Побочные эффекты внутрипузырной химиотерапии. Особенности проведения химиотерапии при поверхностных формах рака мочевого пузыря

Внутрипузырная химиотерапия (химиотерапия непосредственно в мочевой пузырь) выполняется пациентам с поверхностным раком мочевого пузыря (стадия Т1). Ее назначение - снижение рисков рецидива заболевания после проведения ТУР мочевого пузыря. Данная процедура обычно делается в адъювантном режиме лицам, входящим в группы умеренного и высокого риска повторного развития заболевания. По данным многочисленных исследований, это позволяет на 50% уменьшить риски развития рецидивов. Продолжительность лечения занимает от 4 до 8 недель.

Основной препарат выбора при проведении интравезикальной химиотерапии - антибиотик митомицин с противоопухолевым действием. Лечебная дозировка митомицина С, разведенного в 50 мг дистиллированной воды - 40 мг.

Терапия митомицином С на ранней стадии заболевания дает возможность уменьшить вероятности развития рецидивов рака мочевого пузыря на 15%. Благодаря использованию митомицина С возможно получить результаты, сходные с теми, которые дает курс профилактической иммунотерапии.

Также для профилактики рецидивов рака мочевого пузыря могут использоваться и другие средства (доксорубицин, гемцитабин, эпирубицин и etc).

При введении цитостатика в мочевой пузырь, последний начинает взаимодействовать с раковыми клетками, находящимися на слизистой оболочке органа. Здесь есть некоторые отличия от внутривенной терапии, которую в некоторых стационарах назначают при лечении инвазивных форм рака мочевого пузыря. Поскольку цитостатик проникает внутрь органа, не попадая в кровоток, у пациента отсутствуют побочные эффекты вроде выпадения волос или тошноты.

Многим пациентам назначается всего лишь одна процедура после операции. При рисках рецидива процедур может быть больше.

При промежуточном риске, то есть при грибоподобном папиллярном раке Та, прогрессирующем во внутреннем слое стенки мочевого пузыря, имеющем 1 или 2 степень развития опухоли, при размере более 3 см, назначается курс лечения, один раз в неделю, на протяжении около двух месяцев.

Проведение внутрипузырной химиотерапии при раке мочевого пузыря

Химиотерапия проводится через несколько часов после операции, если ее назначил лечащий врач. Процедура может быть перенесена на другой день, если в моче обнаружены примеси крови или инфекционные процессы. В случае необходимости может быть назначен амбулаторно дополнительный курс лечения цитостатиками. После завершения курса терапии пациент выписывается из стационара. Может потребоваться ограничение приема воды вплоть до курса химиотерапии, так как большой объем лишней жидкости может вызвать дискомфорт или нарушить концентрацию цитостатика.

Пациентам, принимающим мочегонные средства, необходимо перенести их прием на более поздние часы. Лечащего врача необходимо поставить в известность о всех лекарственных препаратах, которые пациент принимает по тем или иным причинам. Препарат будет попадать в мочевой пузырь через катетер. После введения цитостатика катетер удалят. Желательно не мочиться в течение часа после процедуры, чтобы началось действие препарата.

вымыть тщательно руки после туалета;
тщательно вымыть кожу гениталий с мылом, смыв все следы препарата;
пить не менее 2-3 литров жидкости в течение двух суток после каждой процедуры химиотерапии, чтобы вывести остатки препарата из мочевого пузыря.

Возможные побочные эффекты

Действие препарата может вызвать цистит, воспаление стенки мочевого пузыря (цистита). Его симптомы - гематурия, частое мочеиспускание, боли при мочеиспускании.

Однако пациент должен почувствовать себя лучше в течение суток. Для того, чтобы сняь раздражение, рекомендуется выпить большое количество жидкости. Также может принести пользу прием болеутоляющих препаратов. В некоторых случаях возможно появление на конечностях красной сыпи, так бывает. Об необходимо сразу сообщить лечащему врачу. Также к врачу необходимо обратиться, если состояние не улучшается, если поднимается температура тела, если моча поменяла запах или цвет, так как эти симптомы могут свидетельствовать о развитии в моче инфекционных процессов.

Проявление заботы о партнере

После химиотерапии можно продолжать вести половую жизнь, однако нужно будет обязательно пользоваться презервативом, чтобы защитить партнера от агрессивного действия препарата, который может находиться в вагинальной жидкости или в эякуляте.

Предохранение

Внутрипузырная химиотерапия противопоказана при беременности, так как препараты представляют для плода опасность. Поэтому в ходе терапии необходимо использовать проверенные средства контрацепции. В случае какой-то неуверенности лучше обсудить этот вопрос с лечащим врачом.

Химиотерапия при инвазивных формах рака мочевого пузыря

Химиотерапия - это борьба с злокачественными клетками при помощи лекарств-цитостатиков. При инвазивных формах рака препараты назначаются внутривенно, благодаря чему лекарство, попадая в кровоток, может бороться с раковыми клетками в любой части организма.

Еще до операции или облучения, чтобы уменьшить размер новообразования и снизить вероятность развития рецидива;
Наряду с радиотерапией для увеличения результативности лечения;
Как основной метод лечения метастатического рака;
После проведения операции, если существует вероятность рецидива;

Обычно пациентам назначаются комбинации

метотрексата, цисплатина и винбластина;
метотрексата, цисплатина, винбластина и доксорубицина.

Протяженность такой терапии занимает несколько недель подряд.

Химиотерапия при метастазах в мочевом пузыре

Курс терапии цитостатиками может быть назначен, когда новообразование вышло за границы мочевого пузыря и перешло на другие части организма. Используя химиотерапию можно снизить или замедлить рост опухоли, делая проявления болезни менее выраженными.

Тактика лечения выбирается в зависимости от состояния пациента и от размеров распространения рака. Известно, что химиотерапия вызывает целый ряд побочных эффектов, однако ими можно управлять при помощи других лекарств. Пациент может принять решение об отказе от химиотерапии и использовании альтернативных препаратов. Врачи обязательно подскажут все доступные методы лечения. Также пациент может посоветоваться со своими родственниками и друзьями.

Современные методы лечения

Лечебная микроволновая гипертермия - метод лечения злокачественных опухолей, который заключается в использовании термического воздействия на раковые клетки. В ходе процедуры пораженные участки организма обрабатывают высокотемпературным воздействием, что позволяет существенно повысить отдачу от использования радиотерапии, химиотерапии или лучевой терапии.

Поскольку высокая температура по-разному воздействует на здоровые и пораженные раком клетки, удается дифференцировать приложение тепловой энергии. Недоброкачественные клетки опухоли из-за действия гипертермии разрушаются, а здоровые клетки остаются целыми.

В ходе процедуры в мочевой пузырь вводится зонд, по которому тепло направляется на слизистую органа. Одновременно с этим внутрь вводится химический препарат.

Внутрипузырная электростимуляция

Некоторые методики предполагают кроме введения в мочевой пузырь цитостатиков использовать электрическую стимуляцию. Это позволяет клеткам активнее усваивать химические вещества. Как известно, цитостатики могут в ряде случаев вызвать осложения, но с этим можно бороться при помощи других лекарственных препаратов. Важно знать, что внутрипузырная электростимуляция наряду с очевидными достоинствами имеет также и побочные эффекты. Рассмотрим их детальнее.

Анемия

Малокровие развивается на фоне уменьшения числа красных кровяных телец, вызвая одышку, усталость, разбитое и подавленное состояние пациента. В случае, когда число эритроцитов снизится до критического уровня, будет необходимо провести процедуру переливания крови.

Возможность занесения инфекции

Этот вид лечения может уменьшить производство белых клеток крови костным мозгом, что открывает организм для инфекций. Подобные проявления возникают примерно спустя неделю после начала терапии, а резистентность организма к заболеваниям снижается до нуля уже через две недели. После этого количество кровяных клеток крови увеличивается и чаще всего приходит в норму в течение месяца.

Ощущение тошноты или рвоты

Данные признаки могут возникнуть через несколько часов, продолжаясь в течение ближайших суток. Однако у врачей в арсенале есть весьма действенные лекарственные средства, с помощью которых можно уменьшить или даже исключить эту симптоматику.

Кровотечение и гематомы

Курс химической терапии при раке мочевого пузыря может вызвать сокращение синтеза тромбоцитов, помогающих процессу свертывания крови. Пациенту необходимо поставить в известность своего лечащего врача о всех фактах появления кровоподтеков или кровотечения десен, носа и т.д.

Выпадение волос

Некоторые группы цитостатиков могут стать причиной выпадения волос. Некоторых пациентов-мужчин это совершенно не беспокоит. Однако, для тех лиц, которые трепетно относятся к состоянию своей внешности, могут быть рекомендованы как временная мера парики или шиньоны. В большинстве случаев после завершения химиотерапии волосы снова начинают расти.

Воспаления

Возможно развитие в ротовой полости воспалений с формированием небольших изъязвлений слизистой. Свести к минимуму вероятность их появления можно, употребляя в течение дня значительное количество жидкости и ежедневно ухаживая за состоянием ротовой полости. Лучше всего для этой цели использовать зубную щетку с мягким ворсом. При необходимости лечащий врач может назначить препараты для предотвращения развиия инфекции.

