A gyógyszerek terápiás egyenértékűségének vizsgálata. biopatika

Bevezetés

1. Biopatika, mint a gyógyszerészet új ága. A megjelenés előfeltételei.

   Kémiai, biológiai, terápiás egyenértékek fogalmai.

Gyógyászati ​​anyagok biológiai és gyógyszerészeti hozzáférhetősége, meghatározási módszerek.

Gyógyszerészeti tényezők és hatásuk a gyógyszerek biológiai hozzáférhetőségére különböző dózisformákban:

1. Gyógyászati ​​anyagok egyszerű kémiai módosítása;

   A gyógyszer és a segédanyagok fizikai állapota;

   Segédanyagok;

   Dózisforma;

   Technológiai folyamat.

1. Bemutatkozás

1.1. Biopatika- tudományos irány, amely a gyógyszerek biológiai hatását vizsgálja fizikai és kémiai tulajdonságaiktól, adagolási formától, gyártástechnológiától és néhány egyéb tényezőtől függően.

A gyógyszerészet új irányaként a biofarmácia a  század 50-es éveinek végén jelent meg a rokon tudományok: kémia, biológia, biokémia és orvostudomány találkozásánál. A „biopatika” kifejezést először 1961-ben vezették be. Levy és Wagner amerikai tudósokat tekintik a biopatika alapítóinak. A 20. század közepének időszakát az antibiotikumok, szulfonamidok, vérnyomáscsökkentők, fájdalomcsillapítók, szteroid hormonok csoportjába tartozó, rendkívül hatékony gyógyszerek bevezetése jellemzi. Ezeknek a gyógyszereknek a használatakor, amelyek teljes mértékben megfelelnek a szabványoknak, a gyógyszerek "terápiás nem egyenértékűségének" jelenségét találták.

Mit jelent a „nem egyenértékűség” kifejezés biofarmáciai szempontból?

1.2 . Vannak kémiai, biológiai és terápiás megfelelői.

Kémiai egyenértékek- azonos dózisban, azonos adagolási formában, a hatósági dokumentáció követelményeinek maradéktalanul kielégítő, de eltérő módon előállított gyógyszerkészítmények.

Biológiai megfelelői- azok a kémiai ekvivalensek, amelyek alkalmazása a gyógyszer biofluidokban lévő hatóanyag-tartalmától függően azonos mértékű adszorpciót (felszívódást) biztosít.

Terápiás egyenértékűek- biológiai ekvivalensek, amelyek azonos terápiás hatást biztosítanak ugyanazon betegséggel kapcsolatban.

Ezek a fogalmak később fogalmazódtak meg.

2. A terápiás ekvivalencia meghatározása nagyon nehéz feladat. Ezért a gyakorlatban gyakran meghatározzák a gyógyszer biológiai egyenértékűségét. Egy gyógyszer biológiai ekvivalenciájának mértéke a biológiai hozzáférhetősége (BA). (Tentsova A.I., A gyógyszerek adagolási formája és terápiás hatékonysága. M., Medicine, 1974, 69. o.).

A BD-t a szisztémás keringésbe jutó gyógyszer relatív mennyiségeként és a folyamat végbemenetelének sebességeként határozzák meg. Egy anyag relatív mennyisége, mert a DB mértékét összehasonlítva határozzuk meg kutatott adagolási forma és alapértelmezett. Ebben az esetben a standard és a vizsgált adagolási formák azonos dózisait alkalmazzuk. Az SBD százalékban van kifejezve:

SBD = ----  100% , ahol

A - a beadás után a szervezetbe felszívódó gyógyszer mennyisége alapértelmezett dózisforma;

B - a beadás után a szervezetbe felszívódó gyógyszer mennyisége kutatott dózisforma.

Megkülönböztetni abszolút BD, míg a meghatározásnál standard adagolási formaként intravénás beadásra szánt oldatot használnak. Ezzel az adagolási móddal a gyógyszer teljes dózisa bejut a szisztémás keringésbe.

A gyakorlatban gyakrabban relatív DB. Ebben az esetben a standard egy jól felszívódó, adott alkalmazási módhoz adagolási forma, például oldat vagy szuszpenzió orális adagolási formákhoz (tabletta, granulátum); oldat vagy szuszpenzió mikrokliszterek formájában rektális adagolási formákhoz (kúpokhoz).

A DB-t élő szervezeteken határozzák meg, azaz. kísérletekben « ban benvivo» , - állatokon a preklinikai vizsgálatok során, humán önkénteseken a klinikai vizsgálatok során. A BD meghatározásának két módszercsoportja van: farmakodinámiás és farmakokinetikai.

Farmakodinamikai- a hatóanyag által kiváltott hatások, illetve a hatóanyaggal vagy aktív metabolitjaival szembeni biokémiai reakciók mérése alapján. Például rögzítik a pupilla reakcióját, a pulzusszám változását, a fájdalomérzések vagy a biokémiai paraméterek változásait a gyógyszer beadása után.

Objektívebb és kevésbé bonyolult farmakokinetikai olyan módszerek, amelyek egy gyógyszer koncentrációjának mérésén alapulnak a vérben az idő függvényében, vagy metabolitjainak a vizeletben.

A BD meghatározására szolgáló farmakokinetikai módszerekkel a gyógyszer beadása után meghatározott ideig szekvenciális vér-, vizelet- és egyéb folyékony bio-folyadék-mintavétel történik, és érzékeny analitikai módszerekkel határozzák meg a hatóanyag koncentrációját a mintákban.

Egyszerűbb módszereket fejlesztettek ki « ban benvitro» (in vitro), lehetővé téve a BD közvetett meghatározását a gyógyszeranyagnak az adagolási formából való felszabadulási sebességével és mértékével, vagy olyan módszerekkel, amelyek a gyógyszeranyag "in vitro" felszívódását szimulálják.

Az in vitro módszereknél a DB kifejezést a kifejezés helyettesíti "gyógyszer elérhetőség"(FD).

Számos módszert és eszközt javasoltak a gyógyszer hozzáférhetőségének meghatározására.

Egykamrás készülékek statikus oldódási körülményekkel és keverőberendezések használatával, például a tablettákban, granulátumokban, drazsékban, kapszulákban szilárd tartalmú kapszulákban lévő gyógyszerkészítmények hozzáférhetőségének meghatározására, használja az "Oldás" tesztet eszközök segítségével. "forgó kosár" és "lapátkeverő"(lásd OFS "Feloszlás").

A lágy adagolási formákban lévő gyógyászati ​​anyagok gyógyszerészeti hozzáférhetőségének értékelésére a gyógyászati ​​anyagnak az adagolási formából való diffúzióján alapuló módszereket alkalmaznak:

dialízis módszerek (membránon keresztül)

közvetlen diffúziós módszer különféle közegekbe: agar, kollagén gélek.

Az idézethez: Meredith P.A. Az eredeti gyógyszerek helyettesítése generikus gyógyszerekkel: az amlodipin különféle sóinak bioekvivalenciája és terápiás egyenértékűsége // RMJ. 2009. 18. sz. S. 1150

