Синдром пирсона диагностика семьи. Синдром Пирсона

Анамнез и клиническая картина

Мальчик Н., родился 20.01.2006г. от второй беременности, вторых родов, сроком гестации 41 неделя. Родители пациента являются азербайджанцами, а также троюродными кузенами . До этого мальчика у них был еще один ребенок, старший, который умер в 2003 в трехмесячном возрасте в Азербайджане. Причины смерти не известны, она произошла вне стационара.

Беременность и роды у женщины протекали нормально, она не страдала токсикозом или какими-либо инфекционными заболеваниями. На пренатальном УЗИ, которое сделали в 22 недели гестации, никаких отклонений обнаружено не было. Исследование на?-фетопротеин во время этой беременности не проводилось. Ребенок родился с весом 3900 грамм, ростом 51 см, окружностью головы 37 см. Оценка по шкале Апгар на 1 и 5 минутах была 7/8 баллов. Плацента на исследование не отправлялась. Осложнений в адаптации младенца в раннем периоде не наблюдалось.

Когда пациенту исполнилось 40 дней, он заболел ОРВИ и в сданном в этот период анализе мочи были обнаружено появление белка и эритроцитов. Через 14 дней у ребенка возник отечный синдром, в связи с чем он был направлен на госпитализацию. Пациент поступил в стационар в марте 2006г. (возраст 55 дней) с клиникой почечной патологии (нефротическим синдромом).

Объективно при поступлении у ребенка имелись отеки лица, живота, жидкость в брюшной полости (асцит), также обнаружено косоглазие с обеих сторон сходящегося типа. Половые органы сформированы по мужскому типу, без патологии. Психомоторное развитие без отклонений. Пациент измерен в приемном покое: вес 5, 25 кг, рост 58 см. Артериальное давление в пределах возрастной нормы- 87/56 мм рт.ст., т.е. синдром гипертензии не выражен.

При лабораторной диагностике были получены следующие результаты: удельный вес мочи -1005, наличие белка в моче – 1,27 г/л, количество эритроцитов – 12 в поле зрения, глюкоза и кетоновые тела не обнаружены (т.е. клинически имеется в наличии мочевой синдром). При исследовании общего анализа крови: количество гемоглобина – 116 г/л, эритроцитов 4,52*10*6, лейкоцитов 13,6*10*3, тромбоцитов 442*10*3, скорость оседания эритроцитов -20 мм в час. Суточное количество мочи составило 650 мл, количество белка в этом объеме -1200 мг. В биохимическом анализе крови выявлено: количество общего белка – 36 г/л, альбумина- 17 г/л, холестерина 3,7 ммоль/л, мочевины 1.7 ммоль/л, уровень креатинина составил 42 мкмоль/л, количество калия 4,5 ммоль/л, натрия 142 ммоль/л, кальций и фосфор в пределах нормы. Анализы крови на токсоплазмоз, цитомегаловирус, вирус герпеса типов 1 и 2, краснухи – отрицательные (использовался метод ИФА). Также не обнаружили антител к вирусам гепатитов В, С и к ВИЧ. Анализ крови на сифилис отрицателен. При кариотипировании – 46ХY.

На ультразвуковом исследовании брюшной полости и почек выявили, что почки несколько больше нормы (правая почка 61* 27 мм, левая 63*27 мм), усилена эхогенность почечной ткани. Остальные проведенные исследования (рентгенография грудной клетки, ультразвуковое исследование головного мозга, Эхо-КГ) патологии не обнаружили.

При осмотре офтальмологом: на глазном дне участки депигментации, выраженная миопия с обеих сторон, сходящееся косоглазие также с двух сторон, и остатки эмбриональной мембраны с обеих сторон, которая деформирует зрачок при сужении.

Нефробиопсия

По исполнении ребенку 124 дней была произведена биопсия почек. При морфологическом исследовании окрашенный препарат, состоящий из около 60 почечных клубочков, был рассмотрен под световым микроскопом. Отмечается незрелость различной степени всех клубочков, нет признаков адгезии, склероза фокально – сегментарного характера, полулуний, в клубочковых капиллярах – просветы хорошие, стенки состоят из одного контура. Имеются вакуоли в цитоплазме некоторых клеток, составляющих канальцевый эпителий. Не замечено патологии в артериолах и артериях.

