Антибиотикотерапия: важные аспекты применения. Антибактериальная терапия респираторных заболеваний в амбулаторной практике врача-педиатра Рациональный выбор антибактериальных препаратов - актуальная проблема амбулаторной практики

В последнее время антибиотикотерапия вызывает много нареканий и является резонансной темой в сфере здравоохранения. Однако не стоит забывать о ключевой роли антибиотиков в лечении многих заболеваний. Рациональный подход к их применению, правильность назначения и рецептурный отпуск - основные факторы, которые необходимо соблюдать при антибиотикотерапии.

Согласно данным МЗСР РК, практическое здравоохранение Казахстана в настоящее время столкнулось со следующими проблемами использования антибиотиков:
- избыточное применение,
- применение резервных антибиотиков в качестве препаратов 1-й линии,
- антибиотикорезистентность,
- использование антибиотиков ненадлежащего качества,
- «профилактическое» применение антибиотиков в лечении вирусных инфекций,
- свободный доступ населения к антибиотикам без рецепта врача.

На данный момент существует около 200 антибиотиков 12-ти фармакологических групп, в Казахстане зарегистрировано около 809 антибактериальных препаратов (более 10% всех зарегистрированных лекарств), но, тем не менее, пациенты могут подвергнуться опасности от неправильного применения антибиотиков и развития резистентности микроорганизмов. В связи с чем разработка действенных механизмов, способствующих рациональному использованию антибиотиков, является важнейшей задачей здравоохранения. К таким механизмам относятся создание, внедрение и неукоснительное следование руководствам по применению антибиотиков и мониторинг использования антибиотиков во всех структурах общественного здравоохранения.

Основные принципы рационального применения антибактериальных препаратов

При назначении антибиотикотерапии следует:
1. Установить точный диагноз пациента с учетом всех биологических проб.
2. Отправить пациента, особенно с резистентным хроническим течением инфекций, на микробиологическое исследование.

Биологические материалы для проведения микробиологического исследования:
- исследуемые материалы из верхних дыхательных путей;
- исследуемые материалы из желудочно-кишечного тракта;
- микробиологическое исследование мочи.

Однако необходимо отметить, что эмпирическая терапия антибиотиками может проводиться до получения результатов микробиологического исследования. Но в следующих случаях:
- явное наличие бактериальной инфекции,
- высокий риск распространения инфекционного процесса,
- иммунокомпрометированные пациенты.

После получения результатов микробиологического исследования и выявления неэффективности проводимой терапии возможно изменение проводимой антибиотикотерапии.

Антибиотики должны быть применены только после рассмотрения следующих факторов:
* Есть ли бактериальная инфекция?
* Каков наиболее вероятный возбудитель в данном случае?
* Входит ли предполагаемый возбудитель в спектр действия антибиотика?
* Способен ли антибиотик достигать очага инфекции?
* Какие побочные эффекты могут быть?
* Может ли антибиотик взаимодействовать с препаратами, уже назначенными больному?
* Какие индивидуальные особенности следует учесть: возраст, аллергию, функцию почек, печени, беременность, лактацию?
* Какова комплаентность пациента?

На что следует обратить внимание при выборе оптимального препарата

1. Фармакодинамический аспект: противобактериальный спектр применяемого препарата должен соответствовать активности возбудителя. В связи с чем должен быть выбран препарат, к которому возбудитель наиболее чувствителен. При отсутствии точной информации о природе возбудителя и его чувствительности следует назначить (до получения таковой) химиотерапевтический препарат, спектр действия которого перекрывает активность предполагаемого возбудителя.

2. Фармакокинетический аспект: должна быть уверенность, что препарат способен достичь очага инфекции и обеспечить создание в биофазе эффективного уровня концентрации. Необходимо знание фармакокинетической характеристики препаратов, особенно их способности проникновения через тканевые барьеры.

3. Анамнестический аспект. Необходимы данные о возможных аллергических реакциях к противобактериальному средству или данные о заболеваниях почек и печени, сопровождающихся нарушением выведения препарата или его метаболитов.

Основные аспекты применения антибактериальных препаратов: алгоритм лечения

1. Введение оптимальных доз препарата с оптимальной частотой . Для большинства противобактериальных препаратов эффект зависит от уровня концентрации (выше минимальной подавляющей концентрации для данного возбудителя) препарата в крови и времени поддерживания стабильной концентрации. Уровень препарата в крови не должен существенно колебаться в течение суток, поэтому вводить нужно регулярно по известным схемам.

2. Пероральный путь введения . Пероральный путь введения является самым безопасным и оптимальным и используется во всех случаях применения антибиотиков за исключением особых причин. Парентеральное применение антибиотиков показано при невозможности (отсутствие пероральной формы, невозможности применения через рот пациентом) или нецелесообразности (рвота, отказ приема через рот, нарушение функций всасывания в ЖКТ), а также при тяжелом состоянии пациента.

3. Продолжительность лечения - до достижения очевидного выздоровления больного, затем еще примерно 3 суток во избежание рецидива инфекции . В ситуациях, когда возможен отдаленный рецидив, терапию проводят более длительное время.

4. Проведение микробиологического контроля за излечением проводится в случаях неэффективной антибиотикотерапии или хронического течения заболевания.

5. Не лечить противобактериальными препаратами бациллоносителей. Предпочтительнее всего обеспечить нормализацию естественной флоры.

Комбинация антибиотиков с препаратами других фармакологических групп

Применение дезинтоксикационных стратегий (введение жидкости и электролитов перорально и парентерально при состояниях средней и тяжелой степени, адсорбенты при диарее) в лечении инфекционных заболеваний оправданно и необходимо.

Применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС) нецелесообразно, т.к. при правильном подборе антибиотика наблюдается снижение температуры тела и воспаления. Применение НПВС может маскировать неэффективность антибиотикотерапии. Возможно ситуационное применение НПВС (в т.ч. парацетамола) при субъективном тяжелом восприятии лихорадки в начале применения антибиотиков или высоком риске развития судорожного синдрома.

Применение противогрибковых препаратов с профилактической целью клинически и экономически нецелесообразно. Помимо этого, избыточное и необоснованное применение противогрибковых препаратов приводит к развитию резистентности грибов (особенно Cаndida albicans) к ним.

Применение муколитических препаратов может быть оправдано при хронических бронхитах, ХОБЛ при условии наличия нормальной бронхиальной проходимости. Между тем широкое рутинное применение муколитиков, особенно при нарушенной бронхиальной проводимости и низкой способности к откашливанию у детей младшей возрастной группы, может приводить к утяжелению патологического процесса. В связи с чем применение муколитиков должно быть ограничено определенными клиническими ситуациями.

Применение местных аэрозольных препаратов, содержащих антибиотики и сульфаниламиды (особенно в сочетании с эфирными маслами и раздражающими веществами), нецелесообразно и может способствовать развитию побочных явлений (например, ларингоспазма). Кроме того, применение раздражающих аэрозольных препаратов противопоказано детям до 6-ти лет в связи с потенциальной возможностью остановки дыхания и провоцирования судорожного синдрома.

Применение препаратов, способствующих нормализации кишечной микрофлоры, целесообразно. Пробиотики и эубиотики относятся к биологическим добавкам к пище. Достоверных данных об их влиянии на течение инфекционного процесса не существует. Между тем их назначение с профилактической целью определенной группе пациентов (неблагоприятный преморбидный фон, длительное применение антибиотиков, сниженный иммунный статус) может быть клинически оправдано.

Применение иммуностимулирующих препаратов не доказало достоверного влияния на течение инфекционного процесса.

Надлежащее применение антибиотиков

1. При проведении антибиотикотерапии необходимо проводить контроль эффективности. Оценку клинического эффекта антибиотика проводят в течение первых 48 часов лечения. Полный клинический эффект подразумевает клиническое излечение и эрадикацию возбудителя.

2. Ранние критерии (48-72 часа) положительного эффекта антибактериальной терапии:
- положительная динамика клиники (уменьшение лихорадки, интоксикации);
- положительная динамика лабораторных показателей (уровень лейкоцитов, СОЭ, СРБ).

3. Поздние критерии положительного эффекта антибактериальной терапии:
- стойкая положительная клиническая динамика (нормализация температуры, исчезновение симптомов интоксикации);
- стойкая положительная динамика лабораторных показателей (уровень лейкоцитов, СОЭ, СРБ);
- отсутствие рецидивов инфекции в течение 2 недель после окончания антибактериальной терапии;
- отрицательные результаты бактериологического анализа на 3-7 день окончания антибактериальной терапии.

4. С целью оценки рисков угрозы здоровью/жизни пациентов при развитии инфекционного процесса можно пользоваться шкалой идентификации тяжести инфекционного процесса (ВОЗ) (таблица 1 ).

Таблица 1. Цветовая идентификация риска тяжести инфекций у детей

Индикаторы	Зеленый - низкий риск	Желтый - средний риск	Красный - высокий риск
Цвет кожных покровов	* Нормальный цвет кожи, губ и языка	* Описано со слов родителей/опекунов	* Кожа бледная/крапчатая/пепельная/ синюшная
Активность	* Нормально отвечает на общие вопросы * Довольный/улыбается * Не спит или быстро пробуждается * Громко нормально плачет или не плачет	* Не отвечает нормально на общие вопросы * Просыпается после длительной стимуляции * Сниженная общая активность * Не улыбается	* Не отвечает на общие вопросы * Необходимо привлечение профессионала (врача) * Невозможно разбудить * Слабый, разбитый, продолжает плакать
Дыхательная система	* Частота дыхания в норме	* Воспаление носа * Тахипноэ: ЧД>50 дыханий/мин. * Содержание кислорода < 95% * Растрескивания кожи или губ	* Хрюканье * Тахипноэ: ЧД>60 дыханий/мин. * Умеренный или сильный грудной рисунок
Гидратация	* Нормальная влажность кожи и глаз * Влажные слизистые оболочки	* Сухие слизистые оболочки * Плохой аппетит * ВКВ > 3 сек. * Сниженный объем выделяемой мочи	* Сниженный тургор кожи
Лабораторные показатели	Уровень лейкоцитов, СОЭ, СРБ в норме	Умеренное повышение уровня лейкоцитов, СОЭ, СРБ	Значительное повышение уровня лейкоцитов, СОЭ, СРБ
	* Нет признаков из желтого и красного секторов	* Лихорадка > 5 дней * Распухание конечностей или суставов * Новые опухания > 2 см	* Дети от 0-3 мес. температура тела > 38°С * Дети от 3-6 мес. температура тела > 39°С * Сыпь * Рвота желчью * Ригидный затылок * Эпилептический статус * Неврологические симптомы

Случаи, входящие в зеленый спектр, не требуют применения антибиотиков. Случаи, входящие в желтый и красный спектры, соответствуют средней и тяжелой стадиям инфекционного процесса и требуют незамедлительных медицинских вмешательств.

В среднетяжелых и тяжелых случаях инфекционных заболеваний пациенты направляются в специализированные стационары.

