nasleduje ibuprofén a ketoprofén, ktorých užívanie je tiež spojené s pomerne nízkym výskytom kardiovaskulárnych komplikácií.

Práve tieto lieky je najvhodnejšie použiť na vytvorenie kombinovaných liekov. Ako gastroprotektor sú PPI najprijateľnejšie: sú účinné, vhodné na použitie a dobre tolerované. Je pravda, že PPI môžu mať svoje vedľajšie účinky, ako je určité zvýšenie frekvencie črevných infekcií, komunitná pneumónia, zmeny v metabolizme klopi-dagrelu a metotrexátu. Okrem toho sa v posledných rokoch diskutuje o otázke možného negatívneho vplyvu dlhodobého užívania PPI na progresiu postmenopauzálnej osteoporózy a zvýšené riziko osteoporotických zlomenín. Ich vysoká účinnosť v prevencii nebezpečných gastrointestinálnych komplikácií však plne kompenzuje relatívne nízke riziko možných vedľajších účinkov spôsobených samotnými IPP.

Myšlienka kombinovaného použitia „kardiobezpečných“ n-NSAID a PPI, ktoré by eliminovali negatívne dôsledky užívania prvého lieku na gastrointestinálny trakt, bola implementovaná pri vytváraní fixnej ​​kombinácie naproxénu a esomeprazolu (FKNE, Vimovo™ ).

S cieľom potvrdiť zníženie výskytu gastrointestinálnych komplikácií pri užívaní nového lieku boli vykonané 2 veľké 6-mesačné RCT (n = 854). Tieto štúdie porovnávali FCNE s konvenčným enterickým naproxénom. Podľa získaných výsledkov bol výskyt žalúdočných a dvanástnikových vredov, ktoré sa vyskytli počas užívania FCNE, 4,6 % v prvej štúdii a 8,1 % v druhej štúdii. U pacientov, ktorí dostávali iba naproxén, boli vredy detegované niekoľkonásobne častejšie (28,2 a 30 %, p< 0,001). При этом у пациентов, получавших ФКНЭ в сочетании с НДА, язвы желудка развились лишь у 3%, а у получавших напроксен вместе с НДА - у 28,4% (р < 0,001) .

Výrazne lepšia sa ukázala aj celková znášanlivosť nového lieku, ktorá je do značnej miery daná rozvojom dyspepsie. Počet zrušení v dôsledku nepriaznivých gastrointestinálnych účinkov u pacientov užívajúcich FCNE bol 3,2 % a 4,8 % u pacientov, ktorí dostávali iba naproxén – 12 % a 11,9 % (p< 0,001) .

Druhou fázou skúmania predností FCNE bolo jeho porovnanie s celekoxibom, liekom, ktorý, ako už bolo uvedené vyššie, je právom považovaný za najbezpečnejší spomedzi všetkých NSAID z hľadiska rizika vedľajších gastrointestinálnych účinkov.

Porovnanie FCNE a celekoxibu sa uskutočnilo v dvoch identicky navrhnutých 12-týždňových RCT (n = 619 an = 610). Študijné skupiny pozostávali z pacientov s OA, ktorým bol predpísaný FCNE (1 tableta 2-krát denne), celekoxib (200 mg/deň) alebo placebo. Nový liek nebol z hľadiska účinnosti nižší ako porovnávaný liek. Z hľadiska znášanlivosti bola lepšia (nie významná) pri použití kombinovaného lieku. Počet zrušení kvôli gastrointestinálnym komplikáciám počas užívania FCNE, celekoxibu a placeba bol teda 1,2, 1,6 a 2,4 % v prvej štúdii a 0,8, 3,7 a 2 v druhej, 5 %.

Súčasne s FCNE sa uvoľnil ďalší kombinovaný liek s obsahom ketoprofénu (v dávke 100, 150 a 200 mg) v kombinácii s omeprazolom. Vo všeobecnosti možno tento projekt hodnotiť ako sľubný vzhľadom na to, že ketoprofén je účinným analgetikom a úspešná lieková forma s pomalým uvoľňovaním účinnej látky umožňuje užívať ho raz denne, avšak seriózne klinické štúdie, ktoré by ukázali bezpečnosť nového lieku stále nie je, takže je ťažké posúdiť jeho zásluhy.

jedinou alternatívou k PPI ako gastroprotektoru môže byť blokátor H2 receptorov famotidín. Dôkazom jeho účinnosti bola 6-mesačná RCT, počas ktorej 285 pacientov užívajúcich NSAID dostávalo famotidín (80 mg, 40 mg) alebo placebo. Na konci obdobia pozorovania bol počet žalúdočných/dvanástnikových vredov 10, 17 a 33 %. Tento rozdiel bol však významný len pre famotidín v dávke 80 mg (^< 0,05) .

Zdá sa, že neexistujú žiadne veľké RCT priamo porovnávajúce famotidín a PPI na prevenciu gastropatie NSAID. Napriek tomu ich účinnosť možno porovnať podľa výsledkov štúdie E N et al. . Študijnú skupinu tvorilo 311 pacientov s koronárnou chorobou srdca, ktorým bola predpísaná kombinácia NDA a klopid-grelu; okrem toho sa počas vývoja akútneho koronárneho syndrómu uskutočnil priebeh enoxiparínu alebo trombolýzy. Na prevenciu gastrointestinálnych komplikácií počas celého obdobia protidoštičkovej liečby (od 4 do 52 týždňov) bol pacientom predpisovaný famotidín (40 mg/deň) alebo esomeprazol (20 mg/deň). V dôsledku toho si želajte

v kombinácii s naproxénom v kombinácii s ibuprofénom s esomeprazolom s famotidínom

Ryža. 2. Výsledky 6-mesačných klinických štúdií fixných kombinácií NSAID a gastroprotektorov: naproxén 500 mg v kombinácii s ezomeprazolom 20 mg 2-krát denne (n = 854) a ibuprofén 800 mg v kombinácii s famotidínom 26,6 mg 3-krát denne ( n = 1382).

gastrointestinálne krvácanie sa vyvinulo u 9 pacientov liečených famotidínom (6,1 %) a len u 1 (0,6 %) pacienta liečeného esomeprazolom ^< 0,001) .

Famotidín je teda jednoznačne horší ako PPI, pokiaľ ide o preventívny účinok vo vzťahu ku komplikáciám spojeným s užívaním LDA. Pokiaľ ide o gastropatiu NSAID, situácia nie je úplne jasná, ale famotidín pravdepodobne nebude mať v tomto prípade nejaké výhody. Množstvo odborníkov zároveň považuje absenciu komplikácií inherentných PPI, a čo je najdôležitejšie, negatívny vplyv na metabolizmus klopidagrelu, základnej zložky komplexnej protidoštičkovej liečby, za dôležitú výhodu famotidínu.

Nedávno sa na americkom farmakologickom trhu objavil originálny liek Duexis® s obsahom 800 mg ibuprofénu a 26,6 mg famotidínu. Liek sa má užívať 3x denne, t.j. maximálna denná dávka ibuprofénu sa predpokladá 2400 mg v kombinácii s veľmi vysokou dávkou famotidínu - 80 mg/deň.

Nedávno publikované údaje zo 6-mesačných RCT REDUCE-1 a 2 (celkovo 1382 pacientov), ​​ktoré potvrdzujú výhody tohto lieku. Treba poznamenať, že v porovnaní so štúdiami FCNE mali pacienti v týchto štúdiách spočiatku mierne nižšie riziko gastrointestinálnych komplikácií: priemerný vek 55 rokov, anamnéza vredov 6,2 % a užívanie LDA 15 %. Podľa získaných údajov bol počet žalúdočných vredov na pozadí kombinovaného lieku 12,5%, v kontrole - 20,7%, dvanástnikové vredy - 1,1% a 5,1%.

Rozdiel vo frekvencii vredov je síce zrejmý, no častejšie sa vyskytovali pri kombinácii ibuprofénu a famotidínu ako pri FCNE (obr. 2). Aj keď takéto porovnanie nie je celkom legitímne, jednoznačne sa nasvedčuje, keďže tieto práce mali podobnú štruktúru, počet a charakteristiku pacientov.

Dôležitou nevýhodou duexisu môže byť zahrnutie ibuprofénu do jeho zloženia. Existujú silné údaje

čo naznačuje, že znižuje antitrombotický účinok NDA, ktorého použitie je indikované u mnohých pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom. Negatívna interakcia s NDA môže významne obmedziť použitie kombinácie ibuprofénu a famotidínu u starších pacientov, pretože väčšina z nich má kardiovaskulárne ochorenie a vyžaduje antitrombotickú liečbu.

Vo všeobecnosti, hoci je koncept kombinovaných liekov veľmi zaujímavý, má určité nevýhody. Takže tieto lieky sú nevhodné na použitie v krátkych kurzoch alebo v režime na požiadanie. Napríklad enterosolventný naproxén v FCNE začne pôsobiť až 3 hodiny po požití, čo znamená, že tento liek je vhodný na kontrolu chronickej bolesti, ale nie na jej núdzovú úľavu.

Ďalším problémom je, že PPI a famotidín poskytujú ochranu iba hornému GI traktu, bez akéhokoľvek vplyvu na rozvoj NSAID enteropatie. A táto patológia, ako je uvedené vyššie, môže mať veľmi vážny klinický význam.

Prevalenciu tejto patológie demonštrujú výsledky M. Doherty et al. . Autori hodnotili účinnosť ibuprofénu a paracetamolu (v monoterapii alebo v kombinácii) u 892 pacientov s OA. Účastníci štúdie pozostávali zo 4 skupín: 1. skupine bol predpísaný paracetamol (1 g), 2. skupine - ibuprofén (400 mg), 3. skupine - paracetamol (0,5 g) a ibuprofén (200 mg), 4. - paracetamol ( 1 g) a ibuprofén (400 mg); Všetky lieky sa užívali 3-krát denne. Na pozadí takejto liečby bol po 3 mesiacoch zaznamenaný pokles hladín hemoglobínu o 1 g/l u 20,3, 19,6, 28,1 a 38,4 % pacientov.