Понижение аппатита и вялость

Пациент может столкнуться с ощущением вялости и безразличности, выражаемых в потере вкусовых ощущений. Для того, чтобы организм получил все необходимые вещества и микроэлементы, необходимо заменить исключаемые из рациона блюда их альтернативой в виде питательных напитков.

Ощущение разбитости и усталости

Многие пациенты ощущают себя в процессе лечения совершенно разбитыми. Для того, чтобы справиться с этими ощущениями, необходимо попытаться чередовать отдых с физическими нагрузками типа спортивной гимнастики, если к этому нет противопоказаний.

Развитие ранней менопуазы

У пациенток, которые в силу возраста еще не вошли в период менопуазы, она может быть спровоцированна курсом химиотерапии. Основная симптоматика - появление сухости во влагалище и периодические ощущения жара. В подобной ситуации необходима консультация урогинеколога.

БЦЖ терапия только начала активно развиваться. В России к ней долго относились пренебрежительно из-за большого количества побочных эффектов. И только в последние годы научились купировать многие осложнения такой терапии, поэтому на неё и стали возлагать большие надежды. Специализированных клиник, в которых её выполняют, ещё достаточно мало, что связывается с трудностями в подготовке и проведении процедуры

Внутрипузырное введение Имурона восстанавливает иммунную систему, повышает защитные силы организма и активизирует его на борьбу с раковой опухолью. Но помогает она только в том случае, когда новообразование локализуется в самых верхних слоях эпителия, то есть на поверхности стенок моченакопительного органа. Если у пациента диагностирована , железистый , проводить внутрипузырную нерентабельно. Вакцина не сможет воздействовать на аномальные клетки, проросшие в мышечные структуры.

Рак мочевого пузыря

Благодаря иммунотерапии, проводимой посредством внутрипузырного введения БЦЖ, достигаются следующие положительные результаты:

восстанавливается и укрепляется иммунная система;
снижаются шансы на дальнейшее разрастание и усиление злокачественности онкоопухоли;
повышаются и направляются на борьбу с раковой структурой естественные защитные силы организма;
увеличивается активность доступных в современной онкологии методов лечения злокачественных процессов.

Важно! Проведение при онкологии моченакопительного органа после ТУР адъювантной БЦЖ-терапии позволяет уменьшить частоту рецидивов злокачественного процесса, что способствует улучшению прогнозов и увеличению выживаемости онкобольных. По статистическим данным у 70% пациентов, которым после ТУР была проведена иммунотерапия при раке мочевого пузыря, отмечено отсутствие развития рецидива болезни в течение первых 5 лет. Профилактическое лечение злокачественного новообразования в мочевом пузыре противотуберкулёзным препаратом до 62% увеличили десятилетнюю выживаемость пациентов.

Состав и форма выпуска

Для внутрипузырного введения БЦЖ при раке мочевого пузыря используется её лиофилизат (высушенный определённым образом биоматериал), из которого непосредственно перед процедурой готовится суспензия. Активным компонентом лекарственного средства является штамм (чистая культура) БЦЖ1. Если сказать проще, то вакцина состоит из живых, высушенных путём глубокой заморозки, бактерий бычьей туберкулёзной палочки. В миллилитре готового к процедуре препарата содержится 0,025 грамм слабо вирулентных, то есть имеющих низкую способность к заражению, болезнетворных микроорганизмов.

В терапевтический комплект входят:

ампула, в которой содержится порошкообразные лиофилизат Имурон-ВАК и стабилизатор глутамат натрия;
50-милиллитровый флакон с растворителем, в качестве которого применяют очищенную по специальной методике воду или 0,9% физиологический раствор;
вспомогательные средства - ампульный нож, уретральный катетер и переходник;
пластиковый контейнер для утилизации оставшихся после процедуры отходов;
аннотация.

Стоит знать! Данное лекарственное средство не продаётся в аптечных пунктах, поэтому розничное его приобретение невозможно. Лиофилизат распространяется исключительно по онкологическим клиникам, а также стационарным и амбулаторным медецинским учреждениям.

Механизм действия БЦЖ терапии при раке мочевого пузыря

Поражающая поверхностный эпителиальный слой мочевого, несмотря на более благоприятное течение, склонна к частому рецидивированию. Онкоурологи предпринимают все меры терапевтического воздействия, чтобы предотвратить развитие обострений, зачастую протекающих в более тяжёлых формах, чем первоначальное заболевание. Одним из наиболее результативных способов борьбы с раком мочевого пузыря, как раз и является иммунная терапия вакциной БЦЖ, хотя научное обоснование её позитивного влияния учёными по сей день не выявлено.

Нужно сказать, что этот противотуберкулёзный препарат оказывает эффективное воздействие только на неинвазивный , и взрослых пациентов. Несмотря на то, что действе вакцины БЦЖ при поверхностных разновидностях рака мочевого пузыря изучен не полностью, существуют неоспоримые доказательства её высокой эффективности.

Предположительно механизм действия Имурона-ВАК заключается в следующем:

ослабленные, не способные к заражению, туберкулёзные палочки в составе лекарственной вакцины проникают в ткани поражённого органа;
после оседания в клеточных структурах бациллы начинают активно размножаться, не нанося в то же время явного вреда организму;
резкое увеличение численности патогенных микроорганизмов провоцирует активизацию местного иммунитета.

В настоящее время общепризнанным является тот факт, что противоопухолевый эффект препарата Имурон-ВАК является иммунным. Он имеет непосредственную связь с активизацией противотуберкулёзным лекарством макрофагов (белых кровяных телец), Т-лимфоцитов (клеток иммунной системы, способных выявлять и уничтожать чужеродных агентов), и цитокинов (синтезируемых организмом низкомолекулярных растворимых белков, обеспечивающих межклеточную передачу сигналов). Результатом воздействия вакцины становится развитие в организме человека сложного каскада противовоспалительных реакций.

Показания и противопоказания к проведению процедуры

Иммунотерапия при раке мочевого пузыря проводится для терапии и профилактики возможных после трансуретальной резекции рецидивов неинвазивных форм онкоопухоли.

Основными показаниями к этой процедуре являются:

эпителиальный рак мочевого пузыря на стадии Т1, локализованный непосредственно в слизистой оболочке моченакопительного органа;
поверхностный , характеризующийся множественными злокачественными очагами или частыми рецидивами;
папиллярный рак мочевого пузыря стадии Та и Т1. Если опухолевый процесс достиг 2-й и выше степеней, смотрят на размеры опухолевой структуры. БЦЖ-терапия назначается, когда новообразование меньше 3 см.

При наличии у онкобольного, которому рекомендована иммунотерапия, слегка повышенной температуры или дизурических явлений, но прогнозируется высокая вероятность возврата болезни, лечение вакциной БЦЖ проводят в обязательном порядке, но дозу препарата сокращают вдвое.

Существуют и явные противопоказания к проведению такого лечения. Среди них можно отметить полную непереносимость компонентов используемого для процедуры препарата, приобретённые или врождённые дефективные нарушения иммунной системы, активные формы туберкулёза. К временным противопоказаниям относятся беременность и грудное вскармливание, а также острый цистит до купирования выраженных признаков заболевания.

Важно! Допустимость проведения конкретному пациенту с диагнозом внутрипузырной БЦЖ-терапии определяется лечащим онкоурлогом. Наличие хронических заболеваний и подверженность инфекционным патологиям зачастую не оказываются факторами, причисленными к противопоказаниям. Проведение должного лечения в короткие сроки может улучшить состояние человека и сделать возможным проведение БЦЖ-терапии.

Способ применения и дозировка

Прежде, чем начинать лечение рака мочевого пузыря с помощью БЦЖ, необходимы подготовительные мероприятия. За несколько суток до выполнения внутрипузырного вливания (от 3 до 11, на усмотрение лечащего врача) онкобольному в туберкулёзном диспансере ставят пробу на реакцию Манту. Внутрипузырное применение в лечебно-профилактических целях вакцины Имурон допустимо только в том случае, когда размеры оставшейся после вакцинации папулы не достигают в диаметре 17 мм.

В день проведения процедуры запрещено инъекционное введение любых лекарств, кроме тех, которые необходимы пожизненным показаниям.

Курс, по которому проводится БЦЖ при раке мочевого пузыря, имеет непосредственную связь с тем, для какой цели, лечебной или профилактической, назначается процедура:

Лечение. Адъювантно Имурон-ВАК назначается, если пациенту трансуретально удалены Карцинома in situ, и . Внутрипузырные инстилляции проводятся посредством введения в полость мочевого пузыря через уретру 100–120 мг препарата раз в 7 дней на протяжении 6 недель. Начинаться такие процедуры должны не раньше, чем через 21 день после проведения ТУР и взятия из подозрительных участков мочевого пузыря .
Профилактика. Если после лечебного курса онкоопухоль дала полную регрессию, или цитологическое исследование показало отрицательный результат, БЦЖ-терапия назначается для предупреждения рецидива заболевания. В этом случае инсталляции вакцины в тех же, что и при лечении дозах, проводятся в течение двух лет. Частота внутрипузырных вливаний – 1 раз в 3 месяца.