Условия отпуска антибактериальных препаратов - по рецепту

В связи с усиливающейся антибактериальной резистентностью и с бесконтрольным применением населением антибиотиков на фоне самолечения, МЗСР РК и ДККМФД взяли под жесткий контроль соблюдение правил рецептурного отпуска ЛС, в том числе антибактериальных препаратов, в аптеках и правил выписывания рецептов в поликлиниках и больницах. При этом медицинские работники - провизоры и врачи - должны руководствоваться следующими документами:

В настоящее время утвержден и введен в действие Приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 28 апреля 2015 года №288 «Об утверждении Правил отнесения лекарственных средств к рецептурному отпуску»;

Утвержден и введен в действие Приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 28 апреля 2015 года №281 «Об утверждении Правил оказания первичной медико-санитарной помощи и Правил прикрепления граждан к организациям первичной медико-санитарной помощи»;

Относительно выписывания рецептов: в соответствии с пунктом 2 части 1 Приказа Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 22 мая 2015 года №373 «Об утверждении Правил выписывания, учета и хранения рецептов»: рецепты выписываются медицинскими работниками организаций здравоохранения в пределах своей компетенции при наличии соответствующих медицинских показаний на бланках по форме, утвержденной приказом исполняющего обязанности Министра здравоохранения Республики Казахстан от 23 ноября 2010 года №907 (зарегистрирован в Реестре государственной регистрации за №6697).

09 января 2017
«Казахстанский фармацевтический вестник» №1 (508), январь 2017 г.

К одному из великих открытий ХХ века в медицине, относиться открытие антибиотиков.
Значение эры антибиотиков можно показать на конкретном примере, особенно понятном врачам — педиатрам: летальность от пневмонии детей до 3-х лет до применения антибиотиков составляла 30%, детей старше 3-х лет- 15%, летальность от крупозной пневмонии- 84,5%, она была почти абсолютно смертельным заболеванием.

Применение современных антибиотиков обеспечивает возможность не допускать летальность от внебольничной пневмонии.

Антибиотик – вещество микробного, животного, или растительного происхождения, способное подавлять рост микроорганизмов или вызывать их гибель.

Помимо антибиотиков, существует значительное число препаратов различных фармакологических групп, полученных синтетическим путем, которые оказывают антимикробное действие: сульфаниламиды, препараты, созданные на основе триметоприма, производные нитрофурана, 8-оксихинолона, хиноксалина, фторхинолоны, нитроимидазолы и др.

Антибиотикотерапия — это лечение больных инфекционными заболеваниями, вызванными микроорганизмами, при помощи лекарственных средств, специфически действующих на эти микроорганизмы.

.Классификация:

1. С учетом механизма действия антибиотики разделяют на три основные группы :

— ингибиторы синтеза клеточной стенки микроорганизма: пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы, гликопептиды (ванкомицин, тейкопланин), бацитрацин, циклосерин;

— антибиотики, нарушающие молекулярную организацию и функции клеточных мембран: фосфомицин, полимиксин, нистатин, леворин, амфотерицин;

— антибиотики, подавляющие синтез белка и нуклеиновых кислот:
а) ингибиторы синтеза белка на уровне рибосом: хлорамфеникол, тетрациклины, макролиды, линкомицин, клиндамицин, аминогликозиды, фузидин;
б) ингибиторы РНК-полимеразы (рифампицин)

2.-По химическому строению выделяют такие группы антибиотиков :

— бета-лактамы; аминогликозиды; хлорамфеникол; тетрациклины; макролиды; азалиды; линкомицин; фузидин; ансамакролиды (рифампицин); полимиксины; полиены.

3. Разделение антибиотиков по спектру противомикробного действия :

а) препараты, действующие преимущественно на грамположительные (+) бактерии.
В эту группу входят бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин, бициллины, пенициллиназоустойчивые пенициллины (оксациллин, диклоксациллин), цефалоспорины первого поколения, макролиды, ванкомицин, линкомицин;

б) антибиотики широкого спектра действия, активные в отношении
Г (+) и Г (-) микроорганизмов: хлорамфеникол, тетрациклины, аминогликозиды, полусинтетические пенициллины широкого спектра действия (ампициллин, карбенициллин, азлоциллин) и цефалоспорины второго поколения (цефуроксим,);

в) антибиотики с преимущественной активностью в отношении Г (—) бактерий : полимиксины, цефалоспорины третьего поколения;

г) противотуберкулезные антибиотики: стрептомицин, рифампицин, флоримицин;

д) противогрибковые антибиотики: нистатин, леворин, гризеофульвин, амфотерицин В, интраконазол, кетоканазол, миконазол, флуконазол, флуцитозим, клотримазол.

4. В зависимости от типа действия на микробную клетку антибиотики подразделяют на 2 группы:

— бактерицидные: пенициллины, цефалоспорины, аминогликозиды, рифампицин, полимиксины;

— бактериостатические: макролиды, тетрациклины, линкомицин, хлорамфеникол.

Принципы антибиотикотерапии :

— главный принцип - назначение антибактериального препарата в соответствии с чувствительностью возбудителя;
— антибиотик должен создавать терапевтическую концентрацию в очаге инфекции;
— выбор антибиотика с максимальной эффективностью и минимальной токсичностью.

Антибиотики эффективны только при бактериальных инфекциях.

Показанием к назначению антибиотиков является:

— длительная (более 3-х дней) лихорадка,
— выраженная интоксикация,
— наличие соответствующей клинической картины и гематологических сдвигов, обусловленных бактериальной или атипичной флорой.

Оценка эффекта и смена препарата.

Продолжать лечение стартовым антибиотиком имеет смысл только при наступлении эффекта, который при острых заболеваниях наступает через 36-48 часов от его начала.

Полный эффект- падение температуры ниже 38°С, улучшение общего состояния, появление аппетита, уменьшение клинических проявлений. Это указывает на чувствительность возбудителя к препарату и позволяет продолжить его прием.

Отсутствие эффекта- сохранение фебрильной температуры при ухудшении состояния или нарастании патологических изменений в очаге и общих расстройств (одышки, токсикоза и др.) требуется смены антибиотика.

Длительность терапии должна быть достаточной для подавления жизнедеятельности возбудителя, с тем, чтобы его инактивацию и элиминацию из организма осуществили иммунологические механизмы.

При острой инфекции достаточно продолжение лечения в течение 2-х дней после падения температуры, исчезновения болей и т.д.

Однако длительность терапии определяется не только непосредственным клиническим эффектом, но и необходимостью эрадикации возбудителя (полного уничтожения). При многих процессах оптимальная длительность лечения установлена экспериментально - 7-10 дней.

Резюмируя выше сказанное видно, что у медицины есть большой арсенал антибактериальных препаратов. Но, несмотря на это иногда трудно подобрать эффективный антибиотик.

Среди причин недостаточной эффективности у детей можно выделить следующие:

— рост резистентности микроорганизмов к традиционным антибактериальным препаратам, используемым в педиатрии (пенициллины, макролиды);

— увеличение числа детей с дефектами факторов защиты, не способных к полной элиминации возбудителя из организма в процессе лечения и являющихся потенциальным источником распространения резистентных патогенных штаммов (особенно в детских коллективах);

— возникновение новых видов возбудителей и их ассоциацией;

— сложность выбора антибактериального препарата из-за ограниченного круга антибактериальных препаратов, разрешенных к применению в педиатрической практике.

Только рациональное использование антибиотиков может уменьшить рост резистентности микроорганизмов и тем самым увеличить эффективность антибиотикотерапии.

Показания и выбор

Целесообразность терапии. Антибиотики эффективны только при бактериальных ин­фекциях; к сожалению, их получают 50-80% больных с неосложненными ОРВИ и большинст­во больных с диареями, вызванными вирусами или устойчивыми микробами.

Назначив анти­биотик без должных оснований, врач повышает не только риск развития побочных явлений и нарушения микробного биоценоза, но и способствует распространению лекарственной ус­тойчивости. Так, за последние 10-15 лет во многих странах мира распространилась устойчи­вость пневмококков к пенициллинам, достигающая 40-80%. Важно и то, что врач, не получив в таком случае эффекта от антибиотика, часто прибегает к резервным препаратам.

Важнейшим шагом при назначении антибиотиков является решение вопроса о том, пока­заны ли они данному больному. И если антибиотик назначен при неполной уверенности в бактериальной природе болезни, важно уточнить этот вопрос и, если первоначальное подоз­рение не подтвердится, отменить его.

Выбор препарата. Выбор препарата следует основывать на его антибактериальном спек­тре и данных о лекарственной чувствительности возбудителя. Поскольку при остром заболе­вании выбор делается без этих данных (их получение требует времени), его основывают на рекомендациях по эмпирической стартовой терапии с учетом вероятной этиологии болезни. На правильность выбора антибиотика указывает быстрое наступление эффекта лечения.

При хронических заболеваниях, как и при тяжелых, особенно госпитальных инфекциях, выделение возбудителя повышает шансы на успех. Это же относится и к случаям тяжелого заболевания при отсутствии эффекта от стартовой терапии.

Выбор препарата должен учитывать и его способность проникать в пораженный орган: так, для лечения заболевания почек не подойдет препарат, выводимый печенью.

Препараты 1 -го выбора используют в тех случаях, где нет оснований думать о лекарст­венной устойчивости, в первую очередь при внебольничной инфекции. Там, где устойчивость вероятна (внутрибольничная инфекция, предшествующая терапия антибиотиками) лечение следует начинать с препаратов 2-го выбора, повышающих шансы воздействовать на штам­мы, выработавшие устойчивость к препаратам 1-го выбора. Казалось бы, логично начинать с препаратов 2-го выбора у всех больных, чтобы повысить процент эффективности; но именно такая тактика, к сожалению, нередкая - основная причина распространения устойчивости, лишающая препараты их преимуществ.

Средства 3-го выбора (резервные) применяют только в случаях выраженной полирези­стентности в стационарах; жесткий контроль за их использованием (лишь по решению конси­лиума) препятствует формированию устойчивости к ним госпитальной флоры.

Возраст и локализация процесса. Для каждой локализации микробного процесса суще­ствует достаточно небольшой список вероятных возбудителей, позволяющий предположить вероятную этиологию и сделать рациональный выбор антибиотика для стартовой терапии и предусмотреть замену в случае ее неуспеха. Характер флоры изменяется с возрастом, что во многом объясняется иммунологическими факторами. Поэтому рекомендации для эмпири­ческой стартовой терапии одного и того же заболевания у грудных и более старших детей от­личаются не только в отношении доз, но и препаратов.

Монотерапия или комбинированная терапия? Монотерапия более предпочтительна, комбинации препаратов используют для расширения антибактериального спектра при отсут­ствии данных о возбудителе, а также для преодоления или предотвращения лекарственной устойчивости (например, при туберкулезе).

Дозы и кратность введения

Для каждого препарата производителем указаны оптимальный диапазон суточных доз и кратность введения. Эти данные основаны на достигаемых в крови уровнях концентрации ан­тибиотиков, что важно, например, для лечения сепсиса. При лечении тканевых инфекций большее значение имеют концентрации препарата, создаваемые в тканях, и время, в течение которого она превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК) для данного воз­будителя.