Je vidieť, že aj pri užívaní ibuprofénu v dávke len 1200 mg/deň sa u každého piateho pacienta vyvinula subklinická intestinálna krvná strata. A užívanie duexisu zahŕňa dlhodobé užívanie 2400 mg ibuprofénu!

Rovnaké problémy môžu pravdepodobne nastať pri užívaní naproxénu: napokon, ako ukazuje vyššie citovaná štúdia J. Goldsteina a kol. väčšina dobrovoľníkov, ktorí dostávali naproxén s omeprazolom počas 2 týždňov, zaznamenala erozívne zmeny na sliznici tenkého čreva.

Zároveň len skutočná klinická skúsenosť nám umožňuje posúdiť význam konkrétneho medicínskeho problému. V tejto súvislosti je zaujímavé poznamenať, že J. Goldstein a kol. študovali účinok NSAID na stav tenkého čreva a boli medzi organizátormi 6-mesačného RCT (n = 854), ktorý porovnával bezpečnosť FCNE a konvenčného naproxénu. Zároveň nie je ani zmienka o rozvoji anémie u účastníkov týchto štúdií. Podobne sa nevyskytli žiadne veľké problémy s patológiou tenkého čreva u pacientov liečených FCNE v porovnaní s celekoxibom. Celkovo teda v dvoch RCT (n = 1229) na pozadí 3-mesačného užívania kombinácie naproxénu a esomeprazolu bolo zníženie hladiny hemoglobínu viac ako

Výhody a nevýhody koxibov a fixnej ​​kombinácie n-NSAID a gastroprotektora ako prostriedku na prevenciu NSAID-gastropatie

Index

koxiby (celekoxib, etorikoxib)

n-NSAID + gastroprotektor (Vimovo™, Duexis®, Axorid®)*

Výhody

Nedostatky

Cieľová skupina pacientov

Rýchla akcia

Zníženie rizika rozvoja patológie distálneho gastrointestinálneho traktu, vrátane chronickej straty krvi spojenej s enteropatiou NSAID (overené pre celekoxib)

Vyššie riziko kardiovaskulárnych komplikácií v porovnaní s n-NSAID (aspoň s naproxénom a ibuprofénom) Kombinácia s NDA zvyšuje riziko gastrointestinálnych komplikácií

Relatívne mladí pacienti s akútnou a chronickou bolesťou, s rizikovými faktormi pre rozvoj gastrointestinálnych komplikácií, bez sprievodných kardiovaskulárnych ochorení

Nízky výskyt komplikácií v hornej časti gastrointestinálneho traktu

Nízky výskyt žalúdočných vredov v kombinácii s aspirínom

Lepšia znášanlivosť v porovnaní s konvenčnými NSAID

n-NSAID obsiahnuté v kombinovaných prípravkoch sa považujú za najmenej nebezpečné z hľadiska rozvoja kardiovaskulárnych príhod (najmä naproxén)

Nevhodné na úľavu od akútnej bolesti (Vimovo™)

Neznižujte riziko vzniku patológie distálneho gastrointestinálneho traktu

Možnosť vedľajších účinkov spojených s gastroprotektívnym liekom** Môže znížiť antitrombotický účinok aspirínu (ibuprofén)

Starší pacienti s chronickou bolesťou spojenou s reumatickými ochoreniami, so stredným rizikom vzniku gastrointestinálnych a kardiovaskulárnych komplikácií

Poznámka. * - prípravky Duexis® a Axorid® nie sú v Rusku registrované; ** - IPP môžu zvýšiť riziko vzniku črevných infekcií, zápalu pľúc, znížiť účinnosť klopidogrelu a pri dlhodobom (dlhodobom) užívaní zvýšiť riziko progresie postmenopauzálnej osteoporózy.

o 20 g/l bol zaznamenaný len u 3 pacientov (z tých, ktorí užívali celekoxib - u jedného). V REDUCE-1 a 2 sa vyskytli iba 2 epizódy poklesu hladín hemoglobínu o viac ako 20 g/l, obe u pacientov užívajúcich kombinovaný liek.

Na záver je potrebné poznamenať, že prevencia závažných gastrointestinálnych komplikácií u pacientov vyžadujúcich NSAID nie je ľahká úloha vyžadujúca si individuálny prístup a starostlivé posúdenie najdôležitejších rizikových faktorov. V súčasnosti v arzenáli ruského lekára

Karateev Andrey Evgenievich - Dr. med. vedy, ved. laboratórium. [chránený e-mailom]

LITERATÚRA (REFERENCIE)

1. Karateev A.E., Yakhno N.N., Lazebnik L.B. a iné Použitie nesteroidných protizápalových liekov. Klinické usmernenia. Moskva: IMA-PRESS; 2009.

2. Silverstein F., Faich G., Goldstein J. a kol. Gastrointestinálna toxicita s celekoxibom verzus nesteroidné protizápalové lieky na osteoartritídu a reumatoidnú artritídu: štúdia CLASS: randomizovaná kontrolovaná štúdia. Dlhodobá štúdia bezpečnosti pri artritíde Celecoxidu. J.A.M.A. 2000; 84:1247-55.

3. Singh G., Fort J., Goldstein J. a kol. Celecoxib verzus naproxén a diklofenak u pacientov s osteoartritídou: štúdia SUCCESS-1. Am. J. Med. 2006; 119:255-66.

4. Moore R., Derry S., Makinson G., McQuay H. Znášanlivosť a nežiaduce udalosti v klinických štúdiách celekoxibu pri osteoartritíde a reumatoidnej artritíde: systémový prehľad a metaanalýza informácií z klinických správ spoločnosti. Arthr. Res. Ther. 2005; 7:644-65.

5. Simon L., Weaver A., ​​​​Graham D. Protizápalové a horné gastrointestinálne účinky celekoxibu pri reumatoidnej artritíde: randomizovaná kontrolná štúdia. J.A.M.A. 1999; 282; 1921-8.

6. Emery P., Zeidler H., Kvien T. a kol. Celecoxib verzus diklofenak pri dlhodobej liečbe reumatoidnej artritídy: randomizované dvojito zaslepené porovnanie. Lancet. 1999; 354:2106-11.

Existujú 2 účinné nástroje na zlepšenie bezpečnosti liečby NSAID: selektívne inhibítory COX-2 (koxiby) a fixná kombinácia naproxénu a esomeprazolu. Tieto lieky majú určité výhody a nevýhody (pozri tabuľku), ktorých analýza umožňuje identifikovať cieľové skupiny pacientov, u ktorých by bolo ich užívanie najvhodnejšie. Nemali by byť vnímaní ako konkurenti - skôr sa koxiby a Vimovo™ navzájom dopĺňajú a rozširujú možnosti liečby chronickej bolesti.

7. Sands G., Shell B., Zhang R. Nežiaduce udalosti u pacientov so stratou krvi: súhrnná analýza 51 klinických štúdií z databázy klinických skúšok celekoxibu. Otvorte Rheumatol. J. 2012; 6:44-9.

8. Singh G., Agrawal N., Makinson G. a kol. Bezpečnosť bez hraníc: bezpečnosť celekoxibu v hornej a dolnej časti gastrointestinálneho traktu v súhrnnej analýze 52 prospektívnych, randomizovaných, dvojito zaslepených klinických štúdií s paralelnými skupinami. EULAR-2010 THU0437.

9. Chan F., Lanas A., Scheiman J. a kol. Celecoxib verzus omeprazol a diklofenak u pacientov s osteoartritídou a reumatoidnou artritídou (CONDOR): randomizovaná štúdia. Lancet. 2010; 376:173-9.

10. Goldstein J., Eisen G., Lewis B. a kol. Video kapsulová endoskopia na prospektívne posúdenie poškodenia tenkého čreva celekoxibom, naproxénom plus omeprazolom a placebom. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005: 3-13.

11. Cryer B., Li C., Simon L. a kol. GI-DÔVODY: Nová 6-mesačná, perspektívna, randomizovaná, otvorená, zaslepená koncová skúška (SONDA). Am. J. Gastroenterol. 2012; 108(3): 392-400.

12. Schwartz J., Dallob A., Larson P. a kol. Porovnávacia inhibičná aktivita etorikoxibu, celekoxibu a diklofenaku na COX-2 oproti COX-1 u zdravých jedincov. J.Clin. Pharmacol. 2008, 48 (6): 745-54.

13. Ramey D., Watson D., Yu C. a kol. Výskyt nežiaducich účinkov v hornej časti gastrointestinálneho traktu v klinických štúdiách etorikoxibu vs. nevyberané-

gastroenterologické problémy pri reumatických ochoreniach; e-mail:

NSAID: aktualizovaná kombinovaná analýza. Curr. Med. Res. Opin. 2005, 21 (5): 715-22.

14. Hunt R., Harper S., Watson D. a kol. Gastrointestinálna bezpečnosť COX-2 selektívneho inhibítora etorikoskopyoxibu hodnotená ako na konci, tak na analýze príhod v hornej časti gastrointestinálneho traktu. Am. J. Gastroenterol. 2003, 98(8): 1725-33.

15. Cannon C., Curtis S., FitzGerald G. a kol. Kardiovaskulárne výsledky s etorikoxibom a diklofenakom u pacientov s osteoartritídou a reumatoidnou artritídou v medzinárodnom programe etorikoxibovej a diklofenakovej artritídy Long-term (MEDAL): randomizované porovnanie. Lancet. 2006; 368 (9549): 1771-81.

16 Laine L., Curtis S. P., Cryer B. a kol. Hodnotenie bezpečnosti etorikoxibu a diklofenaku v hornej časti gastrointestinálneho traktu u pacientov s osteoartritídou a reumatoidnou artritídou v Medzinárodnom programe etorikoxibovej a diklofenakovej artritídy Long-term (MEDAL): randomizované porovnanie. Lancet. 2007; 369:465-73.