При наличии у онкобольного дизурии, бактериурии или пиурии, перед началом околопузырных инсталляций проводят антибактериальную терапию. Только после полной ликвидации клинической симптоматики возможно начинать с помощью БЦЖ-вакцины.

Процесс вакцинации

Вопрос о том, как проводится БЦЖ при раке мочевого пузыря, интересует многих пациентов. В первую очередь следует сказать, что данное лечебно-профилактическое мероприятие выполняют амбулаторно. Время процедуры составляет 2 часа, но в некоторых случаях может растянуться и до 3. После проведения внутрипузырной БЦЖ-терапии нахождение в стационаре не требуется – пациент сразу после её может вернуться домой. В день проведения процедуры употребление жидкости ограничивается, что позволяет увеличить концентрацию препарата Имурон-ВАК в моченакопительном органе.

Техника лечения неинвазивного рака мочевого пузыря БЦЖ-терапией состоит из нескольких этапов и заключается в следующем:

в полость мочевого пузыря вводят уретрально эластичный катетер, не травмирующий слизистые мочевыделительных органов;
через введённую мягкую трубку проводят полное опорожнение моченакопительного органа и последующее его промывание физиологическим раствором;
в подготовленную к процедуре полость мочевика посредством этого же катетера вливают необходимую дозу разведённой вакцины;
БЦЖ в мочевом пузыре удерживается в течение двух часов. Первые 15 минут рекомендуется полежать неподвижно, а потом пациент должен переворачиваться с боку на бок, вставать и ходить для более полного взаимодействия лекарства с поверхностью стенок органа.

По прошествии 2 часов моченакопительный орган опорожняется и из него извлекается катетер. Для предотвращения раздражения нежной кожи гениталий в первые 6-7 часов после процедуры необходимо после каждого мочеиспускания проводить омовение половых органов.

Побочные реакции и осложнения

Иммунотерапия при раке мочевого пузыря большим количеством побочных эффектов не сопровождается, хотя и считается, что пациентами эта процедура переносится хуже, чем интравезикальная (внутрипузырная) химия. Негативные явления со стороны организма, связанные с проведением БЦЖ-терапии, чаще всего отмечаются у онкобольных с маленькими (до 150 мл) объёмами моченакопительного органа.

Самыми характерными для этой процедуры считаются следующие побочные эффекты:

Локальные. У 80% пациентов отмечается появление ярко выраженной дизурии, у 40% - макрогематурии (видимые кровяные включения, сгустки, в моче). Эти негативные явления возникают обычно после третей процедуры, приблизительно через 2–3 часа после введений БЦЖ, и могут продолжаться до двух суток. Этот побочный эффект – признак естественного ответа организма на проводимую БЦЖ- терапию.
Системные. У половины пациентов, проходящих процедуру, в день инстилляции отмечается повышение температуры до 38,5 °C. Специальной терапии, кроме приёма обычных жаропонижающих, в этом случае не требуется, так как состояние нормализуется в течении 48 ч.

Нередко отмечаются и осложнения, спровоцированные вакциной БЦЖ. При раке мочевого пузыря противотуберкулёзное лекарство провоцирует возникновение гранулематозных простатитов у мужчин и циститов у женщин, симптоматика которых не проходит ко времени следующего введения вакцины. В этих случаях необходимо прерывание курса внутрипузырной терапии. Иногда после процедуры БЦЖ появляются признаки почечного поражения (острые поясничные боли, высокая температура, отёчность, не связанная с повышением количества выпиваемой жидкости и ярко выраженная дизурия). В этом случае дальнейшие инсталляции категорически противопоказаны.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Во время курса внутрипузырной БЦЖ терапии, направленной на разрушение опухоли в мочевом пузыре, следует избегать одновременного приёма лекарственных средств, к которым чувствительна палочка Коха :

антибиотики Гентамицин и Доксициклин;
противотуберкулёзные средства Стрептомицин, Рифампицин, Изониазид, Этамбутол.
все виды гипер- и гипотонических растворов.

Наблюдения практикующих онкоурологов, проводящих внутрипузырные вливания вакцины, показывают, что БЦЖ терапия при раке мочевого пузыря заметно улучшает ответную реакцию организма, если одновременно с Имуроном-ВАК проводится медикаментозное введение интерферона. Это лекарственное средство с имуномодулирующими фармацевтическими свойствами помогает иммунной системе выявлять и разрушать аномальные клеточные структуры, что даёт возможность избежать обострения патологического состояния.

Преодоление токсичности БЦЖ-терапии

Проблема токсического влияния препарата Имурон стала в последние годы в онкологической практике очень значимой. В связи с тем, что во время поддерживающей внутрипузырной терапии противотуберкулёзной вакциной могут возникать сильно выраженные побочные эффекты, многие практикующие онкологи сомневаются, стоит ли проводить лечение рака мочевого пузыря с помощью БЦЖ. Клинические данные о высокой частоте развития гранулематозных патологий мочеполовой системы, ярко выраженных аллергических реакций и возможных поражений почек с развитием почечной недостаточности, компрометируют её применение.

Но следует учитывать, что опыт использования внутрипузырных инсталляций с каждым годом увеличивается. Это позволяет достигать большей его эффективности и меньшего негативного влияния. Побочные эффекты, возникавшие после того, как подвергалась послеоперационному лечению вакциной БЦЖ, в настоящее время проявляются всё реже и становятся менее выраженными. Появление их отмечается только в 5 % клинических случаев внутрипузырной терапии Имуроном. Основную часть осложнений специалисты связывают с влиянием таких факторов, как системная абсорбция (поглощение активных компонентов препарата всем организмом, а не только поражённым органом) и ослабленный иммунитет.

В современной онкологической практике постоянно разрабатываются методы, сокращающие частоту возникновения негативных реакций на БЦЖ-терапию.

На сегодняшний день онкоурологами используются следующие предупреждающие мероприятия:

Внутрипузырные вливания назначаются не ранее, чем через 14 дней после проведения ТУР.
Онкобольным с ослабленным иммунитетом БЦЖ-терапия заменяется инсталляциями химиопрепаратов.
В большинстве клинических случаев практикуется снижение рекомендованной дозы Имурона.
Иногда, для недопущения развития негативных последствий, врач может сократить время непосредственного воздействия препарата на моченакопительный орган.

Стоит знать! Побочные эффекты хорошо купируют Офлоксацин и Прилуфлоксацин. Первое лекарство способствует уменьшению тяжёлых реакций организма, а второе назначается при локальных негативных проявлениях. Но принимать эти лекарства самостоятельно, без предварительной консультации с лечащим врачом, категорически не рекомендуется, так как они могут усугубить ситуацию!

Особые указания и меры предосторожности

Перед выполнением процедуры онкоурологи в обязательном порядке должны убедиться, что у пациента отсутствуют какие-либо патологии мочеполовой системы. Если человек по медицинским показаниям принимает антибиотики, иммунотерапия при раке мочевого пузыря недопустима до окончания лечения. Препарат Имурон недопустим для внутривенных, внутримышечных или подкожных введений. Пациента обязательно предупреждают о возможных осложнениях БЦЖ-терапии.

Меры предосторожности при взаимодействии с противотуберкулёзной вакциной заключаются в следующем:

Катетер, применяемый для внутрипузырного введения противотуберкулёзной вакцины, разрушающей опухоль мочевого пузыря, должен быть мягким, так как травмирование моченакопительного органа во время процедуры способно привести к развитию БЦЖ сепсиса.
Инструментарий, используемый специалистом в работе, хранится отдельно от других медицинских инструментов. По правилам, для его хранения должен быть предназначен специальный сейф.
Медицинские работники, у которых диагностически подтверждено какое-либо иммунодефицитное состояние (не стоит путать со СПИДом!), к работе с препаратом не допускаются.
Пролившийся или случайно попавший на кожу раствор вакцины убирают с применением дезенфицирующего средства. Обычно для этих целей используют 5% р-р хлорамина и последующее промывание кожного покрова тёплой водой с мылом.

Все отходы, катетер, ампулы, флаконы, необходимо после процедуры утилизировать в имеющемся в комплекте специальном контейнере. Дезинфекцию применявшегося для внутрипузырной терапии инструментария проводят специальными, разрешёнными к применению по противотуберкулезным режимам, дезинфицирующими средствами.

Информативное видео

Чтобы улучшить результаты, полученные при проведении терапевтических мероприятий, направленных на устранение поверхностного рака мочевого пузыря у мужчин, в большинстве случаев применяется адьювантная и внутрипузырная химиотерапия, благодаря которой с помощью достижения максимальной местной эффективности удается предотвратить развитие большинства побочных эффектов от осуществляемой системной терапии. Основная задача при ТУР (трансуретральной резекции) заключается в профилактических целях трансплантации патогенных клеток, а после радикальной ТУР – профилактика прогрессирования.

Показания

Среди основных показаний, при которых необходимо выполнение химиотерапевтических процедур, выделяют следующие:

диагностирование раковой опухоли in situ;
множественные новообразования, поражающие мочевой пузырь, когда исключается возможность проведения трансуретральной резекции и существуют определенные противопоказания к цистэктомии.

Кроме того, химиотерапию необходимо применять при некачественно выполненном предыдущем оперативном вмешательстве.