Повышение концентрации в тканях β-лактамных препаратов (пенициллины, цефалоспорины) и макролидов не усиливает их бактерицидность, поэтому при их неэффективности повы­шение дозы нецелесообразно, лучше использовать другой препарат, к которому возбудитель чувствителен. Для этой группы препаратов, имеющих короткий антибиотический эффект (от­сутствие роста микроорганизмов после окончания воздействия антибиотика), важно поддер­жание уровня концентрации в тканях выше МПК в течение 45-55% времени лечения. Для макролидов с длительным периодом выведения это достигается и при небольшой кратности приема (2-3 раза в день, а для азитромицина - 1 раз в день). При использовании β-лактамных препаратов, имеющих короткий период полувыведения, обычно рекомендуется большая (3-4 раза в сутки) кратность введения. Было показано, однако, что при двукратном введении 1/2 рекомендуемых в настоящее время суточных доз этих препаратов достигается более вы­сокая пиковая концентрация препаратов в тканях и ее сохранение на уровне выше МПК чув­ствительных к ним бактерий в течение 60-70% времени, что достаточно для получения кли­нического и бактериологического эффектов.

Бактерицидность аминогликозидов и фторхинолонов повышается параллельно росту их пиковой концентрации в тканях, что служит основанием для введения еще более высоких ра­зовых доз - всей суточной дозы сразу. Эти препараты отличаются выраженным постантибио­тическим эффектом, что делает их действие независимым от времени сохранения концент­рации выше МПК. Однократное введение всей суточной дозы рекомендуется и для препара­тов, накапливающихся в клетках (азитромицин, рифампицин) или обладающих длительным периодом полувыведения (цефтриаксон).

Такая тактика безопасна, поскольку токсичность (в частности, ототоксичность) зависит от величины суточной дозы, т.е. от средней концентрации препарата.

Эти данные, полученные в последние годы, позволили пересмотреть рекомендации по кратности введения, что важно как для инъекционных (уменьшение травматичности), так и для оральных препаратов (повышение комплаентности - соблюдение предписанного режима приема препарата). Сокращение кратности введения большинства антибиотиков (при тех же суточных дозах) не снижает, а часто повышает эффективность лечения. Контролируемые ис­пытания и опыт многих клиник и больниц позволяют рекомендовать 2-кратное введение ан­тибиотиков практически при любом заболевании органов дыхания.

По этой же причине и при внутривенном введении предпочтительна одномоментная инфу­зия, если, конечно, по инструкции не требуется медленное или капельное введение использу­емого препарата. И только при сепсисе важно постоянство концентрации антибиотика в кро­ви, которое достигается более частым - 4-кратным в/м или капельным в/в - его введением.

Пути введения

В детской практике основным путем введения препаратов является оральный как наиме­нее травматичный. Предпочтение парентеральному введению привело, в буквальном смыс­ле слова, к инъекционной эпидемии - за курс лечения дети получают 20-40, а то и 75 инъек­ций! Применение оральных препаратов позволяет у 90-95% больных не делать инъекций во­обще.

Среди оральных препаратов выгодно отличаются (не только хорошими вкусовыми свойст­вами, но и точностью дозирования) детские формы в £иде сиропов, суспензий и порошка или гранул.

Из парентеральных путей более приемлем внутривенный как менее травматичный при на­личии периферического венозного катетера; широкое использование центрального венозно­го катетера из-за опасности сепсиса недопустимо. Внутримышечный путь следует использо­вать лишь кратковременно и после наступления эффекта от лечения переходить на ораль­ный прием аналогичного препарата. Такая ступенчатая тактика уменьшает число инъекций и связанную с ними психическую травму.

Аэрозольный путь имеет ограниченное применение из-за плохого проникновения а очаг пора­жения в легком; он используется лишь при необходимости длительной терапии легочного про­цесса. Введение антибиотиков в очаг поражения, позволяющее повысить его местную концент­рацию, показано при гнойных процессах. Наиболее часто с этой целью используются аминогликозиды, цефалоспорины 2-го и 3-го поколений, однократно вводится суточная доза препарата.

Применение депо-препаратов (например, бензатин-бензилпенициллина) ограничено лече­нием заболеваний, вызванных высокочуаствительными к ним возбудителями (сифилис, стрептококк группы А).

Оценка эффекта и смена препарата

Продолжать антибактериальное лечение есть смысл только в случае наступления клини­ческого улучшения. При остром заболевании следует ожидать эффекта через 36-48 ч от на­чала лечения. Можно выделить следующие ситуации в оценке эффекта.

Полный эффект - падение температуры ниже 38°С, улучшение общего состояния, появле­ние аппетита, уменьшение клинических проявлений и изменений в очаге поражения указы­вают на чувствительность возбудителя к препарату и позволяют продолжить то же лечение.

Частичный эффект- снижение степени токсикоза, улучшение общего состояния и аппетита, уменьшение выраженности основных клинических симптомов (например, одышки, частоты сту­ла, менингеальных знаков, болей), отсутствие отрицательной динамики в очаге воспаления при сохранении фебрильной температуры и некоторых симптомов. Наблюдается обычно при нали­чии гнойной полости, смены антибиотика не требует, полный эффект наступает при опорожне­нии или вскрытии гнойника. Лихорадка (метаинфекционная) связана с иммунопатологическим процессом, эффект достигается при назначении противовоспалительных средств.

Отсутствие эффекта - сохранение фебрильной температуры при ухудшении состояния и/или нарастании патологических изменений в очаге воспаления и общих расстройств (одышки, токсикоза, симптомов со стороны ЦНС и др.) - требует смены антибиотика.

Неэффективность антибиотика может быть связана как с устойчивостью к нему возбуди­теля, так и с ограниченным его проникновением в очаг: скопление гноя снижает кровоток и подавляет фагоцитоз вследствие локальной гипоксии и ацидоза, дренирование резко изме­няет ситуацию в благоприятную сторону. Гной уменьшает активность аминогликозидов, мак­ролидов, линкомицина из-за снижения pH среды и/или усиленного связывания антибиотика с продуктами распада тканей.

Длительность лечения

Длительность терапии должна быть достаточной для того, чтобы подавить жизнедеятель­ность возбудителя и позволить иммунологическим механизмам закончить его элиминацию или инактивацию. При хронической инфекции на это может уйти много месяцев, при острых может быть достаточно 2 дней после падения температуры, исчезновения болей, отхождения экссудата и т.д. Однако длительность терапии определяется не только непосредственным эффектом, но и частотой отдаленных неблагоприятных последствий и рецидивов.

Антибактериальная профилактика

Показания к ней немногочисленны, однократно вводят антибиотики за 1-2 ч до операций на кишечнике, сердце, в стоматологии. Эффективна химиопрофилактика туберкулезной ин­фекции у контактных туберкулинотрицательных детей. Профилактическое лечение осущест­вляют больным ревматизмом, лицам с иммунодефицитом, реципиентам трансплантатов, кон­тактным по коклюшу, менингококковой или Н. influenzae типа b инфекции, при возможной экспозиции ВИЧ, жертвам сексуального насилия.

Однако широкое применение антибиотиков для профилактики бактериальных заболева­ний, например при респираторно-вирусной инфекции, не только не эффективно, но и опасно, т.к. подавляет защитную условно-патогенную аутофлору. Бактериальные суперинфекции у детей с ОРВИ, получавших антибиотики в больнице, наблюдаются в 2 раза чаще, чем у не по­лучавших, из-за устойчивости возбудителя, при этом лечение часто бывает затруднено. Ща­дящее отношение к условно-патогенной аутофлоре - один из важнейших аргументов для профилактического использования антибиотиков.

Антибиотики в детском возрасте

Физиологические особенности детей приводят к изменению фармакокинетики антибиоти­ков, что накладывает отпечаток на их применение. Больший объем внеклеточной жидкости ребенка требует использования больших, по сравнению со взрослыми, доз препаратов в рас­чете на 1 кг массы тела. Использование ряда препаратов у детей из-за их токсичности запре­щено. Так, тетрациклины у детей младше 8 лет нарушают рост костей и окрашивают зубы, а фторхинолоны - нарушают рост хрящевой ткани (в экспериментах на щенках).

Применение антибиотиков у новорожденных также требует некоторого изменения по сравнению со старшими детьми. Это связано со снижением клубочковой фильтрации, а также с незрелостью ферментативных систем печени. В первую неделю жизни вводят меньшие су­точные дозы большинства антибиотиков, снижая кратность их введения. Родившимся с весом более 2500 г суточные дозы, применяемые у доношенных новорожденных, уменьшают еще на 1/4-1/3, обычно за счет более редкого введения тех же разовых доз. Детям в возрасте 0-7 дней (а родившимся с весом менее 1200 г - в возрасте 0-28 дней) суточную дозу умень­шают еще на 1/4-1/3 по сравнению с более старшими детьми, родившимися с тем же весом, также за счет меньших кратности введения и/или разовой дозы.

Средства, имеющие высокое сродство с белком плазмы (цефтриаксон, сульфонамиды) могут усилить желтуху, хлорамфеникол (левомицетин) у новорожденных вызывает «серую болезнь» вследствие избыточного накопления и токсического действия на миокард.

Антибиотики у особых групп больных

У больных со сниженной клубочковой фильтрацией снижают дозы препаратов, выводимых в основном почками в активной форме. Это достигается удлинением интервалов между вве­дениями препарата, а в выраженных случаях - и снижением разовых доз. Не требуется сни­жать дозы азитромицина, доксициклина, линкомицина, клиндамицина, цефтриаксона, цефоперазона, левомицетина, изониазида, рифампицина.

Больные с незначительным снижением клубочковой фильтрации (сохранность более 50%) могут получать полные дозы всех пенициллинов, эритромицина, метронидазола, цефазолина, цефуроксима, цефотаксима, цефокситина, фторхинолонов, ацикловира, ганцикловира, амфотерицина В, флуконазола, кетоконазола. При большей степени нарушения почечных функций дозы этих препаратов уменьшаются на 25-75%. Дозы аминогликозидов и ванкомицина уменьшают даже при небольшом снижении клубочковой фильтрации.

При нарушении функции печени не используют эритромицин, спирамифин, доксициклин, тетрациклин, ко-тримоксазол, снижают дозы цефоперазона, азтреонама, других макролидов, линкомицина, левомицетина и метронидазола, а также противотуберкулезных средств.

У больных, находящихся на гемодиализе, приходится считаться с удалением части анти­биотика и вводить его дополнительно. Больше всего (более 50%) удаляется аминогликози­дов, многих цефалоспоринов, имипенема, ацикловира. На 25-50% удаляются пенициллины, цефаклор, метронидазол, ванкомицин, в меньшей степени - оксациллин, макролиды, тетрациклины, цефоперазон, цефиксим, амфотерицин В, фторхинолоны. Перитонеальный диализ не ведет к существенному вымыванию большинства препаратов, исключение составляют аминогликозиды, цефуроксим и ванкомицин (на 15-25%).

Следует учитывать и данные о совместимости антибиотиков с другими средствами - они указываются в инструкциях к применению препаратов.

Вероятность побочных явлений

Все антибиотики способны вызвать побочное действие. Чаще встречаются аллергические реакции в виде сыпи, их повторное возникновение более вероятно у лиц, имевших ранее ле­карственные сыпи, хотя до 85% лиц, давших реакции на пенициллин, переносят повторные курсы без осложнений. Аллергические реакции чаще возникают при использовании антибио­тиков у больных без бактериальных инфекций; последние сопровождаются выбросом цАМФ, цГМФ и других медиаторов, препятствующих реализации аллергической реакции.