Ультраструктурное исследование: рассмотрен микроскопически биоптат, состоящий из 7 клубочков. Отмечается неоднородность базальной мембраны (гломерулярной), в которой тонкие участки (около 50 нм) чередуются с широкими участками расширений в сторону цитоплазмы клеток (до 250 нм).
Темная пластина местами прерывается, расслаивается и состоит из фибрилл, которые не соединяются между собой. Отдельные участки гломерулярной мембраны расширяются, и темная пластина на них отсутствует, что придает им светлый вид. Кое-где малые отростки клеток (подоцитов) расплавлены диффузно. Со стороны канальцевой мембраны патологии не выявлено.

На основании картины дано морфологическое заключение: аномалия базальной мембраны (гломерулярной), которая носит врожденный характер (выраженная ультраструктурная патология). Однако данный тип изменений не является характерным для какого-то врожденного синдрома .

Исследование генома

Были изучены пятна крови на фильтровальной бумаге. Так как родители ребенка являются троюродными симбсами, то исследовалась хромосома 3p21 и ее локус LAMB2 на гомозиготность с помощью генотипирования. У пациента выявили гомозиготную мутацию точечного характера. Под влиянием этой мутации происходит изменение в молекуле белка? 2-ламинина. У матери ребенка данная мутация была также обнаружена в гетерозиготном состоянии. Иных патологических изменений далее обнаружено у пациента не было.

Лечение патологии

Учитывая низкое содержание белка и альбуминов в сыворотке крови, ребенку был назначен 20% альбумин внутривенно капельно с заместительной целью в дозе 1 грамм / кг массы тела . Также, для исключения потерь белка с мочой, к лечению добавили каптоприл 0.3 мг/кг/сутки (за 3 раза) и индометацин 0.8 мг/кг/сутки (за 2 раза).

Далее ребенок наблюдался 10 дней, по истечении которых была получена положительная динамика и снижение количества белка в суточной моче до 400 мг/сутки, постепенное снижение и исчезновение отечного синдрома. Через 2 недели леченияпациенту отменили введение 20% альбумина внутривенно.

При наблюдении пациента в 11 месяцев отеков не выявили, вес ребенка составлял 9,4 кг, рост 73 см. Продолжалось лечение каптоприлом и индометацином, побочных эффектов не отмечалось. Дозы препаратов подвергались корректировке в соответствии с ростом массы тела ребенка. При исследовании биохимического анализа крови: количество мочевины 3.2 ммоль/л, креатинина 43 мкмоль/л, величина общего белка 52 г/л, альбумина 22 г/л, холестерина 6,5 ммоль/л. В анализе мочи количество белка сохранялось до 1.6 г/л, количество эритроцитов до 18 в поле зрения. В суточном анализе мочи уровень белка составлял от 500 до 1000 мг.

Обсуждение результата.

Врожденный нефротический синдром включает в себя группу различных заболеваний, как правило, наследственного характера. Для того чтобы обнаружить причину и механизм развития данной патологии у конкретного больного, необходимо проанализировать клиническую картину, результаты лабораторных анализов, данные биопсии почечной ткани и ее морфологическую картину, результаты генетической экспертизы. У описанного выше пациента диагноз был выставлен на основе наличия врожденного нефротического синдрома в сочетании с врожденной патологией органов зрения, структурными аномалиями в строении базальной мембраны почек при биопсии и положительными результатами генетического исследования.

Ранее по литературным данным синдром Пирсона описывался как патология, приводящая к летальному исходу вследствие хронической почечной недостаточности, которая обычно начиналась очень рано. Но в двух работах, которые были опубликованы в последнее время, с разборами клинических случаев, отмечалось отсутствие патологии со стороны органов зрения. Поэтому можно сделать вывод, что в настоящее время полностью не изучены все клинические проявления мутации LAMB2- локуса.