Противопоказания

Формирование относительных противопоказаний к процедуре основывается на некоторых факторах:

распространенность злокачественной опухоли;
метастазирование;
размеры опухолевого новообразования пораженного органа.

Химиотерапию не проводят при:

заболеваниях психического характера;
кахексии;
цистите;
беременности;
индивидуальной непереносимости компонентов, входящих в состав препарата;
сильной гематурии;
интоксикации, протекающей в тяжелой форме;
воспалительных процессах;
распространении метастазов за пределы мочевого пузыря;
незначительной емкости полости (меньше 150 миллилитров);
туберкулезе и прочих серьезных патологических состояниях.

Также важно принимать во внимание общее состояние больного.

Используемые препараты

Бурное развитие применения лекарственных препаратов химиотерапевтического воздействия при лечении злокачественных опухолей мочевого пузыря было отмечено в 80-х годах прошлого столетия. Данный факт объясняется тем, что эффективность данных препаратов была научно доказана, благодаря многочисленным исследованиям.

К наиболее востребованным средствам относятся:

Митомицин С;
Винбластин;
Доксорубицин;
Цисплатин;
Ифосфамид;
5-Фторурацил;
Карбоплатин;
Циклофосван.

Именно данные препараты применялись при разработке схем проведения химиотерапевтических мероприятий.

Помимо традиционных конфигураций полихимиотерпии, с повышенным вниманием исследователи стали относиться и к более современным противораковым средствам:

Гемцитабин;
Паклитаксел;
Доцетаксел.

Активно изучались свойства как отдельно взятого препарата, так и их комбинации.

Схема использования лекарственных средств зависела во много многом и от степени течения ракового процесса.

Так, при лечении 1 стадии рака если у пациента выявлялся высокий риск рецидива, то после трансуретральной резекции рекомендовали получать Митомицин С или внутрипузырно БЦЖ.

На второй и третьей стадиях рекомендована неоадьювантная химиотерапия, при проведении которой использовались платиносодержащие схемы (гемцитабин+цисплатин) перед цистэктомией, в случае если сохранялись функции почек, а общее состояние больного было на удовлетворительном уровне.

При проведении химиотерапевтических мероприятий на четвертой стадии рака стандартной считается платиносодержащая комбинированная химиотерапия с теми же препаратами, которые применяются в предыдущем варианте лечения. При стадии Т 4b также допускается проведение лучевой терапии.

Если пациенту циспластин противопоказан, то назначается комбинация карбоплатина или монотерапия с применением таксанов или цитабином.

Побочные эффекты

Вероятность проявления побочных реакций, а также их тяжесть будут зависеть от некоторых факторов, которые включают:

применяемый препарат;
дозировку;
индивидуальную непереносимость компонентов.

Для каждого химиотерапевтического средства существуют свои негативные эффекты, о которых более подробно расскажет лечащий врач. Список наиболее часто встречающихся нежелательных реакций на химиотерапию опухоли мочевого пузыря:

повышенная утомляемость и ярко выраженная слабость;
тошнота и рвота;
кровотечения;
снижение концентрации кровяных телец;
отсутствие аппетита;
стремительная потеря веса;
ломкость ногтей;
выпадение волос;
ощущение сухости во рту;
формирование язв на слизистых ротовой полости, прямой кишки и мочевого пузыря;
бесплодие.

При проведении интрафизикальной химиотерапии побочные эффекты встречаются не так часто и их несколько меньше в отличие от системного лечения. Это объясняется воздействием химиопрепаратов непосредственно на слизистую пораженного органа и лишь незначительным проникновением в состав кровяной жидкости.

Одним из наиболее распространенных побочных эффектов в этом случае выделяют раздражение кожи промежности и мочевого пузыря. Данная патологическая реакция сопровождается симптоматикой, характерной при развитии цистита. Больной отмечает дискомфорт при походе в туалет, частые позывы к выведению урины. У одного пациента и десяти возможно появление высыпаний на кожных покровах верхних и нижних конечностей.

Эффективность

На основании всех используемых при лечении злокачественной опухоли мочевого пузыря препаратов были разработаны определенные схемы химиотерапии. Как показали исследования, благодаря комбинированию данных средств, у более чем половины больных удалось достичь положительной динамики.

Было доказано, что получить максимальную эффективность при раке распространенного типа было возможно с применением комбинации M-VAC (Цисплатин + Метотрексат + Доксорубицин + Винбластин).

Также были опубликованы данные о полученном эффекте в результате использования двух схем химиотерапевтического воздействия – M-VAC и CisCA (Доксорубицин, Циспластин и Циклофосфан). Таким образом были сделаны следующие выводы:

частичной и полной регрессии удалось достичь в 65 и 49 процентах случаев;
средняя продолжительность жизни составила 11.2 и 8,4 процента соответственно.

Таким образом, в очередной раз удалось доказать, что наиболее эффективной является комбинация M-VAC относительно других химиотерапевтических режимов.

Кроме того, что повсеместно применялись традиционные схемы химиотерапии, ученых заинтересовали и более современные препараты, к которым относятся Доцетаксел, Паклитаксел и Гемцитабин. Их стали активно изучать как по отдельности, так и в совместном применении.

Одной из первых была доказана эффективность Гемцитабина при раке мочевого пузыря местнораспространенного и диссеминированного типа. Подобна реакция была обнаружена при проведении первой фазы лечения. В результате положительный результат был зафиксирован у четырех больных из пятнадцати. Длительность эффекта составила в среднем 16-32 недели. В дальнейшем данные результаты были подтверждены в процессе проведения еще нескольких исследований.

Так, в режиме монотерапии Гемцитабин показал свою эффективность в 26,6%, другими словами, у каждого 4-ого больного, что является высоким показателем.

Комбинация Цисплатина и Гемцитабина активно изучалась при диссеминированной злокачественной опухоли. Больным данные препараты вводились в качестве первой линии, при этом дозу Цисплатина они получали всего лишь раз в 7 дней. При исследовании канадской группы положительный эффект был достигнут в 71 проценте случаев. Таким образом, удалось получить увеличения частоты полного ответа на данную схему в два раза (20%), при том, что при монотерапии Гемцитабином данный показатель равен 10%.

Кроме этого было доказано, что комбинация гемцитабина с цисплатином способствует значительному повышению качества жизни больных в отличие от схемы M-VAC.

Благодаря достигнутым в последние десятилетия результатам химиотерапевтического лечения рака мочевого пузыря, появилась возможность не только улучшать качество жизни пациента, но и увеличивать ее продолжительность. Можно с уверенностью констатировать о появлении нового современного стандарта химиотерапии - схема гемцитабин и цисплатин.

Внутрипузырная химиотерапия больных поверхностным раком мочевого пузыря: возможности повышения эффективности и перспективы

К.М. Фигурин

ГУРОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН

Рак мочевого пузыря (РМП) занимает первое место среди новообразований мочевыделительной системы. Более половины больных с впервые установленным диагнозом имеют поверхностную опухоль: папиллярную - Ta, T1 - или плоскую, часто невидимую - cancer in situ (CIS).

Среди поверхностных новообразований мочевого пузыря (МП) около 70% приходится на папиллярные опухоли, ограниченные слизистой оболочкой стенки МП. Как правило, это высокодифференцированные новообразования, которые редко рецидивируют и прогрессируют. Напротив, CIS, который составляет 1-4% первичных опухолей, а в 5% случаев сопутствует поверхностным новообразованиям, является агрессивной опухолью и, если его не лечить, прогрессирует в 54% случаев в течение 5 лет .

Особенностями течения поверхностного РМП после хирургического удаления опухоли являются частые рецидивы и склонность к прогрессии, т. е. к переходу в инвазивный рак или уменьшению степени дифференцировки опухолевых клеток (G). Рецидивы поверхностного РМП после трансуретральной резекции МП (ТУР) развиваются в среднем у 60-70% больных в течение 5 лет, а частота прогрессии составляет около 15-20%.

В качестве причин рецидивирования рассматриваются диффузный характер неопластических изменений уротелия, наличие очагов CIS, сопутствующих папиллярной опухоли; возможность имплантации опухолевых клеток во время операции; пропущенные во время ТУР небольшие опухоли. При цистоскопии через 2-6 нед после ТУР у 32-64% больных выявляются новообразования, не удаленные во время трансуретральной резекции .

Факторами, оказывающими влияние на реци-дивирование, прогрессию опухоли и результаты лечения, являются: количество опухолей к моменту ТУР; частота рецидивов в анамнезе, рецидив в течение 3 мес; размер опухоли - чем больше опухоль, тем выше риск рецидива; дифференцировка опухолевых клеток (G).

Основываясь на прогностических факторах, выделяют несколько групп риска: опухоли малого риска (стадия Та, дифференцировка G1, единичная

опухоль, размеры менее 3 см); опухоли высокого риска (стадия Т1, степень дифференцировки G3, множественные или часто рецидивирующие опухоли, CIS); опухоли средней степени риска (все другие опухоли, Та-1, G1-2, множественные, более 3 см в диаметре) .