Инфекции - одна из главных проблем ОРИТ (могут быть основной причиной госпитализации пациентов в ОРИТ или осложнением других заболеваний), важнейший критерий прогноза для больных. Внебольничные, требующие госпитализации в ОРИТ и госпитальные инфекции - независимые факторы летальности. Они приводят к удлинению стационарного лечения. На основании вышеизложенного, для улучшения прогноза больных принципиально важна разработка стратегии антибактериальной терапии.

Сложность лечения бактериальных инфекций в ОРИТ обусловлена многими факторами, но наиболее важные:

• высокий уровень устойчивости возбудителей к традиционным антибиотикам и быстрое развитие устойчивости в процессе лечения,
• обычно полимикробный характер заболевания,
• тяжесть состояния больных,
• частое выделение так называемых проблемных микроорганизмов,
• частые рецидивы или суперинфекция во время и после окончания антибактериальной терапии

Кроме того, необоснованное, бессистемное применение антибиотиков ведет к быстрой селекции и распространению устойчивых штаммов микроорганизмов.

Факторы, способствующие развитию инфекции у больных в ОРИТ:

• Основное заболевание.
• Тяжесть состояния больного по шкале оценки острых и хронических функ-циональных изменений APACHE II >15.
• Возраст старше 60 лет.
• Диагностические и лечебные инвазивные процедуры:
  • интубация,
  • катетеризация мочевого пузыря,
  • катетеризация центральных вен.
• Использование антацидов и блокаторов Н2-рецепторов.
• Длительность нахождения в ОРИТ.

Бессистемное или широкое профилактическое использование антибиотиков. Источник инфекции может быть эндогенным (орофарингеальная колонизация или аспирация) или экзогенным (дыхательная аппаратура, катетеры, медицинский персонал, другие больные).

В связи с тяжестью состояния больных и опасностью для них инфекционных осложнений антибактериальную терапию следует начинать неотложно при первых признаках заболевания (не дожидаясь результатов бактериологического исследования), поскольку промедление может грозить опасными последствиями. В своей повседневной практике в стационаре врачи сталкиваются с двумя группами инфекционных болезней:

• внебольничные - возникшие вне стационара, ставшие причиной госпитализации,
• госпитальные (нозокомиальные) - развившиеся у пациента в стационаре.

Основные различия указанных групп - типы возбудителей и их антибиотикорезистентность. Для внебольничных инфекций характерен ограниченный и достаточно стабильный состав наиболее вероятных возбудителей, зависящий от локализации процесса. Спектр возбудителей госпитальных инфекций, как правило, менее предсказуем. Возбудители госпитальных инфекций устойчивее к анибиотикам, чем возбудители внебольничных. Указанные различия важны для выбора рациональной эмпирической терапии.

В стационарах, и в особенности в ОРИТ, созданы благоприятные условия для обмена микроорганизмами тесный контакт между пациентами и персоналом. Параллельно на фоне интенсивного лечения происходит их селекция. В результате возникает микроэкологическая ситуация с доминированием определенных штаммов (большей частью устойчивых к антибиотикам). Их называют госпитальными. Чётких критериев, позволяющих признать тот или иной штамм госпитальным, не существует (антибиотикорезистентность важна, но не обязательна).

При поступлении в стационар происходит неизбежный контакт пациента с госпитальными штаммами бактерий. По мере удлинения сроков пребывания в лечебном учреждении возрастает вероятность замещения собственной микрофлоры пациента госпитальной - растет риск развития вызванных ею инфекций. Точно установить срок, необходимый для колонизации организма пациента госпитальной микрофлорой, достаточно сложно, так как он зависит от многих факторов (возраст, пребывание в палатах интенсивной терапии, тяжесть сопутствующей патологии, антибиотикотерапия или профилактика). Сложно установить и временной интервал, когда возникающую инфекцию следует считать госпитальной. В большинстве случаев инфекцию расценивают как госпитальную при проявлении ее симптомов более чем через 48 ч от момента госпитализации.

, , , , , , , , , ,

Эпидемиология и причины инфекций

Оценить частоту госпитальных инфекций в нашей стране сложно из-за отсутствия официальной регистрации подобных заболеваний. В ОРИТ риск развития инфекционных осложнений у больных в 5-10 раз выше, чем в отделениях общего профиля. Четверть от общего числа госпитальных инфекций возникает в реанимационных отделениях. По данным международных многоцентровых исследований средняя распространенность госпитальных инфекций в лечебных учреждениях - 5-10%, а в ОРИТ она достигает 25-49%. Научные работы, посвященные исследованию их этиологии, отражают ситуацию в обследованных стационарах, поэтому их результаты экстраполируют на другие учреждения с большой долей условности. Даже многоцентровые исследования не считают исчерпывающими, хотя они наиболее репрезентативны.

Наиболее полноценно изучена структура и этиология инфекций в ОРИТ. По данным многоцентрового исследования EPIC, проведенного в один день в 1417 отделениях 17 стран Европы (с охватом более 10 тыс пациентов), у 44,8% выявили инфекции, причем частота ОРИТ-ассоциированных - 20,6%. Наиболее частыми в ОРИТ были пневмония (46,9%), инфекции нижних дыхательных (17,8%) и мочевыводящих путей (17,6%), ангиогенные (12%) В этиологической структуре доминировали грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae (34,4%), Staphylococcus aureus (30,1%), Pseudomonas aeruginosa (28,7%), коагулазонегативные стафилококки (19,1%), грибы (17,1%). У многих этиологически значимых микроорганизмов выявили устойчивость к традиционным антибиотикам, в частности, распространенность метициллинрезистентных стафилококков составила 60%, в 46% Р aeruginosa была устойчива к гентамицину.

Сходные результаты по этиологической структуре инфекций были получены в другом исследовании. Его результаты также подтвердили, что большинству пациентов в ОРИТ (72,9%) с лечебной или профилактической целью назначали антибиотики. Причем наиболее часто - аминогликозиды (37,2%), карбапенемы (31,4%), гликопептиды (23,3%), цефалоспорины (18,0%). Перечень препаратов косвенно подтверждает высокий уровень антибиотикорезистентности возбудителей в ОРИТ. Анализ результатов системы контроля над госпитальными инфекциями США 1992-1997 гг показал превалирование в ОРИТ инфекций мочевыводящих путей (31%), пневмонии (27%), первичных ангиогенных инфекций (19%). Причём 87% первичных ангиогенных инфекций были связаны с центральными венозными катетерами, 86% пневмоний - с ИВЛ, а 95% мочевых инфекций - с мочевыми катетерами. Ведущими возбудителями пневмонии, связанной с ИВЛ (НПИВЛ), были Enterobacteriaceae (64%), Р. aeruginosa (21%), S. aureus (20%), среди возбудителей ангиогенных инфекций - коагулазонегативные стафилококки (36%), энтерококки (16%), S. aureus (13%), грибы (12%) При мочевых инфекциях доминировали грибы и Enterobacteriaceae.

На основании первичной локализации очага инфекции можно судить о предполагаемой этиологии заболевания, что, безусловно, служит надежным ориентиром выбора эмпирического режима антибактериальной терапии.

, , , , ,

Принципы планирования антибактериальной терапии инфекций

Учитывая указанные сложности лечения госпитальных инфекций (тяжесть состояния пациентов, часто их полимикробный характер, возможность выделения при нозокомиальных инфекциях возбудителей с множественной устойчивостью к антибактериальным средствам), необходимо выделить следующие принципы рационального применения антибиотиков в ОРИТ:

• Антибактериальную терапию начинают сразу после обнаружения инфекции, не дожидаясь результатов бактериологического исследования.
• Выбор стартового эмпирического режима терапии должен быть программируемым с учетом вероятного спектра возбудителей и их возможной устойчивости (данные локального мониторинга антибиотикорезистентности).
• Первоначальную оценку эффективности терапии проводят через 48-72 ч после ее начала уменьшение выраженности лихорадки и интоксикации. Если в указанные сроки нет положительного эффекта, то режим терапии корректируют.
• Нерационально и нежелательно профилактическое применение антибиотиков в послеоперационном периоде или при проведении ИВЛ (при отсутствии клинических признаков инфекции).
• Введение антибиотиков осуществляют в соответствии с официальными инструкциями. Основные пути введения - внутривенный, внутримышечный, оральный. У других путей (интраартериальный, эндолимфатический, внутрибрюшной, эндотрахеальный и др.) нет доказанных преимуществ перед традиционными.

Выбор антибактериального препарата можно осуществлять на основании установленной этиологии заболевания и уточненной чувствительности возбудителя к антибиотикам - этиотропная терапия. В ситуациях, когда возбудитель неизвестен, назначение препарата осуществляют на основании эмпирического подхода. В последнем случае антибиотик выбирают исходя из известного перечня микроорганизмов, вызывающих инфекцию определенной локализации, и знания основных тенденций антибиотикорезистентности наиболее вероятных возбудителей. Понятно, что в клинической практике наиболее часто до уточнения этиологии заболевания врач вынужден использовать эмпирический подход.

При тяжелых инфекциях следует придерживаться принципа максимальной стартовой эмпирической терапии - назначение препаратов, действующих на максимальное число потенциальных возбудителей заболеваний данной локализации. Придерживаться указанного принципа особенно необходимо при лечении НПИВЛ, перитонита, тяжёлого сепсиса. Поскольку установлено, что в случае неадекватной стартовой терапии достоверно растет риск летального исхода (например, для НПИВЛ - в 3 раза).

Под адекватной эмпирической антибактериальной терапией понимают:

• при выбранном режиме происходит воздействие на всех потенциальных возбудителей,
• при выборе антибактериального препарата учтен риск полирезистентности возбудителей,
• режим терапии не должен способствовать селекции в отделении устойчивых штаммов.

Эмпирическая и целенаправленная этиотропная антибактериальная терапия

Проведение рациональной антибактериальной терапии госпитальных инфекций в ОРИТ невозможно без современных знаний об этиологической структуре заболеваний и антибиотикорезистентности их возбудителей. На практике это означает необходимость выявления возбудителя микробиологическими методами, определение его антибиотикочувствительности. Обсуждать выбор оптимального антибактериального препарата можно только после проведения указанных исследований.

Однако в практической медицине ситуация не так проста, и даже самые современные микробиологические методики часто не в состоянии дать врачу быстрый ответ или даже вообще уточнить возбудителя заболевания. В подобном случае на помощь приходят знания о наиболее вероятных возбудителях конкретных форм госпитальных инфекций, спектре природной активности антибиотиков и уровне приобретенной устойчивости к ним в данном регионе и конкретном стационаре. Последнее условие наиболее важно при планировании антибактериальной терапии госпитальных инфекций в ОРИТ, где наиболее высок уровень приобретенной устойчивости. Поскольку недостаточная оснащенность микробиологических лабораторий и низкий уровень стандартизации исследований по оценке антибиотикочувствительности не позволяют сформировать реальное представление об эпидемиологической ситуации в медицинском учреждении и разработать взвешенные рекомендации по лечению.