Представленное выше наблюдение является мягким вариантом синдрома Пирсона, при котором отсутствует микрокория. Но зато есть в наличии выраженная миопия, носящая врожденный характер.
Это позволяет сделать вывод о том, что синдромом Пирсона можно назвать совокупность глазной патологии (любой) с врожденным нефротическим синдромом . Также можно предположить, что более легкое течение данной патологии у рассмотренного пациента является результатом точечной мутации, что позволяет сохранить частично функцию? 2-ламинина. Это же стало и причиной того, что наблюдался положительный клинический эффект терапии каптоприлом и индометацином, которые применялись в достаточно низких дозах.

Вывод

На основании всего вышеизложенного мы делаем вывод о том, что при наличии врожденного нефротического синдрома у детей важно предположить наличие синдрома Пирсона . Несмотря на то, то данная патология была описана в 1963 году, она продолжает оставаться недостаточно изученной в настоящее время. В 2004 году была окончательно установлена мутация, приводящая к возникновению данной патологии, после чего резко увеличилось количество пациентов, у которых выявили данное заболевание. Это дало возможность сделать вывод о том, что ранее в отношении синдрома Пирсона отмечалась гиподиагностика. Частота встречаемости патологии неизвестна и по нынешнее время, но предполагается, что данный синдром находится на четвертом месте среди других патологий, как причина врожденного нефротического синдрома.

) и функции поджелудочной железы. Кроме того, нередко у больных встречаются печеночная и почечная недостаточность, а также нарушения работы желез внутренней секреции.

Синдром Пирсона относится к группе митохондриальных заболеваний . Это означает, что его появление связано с «поломкой» в ДНК – но не в тех молекулах ДНК, которые содержатся в хромосомах в ядре клетки и являются основными носителями наследственной информации, а в тех небольших молекулах ДНК, которые содержатся в митохондриях – особых структурах, являющихся «энергетическими фабриками» клеток.

Частота встречаемости

Синдром Пирсона – очень редкое заболевание. В России диагностированы лишь единичные случаи. В мире на данный момент описано менее 100 случаев синдрома Пирсона.

Синдром Пирсона относится к генетически обусловленным болезням. Однако наследование митохондриальных заболеваний отличается от наследования заболеваний, вызванных «обычными» хромосомными дефектами. Митохондриальная ДНК передается детям только от матери; при этом для проявления болезни необходимо, чтобы число доставшихся ребенку дефектных молекул митохондриальной ДНК было достаточно велико – а это число зависит от множества случайных факторов. Поэтому при синдроме Пирсона генетическое консультирование затруднено. В одной и той же семье могут родиться и клинически здоровые, и больные дети.

Признаки и симптомы

Многие проявления синдрома Пирсона связаны с неспособностью костного мозга больных производить нормальные клетки крови . Так, характерной чертой болезни является сидеробластная анемия . Это значит, что в предшественниках эритроцитов нарушено использование железа для синтеза гемоглобина , и возникают сидеробласты – клетки, где под микроскопом видны гранулы «неиспользованного» железа, расположенные обычно в виде кольца вокруг ядра клетки.

Анемия у таких больных не поддается терапии препаратами железа и витаминами, поэтому бывают необходимы переливания донорских эритроцитов . Нередко наблюдается также низкий уровень тромбоцитов (проявляющийся повышенной склонностью к кровотечениям и образованию синяков) и лейкоцитов (низкая сопротивляемость инфекциям).

Вторая важная черта синдрома Пирсона – недостаточная выработка ферментов поджелудочной железы. В результате пища плохо усваивается, возникает хронический понос. Довольно часто наблюдаются также печеночная недостаточность, проблемы с почками, иногда – нарушения выработки гормонов.

Первые проявления болезни возникают в раннем возрасте, иногда даже с самого рождения. Дети медленно растут и недостаточно набирают вес, плохо развиваются, страдают от постоянного поноса, у них увеличена печень. Время от времени у них случаются метаболические кризы с эпизодами рвоты, сонливости и т.п. Периодически наблюдаются также тяжелые симптомы, связанные с ацидозом, то есть слишком высокой кислотностью крови; при этом страдают многие системы организма, включая желудочно-кишечный тракт, центральную нервную систему, сердце, мышцы, органы дыхания.