Проведение повторной ТУР в ранние сроки значительно снижает частоту рецидивов в последующем. Радикальность ТУР повышается при проведении операции с применением флюоресцентного контроля. Тем не менее при поверхностном РМП только хирургического лечения недостаточно. Наряду с оперативным удалением опухоли необходимо проводить лечение, направленное на профилактику рецидивов и предупреждение прогрессии. С этой целью применяется внутрипузырная химиотерапия (ВПХТ) или иммунотерапия.

Наиболее эффективными препаратами при поверхностном РМП являются адриамицин (доксору-бицин), фармарубицин (эпирубицин), митомицин

С, тиофосфамид. Кроме того, применяют этоглю-цид (эподил) и валрубицин.

В настоящее время ВПХТ как самостоятельный метод лечения применяется редко, главным образом при CIS в тех случаях, когда не показано проведение внутрипузырной БЦЖ-терапии. По данным L. Boccon-Gibod (1999), частота полных регрессий составляет 38-53% в зависимости от применяемого химиопрепарата. В целом эффективность ВПХТ при CIS уступает эффективности внутрипузырной БЦЖ-терапии, при применении которой полная регрессия достигается у 70% пациентов .

Опубликован метаанализ результатов лечения 700 больных CIS. У 444 пациентов были сопутствующие папиллярные опухоли. В 9 рандомизированных исследованиях сравнили эффективность БЦЖ с таковой при лечении митомицином С (347 больных), эпирубицином (168 больных), адриамицином (143 больных), комбинацией адриабластина и ми-томицина С (42 больных). Использовали 5 различных штаммов БЦЖ. Полная регрессия опухоли отмечена у 68,1% больных в группе БЦЖ и у 51,5% в группе ВПХТ. В отдаленные сроки (среднее время наблюдения 3,6 года) безрецидивное течение заболевания отмечалось у 46,7% в группе БЦЖ и у

26,2% в группе ВПХТ. Долговременное преимущество БЦЖ было меньше при сравнении с группой митомицина С, однако если применялась поддерживающая БЦЖ-терапия, то это различие становилось достоверным (p=0,04). В группе БЦЖ отмечено уменьшение риска прогрессии на 26%. Авторы заключили, что при лечении CIS препаратом выбора является БЦЖ .

При папиллярных образованиях ВПХТ назначают преимуществено как адъювантное лечение после ТУР мочевого пузыря. В 1992 г.

D.L. Lamm проанализировал опубликованные данные об эффективности адъювантного применения тиофосфамида, доксорубицина и митоми-цина С при поверхностном РМП. Оказалось, что применение после ТУР внутрипузырной химиотерапии приводит к снижению частоты рецидивов в среднем на 15-18%. Адъювантная ВПХТ не влияла на частоту прогрессии поверхностного РМП. Существенных различий в эффективности того или иного препарата не отмечено.

Более поздние рандомизированные исследования, охватывающие значительное количество больных, также подтвердили положительное влияние адъювантной ВПХТ на снижение частоты рецидивов поверхностного РМП, не выявили достоверных различий в частоте прогрессии опухоли и не отметили различий в отдаленных результатах лечения между больными, получавшими профилактическое лечение, и подвергнутыми только ТУР .

Преимущество в отношении частоты рецидивов в группе больных, получающих адъювантную ВПХТ, уменьшается с увеличением времени наблюдения. Проведенное EORTC и MRC совместное контролируемое исследование, посвященное профилактической химиотерапии при поверхностном РМП, охватывающее около 2500 больных, показало уменьшение частоты рецидивов за 5-летний период лишь на 7% .

Подходы к выбору химиопрепарата и режима ВПХТ, целесообразность и вид поддерживающего лечения определяются врачом в зависимости от его опыта; часто эти решения субъективны. Тем не менее существует ряд положений, подтвердивших свое значение и рекомендуемых для широкого применения.

В ряде исследований продемонстрирована высокая эффективность однократной инстилляции химиопрепарата в МП в течение ближайшего времени после ТУР. Так, D.A. Tolley и соавт. изучили частоту рецидивов РМП в 3 группах больных: в

1-й группе применялась однократная внутрипу-зырная инстилляция 40 мг митомицина в течение 24 ч после ТУР; во 2-й группе введение митомици-на после ТУР дополнялось ежеквартальными про-

филактическими инстилляциями в течение 1 года; в 3-й группе адъювантная химиотерапия не проводилась. В результате риск рецидива в 1-й группе уменьшился на 34% (р=0,01), а во 2-й - на 50% (р=0,001) по сравнению с больными, не получавшими ВПХТ.

Е. Бокопа и соавт. опубликовали данные рандомизированного исследования по однократному применению 30 мг митомицина С в течение 6 ч после ТУР у больных с низким риском рецидива. Оценены 57 пациентов в группе митомицина С (1-я группа) и 64 в группе наблюдения (2-я группа). Ранний рецидив был отмечен в 15,8% случаев в 1-й группе и в 34,3% - во 2-й (р<0,05), Однако различия в частоте поздних рецидивов и общей частоте рецидивов были недостоверными: соответственно 33,3 и 40,3% в 1-й группе и 34,3 и 54,1% во

2-й. Только у 1 пациента в каждой группе зарегистрирована прогрессия. Побочные эффекты митомицина С были минимальными. Авторы заключили, что разовое введение митомицина С после ТУР увеличивает безрецидивный интервал и снижает частоту ранних рецидивов, но не влияет на частоту поздних и общее число рецидивов. Раннее введение химиопрепарата позволяет контролировать имплантацию опухолевых клеток.

В настоящее время Европейская урологическая ассоциация рекомендует однократную раннюю инстилляцию химиопрепарата всем больным поверхностным РМП после ТУР. Дополнительное лечение в группе низкого риска рецидива может не проводиться, в группе средней степени риска химиотерапию следует продолжить , а в группе высокого риска показана внутрипузырная БЦЖ-терапия.

Вопрос о продолжительности ВПХТ, необходимости поддерживающего лечения не решен. Так, опубликованы данные о более высокой эффективности 1-годичной профилактической ВПХТ эпиру-бицином по сравнению с 3-месячным курсом: частота рецидивов составила соответственно 13 и 31,5%

Имеются сообщения, в которых эффективность поддерживающего лечения не подтвердилась

Результаты применения стандартной ВПХТ в целом уступают результатам внутрипузырной иммунотерапии вакциной БЦЖ. Однако из-за высокой токсичности внутрипузырная БЦЖ-терапия рекомендуется главным образом при высокозлокачественных опухолях, когда риск прогрессирования заболевания перевешивает риск развития осложнений. При опухолях низкого и промежуточного риска предпочтение отдается ВПХТ. Ведутся исследования, направленные на повышение эффе-

ктивности ВПХТ и приближение ее результатов к результатам БЦЖ-терапии. Одновременно изучаются возможности применения новых противоопухолевых препаратов.

Проведен ряд исследований по сочетанному применению химиопрепаратов и вакцины БЦЖ . E. Rintala и соавт. изучили эффективность ВПХТ митомицином С (1-я группа) и чередованием митомицина С и БЦЖ (2-я группа) в рандомизированном исследовании у 188 больных с быстрым рецидивом РМП Та и Т1 после ТУР. Лечение проводили в течение 2 лет. Рецидивы в течение периода инстилляций выявлены у 64 и 62% больных 1-й и 2-й групп соответственно. Среднее время до 1-го рецидива составило 12 мес в 1-й группе и 7 мес - во 2-й. В обеих группах достоверно снижалась частота рецидивов по сравнению с таковой у этих же больных до начала профилактического лечения (после выполнения только ТУР). Авторы не обнаружили различий в эффективности обоих методов лечения.

J.A. Witjes и соавт. после ТУР рандомизировали больных со средним и высоким риском рецидива на 2 группы: 90 больных 1-й группы получали 4 еженедельные инстилляции 40 мг митомицина С и затем 6 еженедельных инстилляций БЦЖ (Tice); 92 пациента 2-й группы получали 10 еженедельных инстилляций митомицина С по 40 мг. Частота бактериального и химического цистита была одинаковой в обеих группах. Аллергические реакции, включая кожную сыпь, были чаще в группе митомицина С (р=0,08). Системные реакции чаще встречались в 1-й группе (р=0,07). При среднем времени наблюдения 32 мес рецидивы возникли у 35 и 42 больных (р=0,36), а прогрессия - у 5 и 4 (р=0,70) 1-й и 2-й групп соответственно. Таким образом, различий в эффективности и токсичности между двумя группами не выявлено.

Оценены результаты лечения 304 больных CIS, которые получали терапию в 2 группах: 1-я группа - 6 еженедельных инстилляций 40 мг митомицина С с последующими разовыми ежемесячными введениями поочередно БЦЖ (120 мг) и митомицина С; 2-я группа - только внутрипузырная БЦЖ-терапия по 120 мг по той же схеме. Продолжительность лечения составила 1 год, среднее время наблюдения - 56 мес. Полная регрессия опухоли по окончании лечения наблюдалась в 78,9 и 77,9% случаев в 1-й и 2-й группах соответственно. Средний безрецидивный период составил 39,1 мес в 1-й группе, во второй - не достигнут (р=0,03). Пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 40,7 и 53,8% соответственно. Имелась тенденция к улучшению выживаемости без прогрессии во 2-й группе (р=0,07). Авторы сделали вывод, что применение монотерапии БЦЖ было бо-

лее эффективным, но чередующееся лечение обладало лучшей переносимостью .