A definíció szerint generikusnak minősül az a gyógyszer, amelynek hatóanyagának felírását nem védi szabadalom és/vagy kizárólagos jog. Egy innovatív márka és egy generikus felcserélhetőség tényének megerősítéséhez meg kell állapítani bioekvivalenciájukat. A gyógyszerpiacon a generikus gyógyszerek meglehetősen versenyképesek. De ezek az anyagok még biológiai egyenértékűségüket is figyelembe véve eltérhetnek a bejegyzett gyógyszerektől, és felhasználásuk számos potenciálisan jelentős szemponthoz kapcsolódik. A következő áttekintés a generikumok és a szabadalmaztatott formulák közötti hipotetikus különbségekről, valamint ezek klinikai gyakorlatra gyakorolt ​​hatásairól mutat be adatokat. Példaként a kalciumcsatorna-antagonista amlodipint tekintik - szív- és érrendszeri betegségek, például magas vérnyomás és angina pectoris kezelésére szolgáló gyógyszer, amelyet két só formájában használnak: bezilát (Norvasc, Istin és Amlor *) és maleát. (néhány gén -ricks).
Mód
A Med-line és az EMBASE tudományos adatok irodalmi adatbázisaiban 2008 augusztusában keresést végeztünk, a megjelenés időpontjának korlátozása nélkül. A keresési paraméterek teljes szövegű angol nyelvű cikkek voltak, amelyek mind kulcsszavakat (amlodipin, biohasznosulás, stabilitás, toxicitás, generikumok, terápiás ekvivalencia) és szövegfüggetlen kifejezéseket (amlodipin-bezilát, amlodipin-maleát, ekvivalencia, irányelvek, sók) tartalmaztak. Ezen túlmenően az irodalomjegyzéket a hivatkozási jegyzék szerint elemeztük. A "bioekvivalencia" és a "terápiás egyenértékűség" keresésének eredményeit nem tekintették szisztematikus áttekintés alapjának. Mindazonáltal az alábbi áttekintés továbbra is szisztematikusnak tekinthető, mivel az amlodipin-maleáttal kapcsolatos összes rendelkezésre álló tudományos adatot tartalmazza (adott korlátozások függvényében). Információkat biztosítanak a témával foglalkozó vezető európai és amerikai weboldalakról is.
A fogalmak terminológiája
"egyenértékűség" és "hasonlóság"
A megfogalmazásbeli eltérések ellenére mind az Európai Gyógyszerügynökség (EAMA), mind az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) szakértői hasonló módon határozzák meg a „gyógyszerészeti alternatíva” és a „gyógyszerészeti egyenértékűség” fogalmát (1. táblázat). A generikus gyógyszerek – alternatív vagy azzal egyenértékű – hatóanyag-összetétele megegyezik az eredeti gyógyszeréval. Ettől azonban eltérhetnek formájukban, méretükben, színükben, a sík felületen lévő bevágások (nyomok) konfigurációjában, a felszabadulási mechanizmusban (azonnali, módosított stb.), segédanyagokban (festékek, illatanyagok, tartósítószerek, kötőanyagok, töltőanyagok, kenőanyagok, stb.) szétesést elősegítő anyagok stb.), a gyártás módja, a lejárati idő, a csomagolás típusa és bizonyos megkötésekkel a címkézés szerint. A segédanyagok különféle összetételei megengedettek, amelyeknek közömbösnek kell lenniük, azonban a generikus hatóanyagnak ugyanolyan arányban kell lennie az aktív és a segédkomponenseknek, mint az eredeti gyógyszernek.
A definíció szerint a bioekvivalencia azt jelenti, hogy a gyógyszerek között nincs jelentős különbség a felszívódás sebessége és mértéke (azaz a biohasznosulás) tekintetében, ha azonos moláris dózisban alkalmazzák őket (1. táblázat). Az FDA elismerte, hogy a bioekvivalens gyógyszerek „lényegében homogénnek” minősülnek. Minőségi és mennyiségi összetételük (vagyis hatóanyagtartalmuk), adagolási formájuk, és biológiailag egyenértékűek, amennyiben tudományos vizsgálatok nem igazolták, hogy az orvosi rendelvényre felírt gyógyszer hatékonyságát tekintve eltér az eredetitől. és biztonság”. Paradox módon a terápiás ekvivalenciának kétféle értelmezése van az EALS-irányelvekben (1. táblázat): a gyógyszerészetileg egyenértékű gyógyszerek bizonyított bioekvivalencia megléte esetén tekintendők terápiásán egyenértékűnek, de gyógyszerészeti alternatív gyógyszerek esetében további (pre)klinikai vizsgálatokra is sor kerülhet. szükséges adatok, amelyek lehetővé teszik, hogy beszéljünk terápiás egyenértékűségükről.
Mindezek a feltételek tükröződnek a generikus gyógyszerek használatára vonatkozó jogi követelményekben. Ha gyógyszerészetileg egyenértékű gyógyszerekről beszélünk, akkor ezek az új gyógyszerek regisztrálásának csökkentett eljárására (ANDA) vonatkoznak. Az ANDA kérelmezésekor a szponzornak bizonyítékot kell szolgáltatnia a gyógyszerészetileg egyenértékű generikus és szabadalmaztatott termék bioekvivalenciájáról (1. ábra), amely terápiásán egyenértékűnek minősül. Ellentétben az új gyógyszeralkalmazással (NDA), amelynek magas minőségi követelményei vannak, az ANDA-hoz nincs szükség klinikai biztonsági és hatékonysági adatokra (1. ábra).
Értékelés és kritériumok
bioekvivalencia
Bár a különböző országokban eltérő bioekvivalencia-értékelési módszereket alkalmaznak, az Egészségügyi Világszervezet (WHO) irányelvei általános ajánlást adnak - egy keresztmetszeti vizsgálatba legalább 12, klinikailag egészséges, 18-55 éves, normál testsúlyú felnőtt önkéntes bevonását. test . A gyakorlatban a bioekvivalenciát randomizált, kétlépcsős keresztezett vizsgálatokban vizsgálják 18-24, klinikailag egészséges és viszonylag fiatal önkéntesből álló csoportokban. Általában egy generikus vagy eredeti gyógyszer egyszeri adagját szokásos körülmények között veszik be (figyelembe véve a táplálkozás jellegét, az elfogyasztott folyadék mennyiségét, a fizikai aktivitás szintjét és a gyógyszer bevételének idejét). Az alanyok közötti variabilitás minimalizálása érdekében standard mintákat képeznek és szabványosított protokollokat alkalmaznak, amelyek eredményeként a statisztikailag elfogadható tartományt meghaladó eltérések a receptúrák különbségének, nem pedig a készítmény egyedi jellemzőinek tulajdoníthatók. tantárgyak. Ezenkívül a kapott adatok azt sugallják, hogy az aktív komponens szisztémás felszabadulásának értékelése érzékenyebb, ha a vizsgálatokat egyetlen dózissal végezzük, nem pedig többszörös dózissal. Mivel a táplálék és a szájon át szedett gyógyszerkészítmények egyidejű fogyasztása befolyásolhatja a bioekvivalenciát, javasolt (elhúzódó hatású gyógyszerek esetén) vagy akár kötelező (a gyógyszer és az élelmiszer-összetevők kölcsönhatása esetén) az összetevők további vizsgálata fel a szabványos élelmiszerkészletet.
A gyógyszerek farmakokinetikai hatásait olyan paraméterek alapján értékelik és statisztikailag elemzik, mint a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) és a maximális plazmakoncentráció (Cmax). Ezek a mutatók teszik lehetővé a gyógyszer felszívódásának mértékének és sebességének (azaz a biológiai hozzáférhetőségnek) és expozíciójának, a végső felezési időnek (t 1/2), az eliminációs sebességi állandónak (λ Z) és - adott körülmények között a legpontosabb meghatározását. - a vizeletkiválasztás sebessége (AS). A bioekvivalencia akkor jöhet szóba, ha a generikus/eredeti gyógyszer arány AUC és Cmax 90%-os konfidencia intervalluma (CI) 0,80 és 1,25 között van. Mivel az adatokat logaritmikusan vettük összehasonlítás céljából, létezik egy aszimmetria, amelyet -20%/+25% szabálynak neveznek. A kritikus dózisú, szűk terápiás indexű (azaz a minimális hatásos koncentráció és a minimális toxikus koncentráció közötti kis különbséggel) rendelkező gyógyszerek esetében azonban - immunszuppresszánsok, antiepileptikumok, szívglikozidok (digoxin), véralvadásgátlók (warfarin) - a határértékek ezek az értékek csökkennek. Ez annak a ténynek köszönhető, hogy az ilyen gyógyszerek szisztémás szintjének viszonylag kis ingadozása is észrevehető változást idézhet elő a farmakodinámiában, nevezetesen a hatékonyságban vagy a mellékhatások gyakoriságában. Azoknál a gyógyszereknél, amelyeknél nagy az alanyon belüli variabilitás (>30%), és a Cmax elérésekor csekély toxicitású, az EALS (de nem az FDA) lehetővé teszi a 90%-os CI Cmax 0,75-1,33-ra történő kiterjesztését. A tmax értékelésének szükségességét a bioekvivalencia megállapításához az irányadó törvények határozzák meg. Ez részben annak tudható be, hogy nincsenek egységes statisztikai módszerek a tmax elemzésére – ez az érték (ellentétben az AUC és Cmax folytonos változókkal) diszkrét, és a protokollban meghatározott mintavételi tervtől függ. Így, ellentétben az FDA-val, az EALS csak akkor írja elő a tmax meghatározását, ha klinikailag jelentős jelei vannak a gyors felszabadulásnak/hatás kezdetének, vagy ha mellékhatások jelei jelentkeznek.