Этиология инфекционных болезней - основной фактор, определяющий стратегию и тактику антибактериальной терапии. В связи с невозможностью экспрессной диагностики бактериальных инфекций и оценки антибиотикочувствительности их возбудителей назначение антибактериальной терапии в реанимации обычно происходит эмпирически.

Несмотря на значительное разнообразие возбудителей инфекций в реанимации, ведущую роль в их этиологии играет лишь ограниченное количество видов бактерий. По признакам общности спектров природной чувствительности к антибактериальным препаратам и механизмов устойчивости их можно объединить в четыре группы:

1. S. aureus и таксономически гетерогенная подгруппа коагулазонегативных стафилококков,
2. Enterococcus spp. (преимущественно Е. faecalis),
3. представители семейства Enterobacteriaceae,
4. Pseudomonas aeruginosa.

Перечисленные возбудители - источники более 80% случаев инфекций мочевыводящих и дыхательных путей, интраабдоминальных и области хирургического вмешательства, а также ангиогенных инфекций. Для инфекций различной локализации характерны некоторые особенности этиологии. Например, ангиогенные инфекции чаще всего вызываются стафилококками, а мочевыводящих путей - грамотрицательными микроорганизмами, энтерококки практически не поражают дыхательных путей. Для интраабдоминальных и раневых инфекций свойственно наибольшее этиологическое разнообразие.

Приведенные данные могут служить первым ориентиром для выбора эмпирической антибактериальной терапии. Очень простым и, в ряде случаев, крайне полезным исследованием бывает микроскопия мазка из очага инфекции. К сожалению, такому простому методу в большинстве учреждений уделяют крайне мало внимания, несмотря на то что информация о превалировании грамположительной или грамотрицательной флоры крайне важна для выбора антибактериальной терапии.

Еще более важная информация может быть получена через сутки после взятия патологического материала и его первичного посева. При хорошо налаженной работе лаборатории, ее связи с клиникой врач может получить ответ на вопрос «Участвуют ли в инфекционном процессе стафилококки, энтерококки, энтеробактерии или Р. aeruginosa?». Зная спектр природной чувствительности перечисленных групп микроорганизмов и особенности распространения резистентности в конкретном учреждении, можно осуществить корректировку антибактериальной терапии и, с высокой степенью вероятности, обеспечить ее адекватность.

Наиболее точная коррекция антибактериальной терапии возможна после получения окончательных результатов идентификации возбудителя и оценки его антибиотикочувствительности.

Ниже приведены данные о спектре природной чувствительности основных групп возбудителей инфекций в ОРИТ и о препаратах выбора для лечения заболеваний известной этиологии.

, , , , , , , , ,

Выбор антибиотика при лечении инфекций известной этиологии

В разделе основное внимание уделено средствам выбора для лечения тяжелых и госпитальных инфекций. Для лечения внебольничных и легких форм можно применять другие антибактериальные препараты.

Streptococcus pyogenes

Препарат выбора - бензилпенициллин. Равно эффективны аминопенициллины, другие ß-лактамы преимуществами не обладают. Приобретенная устойчивость к ß-лактамам не описана.

Альтернативные препараты макролиды и линкозамиды (показаны при аллергии к ß-лактамам).

Распространенность приобретенной устойчивости варьирует в различных географических регионах.

Streptococcus pneumoniae

Препараты выбора бензилпенициллин (парентерально), амоксициллин (per os) другие ß-лактамы.

Распространенность приобретенной устойчивости варьирует в различных географических регионах. При пневмониях, вызванных пенициллинрезистентными пневмококками, бензилпенициллин и амоксициллин эффективны, при менингитах - возможны неудачи.

Альтернативные препараты - цефалоспорины III-IV поколений (цефотаксим, цефтриаксон, цефепим), карбапенемы (при менингитах - меропенем), антипневмококковые фторхинолоны. При менингитах, вызванных пенициллинрезистентными пневмококками, возможно применение гликопептидов

Streptococcus agalactiae

Препараты выбора бензилпенициллин, ампициллин, целесообразно комбинировать с аминогликозидами (гентамицин). Приобретенная устойчивость - редкое явление.

Альтернативные препараты цефалоспорины III поколения, карбапенемы.

Зеленящие стрептококки

Препараты выбора бензилпенициллин, ампициллин. При эндокардитах и тяжелых генерализованных инфекциях - в комбинации с аминогликозидами (гентамицин). Приобретённая устойчивость - редкое явление.

Альтернативные препараты цефалоспорины III поколения, карбапенемы. При аллергии к ß-лактамам можно использовать гликопептиды.

Enterococcus faecalis

Препараты выбора - бензилпенициллин или ампициллин в комбинации с гентамицином или стрептомицином - эндокардиты и тяжелые генерализованные инфекции, ампициллин, нитрофураны или фторхинолоны - инфекции мочевыводящих путей.

Приобретенная устойчивость встречают к пенициллинам, часто - к аминогликозидам.

Альтернативные препараты гликопептиды (целесообразно комбинировать с аминогликозидами), оксазолидиноны.

Приобретённая устойчивость к гликопептидам среди штаммов, описанных в России, - редкость.

, , , , , , , , ,

Enterococcus faecium

Препараты выбора гликопептиды (лучше - в комбинации с аминогликозидами). Однако возможны неудачи в лечении.

Приобретенная устойчивость к гликопептидам среди штаммов, описанных в России, - редкость.

Альтернативные препараты оксазолидиноны

, , , ,

Метициллинчувствительные стафилококки

Препараты выбора оксациллин, защищенные аминопенициллины, цефалоспорины I поколения.

Приобретённая устойчивость при чувствительности к оксациллину одновременная устойчивость к перечисленным выше ß-лактамам неизвестна.

Альтернативные препараты фторхинолоны с повышенной активностью в отно-шении грамположительных микроорганизмов (левофлоксацин, моксифлоксацин, гатифлоксацин), оксазолидиноны. При тяжелых инфекциях и аллергии немедленного типа к ß-лактамам можно использовать гликопептиды, но их эффективность ниже.

Метициллинрезистентные стафилококки

Препараты выбора гликопептиды. Приобретенная устойчивость выявлены единичные устойчивые штаммы.

Альтернативные препараты оксазолидиноны. Иногда эффективны фторхинолоны, фузидовая кислота, рифампицин, ко-тримоксазол, фосфомицин. Однако схемы лечения ими точно не определены.

Corynebacterium diphtheriae

Препараты выбора макролиды и линкозамиды. Распространенность приобретенной устойчивости изучена недостаточно.

Альтернативные препараты бензилпенициллин, рифампицин, тетрациклины.

, , , , , , , ,

Corynebacteriumjeikeium

Препараты выбора гликопептиды. Распространенность приобретенной устойчивости изучена недостаточно.

Альтернативные препараты не определены.

, , , , , ,

Listeria monocytogenes

Препараты выбора ампициллин, лучше в комбинации с гентамицином. Цефалоспорины неэффективны. Распространенность приобретенной устойчивости изучена недостаточно.

Альтернативный препарат - ко-тримоксазол. Клиническое значение выявленной in vitro чувствительности к макролидам, тетрациклинам и хлорамфениколу не определено.

Bacillus anthracis

Препараты выбора бензилпенициллин, ампициллин. Цефалоспорины мало эффективны.

Альтернативные препараты фторхинолоны, тетрациклины, макролиды, хлорамфеникол.

, , , ,

Bacillus cereus

Препараты выбора клиндамицин, ванкомицин. Приобретенная устойчивость изучена недостаточно. Альтернативные препараты гентамицин, ципрофлоксацин.

, , , , , , , , ,

Nocardia asteroides

Препарат выбора - ко-тримоксазол. Приобретенная устойчивость изучена недостаточно.

Альтернативные препараты имипенем + гликопептиды, амикацин + цефалоспорины, миноциклин (их применение недостаточно обосновано).

Neisseria meningitidis

Препарат выбора - бензилпенициллин. Приобретенная устойчивость опубликованы единичные сообщения об обнаружении устойчивых штаммов.

Альтернативные препараты цефалоспорины III поколения, хлорамфеникол.

Haemophilus spp.

Препараты выбора аминопенициллины. Приобретенная устойчивость в отдельных регионах распространены устойчивые штаммы, продуцирующие β-лактамазы (их доля в России - менее 5-6%).

Альтернативные препараты цефалоспорины III поколения, хлорамфеникол. При локализованных инфекциях - цефалоспорины II поколения, защищенные пенициллины, фторхинолоны.

Legionella spp.

Препараты выбора эритромицин, азитромицин или кларитромицин (лучше в комбинации с рифампицином). Приобретенная устойчивость отсутствует. Альтернативные препараты фторхинолоны, доксициклин, ко-тримоксазол.

Vibrio cholerae

Препараты выбора фторхинолоны. Приобретенная устойчивость описаны единичные случаи.

Альтернативные препараты доксициклин, ко-тримоксазол.

Enterobacteriaceae

Препараты выбора при лечении тяжелых инфекций, вызываемых микроорганизмами семейства Enterobacteriaceae, - β-лактамные антибиотики. Однако в зависимости от природной чувствительности отдельных видов необходимо использовать различные препараты. Обосновано также применение аминогликозидов и фторхинолонов. Выбор конкретных препаратов основывают на данных о локализации и тяжести инфекции, распространении устойчивости.

, , ,

Escherichia coli, Proteus mirabilis

Препараты выбора защищённые аминопенициллины, цефалоспорины II-III поколения. Приобретённая устойчивость широко распространена.

Альтернативные препараты - фторхинолоны, аминогликозиды, цефалоспорины IV поколения, цефоперазон + сульбактам, карбапенемы (их различные комбинации). Ко всем альтернативным препаратам возможно формирование устойчивости. Однако наименее вероятно - к амикацину, карбапенемам (устойчивость к ним - крайне редкое явление).

, , , , , , , ,

Klebsiella spp , Proteus vulgaris, Citrobacter diversus

Препараты выбора защищенные аминопенициллины, цефалоспорины II-III поколения. Приобретённая устойчивость широко распространена.

Ко всем альтернативным препаратам возможно формирование устойчивости. Однако наименее вероятно - к амикацину, карбапенемам (устойчивость к ним - крайне редкое явление).

Enterobacter spp , Citrobacter freundii, Serratia spp , Morganella morganii, Providencia stuartii, Providencia rettgeri

Препараты выбора цефалоспорины III-IV поколения. Приобретенная устойчивость широко распространена.

Альтернативные препараты фторхинолоны, аминогликозиды, цефоперазон + сульбактам, цефалоспорины IV поколения, карбапенемы (их различные комбинации).

Ко всем альтернативным препаратам возможно формирование устойчивости. Однако наименее вероятно - к амикацину, карбапенемам (есть единичные сообщения об устойчивых штаммах).

, , , , , ,

Shigella spp.

Препараты выбора фторхинолоны. Приобретенная устойчивость - единичные случаи.

Альтернативные препараты ко-тримоксазол, ампициллин Salmonella spp., в том числе S. typhi (генерализованные инфекции).

Препараты выбора фторхинолоны, цефалоспорины III поколения (цефотаксим, цефтриаксон). Приобретенная устойчивость - единичные случаи.