Изучена эффективность адъювантной ВПХТ чередующимися введениями 150 мг вакцины БЦЖ и 50 мг эпирубицина (1-я группа) и только 150 мг БЦЖ (2-я группа) . Инстилляции проводили еженедельно в течение 6 нед, затем ежемесячно на протяжении 10 мес. Оценены 124 больных, среднее время наблюдения составило 30,4 мес. Различия в частоте рецидивов и прогрессии РМП между двумя группами не достигало уровня статистической значимости. Интервал до 1-го рецидива в 1-й группе был больше, чем во второй (р=0,05). Частота развития токсичности и осложнений была значительно ниже при чередующемся лечении (27,3%), чем при применении только БЦЖ (70,7%; р=0,001). Было сделано заключение, что последовательная терапия БЦЖ/эпирубицином сравнима с только БЦЖ по эффективности и превосходит ее в отношении токсичности.

Предпринимаются попытки применения ВПХТ на фоне назначения иммуномодуляторов. Так, профилактическая ВПХТ эпирубицином (8 еженедельных инстилляций 30 мг эпирубицина в 30 мл физиологического раствора в течение 12 нед после ТУР) в сочетании с оральным применением Lactobacillus Casey Preparation оказалась более эффективной, чем только применение эпи-рубицина по той же схеме: при среднем сроке наблюдения 24,5 мес 3-летняя безрецидивная выживаемость составила 71,1 и 58,4% соответственно. Проявления токсичности ВПХТ в обеих группах не различались .

Ранее были опубликованы результаты нескольких исследований сочетанного применения химиопрепарата и интерферона-а. U. Ungelmann и соавт. в рандомизированном исследовании в 3 группах больных изучили эффективность адъювантного внутрипузырного применения митоми-цина С, интерферона-а и сочетания этих препаратов. Рецидивы заболевания развились в 21,7, 18,2 и 0% случаев соответственно. Авторы пришли к заключению, что комбинация митомицина С и интерферона более эффективна, чем каждый препарат в отдельности.

Проводится изучение сочетанного применения нескольких химиопрепаратов, а также более высоких разовых и суммарных доз химиопрепаратов.

Эффективность последовательного применения митомицина С и доксорубицина была изучена H. Sekine и соавт. у 43 пациентов, страдающих CIS. Полная регрессия опухоли была достигнула у 32 (74%) больных. У 13 (41%) пациентов с полной регрессией в дальнейшем развился рецидив заболевания. Из 11 больных, не ответивших на лечение, у 2 пол-

ная регрессия была получена после повторного такого же курса. 3- и 5-летняя безрецидивная выживаемость больных с полной регрессией составила 63 и 57% соответственно. У 8 пациентов отмечалась прогрессия заболевания. Химический цистит был у большинства больных, из них у 18 - выраженный, требовавший лечения.

Опубликованы результаты применения высокой дозы эпирубицина в адъювантном лечении РМП ТЮ2 . Эпирубицин вводили по 80 мг 1 раз в неделю в течение 4 нед и затем 1 раз в месяц в течение 11 мес. Среднее время наблюдения 38 мес. Рецидивы заболевания выявлены у 52 (43,3%) больных, среднее время до рецидива 44 мес.

В другом исследовании, где авторы применяли низкие разовые дозы эпирубицина (30 мг), показано, что интенсификация лечения и тем самым увеличение суммарной дозы химиопрепарата до 360 мг за 10-12 нед (по сравнению со 180 мг за 6-12 нед) также приводит к увеличению безрецидивной выживаемости .

Интересными представляются исследования, нацеленные на повышение эффективности ВПХТ при помощи увеличения концентрации химиопрепарата в МП. Так, М. Kuroda и соавт. в мультицентровом исследовании, включавшем 622 пациента с РМП Та-Т1, G1-G2, изучили эффективность ВПХТ эпирубицином. Больные рандомизировались в 3 группы. Разовая доза эпирубицина в 1, 2 и 3-й группах составляла соответственно 20, 30 и 40 мг. Каждый раз препарат растворяли в одном и том же количестве физиологического раствора - 40 мл. Больным 1-й группы проведено 17 инстилляций в течение года, 2-й - 12 инстилляций в течение 7 мес,

3-й - 9 инстилляций в течение 4 мес. График первых 9 инстилляций был одинаков во всех 3 группах. Суммарно больные получили 340, 360 и 360 мг эпируби-цина соответственно. Время, за которое развился рецидив заболевания у 50% больных, составило 688, 1007 и 1186 дней соответственно. Таким образом, авторы показали, что наибольший противоопухолевый эффект получен при применении большей концентрации эпирубицина, несмотря на более короткий профилактический курс. Побочные реакции в виде поллакиурии и болезненного мочеиспускания также достоверно чаще развивались при повышении концентрации химиопрепарата. Не было статистически достоверных различий в частоте развития дизурии, гематурии и контрактированного МП.

Попытка улучшения результатов ВПХТ за счет повышения концентрации препарата предпринята в другом мультицентровом исследовании . Больные получали адъювантную химиотерапию митомицином С в 2 группах. Больных основной группы инструктировали воздерживаться от питья

за 8 ч до введения митомицина С и во время удержания препарата (2 ч); они получали внутрь 1,3 г бикарбоната натрия накануне ночью, утром в день ВПХТ и за 30 мин до инстилляции. Непосредственно перед инстилляцией катетером эвакуировали всю мочу под ультразвуковым контролем (оставалось менее 10 мл) и внутрипузырно вводили по катетеру самотеком 40 мг митомицина С в 20 мл стерильной воды. Больные контрольной группы не получали инструкций и бикарбоната натрия, у них не добивались полного опорожнения МП и им вводили 20 мг митомицина С в 20 мл стерильной воды. Адъювантную ВПХТ начинали в течение 28 дней после ТУР. В протокол включены 230 больных, оценены по окончании лечения 201: 99 пациентов в контрольной группе и 102 - в основной. Безреци-дивное течение у закончивших лечение больных в основной и контрольной группах в течение 5 лет зафиксировано в 41,0 и 24,6% случаев, а время до рецидива составило 29,1 и 11,8 мес соответственно (р=0,005). Гематологической токсичности не отмечалось. Дизурия чаще встречалась в основной группе (33,3%), чем в стандартной (17,9%). Дизурия III степени была у 4 пациентов в основной группе и ни у одного в контрольной. По одному больному в каждой группе прекратили лечение из-за дизурии.

Ряд авторов видят возможность оптимизации ВПХТ в комбинации ее с локальной гипертермией. Предполагается, что под воздействием гипертермии повышается проницаемость клеточной мембраны для лекарственных препаратов, усиливается реакция препарата с ДНК, а процессы репарации ДНК угнетаются.

Опубликованы предварительные результаты мультицентрового Европейского исследования по комбинированному применению ВПХТ и локальной гипертермии . В исследование включены 115 больных РМП Та-Т1, относящиеся к группам высокого и промежуточного риска, из которых 41 пациент был резистентен к БЦЖ-терапии. Всем произведена ТУР, опухоли удалены. Лечение заключалось в инстилляции в МП 20 мг митомицина С в 50 мл физиологического раствора. Для поддержания постоянной концентрации препарата через 30 мин раствор митомицина С, разбавленный мочой, заменяли на новый. Химиотерапия проводилась на фоне локальной гипертермии 41-44°С. Продолжительность сеанса 60 мин. Проводили 6-8 еженедельных, а затем 4-6 ежемесячных сеансов. Оценены 90 больных, среднее время наблюдения 18 мес. Риск рецидива в течение 1 года - 14,3%, по окончании

2 лет наблюдения - 24,6%. Для больных с рецидивами после БЦЖ-терапии риск рецидива составил 23,1 и 41,2% через 1 и 2 года соответственно. Побочное действие отмечалось у 65 пациентов и заключалось в

термическом изменении задней стенки МП. Как правило, эти повреждения не сопровождались симптомами и проходили самостоятельно. Тканевая реакция на гипертермию наблюдалась у 24% больных. Во время лечения больные отмечали умеренно выраженную дизурию, императивные позывы. Системных реакций не было, так как несмотря на увеличение абсорбции митомицина С в условиях локальной гипертермии концентрация в плазме при используемых дозах химиопрепарата значительно ниже токсической .

Относительно низкая эффективность ВПХТ при РМП в значительной степени обусловлена устойчивостью опухолевых клеток к лекарственным препаратам. Некоторые клетки обладают первичной резистентностью, некоторые приобретают ее в процессе химиотерапии. Существует несколько механизмов, обусловливающих множественную лекарственную устойчивость. Что касается антрациклинов, то механизм резистентности к ним заключается в активном выбросе препарата из клетки специальными гликопротеинами (р-GP), расположенными в ядерной и цитоплазматической мембранах и выполняющими роль помп. В 1990-х годах было установлено, что верапамил ингибирует действие р-GP, препятствует выбросу антрациклинов из клетки и тем самым усиливает цитотоксическое действие химиопрепаратов. Кроме того, имеются данные, что рН среды, в которой находится химиопрепарат, влияет на его эффективность .