Különbségek a kérdésben
felcserélhetőség
Az EALS nem tesz egyértelmű ajánlásokat a biológiailag egyenértékű gyógyszerek felcserélhetőségére vonatkozóan. Az FDA szerint az Egyesült Államokban a generikumok körülbelül 20%-a nem bioekvivalens a bejegyzett márkákkal, ezért ezek a gyógyszerek nem tekinthetők felcserélhetőnek. De paradox módon az FDA szakértői rámutatnak, hogy nincs dokumentált bizonyíték arra, hogy egy adott generikus gyógyszer nem helyettesítheti a megfelelő szabadalmaztatott eredeti gyógyszert. Így az orvosoknak nem kell aggódniuk, ha a beteg megtagadja az eredeti gyógyszert, és átvált a generikusra (vagy az egyik generikusról a másikra vált).
Tekintettel azonban a bioekvivalencia terminológiájában és értékelési megközelítéseiben, valamint a terápiás ekvivalencia kritériumaiban fennálló különbségekre (ami felveti a gyógyszer terápiás hatékonyságának kérdését), helyénvalónak tűnik a felcserélhetőség különböző szempontjainak figyelembevétele.
Kutatási bizonyítékok
bioekvivalencia
A bioekvivalencia vizsgálatok eredményeit általában az egészségügyi szervezetek használják fel a szabályozás kidolgozására, de nagyon ritkán teszik közzé. Általában ezek az adatok szabadon elérhetők a megfelelő weboldalakon, vagy beszerezhetők a Freedom of Information Act-en keresztül (ha amerikai kutatási adatokról van szó), de a részleges hozzáférés még mindig kizárja, hogy az általános tudományos közösség könnyen elemezze és ellenőrizhesse.
Az egyes gyógyszerek bioekvivalenciájára vonatkozó következtetések főként klinikailag egészséges önkéntesek bevonásával végzett viszonylag kis fix dózisú vizsgálatok eredményein alapulnak. Ezért az ilyen vizsgálatok során a gyógyszerek egyensúlyi koncentrációja nem érhető el. De a legtöbb krónikus betegség esetén a terápiás hatás elérése érdekében nemcsak a gyógyszer ilyen koncentrációját kell elérni, hanem hosszú ideig fenn is kell tartani. Ha a beteg fenntartó terápiában van, akkor a gyógyszer szintje a vérében általában magasabb, mint egyszeri (néha többszöri) adag bevétele után. Így a klinikailag egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatok során a kapott adatok nem tükrözik a klinikai gyakorlatban megfigyelt valós helyzeteket. Ez bizonyos nehézségeket okozhat, mivel lehetséges, hogy a fenntartó terápia során a gyógyszer farmakokinetikája megváltozik hipotetikusan inert segédanyagok (töltőanyagok) és szennyeződések hatására és/vagy az aktív metabolitok felhalmozódása következtében. Ezenkívül a klinikailag egészséges önkéntesek homogén csoportjának és a betegek mintájának jellemzői valószínűleg eltérnek egymástól (utóbbi esetben idős emberekről van szó, akiknek különböző társbetegségei vannak, és sokféle gyógyszert szednek magas vérnyomás és/vagy szívkoszorúér-betegség kezelésére). , és ezért az adatok extrapolálása tilos . A gyógyszer farmakokinetikája a fiziológiás öregedési folyamatok hátterében is változhat, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel való interakció és/vagy egyidejű betegségek jelenléte következtében. Ezért nem lehet összehasonlítani egy gyógyhatású anyag egészséges emberre gyakorolt ​​hatását és ugyanazon gyógyszer hatását a mindennapi klinikai gyakorlatban. Tipikus példa erre a prokain-hidroklorid, amelynek felszívódásának mértéke klinikailag egészséges egyénekben és akut miokardiális infarktuson átesett betegekben statisztikailag szignifikánsan különbözik, valamint a generikus verapamil, amely csak fiatal és klinikailag egészséges emberekben bioekvivalens az eredeti termékkel, időseknél azonban nem. betegek.
Továbbá a 0,8 és 1,25 közötti ekvivalencia értékeket is kifogásolják, mivel elméletileg az összehasonlított gyógyszerek felszívódási sebessége és/vagy mértéke ténylegesen 20%-kal eltérhet (2. ábra). A bejegyzett márkanévvel rendelkező gyógyszerek esetében jóval szigorúbbak a szabványok (5%), a szűk terápiás indexű gyógyszerek esetében pedig egyszerűsödnek a követelmények. A biológiai hozzáférhetőség kis különbségei akkor válnak fontossá, ha a gyógyszer vízben rosszul oldódik, kinetikája nem lineáris és/vagy módosított felszabadulási profilú.
Van egy alapvetőbb probléma azzal kapcsolatban, hogy a valóban bioekvivalens gyógyszerek ugyanazt a hatást fejtik ki egy adott betegre (azaz terápiásan egyenértékűek). A gyakorlatban azonban ezt nem lehet meghatározni, mivel a bioekvivalencia-vizsgálatok a generikumok és az eredeti termékek átlagos értékeit elemzik, tükrözve az átlagos ekvivalenciát a biológiai hozzáférhetőség tekintetében. Ez azonban nem elegendő annak megítéléséhez, hogy a drogok mennyire felcserélhetők. Megbízhatóbbnak tekinthetők azok az eredmények, amelyeket más megközelítésekkel - populáció vagy egyén - kaptak: lehetővé teszik nemcsak az átlagos bioekvivalencia értékelését, hanem a biológiai hozzáférhetőség megoszlásának egyenlőségét is az alanyokon belül és az alanyok között. A szabályozók azonban nem engedélyeznek alternatív megközelítéseket, és ezek megvalósítása csak speciális helyzetekben megengedett.
A fogalom szabályozási normái
"terápiás egyenértékűség"
A bioekvivalenciával megállapított terápiás ekvivalenciáról szólva meg kell jegyezni, hogy a segédanyagok azonosítása nem feltétlenül szükséges feltétel. Ez utóbbi összetétele azonban fontos szerepet játszik a termék stabilitásának és megjelenésének megőrzésében, ezért a segédanyag-tartalom eltérései eltérést okozhatnak a terápiás hatás és a biztonságossági/tűrési profil között. Ezenkívül a tabletta formájú gyógyszerek eltarthatósága függ az előállítási folyamat jellemzőitől (sűrítési nyomásszint, forgó vagy egyéb gépek használata stb.). A legtöbb bioekvivalencia vizsgálatban ezeket a szempontokat nem valószínű, hogy figyelembe veszik.
Köztudott, hogy nem minden, ugyanabba a terápiás osztályba tartozó gyógyszer felcserélhető a kezelési eredmények szempontjából, és ennek számos tényezője lehet. Ebben az esetben az általános és eredeti termékek sem kivételek. Így minden vérnyomáscsökkentő gyógyszert azon az alapon regisztrálnak, hogy csökkentik a vérnyomást (BP). A vérnyomás meghatározott mértékű csökkentésével ezek a gyógyszerek várhatóan ugyanolyan hatást fejtenek ki a rögzített végpontokra, azaz csökkentik a (nem) végzetes stroke, szívinfarktus vagy szívelégtelenség kockázatát. De ha a generikus készítmény például a hatóanyag egy másik sóját tartalmazza, akkor ez a feltételezés nem biztos, hogy igaz. Ezért a gyógyászati ​​anyagok felcserélhetőségének megállapítása érdekében célszerűbb azokat közvetlenül, hosszú időn keresztül összehasonlítani, az egyes klinikai események előfordulási gyakoriságát tekintve elsődleges végpontnak. Ez ugyan nem vonatkozik minden generikusra, de hangsúlyozni kell, hogy ezek sokkal alkalmasabbak nem a modern ajánlásokra, hanem a biológiailag hasonló gyógyszerek (azaz biológiai, generikumok és biotechnológiával előállított gyógyászati ​​termékek) szabályozására. Az ezekre az anyagokra vonatkozó EALS-iránymutatások szerint (pre)klinikai vizsgálatnak kell alávetni őket, mielőtt a gyógyszerpiacon regisztrálhatók lesznek.
A hatóanyag sója
kulcstényezőként
Az EALA és az FDA új kémiai vegyületeknek tekinti a szabadalmaztatott gyógyszerek alternatív sóit. Ennek ellenére az ilyen gyógyszerek regisztrációs eljárása nagymértékben leegyszerűsödik az egyéb sók használatával kapcsolatos korábbi (klinikai) tapasztalatok miatt. Ha megbízhatóan megállapítható, hogy a más típusú sót tartalmazó gyógyszer hatóanyagának farmakokinetikája, farmakodinamikája és/vagy toxicitása nem változik (és ezek a tényezők befolyásolhatják a gyógyszer hatékonyságát és/vagy biztonságosságát), akkor az 505b formanyomtatványon történő kérelem benyújtásának rövidített eljárása alkalmazandó (2), vagy hibrid NDA.
A terápiás felhasználású gyógyszerek hatóanyagainak megközelítőleg fele sók (nem szabad savak vagy bázisok). A gyógyszersók alternatív fajtáinak szintézise a fiziko-kémiai tulajdonságaik - például oldhatóság, higroszkóposság, (termo)stabilitás, oldhatóság, folyékonyság, lebomlási mechanizmus - optimalizálásának módszere a szerkezet megváltoztatása nélkül. De ugyanezek a tulajdonságok határozzák meg, hogy a gyógyszer milyen mértékben marad vissza a szervezetben, és ezért a só formája befolyásolhatja annak biológiai jellemzőit (azaz farmakokinetikáját és farmakodinamikáját), valamint a klinikai hatékonyságot. Jelenleg nincs olyan megbízható módszer, amely lehetővé tenné annak pontos előrejelzését, hogy a só típusának változása hogyan befolyásolja a hatóanyag állapotát.