Диагностика

При диагностике синдрома Пирсона принимают во внимание как клинические проявления, так и результаты лабораторных исследований. При исследованиях обнаруживается анемия с присутствием значительного количества кольцевых сидеробластов и определенные изменения в клетках костного мозга . Для изучения состояния поджелудочной железы могут использоваться измерения концентрации ее ферментов в сыворотке крови и другие анализы. Измеряется уровень молочной кислоты в сыворотке крови, так как при синдроме Пирсона ее обмен нарушен. Применяются и другие методы исследования.

Разумеется, прямую информацию о наличии синдрома Пирсона можно было бы получить путем генетического анализа митохондриальной ДНК. К сожалению, не всегда этот анализ дает надежные результаты, так как митохондриальная ДНК существует в различных вариантах (это называется гетероплазмией) не только в пределах организма, но даже внутри одной клетки.

Лечение

Специфического лечения синдрома Пирсона не существует. Однако в ряде случаев можно облегчить состояние пациентов и продлить им жизнь.

Из-за анемии больным нужны переливания компонентов крови . Недостаточность поджелудочной железы требует приема панкреатических ферментов. Поскольку у больных нарушен обмен веществ, им бывает необходима инфузионная терапия для коррекции водно-электролитного баланса. Кроме того, так как при синдроме Пирсона обычно наблюдается повышенная кислотность крови, больные получают терапию бикарбонатом натрия или дихлорацетатом. Для купирования инфекционных осложнений используются антибиотики.

Трансплантация костного мозга теоретически может привести к нормализации показателей крови. Но, к сожалению, она не снимает прочие проблемы, возникающие при синдроме Пирсона. Кроме того, при нарушениях, развившихся в результате синдрома Пирсона, сама по себе процедура трансплантации сопряжена с повышенным риском и почти никогда не применяется.

Прогноз

Большинство больных синдромом Пирсона умирает в первые 2-3 года жизни, несмотря на поддерживающее лечение. Однако немногочисленные пациенты проживают более долгую жизнь, причем иногда анемия прекращается сама собой. У таких больных могут развиться признаки синдрома Кернса-Сейра – особой разновидности митохондриальных болезней, которая характеризуется мышечными и другими нарушениями.

Одно из тяжелых наследственных заболеваний - это синдром Пирсона. Синдром, спровоцированый множественными нарушениями в митохондриальной ДНК.

Для установления диагноза проводится множество серьезных анализов. И обследуется не только ребенок, но и вся семья.

Митохондриальный синдром Пирсона. Симптомы

Что за заболевание - синдром Пирсона? В чем его опасность? Болезнь относится к группе синдромов, которые связаны с митохондриальными мутациями. То есть мутациями отдельной, очень важной органеллы в клетке.

Заболевание дебютирует сразу после рождения малыша. Происходит разрушение костного мозга; при данном синдроме все поврежденные митохондрии находятся именно в этой части скелета. Проявляются следующие симптомы:

Сидеробластная анемия - нарушение кроветворения, вследствие чего ребенок крайне бледен.
Сахарный диабет (инсулинозависимый).
Панцитопения - нарушение развития ростков костного мозга.
Возможны проявления энцефалопатии, если затронуты ткани мозга.
Вялость и постоянная сонливость.

Описан синдром Пирсона в 1979 году. Сейчас подтверждено, что сахарный диабет возникает из-за грубых нарушений работы поджелудочной. Из-за этой же причины ребенок часто ипытывает проблемы с пищеварением - поносы и чрезмерные отрыгивания. Известно также, что способ передачи синдрома - спорадический.

Какие нужны анализы для подтверждения синдрома?

Для установления у ребенка диагноза "синдром Пирсона" обследование семьи проводится таким образом.