Альтернативные препараты хлорамфеникол, ко-тримоксазол, ампициллин.

Pseudomonas aeruginosa

Препараты выбора цефтазидим + аминогликозиды. Приобретенная устойчивость широко распространена.

Альтернативные препараты защищенные антипсевдомонадные пенициллины (применяют только в комбинации с аминогликозидами), ципрофлоксацин, цефалоспорины IV поколения, карбапенемы, полимиксин В.

Возможно развитие устойчивости ко всем альтернативным препаратам.

Burkholderia cepacia

Препараты выбора карбапенемы, ципрофлоксацин, цефтазидим и цефоперазон, уреидопенициллины (в том числе защищенные), ко-тримоксазол и хлорамфеникол. Однако режимы терапии недостаточно обоснованы.

Приобретенная устойчивость - достаточно частое явление. При муковисцидозе особенно часто встречают штаммы, устойчивые ко всем указанным препаратам.

, , , , , , ,

Stenotrophomonas maltophilia

Препарат выбора - ко-тримоксазол. Приобретенная устойчивость - относительно редкое явление.

Альтернативные препараты тикарциллин + клавулановая кислота, доксициклин и миноциклин, хлорамфеникол. Они могут обладать достаточной активностью, но режимы их использования недостаточно обоснованы.

Достаточно часто встречают штаммы, устойчивые к альтернативным препаратам.

Acinetobacter spp.

Препараты выбора в связи с крайним разнообразием чувствительности штаммов обоснование режимов эмпирической терапии затруднено. Наиболее часто предлагают комбинации карбапенемов или цефтазидима с аминогликозидами (в основном с амикацином), а также фторхинолонов с аминогликозидами. Может оказаться эффективным назначение ампициллина или цефоперазона с сульбактамом (за счет собственной антибактериальной активности последнего).

Приобретенная устойчивость ко всем используемым препаратам широко распространена.

, , , , , , , , , , , , ,

Clostridium petfringens

Препараты выбора бензилпенициллин, возможно, в комбинации с клиндамицином. Приобретенная устойчивость изучена недостаточно.

Альтернативные препараты практически все ß-лактамы, хлорамфеникол, метронидазол.

, , , , , , , , ,

Clostridium difficile

Препарат выбора - метронидазол. Приобретённая устойчивость не описана. Альтернативный препарат - ванкомицин.

, , , , , , ,

Actinomyces israelii и другие анаэробные актиномицеты

Препараты выбора бензилпенициллин, аминопенициллины. Приобретенная устойчивость не описана. Альтернативные препараты цефалоспорины III поколения, эритромицин и клиндамицин, доксициклин.

, , , , , , , , , , , , , ,

Peptostreptococcus

Перпарат выбора - бензилпенициллин. Приобретенная устойчивость распространена незначительно.

Альтернативные препараты другие ß-лактамы, метронидазол клиндамицин, эритромицин, доксициклин.

Bacteroidesfragilis

Перпарат выбора - метронидазол. Приобретенная устойчивость - крайне редкое явление.

Альтернативные препараты клиндамицин, карбапенемы, цефокситин, защищенные пенициллины.

Staphylococcus spp.

В настоящее время описано 34 вида стафилококков. Они способны продуцировать значительное количество разнообразных факторов вирулентности. Наиболее полный их «набор» встречают у штаммов S. aureus. Выделение бактерий из патологического материала (при соответствующей клинической картине) практически всегда свидетельствует об их этиологической значимости.

В точной видовой идентификации стафилококков других видов, объединённых в группу «коагулазонегативных», на практике достаточно часто нет необходимости. Подобная информация важна для эпидемиологического мониторинга, а также в случае тяжёлых инфекций. Выделение коагулазонегативных стафилококков из нестерильных зон организма человека обычно свидетельствует о колонизации или загрязнении патологическим материалом. Проблема исключения контаминации возникает даже при выделении подобных микроорганизмов из стерильных сред (кровь, ликвор).

Спектр природной чувствительности Staphylococcus spp. и приобретённая резистентность. Для стафилококков характерен высокий уровень природной чувствительности к подавляющему большинству антибактериальных препаратов (бета-лактамам, аминогликозидам, фторхинолонам, макролидам, линкосамидам, тетрациклинам, гликопептидам, ко-тримоксазолу, хлорамфениколу, фузидовой кислоте и рифампицину). Однако даже при таких больших возможностях по выбору антибиотиков в ряде случаев лечение стафилококковых инфекций - серьёзная проблема, что связано с формированием у микроорганизмов антибиотикорезистентности.

β-Лактамные антибиотики

Среди всех антибактериальных препаратов они наиболее активны в отношении стафилококков, но из-за широкого распространения среди бактерий способности к продукции β-лактамаз природные и полусинтетические пенициллины полностью лишились клинического значения. Несмотря на некоторые различия в уровне микробиологической активности, оксациллин, защищенные пенициллины, цефалоспорины I-IV поколений (кроме цефтазидима и цефоперазона) и карбапенемы обладают практически одинаковой эффективностью. Выбор конкретного препарата зависит от удобства применения, стоимости и вероятности смешанного инфекционного процесса (участие грамотрицательных бактерий).

Однако применение β-лактамных антибиотиков возможно лишь при отсутствии у стафилококков еще одного механизма устойчивости - дополнительного пенициллинсвязывающего белка. Маркер подобного механизма - устойчивость к оксациллину. По исторической традиции S. aureus с подобным механизмом устойчивости сохранили название метициллинрезистентных (Methicillin Resistant Staphylococcus aureus - MRSA), несмотря на то что метициллин уже давно практически исключен из медицинской практики.

При выявлении устойчивости к оксациллину прекращают лечение стафилококковых инфекций β-лактамами.

Исключение - цефалоспориновый антибиотик цефтобипрол. Он способен подавлять активность пенициллинсвязывающего белка стафилококков.

Важная особенность MRSA - высокая частота ассоциированной устойчивости к антибактериальным препаратам других групп (макролидам и линкозамидам, аминогликозидам, тетрациклинам и фторхинолонам).

В течение долгого времени MRSA рассматривали как исключительно госпи-тальных патогенов (частота их распространения во многих ОРИТ России - более 60%). Однако в последнее время ситуация изменилась в худшую сторону микроорганизмы все чаще вызывают тяжелые внебольничные инфекции кожи и мягких тканей, а также деструктивные пневмонии.

Гликопептидные антибиотики (ванкомицин, тейкопланин и ряд других препаратов, находящихся на разных стадиях разработки) рассматривают как средства выбора для лечения инфекций, вызванных MRSA. Однако доступные в настоящее время гликопептиды (ванкомицин и тейкопланин) проявляют в отношении стафилококков лишь бактериостатическое действие (существенный недостаток в сравнении с β-лактамами). В тех случаях, когда гликопептиды по различным причинам назначали для лечения инфекций, вызванных метициллинчувствительными стафилококками, их клиническая эффективность оказывалась ниже, чем у β-лактамов. Перечисленные факты позволяют рассматривать указанную группу антибиотиков как субоптимальную для лечения стафилококковых инфекций.

Устойчивости к гликопептидам среди MRSA долгое время не обнаруживали, однако со второй половины 90-х годов прошлого века начали публиковать сообщения о штаммах со сниженным уровнем чувствительности к ним. Механизм устойчивости окончательно не расшифрован. Оценить частоту распространения таких штаммов трудно из-за методических сложностей в их выявлении, тем не менее очевидно, что при вызываемых ими инфекциях эффективность ванкомицина резко снижена. Есть также единичные сообщения о выделении MRSA с высоким уровнем устойчивости к ванкомицину (передача генов устойчивости от энтерококков).

Оксазолидиноны

Единственный препарат группы - линезолид. Он обладает высокой активностью и эффективен в отношении всех стафилококков, независимо от устойчивости к другим антибиотикам. Его рассматривают как серьёзную альтернативу гликопептидам при лечении инфекций, вызванных MRSA. Линезолид может быть средством выбора для лечения инфекций, вызванных штаммами стафилококков со сниженной чувствительностью к гликопептидам.

Фторхинолоны

Препараты указанной группы обладают различной активностью в отношении стафилококков ципрофлоксацин и офлоксацин - сравнительно невысокой, но клинически значимой, левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин и другие новые фторхинолоны - большей. Клиническая и бактериологическая эффективность левофлоксацина при стафилококковых инфекциях хорошо доказана. Однако, как указано выше, у MRSA к ним часто выявляют ассоциированную устойчивость.

Препараты других групп

Эффективны против стафилококков также фузидовая кислота, ко-тримоксазол и рифампицин. Однако детальных клинических испытаний по их оцекке не проводили. В связи с тем что ко всем перечисленным препаратам достаточно быстро развивается устойчивость, их целесообразно комбинировать (например, ко-тримоксазол и рифампицин). Подобные комбинации особенно перспективны при лечении нетяжёлых инфекций, вызываемых MRSA.

Учитывая приведенные факты, очевидно, что при выработке тактики эмпирической терапии стафилококковых инфекций в каждом конкретном отделении надо принимать во внимание данные о частоте распространения MRSA.

, , ,

Enterococcus spp.

Энтерококки были вынесены в отдельный от стрептококков род в 1984 г. В пределах рода Enterococcus выделяют более 10 видов, большинство из них крайне редко вызывают заболевания человека. Среди клинических изолятов 80-90% приходится на Е faecalis и 5-10% - на Е faecium, другие виды играют ограниченную роль. В практике ОРИТ наиболее важны энтерококковые ангиогенные инфекции, часто связанные с катетерами. При раневых инфекциях энтерококки, как правило, входят в состав микробных ассоциаций и не играют существенной самостоятельной роли. Их значение в патогенезе интраабдоминальных инфекций точно не установлено, однако специфическая антиэнтерококковая терапия не улучшает результатов лечения. Энтерококковые инфекции мочевыводящих путей обычно связаны с катетерами и проходят после их удаления либо спонтанно, либо при применении препаратов узкого спектра действия.

Спектр природной чувствительности Enterococcus spp. и приобретённая резистентность. Из известных препаратов антиэнтерококковой активностью обладают некоторые ß-лактамы, гликопептиды, рифампицин, макролиды, хлорамфеникол, тетрациклины (доксициклин), нитрофурантоин и фторхинолоны. Однако клиническое значение рифампицина, макролидов и хлорамфеникола при лечении инфекций не определено. Тетрациклины, нитрофурантоин и фторхинолоны применяют только для лечения энтерококковых инфекций мочевыводящих путей.

, , , , , , , ,

ß-Лактамные антибиотики

Среди них антиэнтерококковой активностью обладают бензилпенициллин, аминопенициллины, уреидопенициллины (наибольший опыт накоплен для пиперациллина) и карбапенемы. Все цефалоспорины ее лишены. Важно отметить, что природная чувствительность к ß-лактамам у двух основных видов энтерококков различна Е. faecalis обычно чувствительны, а Е. faecium - устойчивы. Ни уреидопенициллины, ни карбапенемы не обладают преимуществами перед ампициллином. Препараты указанной группы проявляют в отношении энтерококков только бактериостатическую активность, для достижения бактерицидного эффекта их необходимо комбинировать с аминогликозидами.