Annak érdekében, hogy a bioekvivalenciára vonatkozó információkat tartalmazó ANDA-t igényelhessenek, és hivatalos gyógyszerpiaci regisztrációt szerezhessenek az eredeti termék szabadalmának lejárta előtt, a gyógyszergyártók gyakran más típusú sókat alkalmaznak a generikus gyógyszerek gyártása során. Az ilyen generikumok nem tekinthetők automatikusan az eredeti készítmény gyógyszerészeti megfelelőjének, hanem inkább gyógyszerészeti alternatívának, pl. a hatóanyag kémiai származéka. Ebből logikusan következik, hogy az ilyen generikumok terápiás ekvivalenciája nem ítélhető meg csak a bioekvivalencia adatok alapján, széleskörű gyakorlati bevezetésükhöz további preklinikai és klinikai vizsgálatok szükségesek.
hatása a felszívódásra
tolerancia és biztonság
Egy másik tényező, amely befolyásolja a gyógyszer biológiai hozzáférhetőségét az oldhatóság változásai miatt, a szilárdtest-polimorfizmus. Úgy definiálják, mint egy anyag azon képességét, hogy megtartsa a szigorúan rendezett konformációt és/vagy a molekulák elrendezését, amikor kristályos állapotban van.
A sók vízben való oldhatóságukban és oldódási sebességükben különböznek egymástól. Ezek a jellemzők határozzák meg a gyógyszer in vivo felszívódásának mértékét, és ezáltal farmakokinetikáját és biológiai tulajdonságait. Ez ismét jelzi a bioekvivalencia vizsgálatok szükségességét, bár a gyógyszerek tolerálhatóságának és biztonságosságának kérdéseit nem mindig veszik figyelembe. Például a sóképző szerek konjugált kationjai vagy anionjai reakcióba léphetnek sóval, ezáltal toxikus hatást váltva ki. Ezeket az adatokat a pravadolin-maleát preklinikai vizsgálataiból nyerték, amelynek nefrotoxicitása kimutathatóan a maleinsav képződésének köszönhető. A só típusának megváltoztatása egyéb beláthatatlan következményekkel is járhat. Tehát a gasztrointesztinális traktus megzavarása az al-pre-nolol egyes sóinak használatának hátterében, amelyet kísérleti állatokban észleltek a nyelőcső tesztben, az oldhatóság növekedésével jár. Végül a gyógyszerkölcsönhatások is megszakadhatnak: az érzéstelenítő propoxifén-hidroklorid destabilizálja az acetilszalicilsavat.
Stabilitásra gyakorolt ​​hatás
és az optimális helyesírás
A só higroszkópossága és hidrofóbsága részben meghatározza a gyógyszer hatóanyagának stabilitását, különösen, ha az könnyen hidrolizálódik. A só alacsony olvadáspontja esetén a készítmény képlékeny deformációja következik be, amit a hatóanyag megszilárdulása vagy aggregációja követ. Ennek eredményeként a gyógyszer adagolása megszűnik univerzálisnak lenni, és a szilárd gyógyszerforma egyéb jellemzői romlanak, ami negatívan befolyásolja az ipari termelési folyamatot.
Biológiailag aktív szennyeződések
Azok a kémiai szennyeződések, amelyek egy adott gyógyszer szintézise során vagy instabilitása miatt jelennek meg, toxikus hatásokat válthatnak ki annak alkalmazásakor. Ezért a szennyeződések mennyisége nem haladhatja meg az emberben használt gyógyszerek nyilvántartására vonatkozó műszaki követelmények harmonizációjával foglalkozó nemzetközi konferencia szabályozó dokumentumaiban előírt megengedett határértékeket.
A gyógyszer instabilitása a sóforma változása miatt az amlodipin-maleát példájával igazolható (3. ábra). A beziláttal ellentétben (3. ábra) a maleát lebomlik, ami kémiai szennyeződések képződését eredményezi. Az egyik ilyen reakció az amlodipin primer amincsoportjának hozzáadása a telítetlen maleinsavhoz. Ez a mellékreakció mind a gyógyszer hatóanyaga sójának szintézisének szakaszában, mind a késztermékek előállítása és tárolása során történik. A kísérleti farmakológiai készítmények stabilitásának vizsgálatakor azt találták, hogy a szennyeződések tartalma elérheti a 2%-ot. Nem világos, hogy ennek van-e klinikai jelentősége, de az biztosan ismert, hogy ezeknek a szennyeződéseknek a biológiai aktivitása nem egyezik az amlodipin jellemzőivel. A tisztított (>99%) bomlástermékek (100 nM) ligandum- és enzimanalízisének eredményei az általuk közvetített molekuláris és szöveti hatások széles skáláját jelzik, beleértve az izolált szívizom kontraktilitásának romlását is.
Továbbá az amlodipin-maleát összetételében végzett nagy teljesítményű folyadékkromatográfia során 6 típusú szennyeződést találtunk 0,43-1,42% mennyiségben. Az amlodipin-maleát tablettákban (de nem a bezilátban) két fő bomlásterméket azonosítottak, ami ismét megerősíti ezen gyógyszervegyületek eltérő stabilitási profiljára vonatkozó hipotézist. Így az amlodipin-maleátban rejlő instabilitás, amely szennyeződések (azaz biológiailag aktív bomlástermékek) megjelenését okozza a kész adagolási formában, nem teszi lehetővé, hogy az amlodipin malein- és bezilátsóinak egyenértékűségéről beszéljünk.
A szennyeződések és bomlástermékek, amelyek az aktív komponens sóformájának megváltoztatása következtében alakulnak ki, potenciálisan genotoxikus hatást fejthetnek ki. A közelmúltban az EALS Clinical Medicines Committee külön útmutatót adott ki a genotoxikus szennyeződésekről. Általános sémát és gyakorlati ajánlásokat mutat be az új hatóanyagok alapján szintetizált gyógyszerekben található genotoxikus szennyeződések hatásának semlegesítésére. Az Egyesült Államokban, Kanadában és Japánban nincsenek ilyen irányelvek, és még nem találtak megoldást.
Amlodipin-bezilát és amlodipin-maleát: rövid összefoglaló
Klinikai adatok az amlodipin-bezilátról
Az amlodipin, a dihidropiridin kalcium antagonista hatásmechanizmusa, hogy ellazítja az érfal simaizomsejtjeit és csökkenti a perifériás érellenállást, ami a szisztémás vérnyomás csökkenését eredményezi. A perifériás és koszorúerek tágulását okozó képessége miatt megállítja az anginás rohamot, ami részben a szívizom oxigénigényének csökkenéséből és a koszorúerek tónusának csökkenéséből (azaz görcsük megszűnéséből) is adódik. . Mindez együttesen meghatározza a koszorúér véráramlásának helyreállítását.
1992-ben a Pfizer piacra dobta az amlodipin-bezilátot tabletta formájában, napi egyszeri bevételre (2,5-5-10 mg dózis), Norvask (USA és a legtöbb európai ország), True (Egyesült Királyság, Írország) és Amlor (Belgium) márkanéven regisztrálva. , Franciaország). Az amlodipin gyógyszerek kinevezésére utaló jelek az artériás magas vérnyomás, a krónikus stabil angina és a vasospasticus angina (Prinzmetal vagy variáns).
Az amlodipin klinikai profilját aktívan tanulmányozták mind a fejlesztés szakaszában, mind a regisztrációt követően. Különös figyelmet fordítottak farmakológiai tulajdonságaira, valamint hosszú távú biztonságosságára és hatékonyságára (fix végpontok elemzésével). Az amlodipin biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó szinte minden adat a nem-szilátsójára vonatkozik. Egy nemrégiben elkészült metaanalízis eredményei arra utalnak, hogy az amlodipin-bezilát más vérnyomáscsökkentő gyógyszereknél és a placebónál hatékonyabb a stroke, a szív- és érrendszeri betegségek megelőzésében (kockázati arány 0,81<0,0001 и 0,63 при p=0,06, соответственно) . Лечение амлодипина безилатом также значительно уменьшает риск ИМ, как одного из исходов . Этим данным можно доверять, поскольку они были получены в выборке численностью более 78 тыс. человек, которые участвовали в двух крупных исследовани-ях - ALLHAT и ASCOT . В целом же информационная база по опыту клинического применения амлодипина малеата включает результаты примерно 800 клинических испытаний, в которых участвовало более 600 тыс. пациентов, подвергавшихся рандомизации .
Amlodipin-bezilát és amlodipin-maleát
A legtöbb európai országban az amlodipin szabadalma 2004-ben járt le, az USA-ban 2007-ig meghosszabbították. Az eredeti szabadalmaztatott márka mellett számos európai országban (Németország, Svédország, Nagy-Britannia stb.), Afrikában generikus amlodipin-maleátot hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek is megjelentek. 2007 óta világszerte elérhetővé váltak az amlodipin-bezilát generikus változatai is.