N.M. Harris и соавт. провели исследование по определению цитотоксической активности эпирубицина в зависимости от рН среды и присутствия верапамила. Работа проводилась in vitro на линии клеток РМП, чувствительных и резистентных к химиопрепаратам. Исследование показало, что на изменение реакции среды в щелочную сторону (до рН 8,0) более выраженно отвечают (повышением внутриядерной концентрации эпиру-бицина) клетки, чувствительные к химиопрепарату, чем резистентные. Добавление верапамила возвращало резистентным клеткам чувствительность к эпирубицину. Особенно это проявлялось при повышении рН с 6,0 до 8,0.

Метод ионофореза - перемещения заряженных частиц в электрическом поле - давно применяется в медицине. В 1990-х годах было показано в исследовании in vitm, что проникновение митомицина С в стенку МП в электрическом поле в 4-7 раз больше, чем при пасссивной диффузии . В дальнейшем разработанный метод EMDA (electromotive drug administration) был применен в клинике, в том числе и для лечения поверхностного РМП. Адъювантное использование метода с применением митомицина С позволило добиться безрецидивного течения за-

болевания у 56,6% больных при среднем сроке наблюдения 14,1 мес . Частота побочных эффектов (боль над лоном, дизурия) была умеренной. В дальнейшем было показано, что в группе больных высокого риска метод EMDA с применением митомицина С не уступает по эффективности БЦЖ-терапии и превосходит почти в 2 раза стандартную ВПХТ ми-томицином С .

Недавно были опубликованы результаты применения электрофореза доксорубицина при поверхностном РМП Та-Т1 G1-G2 . Основную группу составили 17 больных с маркерной или неудаленной опухолью. В контрольной группе (17 пациентов) применялась обычная ВПХТ доксорубицином. Полная регрессия опухоли достигнута у 64,7% больных в основной группе и у 35,5% - в контрольной. Частота осложнений не различалась. У 4 больных основной и 5 контрольной группы лечение было прервано из-за развившихся осложнений (химический цистит

8, ожог дна мочевого пузыря - 1).

Большое количество исследований посвящено применению химиопрепаратов, не использовавшихся ранее для внутрипузырного введения. Одним из них является гемцитабин, уже хорошо зарекомендовавший себя в системной химиотерапии. При метастатическом и инвазивном РМП комбинация гем-цитабин + цисплатин является стандартной.

В ряде исследований I фазы была изучена переносимость гемцитабина в дозах 500-2000 мг. Препарат растворяли в 50-100 мл физиологического раствора; экспозиция в мочевом пузыре составляла 60-120 мин. Концентрация гемцитабина в плазме была неопределяемой или низкой с пиком между 30-й и 60-й минутами. Уровень метаболита дифлюо-родеоксиуридина достигал максимального уровня

5 мкМ, что указывало на очень низкий пассаж препарата в системную циркуляцию . Местная токсичность была незначительной, проявлялась ургент-ным мочеиспусканием, дизурией I степени и не требовала специального лечения. Дизурия II степени наблюдалась редко. Описано язвенное поражение слизистой мочевого пузыря у 1 больного . Системные побочные эффекты наблюдались редко. Описаны головная боль, утомляемость, тяжесть в ногах, головокружение и лихорадка менее 38°С в течение первых инстилляций. Гематологическая токсичность наблюдалась редко и, как правило, не превышала I степени. Отмечена печеночная токсичность в виде повышения активности АСТ и АЛТ

В клинических исследованиях II фазы отмечена высокая эффективность гемцитабина. Так, Р. Gontero и соавт. , изучавшие эффективность гемцитабина на маркерных опухолях у больных рецидивным РМП промежуточного риска, отметили полную регрессию опухоли у 22 (56%) из 39 пациен-

тов. У не ответивших на лечение 17 больных прогрессии заболевания не отмечалось.

Описаны результаты многоцентрового исследования, охватывающего 116 пациентов РМП промежуточного и высокого риска Та-Т1 или CIS . Выполняли ТУР и адъювантно вводили гемцита-бин (2000 мг в 50 мл физиологического раствора) на 1 ч 1 раз в неделю в течение 6 нед. Через 1 год после лечения у 29 (25,43%) больных отмечен рецидив заболевания (у 7 из них с прогрессией) в среднем через 7 мес после ТУР. Рецидивы развивались чаще у ранее леченных больных (р=0,0408) и при Т1 чаще, чем при Та (р=0,0018). В группе промежуточного риска рецидивы были у 25,92% больных (2 с прогрессией), а в группе высокого риска - у 77,14% (5 с прогрессией), однако различий в выживаемости этих больных не было. У БЦЖ-рефра-ктерных больных частота рецидивов составила 32,5%, в то время как у пациентов, не получавших ранее БЦЖ-терапию, - 21% (р=0,4863).

В другом исследовании изучали эффективность ВПХТ гемцитабином на маркерных опухолях у 42 больных . Лечение начинали через 7-15 дней после ТУР. Препарат (2000 мг) вводили 1 раз в неделю в течение 8 нед. Полной регрессии удалось добиться у 28 (66,6%) больных, 14 (33,3%) пациентов не ответили на лечение. Побочные эффекты (гематурия, дизурия) наблюдались у 6 больных.

И.В. Серегин и соавт. применяли гемцитабин у 14 больных РМП, резистентных к БЦЖ-терапии . Препарат назначали через 2-3 нед после ТУР всех видимых опухолей по 1000 мг в 100 мл физиологического раствора с экспозицией 2 ч. Инстилляции производили 2 раза в неделю в течение

3 нед. После недельного перерыва подобный курс повторяли. Безрецидивное течение заболевания отмечено у 10 (71,5%) пациентов, средняя продолжительность безрецидивного периода - 11,3 мес. Рецидив развился у 4 больных, прогрессирования заболевания не наблюдалось.

Таким образом, гемцитабин показал себя эффективным препаратом при внутрипузырном применении у больных поверхностным РМП. Интересно, что при определении in vitro чувствительности новообразований МП к химиопрепаратам, применяющимся для ВПХТ, наибольшая обнаружена к гемцитабину, в то время как доксорубицин и мито-мицин С были эффективны только в 40% случаев . Возможно, гемцитабин может быть препаратом выбора для ВПХТ второй линии, в частности, у больных с рецидивами после БЦЖ-терапии, не подходящих для цистэктомии. Необходимо продолжить исследования по III фазе для накопления данных.

ному применению доцетаксела . В протокол были включены больные РМП Та, Т1 и CIS с рецидивами после проведенной ранее внутрипузырной терапии. Проводили 6 еженедельных инстилляций доце-таксела, начиная с 5 мг, с повышением доз до достижения максимально переносимой. Эффективность оценивали с помощью цистоскопии с биопсией, цитологического исследования мочи и КТ. Закончили лечение 14 (78%) из 18 больных. Ни у одного пациента не отмечали абсорбции доцетаксела, ни одного случая токсичности III-IV степени не было. У 9 (64%) больных отмечалась токсичность I-II степени, наиболее частой была дизурия. У 8 (57%) пациентов признаки болезни по окончании лечения отсутствовали. При среднем сроке наблюдения 5,6 мес ни у одного больного, достигшего полной регрессии, не развился рецидив.

Таким образом, доцетаксел продемонстрировал минимальную токсичность и отсутствие системной абсорбции. Необходимы клинические исследования II фазы.

Маркерной, были резецированы. Проводили

6 еженедельных инстилляций EOquin (apaz-iquone, EO9). Эффект оценивали через 2-4 нед после последней инстилляции. Один больной прервал лечение из-за побочных эффектов. Гистологически доказанный полный эффект наблюдали у 30 (65%) пациентов. Прогрессии до инвазивного РМП не отмечено. Местная токсичность была сравнима с таковой митомицина С и эпирубицина, но наблюдалась реже и была менее выраженной, чем токсичность БЦЖ.

Таким образом, ВПХТ широко применяется при лечении больных поверхностным РМП. Она в целом уступает эффективности внутрипузырной БЦЖ-терапии. Проводятся многочисленные поисковые исследования с целью улучшения результатов ВПХТ. Комбинация химиопрепаратов с БЦЖ и другими иммуномодуляторами, сочетанное применение нескольких химиопрепаратов и создание условий для усиления их воздействия на опухоль (повышение концентрации, изменение рН среды и др.), дополнительное применение некоторых физических факторов (гипертермия, электрофорез) позволяют повысить эффективность ВПХТ и приблизить ее к эффективности БЦЖ при меньшем числе побочных эффектов. Дальнейшие перспективы связаны с разработкой и изучением новых лекарственных препаратов (уже зарекомендовавшие себя гемцита-бин, доцетаксел, EOquin™ и др.), преодолением лекарственной устойчивости.

Литература

1. Kaasinen E., Wijkstro m H., Malmstro m P.-U. et al. Alternating Mitomycin C and BCG instillations versus BCG alone in treatment of carcinoma in situ of the urinary bladder: a nordic study. Eur Urol 2003; 43: 637-45.

2. Herr H. The value of second transurethral resection in evaluating patients with bladder tumors. Urology 1999; 162: 74-6.

3. Klan R., Loy V., Huland H. Residual tumor discovered in routine second transurethral resection in patients with stage T1 transitional cell carcinoma of the bladder. Urology 1991; 146: 316-8.