17. Laine L., Curtis S., Langman M. a kol. Nižšie gastrointestinálne príhody v dvojito zaslepenej štúdii selektívneho inhibítora cyklooxygenázy-2 etorikoxibu a tradičného nesteroidného protizápalového liečiva diklofenaku. gastroenterológia. 2008; 135(5): 1517-25.

18. Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B. a kol. Jednotlivé NSAID a komplikácie horného gastrointestinálneho traktu: systematický prehľad a metaanalýza observačných štúdií (projekt SOS). liek. Saf. 2012; 35(12): 1127-46.

19. Chan F., Wong V., Suen B. a kol. Kombinácia inhibítora cyklooxygenázy-2 a inhibítora protónovej pumpy na prevenciu opakovaného krvácania z vredov u pacientov s veľmi vysokým rizikom: dvojito zaslepená, randomizovaná štúdia. Lancet. 2007; 369:1621-6.

20. McGettigan P., Henry D. Kardiovaskulárne riziko s nesteroidnými protizápalovými liekmi: systematický prehľad kontrolovaných pozorovacích štúdií založených na populácii. PLoSMed. 2011; 8(9): e1001098.

21. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. a kol. Kardiovaskulárna bezpečnosť nesteroidných protizápalových liekov: sieťová metaanalýza. Br. Med. J. 2011; 342:70-86.

22. Gislason G., Jacobsen S., Rasmussen J. a kol. Riziko úmrtia alebo reinfarktu spojené s použitím selektívnych inhibítorov cyklooxygenázy-2 a neselektívnych nesteroidných protizápalových liekov po akútnom infarkte myokardu. obehu. 2006; 113(25): 2906-13.

23. Silverstein F., Graham D., Senior J. a kol. Misoprostol znižuje závažné gastrointestinálne komplikácie u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí dostávajú nesteroidné protizápalové lieky. Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia. Ann. Stážista. Med. 1995; 123:241-9.

24. Acevedo E., Castaneda O., Ugaz M. a kol. Profily znášanlivosti rofecoxibu (Vioxx) a Arthrotec. Porovnanie šiestich týždňov liečby u pacientov s osteoartrózou. Scand. J. Rheumatol. 2001; 30:19-24.

25. Saccar C. Farmakológia ezomeprazolu a jeho úloha pri ochoreniach súvisiacich so žalúdočnou kyselinou. Exp. Opin. liečivo metab. Toxicol. 2009; 5(9): 1113-24.

26. Lanas A., Polo-Tomás M., Roncales P. a kol. Predpisovanie a dodržiavanie nesteroidných protizápalových liekov a gastroprotektívnych látok u rizikových gastrointestinálnych pacientov. Am. J. Gastroenterol. 2012; 107(5): 707-14.

27. Goldstein J., Howard K., Walton S. a kol. Vplyv dodržiavania sprievodnej gastroprotektívnej liečby na komplikácie gastro-duodenálneho vredu súvisiace s nesteroidmi. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4(11): 1337-45.

28. Burmester G., Lanas A., Biasucci L. a kol. Vhodné použitie nesteroidných protizápalových liekov pri reumatických ochoreniach:

multidisciplinárneho európskeho expertného panelu. Ann. Rheum. Dis. 2011, 70 (5): 818-22.

29. Leonard J., Marshall J., Moayyedi P. Systematický prehľad rizika enterickej infekcie u pacientov užívajúcich supresiu kyseliny. Am. J. Gastroenterol. 2007; 102(9): 2047-56.

30. Giuliano C, Wilhelm S, Kale-Pradhan P. Sú inhibítory protónovej pumpy spojené s rozvojom pneumónie získanej v komunite? Metaanalýza. Exp. Rev. Clin. Pharmacol. 2012; 5(3):337-44.

31. Drepper M., Spahr L., Frossard J. Klopidogrel a inhibítory protónovej pumpy – kde sa nachádzame v roku 2012? World J. Gastroenterol. 2012; 18(18): 2161-71.

32. Bezabeh S., Mackey A., Kluetz P. a kol. Hromadia dôkazy o liekovej interakcii medzi metotrexátom a inhibítormi protónovej pumpy. onkológ. 2012; 17(4):550-4.

33. Ngamruengphong S., Leontiadis G., Radhi S. a kol. Inhibítory protónovej pumpy a riziko zlomeniny: systematický prehľad a metaanalýza pozorovacích štúdií. Am. J. Gastroenterol. 2011; 106(7): 1209-18.

34. Roberts D., Miner P. Bezpečnostné aspekty a racionálne použitie kombinácie naproxén + ezomeprazol pri liečbe reumatoidnej choroby. liek. Zdravie pacienta Saf. 2011; 3:1-8.

35. Goldstein J., Hochberg M., Fort J. a kol. Klinická štúdia: výskyt endoskopických žalúdočných vredov spojených s NSAID u pacientov liečených PN 400 (naproxén plus magnézium ezomeprazolu) vs. entericky potiahnutý naproxén samotný. Potrava. Pharmacol. Ther. 2010, 32 (3): 401-13.

36. Hochberg M., Fort J., Svensson O. a kol. Fixná kombinácia enterosolventného naproxénu a ezomeprazolu s okamžitým uvoľňovaním má pri osteoartritíde kolena porovnateľnú účinnosť ako celekoxib: dve randomizované štúdie. Curr. Med. Res. Opin. 2011; 27(6): 1243-53.

37. Gigante A., Tagarro I. Nesteroidné protizápalové lieky a gastroprotekcia s inhibítormi protónovej pumpy: zameranie na ketoprofén/omeprazol. Clin. Drug Invest. 2012; 32(4):221-33.

38. Taha A., Hudon N., Hawkey C. a kol. Famotidín na prevenciu žalúdočných a dvanástnikových vredov spôsobených nesteroidnými protizápalovými liekmi. N. Engl. J. Med. 1996; 334:1435-9.

39 Ng F., Tunggal P., Chu W. a kol. Esomeprazol v porovnaní s fa-motidínom v prevencii krvácania do hornej časti gastrointestinálneho traktu u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom alebo infarktom myokardu Am. J. Gastroenterol. 2012; 107(3): 389-96.

40. Humphries T. Famotidine: pozoruhodný nedostatok liekových interakcií. Scand. J. Gastroenterol. 1987; 22 (Suppl. 134): 55-60.

41. Bello A. Duexis® (ibuprofén 800 mg, famotidín 26,6 mg): nový prístup k gastroprotekcii u pacientov s chronickou bolesťou a zápalom, ktorí vyžadujú liečbu nesteroidným protizápalovým liekom. Ther. Adv. Muskuloskeletálny. Dis. 2012; 4(5): 327-39.

42. Laine L., Kivitz A., Belo A. a kol. Dvojito zaslepené randomizované štúdie jednotabletového ibuprofénu/famotidínu s vysokou dávkou vs. Ibuprofén samotný na redukciu žalúdočných a dvanástnikových vredov. Am. J. Gastroenterol. 2012; 107:379-86.

43. Patel T., Goldberg K. Použitie aspirínu a ibuprofénu v porovnaní so samotným aspirínom a riziko infarktu myokardu. Arch. Stážista. Med. 2004; 164:852-6.

44. Singh G., Graham D., Wang H. a kol. Súbežné užívanie aspirínu znižuje riziko akútneho infarktu myokardu u užívateľov selektívnych cyklooxygenáza-2 a niektorých neselektívnych nesteroidných protizápalových liekov. Ann. Rheum. Dis. 2006; 65 (Suppl. II): 61 (0P0024).

45. Doherty M., Hawkey C., Goulder M. a kol. Randomizovaná kontrolovaná štúdia ibuprofénu, paracetamolu alebo kombinovanej tablety ibuprofén/paracetamol u ľudí z komunity s bolesťou kolena Ann. Rheum. Dis. 2011; 70(9): 1534-41.

a) ireverzibilné inhibítory COX

1. Pr-ny kyselina salicylová - salicyláty:kyselina acetylsalicylová (aspirín) lyzín acetylsalicylát

b) reverzibilné inhibítory COX

2. Pyrazolidíny:Fenylbutazón (Butadion), analgín

3. Indometacín (Metindol), Sulindac (Clinoril), Etodolac (Elderin)

4. Diklofenak sodný (Voltaren, Ortofen), draslík (Rapten-Rapid)

5. Oxycams:Piroxikam (Felden), lornoxikam (Xefocam), meloxikam (Movalis)

II. selektívne inhibítory COX-2

1. S-va obsahujúci sulfónamidovú skupinu:nimesulid, celekoxib

Podľa aktivity a chemickej štruktúry

Deriváty kyselín:

s výraznou protizápalovou aktivitou:

Salicyláty: Kyselina acetylsalicylová, lyzínmonoacetylsalicylát, diflunisal (Dolobit), metylsalicylát

Pyrazolidíny: Fenylbutazón (butadión)

Deriváty kyseliny indoloctovej: Indometacín (Metindol), Sulindac (Clinoril), Etodolac (Elderin)

Deriváty kyseliny fenyloctovej: Diklofenak sodný (Voltaren, Ortofen), draslík (Rapten-Rapid)

Oxycams: Piroxikam (Felden), lornoxikam (Xefocam), meloxikam (Movalis)

So strednou protizápalovou aktivitou

Deriváty kyseliny propiónovej: Ibuprofén (Brufen, Nurofen), naproxén (Naprosyn), ketoprofén

Deriváty kyseliny antranilovej: Kyselina mefenamová, kyselina flufenamová

NSAID s výraznou protizápalovou aktivitou Nekyslé deriváty

Alkanony: Nabumeton (Relafen)

Deriváty sulfónamidov: nimesulid (Nimesil, Nise), celekoxib (Celebrex), rofecoxib (Viox)

NSAID so slabou protizápalovou aktivitou = analgetiká-antipyretiká

Pyrazolóny: Metamizol ( Analgin),Aminofenazón ( Amidopyrín)

Deriváty para-aminofenolu (anilínu): Fenacetín, Acetamínafén ( Paracetamol, perfalgan, panadol, efferalgan, calpol)

Deriváty kyseliny heteroaryloctovej: Ketorolac (Ketorol), Tolmetin

Mechanizmus akcie nesteroidné protizápalové lieky(NSAID) je spojená s kompetitívnou inhibíciou COX. Blokáda COX nesteroidnými protizápalovými liekmi vedie k narušeniu syntézy prostaglandínov E 2 a 1 2 a rozvoju troch hlavných účinkov:

Protizápalové;

analgetikum;

Antipyretikum.