Az amlodipint eredetileg maleinsavsó felhasználásával állították elő, de később számos ok miatt felhagytak vele, többek között a gyógyszer instabilitása és a tabletta formázásával kapcsolatos problémák miatt. Figyelembe kell venni a maleinsav rágcsálókra kifejtett nefrotoxikus hatásával kapcsolatos információkat is. Ezt követően a toxikus hatás jelenlétét mind a maleinsavban, mind a pravadolin-maleátban más vizsgálatok is megerősítették (lásd fent). Így nem alaptalanok az amlodipin-maleát kereskedelmi formáinak biztonságosságával kapcsolatos kételyek emberekben, ami számos klinikai vizsgálathoz vezetett, mielőtt széles körben elterjedt a gyakorlatban.
Az amlodipin-maleát bioekvivalenciájának összehasonlító vizsgálatát csak néhány vizsgálat során végezték el, és csak egy eredményét publikálták. Nyilvánosan elérhető adatok az amlodipin-maleát hatásosságáról és biztonságosságáról esszenciális hipertóniában, de nem stabil anginában.
Az amlodipin-maleát (Omicron Pharma) és a Norvasc/amlodipin-bezilát (Pfizer) egyszeri dózisú bioekvivalenciáját 24 klinikailag egészséges önkéntesből (24-45 éves korig) álló csoportban vizsgálták egy nyílt, randomizált, kétlépcsős keresztezett vizsgálatban, egy csoportban. 24 klinikailag egészséges önkéntes (24-45 év közötti). Mivel nem volt statisztikailag szignifikáns különbség ezen anyagok között az AUC és a Cmax tekintetében, és az amlodipin-maleát CI-határértékei (2. táblázat) az EALS által megengedett határértékeken belül voltak (Cmax 0,75-1,33), ezért a biológiai egyenértékűségükre vonatkozó következtetést vontak le. . Úgy tűnik, a klinikai gyakorlatban mindkét só felcserélhető, mivel az amlodipin-maleát kinetikáját a vérplazmában csak magának a molekulának a tulajdonságai határozzák meg. Az Egyesült Államokban azonban ezek az adagolási formák nem tekinthetők felcserélhetőnek, mivel itt szigorúbbak a nagy variabilitású gyógyszerekre vonatkozó követelmények.
Tekintettel arra a tényre, hogy az amlodipin egyensúlyi koncentrációjának a vérben jóval magasabbnak kell lennie, és az időseknél gyakran alakul ki magas vérnyomás (bizonyították, hogy ilyen embereknél az amlodipin farmakokinetikája megváltozik), erős érv szól amellett, hogy idős betegek bevonásával végzett vizsgálatokban a biológiai egyenértékűséget a gyógyszerek többszöri adagban történő felírásával kell értékelni.
Az amlodipin-bezilát és az amlodipin-maleát hatékonyságát és biztonságosságát két multicentrikus randomizált, kontrollos vizsgálatban elemezték. Az elsőt 8 hétig Dél-Koreában végezték (n=118), célja a Norvasc (Pfizer) és az amlodipin-maleát (gyártó ismeretlen) összehasonlítása volt. A második vizsgálat kettős vakként indult (3 hónapig), majd nyílt elrendezésben folytatódott (6 hónapig); Lengyel tudósok 250 fős csoportban értékelték a Norvaskot (Pfizer) és a Tenoxot (Krka, Szlovénia). Mindkét vizsgálatban 2-3 stádiumú artériás hipertóniában szenvedő betegek vettek részt. Kezdetben két hétig az alanyok által korábban szedett gyógyszereket törölték, majd amlodipin-bezilátot vagy amlodipin-maleátot írtak fel napi 1 alkalommal 5-10 mg-os dózisban. A koreai vizsgálat eredményei szerint egy előre meghatározott kritérium (4 Hgmm diasztolés vérnyomásváltozás) szerint az amlodipin-maleát hatékonysága nem haladta meg az amlodipin-bezilátét (4. ábra). Ennek az értéknek a megválasztása azonban önkényes volt, és nem támasztották alá jól megalapozott szabályozási normák, és a rendelkezésre álló epidemiológiai adatok azt sugallják, hogy a diasztolés vérnyomás ilyen ingadozásai befolyásolhatják a kardiovaszkuláris kimeneteleket: ha 61 kohorsz vizsgálat és 147 randomizált vizsgálat eredményeit vesszük alapul egy metaanalízisből kiderül, hogy a diasztolés vérnyomás 4 Hgmm-rel változik. a szívkoszorúér-betegség gyakorisága 20%-kal, a stroke pedig 29%-kal változott. Ezen túlmenően, az amlodipin-bezilát terápia során valamivel több betegnek sikerült szabályoznia a vérnyomást, mint az amlodipin-maleát alkalmazásával (92, illetve 86%). A két gyógyszer vérnyomáscsökkentőként való összehasonlítható hatékonyságáról 3 hónap elteltével lehetett beszélni, amelynek során a vizsgálatot Lengyelországban végezték (4A. ábra). Bár az elmúlt 6 hónapban statisztikailag szignifikánsan 0,9 Hgmm-rel emelkedett a vérnyomás. az amlodipin-maleát csoportban (p<0,01 для диастолического АД и p<0,05 для систолического АД), значимого подъема уровня АД по сравнению с исходными величинами не отмечалось (рис. 4А) . Оба препарата имеют сходный профиль безопасности (рис. 4Б) , но следует учесть, что это данные только за первые 3 месяца .
A statisztikailag szignifikáns különbség hiánya mindkét vizsgálat eredményei között arra késztette szerzőiket, hogy arra a következtetésre jutottak, hogy az amlodipin-maleát az amlodipin-bezilát alternatívájaként tekinthető. Nem szabad azonban elhamarkodott általánosításokat tenni, és azt mondani, hogy ezek a gyógyszerek felcserélhetők, mivel ezek a vizsgálatok nem határozzák meg egyértelműen a be- és kizárási kritériumokat, a minta mérete korlátozott, és nincsenek hosszú távú eredmények (> 3 hónap). Ahhoz, hogy a gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatásuk terápiás egyenértékűségéről beszélhessünk, legalább 600 fős kohorszokon végzett, legalább 6 hónapos kísérletekre van szükség. A vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel végzett kezelés fő célja a rögzített végpontok befolyásolása (azaz a stroke és az MI előfordulásának csökkentése), ezért a terápiás ekvivalencia vizsgálatánál a legjobb megoldás a nagyszabású, hosszú távú klinikai vizsgálatok elvégzése a hatások közvetlen összehasonlításával. . Az egyik ilyen hosszú távú (körülbelül 4,4 éves) vizsgálat randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos elrendezésű volt. A közzétett jelentés azonban csak a nagy szív- és érrendszeri események kumulatív incidenciájáról tartalmaz adatokat az antihipertenzív terápia valamennyi csoportjában a placebóval összehasonlítva, ami kizárja az amlodipin-maleát független értékelésének lehetőségét. Azt is meg kell állapítani, hogy az amlodipin-maleát-e az amlodipin-bezilát terápiás megfelelője anginás ellenes szerként.
Következtetés
Annak ellenére, hogy az olyan fogalmak terminológiáját, mint a bioekvivalencia és a terápiás ekvivalencia több évtizeddel ezelőtt határozták meg, továbbra is viták folynak a generikumok és az eredeti gyógyszerek felcserélhetőségéről. A bioekvivalencia, amint arra az európai és amerikai szakértők rámutatnak, magában foglalja, de nem garantálja a terápiás egyenértékűséget. Ennek számos oka lehet, pl. a bioekvivalencia ingadozása a generikumok esetében megengedett, és ezeknek a gyógyszereknek a domináns értékelése csak kisszámú fiatal és klinikailag egészséges egyén bevonásával végzett rövid távú vizsgálatok során. Ennél is fontosabb, hogy a fix végpontokkal végzett klinikai vizsgálatokból származó adatok hiánya, amelyek a generikus gyógyszerek hatásosságát és biztonságosságát hosszú távon jeleznék, kétségbe vonja a modern kritériumok általánosságban való relevanciáját, mivel a beteg bizonyos kockázatnak van kitéve.
Bár a generikus és márkanevű gyógyszereknek ugyanazokat a hatóanyagokat kell tartalmazniuk, azonos beadási módot kell tartalmazniuk, ugyanolyan erősségűnek, minőségűnek, tisztaságúnak és farmakológiai hovatartozásuknak kell lenniük, eltérhetnek például a szennyeződések összetételében, amelyeknek közömbösnek kell lenniük, de nem feltétlenül. Ezen túlmenően, bár lehetséges egyszerűsíteni a más sóformát tartalmazó gyógyszer iránti kérelem benyújtását, a só típusának megváltoztatása befolyásolhatja a gyógyszerprofilt, amint azt számos megfigyelés bizonyítja (például az amlodipin-bezilát eredeti márkája, ill. generikus amlodipin-maleát). Noha mindkét készítmény definíció szerint biológiailag egyenértékűnek bizonyult, még nem hasonlították össze őket közvetlenül a valós klinikai körülmények között hosszú időn keresztül. Ezenkívül kerülni kell az amlodipin-maleát készítmények indokolatlan felírását a maleinsav/maleátok állatoknál (potenciális) nefrotoxicitása és/vagy a hatóanyag lebomlása vagy más folyamatok miatti biológiailag aktív szennyeződések jelenléte miatt. Számos vizsgálatot kell végezni annak érdekében, hogy teljes bizalommal beszélhessünk az amlodipin-bezilát és a maleinsók terápiás felcserélhetőségéről.