4. Oosterlinck W., Lobel B., Jakse G. et al. Guidelines on bladder cancer. Eur Urol 2002; 41(2): 105-12.

5. Матвеев Б.П. Химиотерапия поверхностного рака мочевого пузыря. В кн. Клиническая онкоурология. Под ред. проф. Б.П.Матвеева. М., 2003; с. 260-70.

6. Sylvester R., Van der Meijden A., Witjes J.A., Kurth K. Bacillus Calmette-Guerin versus chemotherapy in the intravesical treatment of carcinoma in situ: a metaanalysis of the published results of randomized clinical trials. Eur Urol Suppl 2005; 4(3): 219.

7. Lamm D.L. Diagnosis and treatment of bladder cancer. Anti-Cancer Drugs 1992; 3(1): 39-47.

8. Kurth K., Tunn U., Ay R. et al. Adjuvant chemotherapy for superficial transitional cell bladder carcinoma: long-term results of a European organization for research and treatment of cancer randomized trial comparing doxorubicin, ethoglucid and transurethral resection alone. J Urol 1997; 158(2): 378-84.

9. Pawinski A., Bouffioux C., Sylvester R. et al. Meta-analysis of EORTC/MRC random mixed clinical trials for prophylactic treatment of Ta, T1 bladder cancer. J Urol 1996; 155: 492A.

10. Tolley D.A., Parmar M.K.B., Grigor K.M., Lallemand G. and the Medical research council superficial bladder cancer working party. Effect of intravesical mitomycin C on recurrence of newly diagnosed superficial bladder cancer: a further report with 7 years of followup. J Urol 1996; 155(4): 1233-8.

11. Solsona Е., Iborra I., Ricos J.Y et al. Effectiveness of a single immediate Mitomycin C instillation in patients with low risk superficial bladder cancer: short and long term followup. J Urol 1999; 161(4): 1120-3.

12. European Association of Urology. Guidelines. 2006; р. 1-17.

13. Koga H., Kuroiwa K., Yamagushi A. et al. A randomized controlled trial of short-term versus long-term prophylactic intravesical instillation chemotherapy for recurrence after transurethral resection of Ta/T1 transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol 2004; 171(1): 153-7.

14. Sekine H., Fukui I., Yamada T et al. Intravesical Mitomycin C and Doxorubicin sequential therapy for carcinoma in situ of the bladder: a longer followup result. J Urol 1994; 151(1): 27-30.

15. Юрченко А.Н., Сафиуллин К.Н., Карякин О.Б. Лечение поверхностного рака мочевого пузыря у больных с неблагоприятным прогнозом. Онкоурология 2005; (2): 46-50.

16. Ali-El-Dein B., Nabeen A., Ismail E-H., Ghoneim M. Sequential bacillus Calmette-Guerin and epirubicin versus bacillus Calmette-Guerin alone for superficial bladder tumors: a randomized prospective study. J Urol 1999;

17. Rintala E., Jauhiainen K., Kaasinen E. et al. Alternating Mitomycin C and Bacillus Calmette-Guerin instillation prophylaxis for recurrent papillary (stages Ta to T1) superficial bladder cancer.

J Urol 1996; 156(1): 56-60.

18. Wijkstro m H., Kaasinen E., Malmstro m P.-U. et al. A Nordic study comparing intravesical instillations of alternating Mitomycin C and BCG with BCG alone in carcinoma in situ of the urinary bladder. J Urol 1999; 161(4): 286.

19. Witjes J.A., Caris C.TM., Mungan N.A. et al. Results of a randomized phase III trial of sequential intravesical therapy with Mitomycin C and Bacillus Calmette-Guerin versus Mitomycin C alone in patients with superficial bladder cancer. J Urol 1998; 160(5): 1668-72.

20. Koga H., Hasui Y, Fujimoto N. et al. A randomized controlled trial of prophylactic intravesical instillation chemotherapy in combination with the oral administration of a Lactobacillus Casei preparation versus intravesical instillation chemotherapy alone for recurrence after a transurethral resection of superficial bladder cancer. J Urol 2005; 173(4): 249.

21. Ungelmann U., Knopf H.J., Graff J. et al. Interferon-a2b instillation prophylaxis in superficial bladder cancer - a prospective, controlled three-armed trial. Anti-Cancer Drugs 1992; 3 (Suppl 1): 33-7.

22. Torelli F, Catanzaro F (Desio), Conti G. et al. High-dose Epirubicin in prophylactic treatment of T1G2 superficial bladder tumors. Eur Urol 2001; 39 (1 Suppl 2): 11-4.

23. Mitsumori K., Tsuchiya N., Habuchi T. et al. Early and large-dose intravesical instillation of epirubicin to prevent superficial bladder carcinoma recurrence after transurethral resection. BJU Int 2004; 94: 317-21.

24. Kuroda M., Niijima T, Kotake T et al. Effect of prophylactic treatment with intravesical Epirubicin on recurrence of superficial bladder cancer - the 6th trial of the Japanese Urological Cancer Research Group (JUCRC): a randomized trial of intravesical Epirubicin at dose of 20 mg/40 ml, 30 mg/40 ml, 40 mg/40ml. Eur Urol 2004; 45: 600-5.

25. Au J L.-S., Badalament R.A., Wientjes G. et al. Methods to improve efficacy of intravesical Mitomycin C: results of a randomized phase III trial. J Natl Cancer Inst 2001; 93(8): 597-604.

26. Van der Heijden A.G., Kiemeney L.A., Gofrit O.N. et al. Preliminary European results of local Microwave Hyperthermia and chemotherapy treatment in intermediate or high risk superficial transitional cell carcinoma of the bladder. Eur Urol 2004; 46(1): 65-72.

При раке мочевого пузыря может быть назначена химиотерапия. Она применяется в разных ситуациях:

До или после проведения операции трансуретральной резекции (ТУР) опухоли.
В комбинации с лучевой терапией в качестве альтернативы к операции.
Если при раке мочевого пузыря уже образовались метастазы.

Химиотерапия, назначаемая при ранних стадиях рака мочевого пузыря, закрепляет эффект хирургического вмешательства и служит дополнением к операции по резекции опухоли.

Химиотерапия, которая проводится после ТУР мочевого пузыря , называется адьювантной (дополнительной). Она призвана уничтожить злокачественные клетки, которые, возможно, еще остались после операции. При этом химиопрепараты вводят через катетер непосредственно в мочевой пузырь и оставляют там на 2-3 часа. Эту процедуру повторяют, как правило, несколько раз с промежутком в одну неделю. Такая химиотерапия снижает риск рецидивов и благоприятно влияет на прогноз выживаемости при раке мочевого пузыря.

Химиотерапия при раке мочевого пузыря проводится и до операции - ее называют неоадьювантной терапией. Она призвана уменьшить опухоль и упростить операцию, или же в принципе сделать ее возможной.

Если полное удаление мочевого пузыря при раке на поздних стадиях по тем или иным причинам невозможно (возраст пациента, наличие сопутствующих заболеваний, отказ пациента от операции и пр.), то альтернативной может служить комбинация из лучевой терапии и химиотерапии. Иногда назначается только лучевая терапия.

Но, как показали исследования, прогноз при раке мочевого пузыря (то есть, сколько проживут больные после лечения) лучше у тех пациентов, кому была проведена лучевая терапия в сочетании с химиотерапией при опухоли, проросшей в мышечный слой, но еще не давшей метастазы.

Метастазы при раке мочевого пузыря

При поздних стадиях рака мочевого пузыря, когда опухоль образовала метастазы, назначается системная химиотерапия. Зачастую это единственная возможность, продлить жизнь пациенту и улучшить качество его жизни.

Чтобы усилить воздействие химиотерапевтических препаратов на злокачественные клетки, при метастазах при раке мочевого пузыря применяются комбинации различных медикаментов. В сравнении с монохимиотерапией (применение одного химиотерапевтического препарата) применение нескольких препаратов повышает ответ на лечение рака мочевого пузыря до 70%, а до 30% пациентов могут надеяться на ремиссию.

При метастазах при раке мочевого пузыря в Германии преимущественно используется схема MVAC/MVEC:

метотрексат
+винбластин
+адриамицин (или эпирубицин)
+цисплатин.

Используется также новый класс соединений - таксаны.

Выживаемость при раке мочевого пузыря - прогнозы

Конечно, всех пациентов с таким диагнозом волнует вопрос, сколько живут при раке мочевого пузыря? Ответ на него зависит от стадии, на которой обнаружен рак, от правильности подобранной терапии и других факторов.

Если рак мочевого пузыря обнаружен на ранних стадиях , то шансы на излечение достаточно высоки. По данным исследований, пациенты живут после проведенного лечения 10 и более лет.

При поздних стадиях рака мочевого пузыря ответ на вопрос, сколько проживут пациенты, во многом зависит от реакции организма на применяемые методы лечения, в частности, ответ на химиотерапевтические медикаменты. При должном лечении пациенты могут прожить даже при образовавшихся метастазах 2 года и более.

В целом, на поздних стадиях прогноз продолжительности жизни при раке мочевого пузыря более благоприятен, чем при поздних стадиях других онкологических заболеваний.