Mechanizmus d-I:

Protizápalové:

Potlačenie produkcie PgE 2 a Pgl2 spojený s inhibíciou COX2 (v nízkych dávkach);

Inhibícia neutrofilov spojená s účinkom na súvisiaci G-proteín (pri vysokých dávkach)

Zníženie tvorby a inaktivácie zápalových mediátorov;

Inhibícia peroxidácie lipidov

Stabilizácia lyzozomálnych membrán (ktorá zabraňuje uvoľňovaniu lyzozomálnych enzýmov a zabraňuje poškodeniu bunkových štruktúr);

· Inhibícia procesov tvorby makroergických zlúčenín v procesoch oxidačnej fosforylácie (porušenie dodávky energie zápalového procesu);

Potlačenie sekrécie chemokínov

Potlačenie syntézy a expresie molekúl bunkovej adhézie, a teda lokomotorickej funkcie leukocytov;

Inhibícia adhézie neutrofilov a interakcia s receptormi (uvoľňovanie zápalových mediátorov z nich je narušené, inhibícia syntézy);

Analgetický účinok (po 20-40 minútach v miernych dávkach)

Periférny komponent:

Znížte počet receptorov, stabilizujte membrány

Zvýšenie prahu citlivosti receptorov na bolesť;

Znížená aktivita proteolytických enzýmov

· Obmedzenie exsudácie (po 5-7 dňoch) s následným znížením kompresie bolestivých zakončení exsudátom v uzavretých dutinách (kĺby, svaly, parodont, meningy).

Centrálne

· Zníženie tvorby Pg-E 2 v štruktúrach miechy a mozgu, ktoré sa podieľajú na vedení a vnímaní bolesti;

Inhibuje syntézu COX-2 a PGE v CNS, kde sa podieľa na vedení a vnímaní bolesti

Zníženie hyperalgézie v dôsledku: blokády syntézy PG a prostacyklínu, ktoré zosilňujú dráždivosť. účinok IL-1, TNF-a, histamínu, serotonínu, bradykinínu a neurokinínov na receptory bolesti.

Porušte vedenie bolestivých impulzov pozdĺž vodivých ciest miechy, inhibujte laterálne jadrá talamu.

Stimuluje uvoľňovanie endorfínov a tým zvyšuje inhibičný účinok periakveduktálnej šedej hmoty na prenos nociceptívnych impulzov

Antipyretický účinok (po 20-40 minútach)

1. Inhibovať syntézu endogénnych pyrogénov na periférii (IL-1) v Mon/Mf

2. Inhibíciou COX znižujú syntézu PG-E 1 a PG-F 2, HA a serotonínu v centrálnom nervovom systéme

Obnoviť rovnováhu centier výroby tepla a prenosu tepla v neurónoch preoptickej oblasti hypotalamu.

Rozšírte kožné cievy a zvýšte potenie

Inhibícia produkcie energie v ohnisku zápalu

Biochemické reakcie, ktoré sú základom zápalu, sú vysoko energeticky náročné: syntéza zápalových mediátorov, chemotaxia, fagocytóza, proliferácia spojivového tkaniva

NSAID narúšajú syntézu ATP (potláčajú glykolýzu a aeróbnu oxidáciu, odpájajú OP)

Účinok NSAID na proliferačné procesy

NSAID inhibujú tvorbu spojivového tkaniva (syntézu kolagénu):

1. Znížte aktivitu fibroblastov

2. Porušovať energetické zásobovanie proliferatívnych procesov

Najväčší antiproliferatívny účinok majú: indometacín, sodná soľ diklofenaku, aceklofenak, piroxikam, lornoxikam, meloxikam

Antiagregačný účinok TxA2/PgI2

· Inhibíciou COX 1 v krvných doštičkách inhibujú syntézu endogénneho proagregačného tromboxánu.

Selektívne inhibítory COX 2 nemajú antiagregačný účinok.

Imunotropný účinok NSAID: inhibuje aktiváciu transkripčného faktora (NF-kB) v T-lymfocytoch

Inhibuje syntézu cytokínov (IL-1,6,8, interferón-β, TNF-α), reumatoidného faktora, komplementu a adhéznych molekúl

Znížte celkovú imunologickú reaktivitu

Inhibovať špecifické reakcie na antigény

Indikácie pre NSAID: Akútna reumatická. choroby- dna, pseudofallagra, exacerbácia osteoartrózy . Chron. reumatické choroby- reumatoidná artritída, spondyloartropatia, osteoartritída . Akútne nereumatické choroby- úrazy, bolesti chrbta, pooperačné bolesti, renálna kolika, dysmenorea, migréna atď. Iné choroby - zápal pohrudnice, perikarditída, erythema nodosum, polypóza hrubého čreva; prevencia - trombóza, rakovina hrubého čreva.

Kyselina acetylsalicylová- derivát kyseliny salicylovej, nevratne blokuje COX v dôsledku acetylácie aktívneho centra enzýmu. Má výrazne väčšiu afinitu k COX-1 ako k COX-2. ALE analgetikum, antipyretikum, protizápalové, antiagregačné.

1. Inhibuje cyklooxygenázu (COX-1 a COX-2) a nevratne inhibuje cyklooxygenázovú dráhu metabolizmu kyseliny arachidónovej, blokuje syntézu PG (PGA 2, PGD 2, PGF 2alfa, PGE 1, PGE 2 atď.) a tromboxánu . Znižuje hyperémiu, exsudáciu, kapilárnu permeabilitu, aktivitu hyaluronidázy, obmedzuje zásobovanie energiou zápalového procesu inhibíciou tvorby ATP.

2. Ovplyvňuje subkortikálne centrá termoregulácie a citlivosti na bolesť. Pokles obsahu PG (hlavne PGE 1) v centre termoregulácie vedie k zníženiu telesnej teploty v dôsledku rozšírenia kožných ciev a zvýšeného potenia.

3. Analgetický účinok je spôsobený účinkom na centrá citlivosti na bolesť, ako aj periférnym protizápalovým účinkom a schopnosťou salicylátov znižovať algogénny účinok bradykinínu.

4. Zníženie obsahu tromboxánu A 2 v krvných doštičkách vedie k ireverzibilnému potlačeniu agregácie, trochu rozširuje cievy. Protidoštičkový účinok pretrváva 7 dní po jednorazovej dávke. Množstvo klinických štúdií ukázalo, že významná inhibícia adhézie krvných doštičiek sa dosiahne pri dávkach do 30 mg. Zvyšuje plazmatickú fibrinolytickú aktivitu a znižuje koncentráciu koagulačných faktorov závislých od vitamínu K (II, VII, IX, X). Stimuluje vylučovanie kyseliny močovej, pretože je narušená jej reabsorpcia v tubuloch obličiek.

5. F/kinetika: T 1/2 kyseliny acetylsalicylovej nie je dlhší ako 15–20 minút. V tele cirkuluje (zo 75–90 % vďaka albumínu) a v tkanivách sa distribuuje vo forme aniónu kyseliny salicylovej. Cmax sa dosiahne približne po 2 hodinách. Kyselina acetylsalicylová sa prakticky neviaže na proteíny krvnej plazmy. Počas biotransformácie v pečeni vznikajú metabolity, ktoré sa nachádzajú v mnohých tkanivách a moči. Vylučovanie salicylátov sa uskutočňuje hlavne aktívnou sekréciou v tubuloch obličiek v nezmenenej forme a vo forme metabolitov.

6. Aplikácia:účinné protidoštičkové činidlo v dávkach 100-150 mg denne na prevenciu koronárnej trombózy pri ischemickej chorobe srdca, na prevenciu ischemickej cievnej mozgovej príhody. Liečba akútnych a chronických reumatických ochorení; neuralgia, myalgia, bolesť kĺbov.

Kontraindikácie: Precitlivenosť, vr. „aspirínová“ triáda, „aspirínová“ astma; hemoragická diatéza (hemofília, von Willebrandova choroba, teleangiektázia), disekujúca aneuryzma aorty, srdcové zlyhanie, akútne a recidivujúce erozívne a ulcerózne ochorenia gastrointestinálneho traktu, gastrointestinálne krvácanie, akútne zlyhanie obličiek alebo pečene, iniciálna hypoprotrombinémia, nedostatok vitamínu K, trombocytopénia, trombotika trombocytopenická purpura, nedostatok glukózo-6-fosfátdehydrogenázy, tehotenstvo (I. a III. trimester), dojčenie, deti a dospievajúci do 15 rokov pri použití ako antipyretikum (riziko Reyovho syndrómu u detí s horúčkou v dôsledku vírusových ochorení).

8. Špecifické vedľajšie účinky kyseliny acetylsalicylovej sú podráždenie a ulcerácia žalúdočnej sliznice, bronchospazmus - aspirínová astma. Bronchospazmus je spôsobený aktiváciou lipoxygenázovej dráhy metabolizmu kyseliny arachidónovej.

9. Otrava: bolesť hlavy, zvonenie v ušiach, poruchy videnia, duševné poruchy; nevoľnosť, vracanie, hnačka, bolesť v epigastriu; respiračná alkalóza alebo metabolická acidóza.

Diklofenak sodný - derivát kyseliny fenyloctovej. Liečivo je jedným z najbežnejšie používaných protizápalových liekov s výrazným analgetickým a antipyretickým účinkom. Má výrazné analgetické vlastnosti, antipyretický účinok. Má nízku toxickú aktivitu.