* Norvask, Istin és Amlor bejegyzett kereskedések
A Pfizer új márkái

Absztraktot készítette: Ph.D. E.B. Tretyak
P.A. cikke alapján. Meredith
"Potenciális aggályok a generikus helyettesítéssel kapcsolatban: bioekvivalencia versus terápiás egyenértékűség
különböző amlodipin sóformák
Jelenlegi orvosi kutatás és vélemény 2009;
Vol. 25, No. 9: 2179-2189

Irodalom
1. Genazzani AA, Pattarino F. Nehézségek az azonos gyógyszerkészítmények előállításában gyógyszertechnológiai szempontból. Drugs R D 2008;9:65-72.
2. Egészségügyi Világszervezet. Elérhető: http://www.who.int/trade/glossary/story034-/en/index.html.
3.U.S. Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA), Gyógyszerértékelő és Kutatási Központ (CDER), Orange Book – Jóváhagyott gyógyszertermékek terápiás egyenértékűségi értékeléssel, 2008. 28. kiadás. Elérhető: http://www.fda.gov/cder/orange /obannual.pdf.
4. Európai Gyógyszerügynökség (EMEA), Patentált Gyógyszerkészítmények Bizottsága (CPMP), Megjegyzés a biológiai hozzáférhetőség és bioekvivalencia vizsgálatához, CPMP/EWP/QWP/1401/98, 2001. július.
5.U.S. Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA), Gyógyszerértékelő és Kutatási Központ (CDER), Útmutató az ipar számára: Biológiai hozzáférhetőségi és bioekvivalencia vizsgálatok orálisan adagolt gyógyszerkészítményekre – általános megfontolások, 2003. március.
6. Meredith PA, Az egyedülálló Adalat történet - Nifedipin Gastrointestinal Therapeutic System. European Cardiovascular Disease 2007; 1. szám, 2007. július. Elérhető: http://www.touchbriefings.com-/cdps/cditem.cfm?nid?2744&cid?5#Hypertension.
7. Verbeeck RK, Kanfer I, Walker RB. Generikus szubsztitúció: különböző sókat tartalmazó gyógyszerkészítmények használata, valamint a biztonságosságra és hatásosságra gyakorolt ​​hatás. Eur J Pharm Sci 2006;28:1-6.
8. Basak AK, Raw AS, Al Hakim AH és munkatársai. Gyógyszerészeti szennyeződések: a rövidített új gyógyszeralkalmazások szabályozási perspektívája. Adv Drug Deliv Rev 2007;59:64-72.
9. Chen ML, Shah V, Patnaik R et al. Biológiai hozzáférhetőség és bioekvivalencia: az FDA szabályozási áttekintése. Pharm Res 2001;18:1645-50.
10. Nakai K, Fujita M, Ogata H. A bioekvivalencia tanulmányok nemzetközi harmonizációja és közös kérdések. Yakugaku Zasshi 2000;120:1193-200.
11. Meredith P. Bioekvivalencia és egyéb megoldatlan kérdések a generikus gyógyszerszubsztitúcióban. Clin Ther 2003;25:2875-90.
12. Birkett DJ. Generikus - egyenlő vagy sem? Austr Prescr 2003;26:85-7.
13. Besag FM. Elfogadható-e a generikus felírás epilepsziában? Drug Saf 2000;23:173-82.
14. Európai Gyógyszerügynökség (EMEA), CPMP Hatékonysági Munkacsoport Farmakokinetikai Terápiás Alcsoport (EWP-PK), 2006. július. Elérhető: http://www.emea.europa.eu/pdfs-/human/ewp/4032606en. pdf.
15. Midha KK, Rawson MJ, Hubbard JW. A nagyon változó gyógyszerek és gyógyszerkészítmények bioekvivalenciája. Int. J. Clin. Pharmacol Ther 2005;43:485-98.
16 U.S. Food and Drug Administration (FDA), A generikus gyógyszerek terápiás egyenértékűsége: Levél egészségügyi szakembereknek, 1998. január. Elérhető: http://www.fda.gov/cder/news/nightgenlett.htm.
17. Mignini F, Tomassoni D, Traini E és mtsai. Egyszeri dózisú, randomizált, keresztezett bioekvivalencia vizsgálat amlodipin-maleát és amlodipin-bezilát között egészséges önkénteseken. Clin Exp Hypertens 2007;29:539-52.
18. Donnelly R, Meredith PA, Miller SH és mtsai. Az amlodipinre adott vérnyomáscsökkentő válasz farmakodinámiás modellezése. Clin Pharmacol Ther 1993;54:303-10.
19 Meredith PA. generikus gyógyszerek. Terápiás ekvivalencia. Drug Saf 1996;15:233-42.
20. Carter BL, Noyes MA, Demmler RW. A generikus verapamil szérumkoncentrációiban és az arra adott válaszokban mutatkozó különbségek időseknél. Pharmacotherapy 1993;13:359-68.
21. Borgherini G. A generikus és márkanevű pszichoaktív gyógyszerek bioekvivalenciája és terápiás hatékonysága. Clin Ther 2003;25:1578-92.
22. Nakai K, Fujita M, Ogata H. Új bioekvivalencia vizsgálatok: egyéni bioekvivalencia és populáció bioekvivalenciája. Yakugaku Zasshi 2000;120:1201-8.
23. Chen ML, Lesko LJ. Az egyéni bioekvivalencia felülvizsgálata. Clin Pharmacokinet 2001;40:701-6.
24. Laroche ML, Merle L. Generikus és márkanevű gyógyszerek. Kellően figyelembe veszik-e a különböző kritériumokat a forgalomba hozatali engedély megadása előtt? Acta Clin Belg Suppl 2006;(1):48-50.
25. Furberg BD, Furberg CD. Egy osztályba tartozó összes gyógyszer felcserélhető? In: Evaluating Clinical Research: Minden, ami csillog, nem arany. New York: Springer, 2007:115-19.
26. Wiecek A, Mikhail A. A biohasonló anyagokra vonatkozó európai szabályozási irányelvek. Nephrol Dial Transplant 2006;21 (5. melléklet): v17-20.
27 Davies G. A só cseréje, a gyógyszer cseréje. Pharm J 2001;266:322-3.
28. Frank R.G. A generikus gyógyszerek folyamatos szabályozása. N Engl J Med 2007;357:1993-6.
29. Snider DA, Addicks W, Owens W. Polymorphism in generic drug product development. Adv Drug Deliv Rev 2004;56:391-5.
30. Everett RM, Descotes G, Rollin M és mtsai. A pravadolin-maleát (WIN 48098-6) nefrotoxicitása kutyákban: bizonyíték a maleinsav által kiváltott akut tubuláris nekrózisra. Fundam Appl Toxicol 1993;21:59-65.
31. Olovson SG, Havu N, Rega°rdh CG, et al. A nyelőcső fekélyei és a különböző alprenolol-sók plazmaszintjei: lehetséges következmények a klinikára. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh), 1986;58:55-60.
32 U.S. Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA), Gyógyszerértékelő és Kutatási Központ (CDER), Útmutató az ipar számára: Q3A szennyeződések új gyógyszeranyagokban, 2008. június.
33 U.S. Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA), Gyógyszerértékelő és Kutatási Központ (CDER), Útmutató az ipar számára: Q3B(R2) szennyeződések új gyógyszertermékekben, 2006. július.
34. A Pfizer Inc. Amlodipine állampolgári petíciója. Elérhető: http://www.fda.gov/ohrms/dockets-/dailys/03/Sept03/090303/03p-0408-cp00001-08-Tab-G-vol3.pdf.
35. Sudhakar P, Nirmala M, Moses Babu J et al. Az amlodipin-maleát lehetséges szennyeződéseinek azonosítása és jellemzése. J Pharm Biomed Anal 2006;40:605-13.
36. Murakami T, Fukutsu N, Kondo J et al. Folyadékkromatográfiás-kétdimenziós magmágneses rezonancia spektroszkópia alkalmazása előkoncentrációs oszlopcsapdával és folyadékkromatográfiás-tömegspektrometriával bomlástermékek azonosítására feszültség alatt álló kereskedelmi amlodipin-maleát tablettákban. J Chromatogr A 2008;1181:67-76.
37. Európai Gyógyszerügynökség (EMEA), Emberi Felhasználási Gyógyszerekkel Foglalkozó Bizottság (CHMP), Iránymutatás a genotoxikus szennyeződések határértékeiről, EMEA/CHMP/QWP/251344/2006, London 2006.
38. Murdoch D, Heel RC. Amlodipin. Farmakodinámiás és farmakokinetikai tulajdonságainak áttekintése, valamint terápiás alkalmazása szív- és érrendszeri betegségekben. Drugs 1991;41:478-505.
39 Norvasc. Pfizer Inc. Elérhető: http://www.fda.gov/cder/foi/label/2007/019787s042lbl.pdf
40. Clavijo GA, de Clavijo IV, Weart CW. Amlodipin: új kalcium antagonista. Am J. Hosp Pharm 1994;51:59-68.
41. Igaz. Pfizer Inc. Elérhető: http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/display-doc.asp?do-cu-mentid?1466.
42. Amlor. Pfizer Inc. Elérhető: http://www.pfizer.fr/Portals/0/AMLOR%-20Notice%20commune-%205%20et%2010mg%20INT.pdf.
43. Wang JG, Li Y, Franklin SS és társai. A stroke és a szívinfarktus megelőzése amlodipin és angiotenzin receptor blokkolók által: kvantitatív áttekintés. Hypertonia 2007;50:181-8.
44. Irattári adatok. Pfizer Inc.
45. Európai Gyógyszerügynökség (EMEA), Patentált Gyógyszerkészítmények Bizottsága (CPMP), Vélemény a 29. cikk szerinti beterjesztést követően: Amlovita. London, 2004. április 26. EMEA/CPMP/539/04.
46. ​​Európai Gyógyszerügynökség (EMEA), Patentált Gyógyszerkészítmények Bizottsága (CPMP), Vélemény a 29. cikk szerinti beterjesztést követően: Talam. London, 2004. április 27. EMEA/CPMP/540/04.
47. Park S, Chung N, Kwon J és munkatársai. Egy multicentrikus, 8 hetes, párhuzamos csoportos, randomizált, kettős vak, kettős próbabábu, III. fázisú klinikai vizsgálat eredményei az amlodipin-maleát és az amlodipin-bezilát hatásosságának és tolerálhatóságának értékelésére enyhe vagy közepesen súlyos hipertóniában szenvedő koreai betegeknél. Clin Ther 2005;27:441-50.
48. Új amlodipin (Amloc) termék kapható Dél-Afrikában. Cardiovasc J S Afr 2005;16:61.
49 Pragai G, Orosz E, Szilagyi J, et al. Amerikai Egyesült Államok szabadalmi bejelentése, US 2005/0019395 A1, 2005. január 27..
50 Harrison HE, Harrison HC. Veseglikozuria, foszfaturia és aminoaciduria kísérleti előállítása maleinsav injekcióval. Science 1954;120:606-8.
51. Angielsky S, Rogulski J. A maleinsav okozta aminoaciduria. III. A szulfhidril vegyületek hatása. Acta Biochim Pol 1959;6:411-15.
52. Zager RA, Johnson AC, Naito M és társai. Maleát nefrotoxicitás: a sérülés mechanizmusai és korrelál az ischaemiás/hipoxiás tubuláris sejthalálral. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 294:F187-97.
53 Makowiecka-Ciesla M, Januszewicz A, Prejbisz A, et al. Kilenc hónapos amlodipin-maleát- és amlodipin-bezilát-kezelés követése esszenciális hipertóniában szenvedő betegeknél: számít a sóforma? Arterial Hypertension 2005;9:364-73.
54. Elliott HL, Meredith PA, Reid JL és mtsai. Az amlodipin egyszeri orális dózisainak eloszlásának összehasonlítása fiatal és idős egyénekben. J Cardiovasc Pharmacol 1988;12 (Suppl 7): S64-6.
55. Abernethy DR, Gutkowska J, Winterbottom LM. Az amlodipin, egy hosszú hatású dihidropiridin kalcium-antagonista hatása öregedő magas vérnyomásban: farmakodinamika a hajlam viszonylatában. Clin Pharmacol Ther 1990;48:76-86.
56 Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F et al. Angiotenzin-konvertáló enzim-gátlók és kalciumcsatorna-blokkolók a szívkoszorúér-betegség és a stroke megelőzésére. magas vérnyomás. 2005;46:386-92.
57. Wald DS, Law M, Morris JK et al. Kombinált terápia versus monoterápia a vérnyomás csökkentésében: metaanalízis 11 000 résztvevőn 42 vizsgálatból. Am J Med. 2009; 122:290-300.
58. Neaton JD, Grimm Jr RH, Prineas RJ és társai. Az enyhe magas vérnyomás kezelése Tanulmány. végső eredmények. JAMA 1993;270:713-24.
59 U.S. Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság (FDA), Egészségügyi és Humánszolgáltatási Minisztérium, Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság Gyógyszerértékelő és Kutatási Központ (CDER), Biológiai Értékelő és Kutatási Központ (CBER): Útmutató az ipar számára: Populációs farmakokinetika, 1999. február. Elérhető itt: http://www.fda.gov/CDER/guidance/1852fnl.pdf