Гликопептиды

Гликопептидные антибиотики (ванкомицин и тейкопланин) традиционно рассматривают как препараты выбора при лечении энтерококковых инфекций, вызываемых штаммами, устойчивыми к ß-лактамным антибиотикам. Однако гликопептиды, так же как и ß-лактамы, обладают только бактериостатическим действием в отношении энтерококков. Для достижения бактерицидного эффекта гликопептиды целесообразно комбинировать с аминогликозидами.

Устойчивость к гликопептидам среди энтерококков начали отмечать с середины 80-х годов прошлого века, в последние годы такие штаммы появились и в России.

Оксазолидиноны

Линезолид - единственный доступный в России препарат для лечения инфекций, вызываемых ванкомицин-резистентными энтерококками (VRE).

, , ,

Семейство enterobacteriaceae

В семейство энтеробактерий входит более тридцати родов и несколько сотен видов микроорганизмов. Основное клиническое значение имеют бактерии родов Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus, Providencia, Morganella. Существуют многочисленные данные, подтверждающие этиологическую значимость перечисленных микроорганизмов. В каждом конкретном случае их выделения из первично нестерильных областей организма человека к оценке их значимости необходимо подходить со всей серьезностью.

Спектр антибиотикочувствительности энтеробактерий и приобретённая резистентность. Природная чувствительность к антибиотикам отдельных представителей семейства различна. Однако основа лечения - ß-лактамы, фторхинолоны и аминогликозиды.

ß-Лактамы

В зависимости от спектра природной чувствительности к ним энтеробактерии разделяют на несколько групп:

• Escherichia coli, Proteus mirabilis обладают устойчивостью ко всем ß-лактамным антибиотикам, кроме природных и полусинтетических пенициллиназостабильных пенициллинов. Однако в ОРИТ полусинтетические пенициллины (амино-, карбокси- и уреидопенициллины) и цефалоспорины I поколения импользуют мало в связи с широким распространением устойчивости к ним. Таким образом, в зависимости от тяжести и характера инфекции (госпитальные или внебольничные) препараты выбора для эмпирического лечения инфекций, вызванных микроорганизмами рассматриваемой группы, - ингибиторзащищенные пенициллины или цефалоспорины II-IV поколения.
• Klebsiella spp., Proteus vulgaris, Citrobacter diversus обладают более узким спектром природной чувствительности Он ограничен цефалоспоринами II-IV поколений, ингибиторзащищенными пенициллинами и карбапенемами.
• Enterobacter spp., Citrobacter freundii, Serratia spp., Morganella morganii, Providencia stuartii - типичные госпитальные патогены, одна из наиболее сложных групп для лечения ß-лактамными антибиотиками. Спектр их природной чувствительности ограничен цефалоспоринами III-IV поколений, карбапенемами и такими препаратами, как тикарциллин + клавулановая кислота и пиперациллин + тазобактам.

Основа лечения энтеробактерных инфекций в ОРИТ - цефалоспорины III-IV поколений. Долгое время считали, что карбапенемы, защищённые пенициллины и цефалоспорины (цефоперазон + сульбактам) - препараты резерва, но в настоящее время такой подход должен быть пересмотрен. В связи с крайне широким распространением в России механизма устойчивости в виде ß-лактамаз расширенного спектра (БИРС), разрушающих все цефалоспорины, эффективность подобных препаратов в лечении инфекций в ОРИТ резко снижена.

Максимальную эффективность при инфекциях энтеробактериями, продуцирующими БИРС, проявлют карбапенемы (имипенем, меропенем и эртапенем), меньшую - цефоперазон + сульбактам. В настоящее время способность к синтезу БЛРС распространена, в основном, среди возбудителей госпитальных инфекций. Более того, предсказать их распространённость в конкретном учреждении и даже отделении невозможно без проведения специальных микробиологических исследований.

Основа тактики эмпирической терапии инфекций, вызываемых продуцентами БЛРС, - знание об их распространенности в конкретном учреждении, а также четкое разделение внебольничной и госпитальной патологии.

• При внебольничных даже крайне тяжелых инфекциях цефалоспорины III- IV поколений скорее всего будут достаточно эффективны.
• При госпитальных инфекциях применение цефалоспоринов возможно при низкой частоте БЛРС в учреждении, а также у пациентов без следующих факторов риска длительная госпитализация, предшествующая антибактериальная терапия, сопутствующие заболевания.
• При госпитальных инфекциях в учреждениях с высокой частотой распространения БЛРС, особенно у пациентов с указанными выше факторами риска, препараты выбора - карбапенемы или цефоперазон + сульбактам.

Препараты других групп

Аминогликозиды и фторхинолоны по эффективности лечения инфекций в ОРИТ существенно уступают ß-лактамам.

Прежде всего необходимо отметить, что применение аминогликозидов в качестве монотерапии нецелесообразно. Более того, в настоящее время нет данных, подтверждающих необходимость их использования в сочетании с ß-лактамами. Поскольку эффективность подобных комбинаций не выше монотерапии ß-лактамами.

Монотерапия энтеробактерных инфекций в ОРИТ фторхинолонами вполне возможна, хотя их использование обосновано хуже, чем ß-лактамов. Необходимо отметить, что «новые» фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин, гемифлоксацин) по своей антимикробной активности в отношении энтеробактерий и эффективности не превосходят традиционные препараты этой группы (ципрофлоксацин и офлоксацин). Ко всем фторхинолонам наблюдают практически полную перекрестную устойчивость. Достаточно часто фторхинолоны применяют в комбинации с ß-лактамами, однако обоснованность таких комбинаций также недостаточна. Существенное ограничение для применения фторхинолонов - очень высокая частота ассоциированной устойчивости с ß-лактамами до 50-70% штаммов энтеробактерий, продуцирующих БЛРС, проявляют устойчивость и к фторхинолонам.

Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas aeruginosa входит в состав рода Pseudomonas. Он, наряду с родами Burkholderia, Comamonasu некоторыми другими, в свою очередь входит в состав семейства Pseudomonadaceae. Представители указанной таксономической группы - свободноживущие, не требовательные к условиям культивирования, аэробные грамотрицательные палочки. Их относят к так называемым неферментирующим бактериям (не способны к ферментации глюкозы) К «ферментирующим» микроорганизмам относят семейство Enterobacteriaceae (Е. coli и др.). Для Pseudomonadaceae характерен окислительный способ метаболизма.

Спектр антибиотикочувствительности

Клинически значимой антипсевдомонадной активностью обладают некоторые ß-лактамы, аминогликозиды, фторхинолоны, а также полимиксин В.

ß-Лактамы

Наибольшую активность в отношении Р. aeruginosa проявляют карбапенемные антибиотики (меропенем in vitro несколько активнее имипенема, а эртапенем неактивен). Далее в порядке убывания активности следуют цефалоспорины IV поколения (цефепим), азтреонам, цефалоспорины III поколения (цефтазидим, цефоперазон), уреидопенициллины (прежде всего - пиперациллин), тикарциллин и карбенициллин. Необходимо подчеркнуть, что распространённые цефалоспорины (цефотаксим и цефтриаксон) практически лишены антипсевдомонадной активности.

Приобретённая резистентность к ß-лактамам - весьма распространенное явление среди Р. aeruginosa. Её основные механизмы гиперпродукция собственных хромосомных ß-лактамаз, выработка способов, обеспечивающих выведение антибиотиков из внутренней среды бактериальных клеток, снижение проницаемости внешних структур в результате полной или частичной утраты пориновых белков. Среди Р. aeruginosa распространены и приобретённые ß-лактамазы различных групп (чаще всего группы ОХА).

Разнообразие механизмов резистентности приводит к значительному разнообразию возможных фенотипов. Подавляющее большинство штаммов, циркулирующих в ОРИТ, в настоящее время устойчивы к карбенициллинам и к пиперациллину, что практически полностью лишает указанные препараты какого-либо значения. Достаточно часто Р. aeruginosa сохраняет чувствительность к комбинации пиперациллин + тазобактам.

В качестве основных антипсевдомонадных препаратов на сегодняшний день рассматривают цефтазидим и цефепим. Между ними существует неполная перекрестная резистентность. Встречают штаммы, устойчивые к одному из указанных антибиотиков, но чувствительные к другому. Среди псевдомонад наименее распространена резистентность к карбапенемам, причем между имипенемом и меропенемом также нет полной перекрестной устойчивости. Возможны случаи, когда микроорганизм не чувствителен к карбапенемам, однако эффективно применение цефтазидима или цефепима. В подобной ситуации планирование эмпирической терапии псевдомонадных инфекций возможно лишь на основе локальных данных об особенностях антибиотикоустойчивости микроорганизмов в конкретном учреждении.

], ,

Аминогликозиды

Все доступные в России аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин, нетилмицин и амикацин) проявляют приблизительно одинаковую активность в отношении Р. aeruginosa МПК амикацина несколько выше, чем у других представителей группы, однако его дозы и, соответственно, концентрации в сыворотке крови также выше. У распространённых в России штаммов Р. aeruginosa наиболее часто встречают устойчивость к гентамицину и тобрамицину, редко - к амикацину. Закономерности перекрёстной устойчивости к аминогликозидам достаточно сложные и на практике могут встретиться практически любые варианты. Располагая данными о чувствительности микроорганизма к трем аминогликозидам, предсказать с полной уверенностью чувствительность к четвертому нельзя.

Аминогликозиды не применяют в качестве средств монотерапии псевдомонадных инфекций. Однако, в отличие от энтеробактерных заболеваний, при инфекциях, вызываемых Р. aeruginosa, применение комбинаций ß-лактамов и аминогликозидов достаточно широко распространено и вполне обоснованно (особенно на фоне нейтропении).

Фторхинолоны

Среди всех доступных фторхинолонов наибольшей активностью в отношении Р. aeruginosa обладает ципрофлоксацин. Однако фармакодинамические расчёты свидетельствуют о том, что для получения надежного клинического эффекта его суточная доза должна быть более 2,0 г, что выше допустимых значений.

Множественная устойчивость

Крайне сложная проблема для антибактериальной терапии - так называемые панрезистентные штаммы Р. aeruginosa. Они устойчивы ко всем ß-лактамам, аминогликозидам и фторхинолонам. Подобные штаммы, как правило, сохраняют чувствительность только к полимиксину В. Одним из возможных подходов к лечению инфекций, вызванных такими микроорганизмами, может быть количественная оценка чувствительности и выбор комбинации из двух и более антибиотиков, демонстрирующих наименьшие значения МПК, однако эффективность подобного подхода в клинике изучена недостаточно.