Lornoxicam je neselektívny inhibítor COX. Má výrazné analgetické a protizápalové účinky. Antipyretický účinok sa vyskytuje iba pri užívaní veľkých dávok.

Nerozlišujúco inhibuje cyklooxygenázu (COX-1 a COX-2). Znižuje tvorbu PG, leukotriénov, ovplyvňuje sliznicu žalúdka, funkciu krvných doštičiek a prekrvenie obličkami. Inhibuje uvoľňovanie reaktívnych foriem kyslíka, kinínového systému.

Ovplyvňuje najmä exsudatívnu a proliferatívnu fázu zápalovej odpovede. Pri podávaní pacientom s reumatoidnou artritídou vykazuje výrazný analgetický účinok, znižuje trvanie rannej stuhnutosti, Richieho kĺbový index, počet zapálených a bolestivých kĺbov; u niektorých pacientov znižuje ESR.

Indikácie: analgetikum pri zápalových procesoch: osteoartróza, reumatoidná artritída) + pooperačné obdobie + bolesť spojená s nádormi. Zadajte 2-3 krát denne. Pri perorálnom podaní sa rýchlo a úplne absorbuje, biologická dostupnosť dosahuje 100 %. Čas na dosiahnutie C max je približne 2 hodiny (pri i/m podaní - 15 minút). V plazme sa takmer všetko viaže na bielkoviny. V pečeni sa hydroxyluje a mení sa na farmakologicky neaktívny metabolit. T1 / 2 - 4 hodiny. Asi 30% dávky sa vylučuje močom, hlavne vo forme metabolitov, zvyšok - žlčou.Z vedľajších účinkov je potrebné poznamenať časté reakcie z gastrointestinálneho traktu.

Ibuprofén - kyselina fenylpropiónová, ktorá sa používa na bolesť spôsobenú zápalom.

farmakologický účinok .

Neselektívne inhibuje COX-1 a COX-2, znižuje syntézu PG. Protizápalový účinok je spojený so znížením vaskulárnej permeability, zlepšením mikrocirkulácie, znížením uvoľňovania zápalových mediátorov (PG, kiníny, LT) z buniek a potlačením energetického zásobovania zápalového procesu.

Analgetický účinok je spôsobený znížením intenzity zápalu, znížením produkcie bradykinínu a jeho algogenicity. Pri reumatoidnej artritíde ovplyvňuje najmä exsudatívnu a čiastočne proliferatívnu zložku zápalovej odpovede, má rýchly a výrazný analgetický účinok, znižuje opuchy, rannú stuhnutosť a obmedzenú pohyblivosť v kĺboch.

Zníženie excitability tepelne regulačných centier diencefala má za následok antipyretický účinok. Závažnosť antipyretického účinku závisí od počiatočnej telesnej teploty a dávky. Pri jednorazovej dávke účinok trvá až 8 hodín.Pri primárnej dysmenoree znižuje vnútromaternicový tlak a frekvenciu kontrakcií maternice. Reverzibilne inhibuje agregáciu krvných doštičiek.

Keďže PG oneskorujú uzavretie ductus arteriosus po narodení, supresia COX sa považuje za hlavný mechanizmus účinku ibuprofénu IV použitie u novorodencov s otvoreným ductus arteriosus.

Analgetický účinok v porovnaní s protizápalovým sa vyvíja pri predpisovaní menších dávok. Pri bolestivom syndróme je nástup účinku lieku zaznamenaný po 0,5 hodine, maximálny účinok je po 2-4 hodinách, trvanie účinku je 4-6 hodín.Pri perorálnom podaní sa liek dobre a rýchlo vstrebáva, preniká dobre do synoviálnej tekutiny, kde jeho koncentrácia dosahuje vyššie hodnoty ako v krvnej plazme. t je 2 hodiny.

Ibuprofén sa vyznačuje všetkými typickými vedľajšími účinkami NSAID, pričom sa považuje (najmä v USA) za bezpečnejší ako diklofenak a indometacín.

Liek je kontraindikovaný pri riziku angioedému s bronchospastickým syndrómom.

Celecoxib je selektívny inhibítor COX-2. Inhibuje hlavne aktivitu enzýmu, ktorý sa tvorí v ohnisku zápalu.

farmakologický účinok- protizápalové, analgetické, antipyretické.

Selektívne inhibuje COX-2 a blokuje tvorbu prozápalových PG. V terapeutických koncentráciách neinhibuje COX-1. V klinických štúdiách u zdravých dobrovoľníkov celekoxib v jednorazových dávkach až do 800 mg a viacnásobné dávky 600 mg dvakrát denne počas 7 dní (nad odporúčané terapeutické dávky) neznížil agregáciu krvných doštičiek ani nepredĺžil čas krvácania. Potlačenie syntézy PGE2 môže viesť k retencii tekutín v dôsledku zvýšenej reabsorpcie v hrubom vzostupnom segmente Henleho slučky a možno aj v iných distálnych častiach nefrónu. PGE 2 inhibuje reabsorpciu vody v zberných kanáloch tým, že bráni pôsobeniu antidiuretického hormónu.

Tc neovplyvňuje agregáciu, pretože COX-2 sa netvorí v krvných doštičkách. Nájdená aktivita na zabránenie vzniku nádorov a polypózy hrubého čreva a konečníka.

Pri požití sa rýchlo vstrebáva, C max sa dosiahne asi po 3 hodinách Konzumácia jedla, najmä bohatého na tuky, spomaľuje vstrebávanie. Stupeň väzby na plazmatické bielkoviny je 97 %. Rovnovážna koncentrácia sa dosiahne do 5. dňa. Je rovnomerne distribuovaný v tkanivách, preniká cez BBB. Biotransformuje sa v pečeni hlavne za účasti izoenzýmu CYP2C9 cytochrómu P450. T 1/2 - 8-12 hodín, celkový klírens - 500 ml / min. Vylučuje sa vo forme neaktívnych metabolitov hlavne cez gastrointestinálny trakt, malé množstvo (menej ako 1 %) nezmeneného celekoxibu sa nachádza v moči.

Indikácie: Reumatoidná artritída, osteoartritída, ankylozujúca spondylitída, psoriatická artritída.

Vedľajšie účinky NSAID

Nesteroidné protizápalové lieky (NSAID, NSAID) našli uplatnenie v mnohých oblastiach medicíny. Sú základom liečby reumatologických ochorení. V tomto článku sa bližšie pozrieme na výhody a nevýhody moderných predstaviteľov tejto skupiny liekov. Osobitná pozornosť bude venovaná takzvaným selektívnym inhibítorom COX-2.

Selektívne inhibítory COX 2

Účinok NSAID starej generácie je založený na blokovaní COX 1 a COX 2 (enzýmu podieľajúceho sa na zápale). Vplyv na ochranný enzým COX-1 spôsobuje mnoho vedľajších účinkov. Práve z tohto dôvodu si chemici dali za úlohu vyvinúť nové lieky.

V modernej medicíne sa uprednostňujú selektívne inhibítory COX-2, ktoré sú účinnejšie a majú menej vedľajších účinkov.

Moderné NSAID

Neexistujú absolútne bezpečné NSAID. V závislosti od dávkovania a dĺžky užívania môžu byť nefrotoxické a hepatotoxické. Koxiby môžu nepriaznivo ovplyvniť kardiovaskulárny systém, preto sa nasledujúce lieky užívajú len podľa pokynov lekára.

Movalis (Movasin, Melox, Melbek,)

Hlavnou látkou je meloxikam. Stačí užiť 1 tabletu bez ohľadu na dennú dobu. Výhodou lieku je možnosť relatívne dlhodobého užívania bez rizika vzniku negatívnych zmien. Dostupné vo forme tabliet, mastí, injekcií, čapíkov.

Celecoxib (aka Celebrex)

vo forme kapsúl. Hlavný účinok je analgetický a protizápalový. Prakticky žiadny dráždivý účinok na žalúdočnú sliznicu.

Valdekoxib

Skupina koxibov, ako je celecoxib. Analgetická, protizápalová, antipyretická aktivita. Indikácie: osteoartritída, reumatoidná artritída, primárna dysmenorea.

COG 2 je liek, ktorý telo dobre znáša. Je nenahraditeľný pri liečbe artrózy, pretože inhibuje deštrukciu kolagénových vlákien a chrupavkového tkaniva. V poslednej dobe existujú dôkazy o negatívnom vplyve na pečeň pri dlhodobom perorálnom užívaní.

Nise (nimesulid)

Stredne selektívny vzhľadom na COX 2. Trieda sulfónamidov. Pri perorálnom podaní sa dobre vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. Pri dlhodobom používaní sa nehromadí. Gélová forma má lokálny analgetický, protizápalový účinok. Znižuje bolesti kĺbov, neutralizuje rannú stuhnutosť a opuchy. Dĺžka liečby je 10 dní.

Etorikoxib (Arcoxia)

Silné analgetikum, vysoký stupeň protizápalového účinku. Malé dávky nedráždia sliznicu tráviaceho traktu. Vedľajším účinkom je zvýšenie krvného tlaku. Z tohto dôvodu sa liečba začína malými dávkami a pod lekárskym dohľadom.

Xefocam

Patrí do skupiny oxycamov, ale neselektívnych NSAID. Vysoká analgetická schopnosť, nemá vplyv na centrálny nervový systém a nie je návykový. Nevýhodou sú vysoké náklady.

EROZÍVNO-ULCERATÍVNE LEZIE SLIZENÝCH GASTRODUODENÁLNYCH OBLASTÍ AKO JEDEN Z PROBLÉMOV CHIRURGIE NA MODERNOM ŠTÁDIU

Prehľad literatúry je venovaný formátu "o eróziách a vredoch gastroduodenálnej sliznice. H" príbeh vývoja daného problému, výsledky štúdií scentfc, metódy d-agnostikov, prevencia a je znázornená liečba kompl katiónov.