Fentebb megjegyeztük, hogy egy gyógyszer terápiás hatékonyságát (biológiai hozzáférhetőségét) és biztonságosságát számos exogén (gyógyszerészeti) tényező jelentősen befolyásolhatja. A modern biofarmakon fogalmak szerint a gyógyszer az összes tulajdonsággal befolyásolja a szervezet kóros folyamatait. , nem csak a drogokat. Ez azt jelenti, hogy ugyanazt a farmakológiai anyagot azonos dózisban és adagolási formában tartalmazó, de különböző gyártóktól származó gyógyszerek nem feltétlenül ekvivalensek (a latin aequivalens szóból - egyenértékű, egyenértékű). Valójában, amint azt a klinikai gyakorlat mutatja, az azonos hatóanyagokat azonos gyógyszerformákban és dózisokban, de különböző vállalkozásokban előállított gyógyszerek jelentősen eltérhetnek mind a terápiás hatásosság, mind a mellékhatások előfordulási gyakorisága tekintetében, amelyeket az orvosi alkalmazási utasítások tartalmaznak. . A probléma súlyosságának megértéséhez azt javaslom, hogy tekintse át C.N. Nightingale CH. Felmérés az általános Clarithroydn termék Quility-éről 13 országból. Clin Drug Invest 2000 ;19:293-05.).

Meg kell jegyezni, hogy a gyógyszerek egyenértékűségének problémája szorosan összefügg a sokszorosított gyógyszerek – az úgynevezett „generikus formák” vagy „generikus gyógyszerek” – megjelenésével. Számos ország gyógyszerpiacának elemzése azt mutatja, hogy a gyógyszerforgalom jelentős részét nem az eredeti termékek teszik ki, hanem azok olcsóbb másolatai vagy analógjai. Például az Egyesült Államokban a generikumok a gyógyszereladások több mint 12%-át teszik ki, Nyugat-Európában ez a szám 30-60% között mozog. A generikus (generikus gyógyszer) az eredeti gyógyszer másolata, amelyet az eredeti gyógyszer szabadalmi oltalmának lejárta után a gyógyszergyártó cégek jogosultak előállítani és forgalmazni.

E súlyos probléma lényegének megértéséhez szükséges az olyan fogalmak meghatározása, mint az „eredeti gyógyszer” és a „generikus gyógyszer” (generikus) hivatalos megfogalmazással.

Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) ajánlásai szerint: „Az eredeti (innovatív) gyógyszer olyan gyógyszer, amelyet első alkalommal regisztrált a minőségére, biztonságosságára és hatékonyságára vonatkozó teljes dokumentáció alapján, legfeljebb 20 évig szabadalommal védett". A generikus gyógyszereknek számos egyenértékű, gyakran használt szinonimája van – „generikus”, „generikus”, „generikus gyógyszerek”. Generikus gyógyszerkészítménynek minősül az a gyógyszerkészítmény, amelynek a hatóanyagok minőségi és mennyiségi összetétele és az adagolási forma megegyezik a referencia-gyógyszerrel, és amelynek a referencia-gyógyszerrel való bioekvivalenciáját megfelelő biológiai hozzáférhetőségi vizsgálatok igazolják. A WHO meghatározása szerint a „generikus” kifejezés alatt az orvosi gyakorlatban innovatív (eredeti) gyógyszerrel felcserélhető gyógyszert értünk, amelyet főszabály szerint az alkotó cég engedélye nélkül állítanak elő, és a szabadalom lejárta után értékesítenek. vagy egyéb kizárólagos jogok.

A WHO ugyanakkor azt javasolja, hogy alapfogalomként használjuk a „több forrásból származó gyógyszerek” kifejezést – egy több cég által gyártott gyógyszert.

A 2010. évi 61-FZ. számú szövetségi törvényben a „Gyógyszerek forgalmáról” ezeket a fogalmakat teljes mértékben nyilvánosságra hozzuk, figyelembe véve a nemzetközi ajánlásokat:

« eredeti gyógyszer - olyan első ízben beszerzett gyógyászati ​​anyagot vagy gyógyászati ​​anyagok új kombinációját tartalmazó gyógyszer, amelynek hatásosságát és biztonságosságát preklinikai gyógyszervizsgálatok és gyógyszerkészítmények klinikai vizsgálatainak eredményei igazolták.

"Generikus gyógyszer- az eredeti gyógyszerrel azonos gyógyszerformában ugyanazt a gyógyszeranyagot vagy azonos gyógyszerkészítmények kombinációját tartalmazó, és az eredeti gyógyszer forgalomba hozatalát követően forgalomba hozott gyógyszer.

Nyilvánvaló, hogy a generikumok tömeggyártásának mindenekelőtt kizárólag gazdasági háttere van:

☻ Nincs szükség fejlett tudományos infrastruktúra létrehozására és fenntartására, és hatalmas pénzeszközök befektetésére az eredeti "slágerek" felkutatásába, azok költséges (a GLP követelményei szerint) preklinikai vizsgálatába;

☻ Nem kell gyártási licencet vásárolni az alkotó cégétől - a szabadalom lejárt;

☻ Nincs szükség nagyszabású és nagyon költséges klinikai vizsgálatok elvégzésére (a GCP-követelményeknek megfelelően) egy generikus gyógyszer regisztrációjához. Végül is a generikus gyógyszer olyan gyógyszer, amelyet egy hiányos dosszié (regisztrációs okmányok sorozata) alapján regisztrálnak - csak az eredeti gyógyszerrel való egyenértékűségének megerősítése szükséges.

A reprodukált gyógyszernek számos követelménynek kell megfelelnie:

Hasonló biohasznosulásuk van;

Ugyanabban az adagolási formában készül;

A minőség, a hatékonyság és a biztonság fenntartása;

Nincs szabadalmi oltalom;

Az eredeti gyógyszerhez képest alacsonyabb költséggel rendelkezik;

Megfelel a gyógyszerkönyvi követelményeknek, GMP (jó gyártási gyakorlat) feltételek mellett gyártva;

Ugyanazok a használati utasítások és óvintézkedések.

Az ekvivalencia fogalmának széles körben elterjedt használata ellenére az „általános ekvivalencia” kifejezésnek nincs értelme. A WHO a generikus gyógyszerek „felcserélhetősége” kifejezés használatát javasolja. A felcserélhető generikus gyógyszer terápiásán egyenértékű generikus gyógyszer, amely a klinikai gyakorlatban helyettesítheti az összehasonlító gyógyszert.

A generikus gyógyszerek következő jellemzőit kell figyelembe venni:

A generikus gyógyszer ugyanazt a hatóanyagot (anyagot) tartalmazza, mint az eredeti (szabadalmazott) gyógyszer;

A generikus gyógyszer segédanyagokban (inaktív összetevők, töltőanyagok, tartósítószerek, színezékek stb.) különbözik az eredeti gyógyszertől;

Különbségek figyelhetők meg a generikumok előállításának technológiai folyamatában is.