Сдаются общие анализы крови, нужно установить анемию (малокровие).
Проверяется генеалогия.
Проводится в лаборатории генетический анализ клеток каждого члена семьи. В первую очередь - матери, поскольку синдром передается от нее. Анализ генов проводится с помощью прямого секвенирования.
Обязательно проверят у ребенка сахар крови, поскольку повышенный сахар может свидетельствовать о наличии синдрома Пирсона, связанного с делециями митохондрий.
Важно сделать пункцию костного мозга, чтобы обнаружить вакуолизацию клеток. Это прямое подтверждение синдрома.

У новорожденных такой анализ берут из пятки. Пункция пяточной кости считается наиболее безопасной. После получения материала его сразу относят в лабораторию для обнаружения аномалий развития.

Прогнозы

Это заболевание неизлечимое, и в первые 2 года есть большой риск летального исхода. Но если часто проводить ребенку гемотрансфузии, то он нормально доживет до подросткового возраста. Однако синдром Пирсона может трансформироваться в другой митохондриальный синдром - Кернса - Сейра. У ребенка появится прогрессирующая слабость мышц - миопатия и, возможно, другие симптомы. Но он будет жить.

Данные типы мутаций мтДНК обычно возникают de novo в соматических клетках на ранней стадии эмбриогенеза и приводят к манифестации спорадических случаев митохондриальных болезней. Наследование этих мутаций невозможно, поскольку, как предполагается, ооциты с крупными перестройками мтДНК не способны дать начало развитию эмбриона . Типичным неврологическим проявлением делеций/дупликаций мтДНК является прогрессирующая наружная офтальмоплегия, которая может входить в структуру сложных мультисистемных синдромов. Наиболее изученным из них является синдром Кернса-Сейра.

Это заболевание характеризуется развитием на 1 -2-м десятилетии жизни прогрессирующей наружной офтальмоплегии (птоз, ограничение движений глазных яблок, иногда двоение) в сочетании с пигментной дегенерацией сетчатки, атриовентрикуляртюй блокадой сердца, миопатией, атаксией, нейросенсорной глухотой, эндокринными расстройствами. При развернутой клинической картине большинство больных погибают от патологии сердца через 10-20 лет от начала заболевания. Нередко в клинике могут наблюдаться те или иные редуцированные варианты синдрома Кернса-Сейра.

При лабораторных исследованиях обычно выявляется повышение уровня белка в спинномозговой жидкости, лактат-ацидоз, феномен «рваных красных волокон» в мышечных биоптатах. Около 80% больных с синдромом Кернса-Сейра имеют те или иные делеции митохондриалыюго генома протяженностью от 2 до 10,4 кб, причем 30-40% из них имеют идентичную делецию 4977 нуклеотидов, захватывающую сегмент мтДНК от гена АТФазы 8 до гена ND 5 (рис. 68а) .

Описаны более редкие случаи, когда при тех или иных вариантах синдрома Кернса-Сейра у больных выявлялись дупликации или точковые мутации мтДНК . Все описанные мутации являются гетероплазмическими, и различные уровни гетероплазмии в разных тканях-мишенях обусловливают значительный полиморфизм клинических проявлений болезни.

Ярким примером указанного полиморфизма является синдром Пирсона - злокачественная младенческая форма поражения костного мозга с панцитопенией, обусловленная теми же крупными делениями мтДНК, что и синдром Кернса-Сейра. Основное молекулярное различие между данными заболеваниями заключается в том, что при синдроме Кернса-Сейра содержание мутатной мтДНК в мышцах достигает 80% против 5% в кроветворных клетках, тогда как у больных с синдромом Пирсона наблюдаются обратные соотношения .

Более того, с возрастом пропорция мутантной мтДНК в мышечной ткани повышается, а в клетках костного мозга, напротив, снижается вследствие интенсивной митотической сегрегации в сторону нормальных стволовых клеток.

С клинической точки зрения драматизм ситуации заключается в том, что больные с синдромом Пирсона, у которых в детстве ценой множественных трансфузий удалось компенсировать фатальный дефект кроветворения, фактически обречены спустя 10-15 лет заболеть другим тяжелейшим и некурабельным митоходриальным недугом - синдромом Кернса-Сейра.