A. B. Fursov

KARYN MEN ¥LTABAR AIMARYNSCH SHARYSHTY KABATYNDA BOLATYN EROZIVT1-ZHARALYK ZAKYMDANU KAZ1RG1 KEZDE KEZDESET1N KHURRGIALYK M8SELELERDSC B1R1 RET1NDE

bdebietke sholu gastroduodenaldy bvlktsch shyryshty kabatynda erózia muži oyyktych payda boluyna arnalran. Atalran problemanych pani tarihy, ňufák zertteu netizhesi, diagnostika edisteri, askynulardych aldyn aluy zhene emdeu zholdary kvrsettgen.

Zh. A. Telguzieva

POUŽITIE INHIBITOROV COX-2 V ONKOLOGICKEJ PRAXI

Kazašský výskumný ústav onkológie a rádiológie

Neoddeliteľnou súčasťou každého patologického procesu, ktorý sa vyvíja v ľudskom tele, je zápal. Patogenéza najdôležitejších ľudských chorôb (progresia aterosklerózy, nádorové bujnenie, deštrukcia kĺbových tkanív pri chronickej reumatologickej patológii a pod.) je úzko spojená s lokálnou a systémovou zápalovou odpoveďou, sprevádzanou uvoľňovaním biologicky aktívnych látok, aktiváciou imunokompetentných buniek a proliferáciu mezenchymálneho tkaniva. Potlačenie zápalu a s ním úzko súvisiacich procesov bunkovej proliferácie a neoangiogenézy možno preto považovať za dôležitý prvok v patogenetickej terapii hlavných nozologických foriem.

Najdostupnejšou triedou liekov so systémovými protizápalovými účinkami sú nesteroidné protizápalové lieky (NSAID). Hlavný farmakologický účinok všetkých NSAID je spojený s blokádou enzýmu cyklooxygenázy-2 (COX-2), ktorý je aktívne syntetizovaný v ložiskách poškodenia bunkami zápalovej odpovede a je zodpovedný za syntézu prostaglandínov (PG), ktoré sú priamymi mediátormi zápalu a bolesti. NSAID našli široké uplatnenie pri liečbe bolesti pri rôznych ochoreniach a patologických stavoch.

Je známe, že COX má odrody, z ktorých jedna je zodpovednejšia za syntézu prostaglandínov - mediátorov zápalu a druhá - za syntézu ochranných prostaglandínov v žalúdočnej sliznici. V roku 1992 boli izolované do dvoch izoforiem cyklooxygenázy (COX-1 a COX-2). Ukázalo sa, že COX-1 je fyziologický enzým, ktorý je neustále prítomný v mnohých tkanivách (trombocyty, cievny endotel, sliznica

výstelka žalúdka, renálne tubuly). Syntéza COX-1 je relatívne malá (2-4 krát) zvyšuje sa počas zápalu. Prostaglandíny vytvorené za účasti COX-1 vykonávajú ochranné funkcie v žalúdočnej sliznici, endoteli a regulujú prietok krvi v obličkách.

S inhibíciou COX-1 a oslabením fyziologickej úlohy PG sú spojené vedľajšie účinky NSAID, predovšetkým z gastrointestinálneho traktu (GIT). Sú spôsobené elimináciou gastroprotektívnej funkcie PG E2, znížením proliferačnej kapacity buniek gastrointestinálnej sliznice a zhoršením mikrocirkulácie v nej. Práve vplyv NSAID na COX-1 vedie u viac ako 30 % pacientov k erozívnemu a ulceróznemu poškodeniu sliznice tráviaceho traktu. V mechanizme krvácania spôsobeného NSAID zohráva úlohu zníženie počtu krvných doštičiek a ich agregačnej schopnosti (v dôsledku potlačenia syntézy tromboxánu). Rozvoj arteriálnej hypertenzie a periférneho edému sa vysvetľuje poruchou prietoku krvi obličkami a funkciou renálneho epitelu. Možný je aj priamy nefrotoxický účinok, ktorý vedie k rozvoju intersticiálnej nefritídy.

COX-2 sa v zdravom tele nachádza vo veľmi malých množstvách. K syntéze COX-2 dochádza v makrofágoch, monocytoch, synoviocytoch, fibroblastoch, chondrocytoch, endotelových bunkách pod vplyvom faktorov, ktoré sa aktivujú počas zápalu, ako sú cytokíny (interleukíny, tumor nekrotizujúci faktor), voľné kyslíkové radikály, lipopolysacharidy, tkanivový plazminogén aktivátor, mitogénne faktory a pod. Hladina COX-2 sa pri zápale výrazne (10 - 80-krát) zvyšuje, a preto sa považuje za "patologický" enzým. COX-2 hrá kľúčovú úlohu pri tvorbe takzvaných prozápalových prostaglandínov, takže jej inhibícia je základom terapeutického účinku NSAID.

Všetky NSAID sa v závislosti od stupňa inhibície COX delia na neselektívne, selektívne a vysoko selektívne (alebo koxiby):

Neselektívne inhibítory COX (väčšina

„štandardné“ NSAID, ktoré rovnako inhibujú COX-1 a COX-2)

Selektívne inhibítory COX-1 (nízke dávky kyseliny acetylsalicylovej)

Vysoko selektívne inhibítory COX-2 (koxiby).

Pomer aktivity NSAID v zmysle blokovania COX-1 / COX-2 umožňuje posúdiť ich potenciálnu toxicitu. Čím je táto hodnota menšia, tým je liek selektívnejší vo vzťahu k COX-2, a teda menej toxický. Napríklad pre meloxikam je to 0,33, diklofenak - 2,2, tenoxikam - 15, piroxikam - 33, indometacín - 107.

Avšak rozšírené používanie „tradičných“ NSAID (t.j. neselektívnych inhibítorov COX-2) ako protizápalových liekov, ktoré môžu ovplyvniť proliferáciu a neoangiogenézu, je obmedzené rizikom vzniku závažných nežiaducich účinkov. Hlavným problémom, ktorý vzniká pri dlhodobom používaní stredných a vysokých terapeutických dávok akýchkoľvek neselektívnych NSAID (konkrétne týmto režimom možno dosiahnuť nielen analgetický, ale aj protizápalový účinok), je riziko vzniku komplikácie z gastrointestinálneho traktu, s čím súvisí ich špecifický negatívny vplyv na ochranný potenciál sliznice.

V súčasnosti však niet pochýb o teoretickej opodstatnenosti použitia inhibítorov COX-2 na prevenciu rozvoja a progresie onkologických ochorení. Nádorové bunky aktívne exprimujú COX-2 a prostaglandíny (PG) syntetizované vďaka tomuto enzýmu hrajú dôležitú úlohu vo všetkých štádiách onkogenézy. Práve lokálna zápalová odpoveď sprevádzaná hyperprodukciou PG je do značnej miery zodpovedná za inhibíciu bunkovej apoptózy, zvýšenú produkciu rastových faktorov a lokálnu supresiu aktivity imunokompetentných buniek – procesov, ktoré sú spojené s prvými štádiami nádorového tkaniva. vývoj, od skorých dysplastických zmien až po vznik rakoviny n stu. Neoangiogenéza, bez ktorej nie je možná rýchla proliferácia nádorového tkaniva a jeho invazívny rast, je tiež mechanizmus závislý od COX-2. S nadmernou expresiou COX-2 je spojená aktívna syntéza tromboxánu A2 novotvarovými bunkami, ktorý hrá dôležitú úlohu v procese metastázovania a fixácie nádorových trombov v zdravých tkanivách.

Prvé údaje o znížení rizika vzniku malígnych nádorov u pacientov dlhodobo užívajúcich NSAID boli získané v priebehu epidemiologických a rozsiahlych kohortových observačných štúdií. Príkladom takejto štúdie je Health Profess onal Follow-up study. Medzi 47 000 mužmi vo veku 40 až 75 rokov, ktorí pravidelne berú

shih kyselina acetylsalicylová (ASA) viac ako 2-krát týždenne. minimálne 2 roky bol výskyt rakoviny hrubého čreva asi o 1/3 nižší ako u jedincov, ktorí neužívali ASA. Veľmi zaujímavé výsledky sa získali v priebehu veľkej epidemiologickej štúdie zdravia amerických žien (Nurses Health Study, n -82,911). U žien, ktoré užívali ASA v dávke aspoň 4-krát týždenne, bol výskyt rakoviny hrubého čreva 2-krát nižší (odhadované riziko 0,56) a u žien, ktoré dostávali iné NSAID v dávke aspoň 2 tablety týždenne. - viac ako 25 % (RR 0,71).

Analýza lekárskej literatúry vykonaná americkými autormi (Rostom A. et al., 2007) na základe údajov z 3 veľkých kohortových štúdií (celkovo 371 000 pozorovaných jedincov) a 8 prípadových kontrolných štúdií (celkovo 35 000 jedincov) ukázala 30 % zníženie v riziku vzniku rakoviny hrubého čreva u ľudí, ktorí užívali NSAID dlhší čas (viac ako 1 rok). Používanie NSAID by sa teda malo považovať za jeden zo spôsobov prevencie rakoviny hrubého čreva.

Užívanie NSAID však brzdí nielen rozvoj rakoviny hrubého čreva. V roku 2002 publikovali údaje Roberts R. et al., ktorí v prospektívnej kohortovej štúdii skúmali vplyv užívania NSAID na vznik rakoviny prostaty. Študijný súbor zahŕňal mužov vo veku 40-79 rokov, ktorí mali vysoké riziko vzniku tohto ochorenia (rodinná anamnéza rakoviny prostaty, trpeli benígnou hyperpláziou prostaty, chronickou prostatitídou, chronickými infekčnými ochoreniami močových ciest a pod.) a boli pozorovaní 10 rokov. Podľa výsledkov metaanalýzy bol výskyt rakoviny prostaty 4 % u 569 pacientov užívajúcich NSAID (hlavne nízke dávky ASA) a v kontrolnej skupine (763 pacientov, ktorí neužívali NSAID) – 9 % (p-0,001 ). Užívanie NSAID teda znížilo riziko tohto ochorenia viac ako 2-krát.