Продолжительность антибактериальной терапии

Антибактериальную терапию проводят до достижения стойких положительных изменений в состоянии пациента и исчезновения основных симптомов инфекции. В связи с отсутствием патогномоничных признаков бактериальной инфекции абсолютные критерии для ее прекращения установить сложно. Обычно вопрос о прекращении антибиотикотерапии решают индивидуально на основании комплексной оценки изменения состояния пациента. Однако общие критерии достаточности антибактериальной терапии следующие:

• исчезновение или уменьшение количества микроорганизмов в материале, полученном инвазивным методом из основного очага инфекции,
• отрицательные результаты определения гемокультуры,
• отсутствие признаков системной воспалительной реакции и обусловленной инфекцией органной дисфункции,
• положительная динамика основных симптомов инфекции,
• стойкая нормализация температуры тела (максимальная дневная

Сохранение только одного признака бактериальной инфекции (лихорадка или лейкоцитоз) не считают абсолютным показанием для продолжения антибактериальной терапии. Поскольку исследования показали, что во время пребывания пациентов в ОРИТ на ИВЛ достижение нормальной температуры, исчезновение лейкоцитоза и стерилизация слизистой оболочки трахеи маловероятны даже на фоне адекватной антибактериальной терапии. Изолированная субфебрильная температура тела (максимальная дневная 9 /л) без сдвига лейкоцитарной формулы влево и других признаков бактериальной инфекции.

Обычные сроки антибактериальной терапии госпитальных инфекций различной локализации - 5-10 сут. Большие сроки нежелательны из-за развития возможных осложнений лечения, риска селекции резистентных штаммов и развития суперинфекции. При отсутствии стойкого клинико-лабораторного ответа на адекватную антибактериальную терапию в течение 5-7 сут необходимо проведение дополнительного обследования (УЗИ, КТ и др) для поиска осложнений или очага инфекции другой локализации.

Более длительные сроки антибактериальной терапии необходимы для инфекций органов и тканей, где терапевтические концентрации препаратов трудно достижимы, следовательно, есть более высокий риск персистирования возбудителей и рецидивов. К подобным инфекциям прежде всего относят остеомиелит, инфекционный эндокардит, вторичный гнойный менингит Кроме того, при инфекциях, вызванных S. aureus, обычно также рекомендуют более продолжительные курсы антибактериальной терапии (2-3 нед).

Успехи фармацевтической науки и промышленности позволили в послед­ние годы внедрить в клиническую практику большое количество новых антибактериальных препаратов основных фармакологических групп с улуч­шенными антимикробными свойствами (цефалоспорины Ill-ГУ поколений, макролиды/азалиды, аминогликозиды III поколения, комбинации бета-лактамов с ингибиторами бета-лактамаз); также появились новые классы противомикробных средств - карбапенемы, монобактамы, фторхинолоны. В настоящее время в распоряжении клиницистов имеется большое количество различных антибактериальных средств, поэтому наиболее важной является задача правильного выбора оптимального лекарственного препарата. Подхо­ды к эффективной и безопасной антибиотикотерапии должны быть основаны на учете многих факторов, которые сформулированы в основных принципах антибактериальной терапии.

^ ПРИНЦИПЫ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

Наличие показаний для назначения антибактериального средства.

Установление причин, препятствующих проведению эффективной антибакте­риальной терапии.

Идентификация микроорганизмов, вызвавших инфекционное заболевание, определение чувствительности микробов к препаратам.

Выбор оптимальных схем лечения с учетом локализации инфекционного процесса (эмпирическая терапия) или вида патогенного микроорганизма (целенаправленная терапия).

Выбор антибактериального средства с учетом особенностей заболевания, больного (макроорганизма) и клинической фармакологии препаратов.

Рациональная комбинация антибактериальных средств.

Определение оптимального способа введения лекарственного препарата.

Определение адекватной дозы лекарственного препарата.

Осуществление адекватного контроля в процессе лечения.

Определение оптимальной продолжительности антибактериальной терапии.

^

1. Показания к назначению антибактериальных средств

1.1. Общая и местная симтоматика инфекций

Показанием к назначению антибактериальных средств является лока­лизованная или генерализованная бактериальная инфекция. Благоприятное влияние химиотерапии на заболеваемость и смертность при инфекциях и на эпидемиологический процесс - это установленный факт.

Вирусная инфекция не требует антибактериальной терапии. Признаками бактериальной инфекции являются общие или местные симптомы.

1.1.1. Общие симптомы инфекции: острое начало, лихорадка, ознобы потливость, интоксикация, слабость, нарушение функции кишечника, миалгии, фотофобия, лимфаденопатия, спленомегалия, лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг в лейкоцитарной формуле, лимфопения, увеличение СОЭ.

Все указанные симптомы не являются строго специфичными для инфек­ционного процесса и могуг наблюдаться при других заболеваниях неинфек­ционной природы. Так, лихорадка (с ознобом или без) характерна для сис­темных васкулитов, системной красной волчанки, лимфогранулематоза, злокачественных опухолей или может быть следствием медикаментозной терапии; лимфаденопатия может наблюдаться при различных гематологи­ческих и онкологических заболеваниях.

В то же время у некоторых больных, например, пожилых и старческого возраста, инфекция, даже тяжелая, может протекать без лихорадки и измене­ний в периферической крови, а проявляться иной симптоматикой (наруше­нием функции центральной нервной системы, дыхательной недостаточ­ностью, прогрессированием сердечной недостаточности, анемией и др.).

^ 1.1.2. Местные симптомы инфекции: фарингит/тонзиллит, кашель, дизурия, артралгии, диарея и др.; кроме того может наблюдаться локализованная болезненность, припухлость и/или гиперемия.
^

1.2. Диагностика инфекционного процесса

До назначения антибактериальной терапии требуется тщательное обсле­дование больного для уточнения наличия бактериальной инфекции. Не следует назначать антибактериальные средства до уточнения диагноза за исключением неотложных ситуаций, когда у тяжелых больных антибакте­риальная терапия может назначаться только при подозрении на бакте­риальную инфекцию. Преждевременное или необоснованное назначение антибактериальных средств является ошибочной тактикой, так как эти препараты потенциально опасны, дорогостоящи и могут способствовать селекции устойчивых штаммов микроорганизмов.

Не следует назначать антибактериальные средства при неугочненной лихорадке, за исключением сложных диагностических случаев.

Антибактериальные средства не следует назначать в качестве жаропонижающих или диагностических средств!
^

1.3. Профилактическое применение антибактериальных средств

В некоторых ситуациях антибактериальные средства назначаются при отсутствии инфекционного процесса, но при наличии высокого риска его возникновения, т.е. профилактически. В настоящее время профилактическое применение антибактериальных средств ограничено определенными клини­ческими ситуациями:

Оперативные вмешательства у больных с высоким риском развития ин­фекционного эндокардита (врожденные, приобретенные или оперированные пороки сердца, пролапс митрального клапана с регургитацией, гипертро­фическая обструктивная кардиомиопатия) или других инфекционных ослож­нений (первичный и вторичный иммунодефицит);

Оперативные вмешательства в высококонтаминированиых областях (тол­стая кишка, малый таз);

Предупреждение сепсиса у больных с агранулоцитозом;

Предупреждение рецидивов и повторных инфекций у больных с хрони­ческим пиелонсфритом;

Предупреждение инфекции (в основном кишечной) в эпидемиологичес­ки неблагоприятных регионах.

^

2. Причины, препятствующие эффективной антибактериальной

терапии

Иногда антибактериальные средства могут не оказывать клинического эф­фекта, хотя результаты бактериологического исследования показали хорошую чувствительность выделенного патогенного микроорганизма к выбранному препарату. Причинами может быть недостаточно хорошее проникновение антибактериальных средств в ткани и клетки, снижение их активности при наличии гноя, изменение рН мочи или других жидкостей. Установлено, что секреция антибактериальных средств в желчь при обструкции желчных путей значительно снижается, что может обуславливать неэффективность препара­тов до хирургаческого восстановления проходимости желчных протоков. Дренирование абсцессов, хирургическая обработка ран с удалением всех девитализированных тканей, затеков, карманов также способствует усилению антибактериального эффекта лекарств. При обструкции мочевыводящих путей (камни, опухоль) эффект от антибактериального лечения, как правило, временный и непостоянный; стабильный эффект можно ожидать после ликвидации причин, нарушающих пассаж мочи.
^

3. Идентификация возбудителей заболевания

3.1. Забор и транспортировка биологического материала

Для точной этиологической диагностики инфекционного процесса необ­ходимо прямое или непрямое обнаружение патогенного микроорганизма в тканях или клетках больного человека. С этой целью в зависимости от характера и локализации инфекционного процесса забирается биологический материал: кровь, моча, мокрота, гной, тканевой экссудат, аспират, раневое отделяемое, спинномозговая жидкость, желчь, фекалии. Техника забора и транспортировки биологического материала представлена в Приложении 1.

Материал для бактериологического исследования следует брать до назначения антибактериальной терапии!

^ 3.2. Методы выявления возбудителей инфекции

В практической деятельности применяют прямые и непрямые методы выявления возбудителей инфекции.

Прямые методы:

Прямое микроскопическое исследование нативных препаратов;

Микроскопия окрашенных препаратов;

Электронная микроскопия;

Культуральное исследование - посевы на искусственные питательные среды, выделение и идентификация чистой культуры.

^ Непрямые методы:

Встречный иммуноэлектрофорез;

Радиоиммунологическое исследование;

Иммуноферментное исследование;

Хроматография;

Серологические тесты;

Кожные пробы.

В клинической практике наиболее доступными и распространенными методами являются микроскопия окрашенных препаратов и культуральное исследование.

^ 3.3. Окраска по Граму

Является информативным методом быстрой ориентировочной диагнос­тики бактериальных инфекций. Используется при исследовании практически всех видов клинических материалов (тканевые экссудаты, аспираты, мокрота, тканевые жидкости, включаямочу и спинномозговую жидкость). Техника окраски мазков по Граму представлена в Приложении 1.

Метод окраски по Граму позволяет разграничить грамположительные (окрашенные, темно-синие или фиолетовые) и грамотрицательные (неокра­шенные, красные, розовые или бледно-желтые) микроорганизмы, уточнить их морфологические особенности - кокки (округлые), палочки (продол­говатые). В некоторых случаях возможна более точная идентификация микроорганизмов по морфологии и характеру расположения колоний (стафилококки, стрептококки, пневмококки, энтерококки, гонококки и др.). Ориентировочная оценка возбудителя может оказать существенную помощь в выборе начальной антибактериальной терапии (табл. 6).

Таблица 6

Окраска по Граму и препараты выбора

^ Выявленные микроорганизмы	Лекарственные средства 1-го ряда
Грамположительные кокки:
стафилококки	Оксациллин или цефалоспорины I пок.
стрептококки, пневмококки	Пенициллин или макролиды
энтерококки	Ампициллин или амоксициллин
Грамотрицательные кокки	Бензилпенициллин или ко-тримоксазол
Грамотрицательные палочки	Цефалоспорины II-III поколения; аминогликозиды; фторхинолоны

^ 3.4. Культуральное исследование

Наиболее доступный и точный метод этиологической диагностики инфек­ционного процесса, требующий, однако, определенного времени (48 часов и более). Включает посев на искусственные питательные среды, выделение и идентификацию чистой культуры микроорганизмов, определение чувстви­тельности микробов к антибактериальным средствам, определение мини­мальной ингибирующей концентрации препарата в отношении выявленного патогена.

^ Диагностическая ценность данного метода зависит от многих факторов:

Правильности забора биологического материала;

Правильности транспортировки проб;

Адекватности культуральных методов исследования (среды, условия).

Правила забора и транспортировки различных материалов (кровь, моча, мокрота, спинномозговая жидкость, аспират) представлены в Приложении 1.