Výsledky inej štúdie ukázali, že medzi pacientmi s reumatickými ochoreniami, ktorí užívali NSA dlhodobo (viac ako 1 rok), boli zhubné nádory horného gastrointestinálneho traktu výrazne menej časté ako u pacientov, ktorí NSA neužívali. Z 1 271 pacientov s reumatickými ochoreniami, ktorí užívali NSAID dlhšie ako 1 rok a podstúpili ezofagogastroduodenoskopiu (EFGDS) v rokoch 1997 – 1998, teda iba 2 (0,2 %) mali potvrdenú rakovinu žalúdka. Zároveň v kontrolnej skupine, medzi 654 pacientmi, vekovo zodpovedajúcich, ale neužívajúcich NSAID a bez reumatologickej diagnózy, ktorí podstúpili EFGDS na jednej z kliník v Moskve, bola rakovina žalúdka a pažeráka zistená u 10 (1,5 %), R<0,05 .

Okrem prevencie môže byť dôležitou oblasťou aplikácie NSA v onkológii ich použitie ako zložky chemoterapie po radikálnej liečbe nádoru, aby sa zabránilo jeho recidíve alebo metastáze. Bolo dokázané, že stupeň expresie COX-2 koreluje s invazívnosťou a je prognostickým faktorom v období prežitia po rádioterapii a chemoterapii mnohých lokalizácií. Netoxické inhibítory COX-2 inhibujú rast nádoru v závislosti od dávky a pri použití spolu s protinádorovými cytotoxickými liekmi spôsobujú aditívne a superaditívne protinádorové účinky.

Rshsh" R. a kol. (2004) vykonali malú prieskumnú štúdiu, ktorá hodnotila účinok celekoxibu (vysoko selektívne NSAID) v dávke 400 mg/deň na rozvoj recidívy rakoviny prostaty po radikálnej liečbe. Účinnosť terapie bola hodnotená dynamikou biochemického markera rastovej žľazy karcinómu prostaty - prostatického špecifického antigénu (PSA). Študijný súbor tvorilo 12 pacientov s karcinómom prostaty, ktorí podstúpili prostatektómiu alebo rádioterapiu, u ktorých po liečbe došlo k výraznému zvýšeniu v hladinách PSA, čo poukazuje na rozvoj relapsu. Po 12-mesačnom užívaní celekoxibu U 8 pacientov bol zaznamenaný buď pokles hladiny PSA, alebo stabilizácia jeho hladiny, čo naznačovalo potlačenie rastu nádorového tkaniva.

Mnohé štúdie preukázali uskutočniteľnosť použitia cytostatík s rádiosenzibilizačným účelom. V ďalších prácach sa skúmal vzťah medzi expresiou enzýmu COX-2 a rezistenciou malígneho nádoru na chemoterapiu. Pri karcinóme ovária bola teda zistená negatívna korelácia medzi účinnosťou chemoterapie prvej línie a expresiou COX-2, ako aj pozitívna korelácia medzi COX-2 a P-glykoproteínom, ktorý je zodpovedný za rozvoj multirezistencie nádorových buniek na protirakovinové lieky. Práca preukázala existenciu kauzálneho vzťahu medzi zvýšením expresie COX-2 a aktivitou P-glykoproteínu v kultúre glomerulárnych buniek potkaních obličiek. Iné experimentálne údaje naznačujú, že pri kombinovanom použití cytostatík (5-fluóruracil, cisplatina) s indometacínom tento potencuje ich cytotoxické schopnosti a na druhej strane má indometacín imunostimulačný účinok.

Prekonanie negatívneho vplyvu prostaglandínu E2 potlačením aktivity enzýmu COX-2 (NSAID – COX-2 inhibítory) je teda relevantným a perspektívnym vedeckým smerom v onkológii. Existuje však aj iný spôsob, ako znížiť koncentráciu

zápalové cytokíny (induktory cyklooxygenázy-2) - použitie malých dávok metotrexátu (cytostatikum, ktoré je analógom kyseliny listovej). V súčasnosti je etablovaných niekoľko mechanizmov jeho účinku, vrátane supresie produkcie prozápalových cytokínov IL-1 a TNF monocytmi a makrofágmi, ktoré sú účinnými induktormi COX-2. Tieto údaje naznačujú, že kombinácia inhibítorov COX-2 s nízkymi dávkami metotrexátu môže účinnejšie potlačiť syntézu prostaglandínu E2.

Ako už bolo spomenuté, pri používaní tradičných NSAID je relatívne riziko vzniku závažných komplikácií z gastrointestinálneho traktu v priemere 2,2 - 3,2. Neselektívne inhibítory COX však možno rozdeliť na lieky s vysokým a nízkym rizikom v závislosti od potenciálu spôsobiť gastrointestinálne komplikácie. Takže skupina I (lieky s vysokým rizikom) zahŕňa piroxikam a ketoprofén (ketonal) a skupina II (lieky s nízkym rizikom) zahŕňa diklofenak, kombináciu diklofenaku s misoprostolom a ibuprofénom. Existuje niekoľko spôsobov, ako znížiť riziko gastrointestinálnych komplikácií NSAID. Ich toxicita je závislá od dávky, takže riziko gastrointestinálnych reakcií možno znížiť znížením dávky liekov a (alebo) skrátením doby ich užívania, prechodom na parenterálne, rektálne alebo topické podávanie, užívaním enterických liekových foriem.

Kombinované použitie nesteroidných antiflogistík (inhibítorov COX-2) a nízkych dávok cytostatík je teda novou príležitosťou na zlepšenie výsledkov radiačnej terapie zhubných nádorov.

LITERATÚRA

1. Ermakova N. A. Úloha chemoterapie v rôznych štádiách liečby rakoviny krčka maternice // Prakt. onkológie. - 2002. - č. 3 (3).

2. Kamptova - Polevaya E. B. Imunoterapia rakoviny prsníka // Bulletin ONI AMS Ruska. - 1994. - č.1. - S. 47 - 54.

3. Karateev A.E. Užívanie NSAID a riziko vzniku malígnych nádorov horného gastrointestinálneho traktu /A. E. Karateev, V. A. Nasonova, Yu. V. Muravyov // Ter. arch. - 2001. - č. 12 - S. 71 - 73.

4. Nasonova V. A. Klinické hodnotenie nesteroidných protizápalových liekov na konci dvadsiateho storočia // Rakovina prsníka. - 2000. - T. 8. - č. 17. - S. 714 - 717.

5. Nasonov E. L. Nesteroidné protizápalové lieky (Perspektívy aplikácie v medicíne). - M., z "Anko", 2000. - 142 s.

6. Nasonov E. L. Protizápalová terapia reumatických ochorení. - M., "M-mesto", 1996. - S. 120

7. Protsenko L. D. Chémia a farmakológia syn-

tetické protirakovinové lieky /L. D. Protsenko, Z. P. Bulkina. - Kyjev, "Naukova Dumka", 1985. - S. 268.

8. Tyulyandin S. A. Kombinovaná chemorádioterapia zlepšuje výsledky liečby lokálne pokročilého karcinómu krčka maternice. - 1999.

9. Populačné užívanie nesteroidných protizápalových liekov a rakoviny prostaty /R. Roberts, D. Jacobson, C. Girman a kol. // Mayo. Clin. Proc. - 2002. - Číslo 77. - R. 219 - 225.

10. Selektívny inhibítor cyklooxigenázy-2, NS-398, zvyšuje účinok žiarenia in vitro a in vivo prednostne na bunky, ktoré exprimujú Cyclooxigena-se-2 klinický výskum rakoviny /H. Pyo, H. Choy, G. P. Amorino a kol. - 2001. - V. 7. - S. 2998 - 3005.

11. Baron J. Epidemiológia nesteroidných protizápalových liekov a rakoviny // Prog Exp Tumor Res. - 2003. - Číslo 37. - str. 1 - 24.

12. Kyselina arachidónová Brock T. G. sa prednostne metabolizuje cyklooxygenázou-2 na prostacyklín a prostaglandín E2 /T. G. Brock, R. W. McNish, M. Peters - Golden //J. Biol. Chem. - 1999. - V. 274. -P. 11660 - 11666.

13. Burke C. Chemoprevencia kolorektálneho karcinómu: pomalý, stabilný progres /C. Burke, W. Bauer, B. Lasner //Clev. Clin. J. Med. - 2003. - Č. 70 - S. 346 - 350.

14. Chan E. S. Molekulárne pôsobenie metotrexátu pri zápalových ochoreniach /E. S. Chan, B. N. Cronstein // Arthritis Res. - 2002. - č. 4 (4). - R. 266 - 273.

15. Cronstein B. N. Selektívne inhibítory cyklooxigenázy-2: premena farmakológie na klinickú užitočnosť // Cleve Clin. J. Med. - 2002. - V. 69. - S. 13-19.

16. Cutolo M. Protizápalové mechanizmy metotrexátu pri reumatoidnej artritíde /M. Cutolo, R. H. Straub // Ann Rheum Dis. - 2001. - V. 60. - R. 729 -735.

17. Cyklooxygenáza-2 (COX-2) - Nezávislé antikarcinogénne účinky selektívnych inhibítorov COX-2 /S. Grosch, T. Maier, S. Schiffmann, G. Geisslinger //J. N. Cancer Inst. - 2006. - č. 98 (11). - R. 736 - 747.

18. Zvýšená expresia cyklooxygenázy-2 pri sporadickej a familiárnej adenomatóznej polypóze ľudského hrubého čreva. /K. Khan, J. Masferrer, B. Woerner a kol. //Skenovanie. J. Gastroenterol. - 2001. - Číslo 36. - S. 865 - 869.

19. Gately S. W. Viacnásobné úlohy COX-2 v nádorovej angiogenéze: cieľ antiangiogénnej terapie /S. W. Gately, W. Li //Semin Oncol. - 2004. - č. 31, (Suppl 7). - S. 2 - 11.

20. Gately S. Príspevky cyklooxygenázy-2 k nádorovej angiogenéze // Cancer Metastasis Rev. -2000 - V. 19. - č. 1 - 2. - R. 19 - 27.

21. Harris R. Cyklooxygenáza-2 (cox-2) a zápalová tvorba rakoviny //Subcell Biochem. -2007. - V. 42. - R. 3 - 126.

22. Hla T. cDNA ľudskej cyklooxygenázy-2/T. Hla, K. Neilson // Proc. Nat. Akad. sci. USA. - 1992. - V. 89. - R. 7384 - 7388.

23. Zvýšená expresia cyklooxygenázy-2 (COX-2) a P-glykoproteínu-170 (MDR-1) je spojená

s rezistenciou na chemoterapiu a zlou prognózou. Analýza u pacientok s karcinómom ovária s nízkym a vysokým prežitím /M. R. Raspollini, G. Amunni, A. Villanucci a kol. //Int. J. Gynecol. rakovina. - 2005. - č. 15 (2). - S. 255 - 260.

24. Zvýšená expresia cyklooxygenázy-2 je spojená s rezistenciou na chemoterapiu a slabým prežitím pri rakovine krčka maternice /G. Ferrandina, L. Lauriola, M. G. Distefano a kol. //Časopis klinickej jncológie. -2002. - V. 20, číslo 4 (február). - S. 973 - 981.

25. Aktivita supresorových buniek citlivých na indometacín u pacientov s rakovinou hlavy a krku /H. J. Wahebo, T. Riley, D. Katz a kol. //Rakovina. - 1988. - V. 61. - C. 462 - 474.

26. Kim B. Imunoterapia pľúcnych metastáz zosilnená indometacínom s použitím IL-2-a a IFN-a/B. Kim, P. Warnaka //Chirurgia. - 1989. - 106. - C. 248

27. Koki A. Kontrola rakoviny. - 2002. - V. 9 ods. - 28. - 35. str.

28. Kriszbacher I. Zápal, ateroskleróza a ischemická choroba srdca /I. Kriszbacher, M. Koppan, J. Bodis //N. Angličtina J. Med. - 2005. - V. 353 ods.

29. Nesteroidné protizápalové lieky a inhibítory cyklooxygenázy-2 na primárnu prevenciu kolorektálneho karcinómu: systematický prehľad /A. Rostom, C. Dube, G. Lewin a kol. //Ann. Stážista. Med. - 2007.

- č. 146. - S. 376 - 389.

30. Ogino M. Indometacin zvyšuje cytotoxicitu cis-platiny a 5-fluóruracilu v ľudských bunkových líniách rakoviny krčka maternice SKG-2 a HKUS zvýšením intracelulárneho vychytávania látok /M. Ogino, S. Minoura // Int. J.Clin. oncol. - 2001. - V. 6 ods. - S. 84 - 89.

31. Patel V. A. Regulácia MDR-1 (P-glykoproteín) cyklooxygenázou-2/V. A. Patel, M. J. Dunn, A. Sorokin //J. Biol. Chem. - 2002. - V. 277. - Vydanie 41. - S. 38915 - 38920.

32. Pruthi R. Pilotná štúdia použitia inhibítora cyklooxygenázy-2 celekoxibu pri recidivujúcom karcinóme prostaty po definitívnej radiačnej terapii alebo radikálnej prostatektómii /R. Pruthi, J. Derksen, D. Moore // BJU Int. - 2004. - Č. 93 ods. 3 - S. 275 - 278.

33. Farmakologická a biochemická demonštrácia úlohy cyklooxygenázy-2 pri zápale a bolesti /K. Seibart, Y. Zhang, K. Leahy a kol. //proc. Nat. Akad. sci. USA. - 1994. - V. 91. - S. 12013 -12017.

34. Rainsford K. Protizápalové lieky v 21. storočí //Subcell Biochem. - 2007. - 3. - 27. str.

35. Reverzibilná membranózna nefropatia spojená s užívaním nesteroidných antiflogistík /M. G. Radford, K. E. Holley, J. P. Grande a kol. //JAMA. - 1996. - V. 276. - S. 466.

36. Rose P. G. Lokálne pokročilý cervikálny karcinóm. Úloha chemoterapie //Semin Oncol. -1994. - V.21(1). - str. 47 - 53.

37. Rose P. G. Súbežná rádioterapia a chemoterapia na báze cisplatiny pre lokálne pokročilý karcinóm krčka maternice /P. G. Rose, B. N. Bundy //Angl. J. Med.

1999. - S. 340.

38. Špecifická inhibícia cyklooxigenázy obnovuje protinádorovú reaktivitu zmenou rovnováhy syntézy IL-10 a IL-12 /M. Stolina, S. Sharma, Y. Lin a kol. //Časopis imunológie. - 2000. - V. 164. -P. 361 - 370.

39. Nádorová angiogenéza koreluje s prežitím pri karcinóme krčka maternice liečenom rádioterapiou / R. A. Cooper, D. P. Wilks, J. P. Logue et al. //Clin Cancer Res. - 1998. - č.4. - S. 2795 - 2800.

40. Variabilita rizika gastrointestinálnych komplikácií pri jednotlivých NSAID: výsledky kolaboratívnej metaanalýzy /D. Henry, L. Lim, L. Garia Rodri-

quez a kol. //Br. Med. J. - 1996. - Č. 312. - S. 1563 - 1566.

41. Thun M. Nesteroidné protizápalové lieky ako protirakovinové látky: mechanické, farmakologické a klinické problémy /M. Thun, S. Henley, C. Patrono // J. Natl. rakovina. Inst. - 2002. - Číslo 94. - S. 252-266.

42. Wolfe M. M. Rizikové faktory spojené s rozvojom gastroduodenálnych vredov v dôsledku užívania NSAID // Int. J.Clin. Prax. Suppl. - 2003. -№135. - R.32 - 37.

Prijaté 12.05.09

Zh. A. Telguzijevová

APLIKÁCIA INHIBITOROV CYKLOOXYGENÁZY-2 V ONKOLOGICKEJ PRAXI

V súčasnosti nepochybne existuje teoretické zdôvodnenie aplikácie inhibítorov cyklooxygenázy-2 ako preventívneho opatrenia rozvoja a progresie onkologických ochorení. Nádorové bunky aktívne exprimujú enzým cyklooxygenázu-2; a syntetizované prostaglandíny hrajú veľkú úlohu vo všetkých štádiách onkogenézy, pretože ich hyperprodukcia brzdí bunkovú apoptózu, posilňuje vývoj rastových faktorov a lokálne potláča aktivitu imunokompetentných buniek. Prekonanie negatívneho vplyvu prostaglandínu E2 potlačením aktivity enzýmu cyklooxygenázy-2 je teda aktuálnym a perspektívnym vedeckým smerom v onkológii.

Zh. A. Tel Fozieva

INHIBÍTOR COX-2

K,a3ipri uakytta COX-2 enzýmový inhibítorlaryn koldanu katerli ¡acter bastaluyna zhene askynuyna eshkandai e3repic tudyrmaida. Katerli ¡aktsh zhasushalary asa jyldamdykpen enzým COX-2 expresia syn ushyraida zhene osy kezde paida bolran prostaglandinder zhasusha apoptozynych esush toctatady, okshau imunokompetentných celllarynich ^shsh azaitady. Baskasha aitkanda, katerli ¡s^rdn barlyk bastalu processtershe eser etedg COX-2 enzýmové inhibítory onkológia tezhiribesinde kech jene zhi koldanura usynylady.

K. Ž. Musulmanbekov, E. S. Shauenov, K. K. Razzakov

Novotvary mediastína

Chirurgická a onkologická klinika FPO a NPU Štátnej lekárskej akadémie v Karagande, KGKP „Karagandská regionálna onkologická ambulancia“

Mediastinum je komplexná anatomická oblasť a novotvary v nej (nádor a cysty) v štruktúre všetkých onkologických ochorení tvoria 3-7%.

V mediastíne sa nachádza až 100 rôznych foriem novotvarov, avšak podľa moderných koncepcií medzi skutočné benígne a malígne tumory mediastína patria novotvary, ktorých zdrojom vývoja sú tkanivá embryogeneticky vlastné mediastínu alebo aberantné, posunuté. do mediastinálneho priestoru počas embryogenézy.

V mediastíne sa rozlišujú 3 úseky (predný, stredný a zadný) a 3 poschodia (horné, stredné a spodné).

Podľa oddelení a poschodí mediastína sú zaznamenané určité výhody

prirodzená lokalizácia väčšiny jej novotvarov. Je potrebné poznamenať, že intratorakálna struma je častejšie lokalizovaná v hornom poschodí mediastína, najmä v jeho prednej časti. V strede sa nachádzajú tymómy, v prednom mediastíne, perikardiálne cysty a lipómy v dolnom prednom. Horné poschodie stredného mediastína je najčastejšou lokalizáciou teratodermoidu. V strednom poschodí stredného mediastína sa najčastejšie nachádzajú bronchogénne cysty. Najčastejšími novotvarmi zadného mediastína po celej jeho dĺžke sú neurogénne nádory.

Malígne a benígne nádory sa nachádzajú a diagnostikujú v pomere 4:1. Nádory mediastína sa zisťujú najmä v mladom a strednom veku, muži aj ženy ochorejú rovnako často.

Najjednotnejšou klasifikáciou, ktorá umožňuje klinické a morfologické paralely, je klasifikácia Z. V. Goltberga a Lavnikovej (1965).

Klasifikácia nádorov a cýst mediastína:

1. Nádory týmusovej žľazy (10 - 20 %).

2. Neurogénne nádory (15 - 25 %).

3. Germinogénne nádory (15 - 25 %).