A nemzetközi szabványok szerint egy generikus és egy eredeti gyógyszer (márka) megfelelősége három fő összetevőn alapul: gyógyszerészeti, farmakokinetikai és terápiás egyenértékűségen.

Gyógyszerészeti egyenértékűség- az eredeti gyógyszer összetételének és adagolási formájának teljes reprodukálása a generikus gyógyszerrel. Az Európai Unióban gyógyszerészetileg egyenértékűnek minősülnek azok a gyógyszerek, amelyek ugyanazt a hatóanyagot azonos mennyiségben és adagolási formában tartalmazzák, megfelelnek az azonos vagy hasonló szabványok követelményeinek.

Az Egyesült Államokban az FDA előírja, hogy a gyógyszerészetileg egyenértékű gyógyszerek ugyanazokat a hatóanyagokat tartalmazzák ugyanabban az adagolási formában, ugyanazt a beadási módot szánják, és azonos hatást vagy hatóanyag-koncentrációt alkalmazzanak.

Bioekvivalencia (farmakokinetikai ekvivalencia)- az eredeti és generikus gyógyszerek farmakokinetikai paramétereinek hasonlósága. Az Egészségügyi Világszervezet a bioekvivalencia következő megfogalmazását javasolja: "Két gyógyszer akkor tekinthető biológiailag egyenértékűnek, ha gyógyszerészetileg egyenértékűek, azonos biológiai hozzáférhetőséggel rendelkeznek, és azonos dózisban alkalmazva megfelelő hatékonyságot és biztonságosságot biztosítanak." Az Európai Unióban két gyógyszer akkor tekinthető biológiailag egyenértékűnek, ha azok gyógyszerészetileg egyenértékűek vagy alternatívák, és ha biológiai hozzáférhetőségük (felszívódási sebességük és mértékük) azonos moláris dózisban történő alkalmazás után hasonló mértékben hasonlít a hatékonyságra és a biztonságosságra. ugyanaz. Az Egyesült Államokban a bioekvivalens gyógyszerek gyógyszerészetileg egyenértékű vagy gyógyszerészetileg alternatív gyógyszerek, amelyek hasonló kísérleti körülmények között tesztelve hasonló biológiai hozzáférhetőséggel rendelkeznek. Az Orosz Föderációban két gyógyszer biológiailag egyenértékű, ha ugyanazt a biológiai hozzáférhetőséget biztosítják, mint a gyógyszer.

Terápiás ekvivalencia- az eredeti gyógyszerhez hasonlóan a generikus gyógyszer hatékonysága és biztonságossága a farmakoterápiában. Az európai és amerikai szabványok szerint a terápiás egyenértékűség a hasonló farmakokinetikai profil mellett a terápiás hatás hasonló értékelését is biztosítja. Az uniós szabályok szerint egy gyógyszerkészítmény terápiásán egyenértékű egy másik gyógyszerrel, ha ugyanazt a hatóanyagot vagy gyógyszeranyagot tartalmazza, és a klinikai vizsgálatok eredményei szerint ugyanolyan hatásos és biztonságos, valamint az összehasonlító gyógyszer, amelynek hatékonyságát és biztonságosságát igazolták. Az Egyesült Államokban a gyógyszerek csak akkor tekinthetők terápiásán egyenértékűnek, ha gyógyszerészetileg egyenértékűek, és várhatóan ugyanolyan klinikai hatásuk és biztonságossági profiljuk van, amikor a betegek a címkén leírtak szerint használják.

A fenti megfogalmazások alapján látható, hogy a fejlett országok már régóta megértették, hogy a gyógyszerészeti és farmakokinetikai ekvivalencia nem elegendő ahhoz, hogy a generikus gyógyszerek és az eredeti gyógyszerek terápiás szempontból azonosak, azaz terápiásán egyenértékűek, és a bioekvivalencia nem garancia, hanem csak a gyógyszer terápiás egyenértékűségének és biztonságosságának feltételezése.

Az Orosz Föderációban a generikus gyógyszerek helyzete némileg eltérő:

Oroszország rendelkezik a generikumok legmagasabb részesedésével a gyógyszerpiacon - különböző források szerint a gyógyszerpiac akár 95%-a!!!;

Sok generikus gyógyszer jelent meg Oroszországban, mint az eredeti!!!;

A generikumok és a márka terápiás egyenértékűségére vonatkozó adatok általában nem állnak rendelkezésre!!!;

Ha egy generikus gyógyszert más országokban történő felhasználásra engedélyeztek, akkor azt az Orosz Föderációban egy egyszerűsített rendszer szerint (a biológiai egyenértékűség meghatározása nélkül) regisztrálják. Csak új gyártók generikus gyógyszereit vizsgálják bioekvivalencia szempontjából. Például attól 1256 csak 2001-ben regisztrált külföldi kábítószer 22 letette a bioekvivalencia vizsgát az Orosz Föderációban történő regisztráció során !!!;

Nálunk vannak a világ legdrágább generikusai.

Nyilvánvaló, hogy ez elsősorban a generikus gyógyszerekre vonatkozó meglévő szabályozási keretnek köszönhető.

Az Orosz Föderáció szabványai szerint a gyógyszerek bioekvivalenciájának („farmakokinetikai egyenértékűségének”) értékelése a reprodukált (generikus) gyógyszerek orvosi és biológiai ellenőrzésének fő típusa, amelyek nem különböznek egymástól az adagolási formában és a hatóanyagok tartalmában. a megfelelő eredeti gyógyszerkészítményekből. Azt hiszik a bioekvivalencia vizsgálatok viszonylag kisebb mennyiségű elsődleges információ alapján és a klinikai vizsgálatokhoz képest rövidebb idő alatt tesznek lehetővé ésszerű következtetéseket az összehasonlított gyógyszerek minőségéről. Ugyanakkor a bioekvivalencia vizsgálatok (farmakokinetikai ekvivalencia) nem tekinthetők a gyógyszerészeti ekvivalencia tesztek alternatívájának - a generikus gyógyszerek minőségi és mennyiségi összetételének egyenértékűsége, amelyet farmakokönyvi tesztekkel értékelnek, mivel a gyógyszerészeti egyenértékűség nem garantálja a farmakokinetikai egyenértékűséget. Azonban, bioekvivalencia vizsgálatok arra utalnak, hogy a generikus gyógyszerek, amelyek farmakokinetikailag egyenértékűek (bioekvivalensek) az eredetivel, ugyanazt a hatékonyságot és biztonságosságot biztosítják a farmakoterápia, azaz. hogy terápiás egyenértékűek.

E tekintetben a generikus gyógyszerek vonatkozásában az Orosz Föderáció 2010. április 12-i N 61-FZ „A gyógyszerek forgalomba hozataláról” szóló szövetségi törvényének 26. cikkével összhangban a gyógyszerek nyilvántartásba vételére vonatkozó úgynevezett gyorsított eljárás alkalmazott:

26. cikk Gyorsított eljárás a gyógyszerek vizsgálatára

(1) A generikus gyógyszerekre a gyógyszerek állami nyilvántartásba vétele céljából történő gyorsított vizsgálati eljárását kell alkalmazni. Az ilyen eljárás lefolytatása során a gyógyszerek klinikai vizsgálatai során szerzett és speciális nyomtatott kiadványokban közzétett információk, valamint az orvosi felhasználásra szánt gyógyszer bioekvivalencia és (vagy) terápiás egyenértékűségi vizsgálatának eredményeit vagy egy állatgyógyászati ​​felhasználásra szánt gyógyszer biológiai egyenértékűségi vizsgálatát kell benyújtani.

A bioekvivalencia-vizsgálatok eljárását és minden szakaszát részletesen az Orosz Föderáció Egészségügyi és Szociális Fejlesztési Minisztériumának 2004. augusztus 10-i „A gyógyszerek bioekvivalenciájának kvalitatív vizsgálatainak elvégzése” című Módszertani útmutatója szabályozza. A bioekvivalencia vizsgálatok tárgyai az orális, dermális, rektális adagolásra szánt generikus gyógyszerek, feltéve, hogy hatásukat a hatóanyag szisztémás keringésben való megjelenése közvetíti. A bioekvivalencia értékelést minden elnyújtott hatású adagolási forma esetében elvégzik; olyan formák, amelyek a gyógyszer azonnali felszabadulását biztosítják szájon át szedve (tabletták, kapszulák, szuszpenziók stb., kivéve az oldatokat); transzdermális terápiás rendszerek; rektális és vaginális kúpok, valamint kombinált gyógyszerek (főkomponensek szerint). Az inhalációval történő beadásra szánt gyógyszerkészítményekkel nem végeztek bioekvivalencia vizsgálatokat.

A megfelelő, az Orosz Föderációban bejegyzett eredeti gyógyszert referencia gyógyszerként használják.

A pszichotróp szerek és a HIV-fertőzésben használt gyógyszerek kivételével minden gyógyszer bioekvivalenciájának vizsgálatát egészséges önkénteseken végzik. Az egészséges önkéntesek 18 és 45 év közöttiek mindkét nem számára alkalmasak, akik számos kritériumnak megfelelnek, beleértve a krónikus betegség hiányát, a kórtörténetben szereplő allergiákat, a gyógyszer intoleranciát, a korábbi gyógyszeres kezelést stb. Az egészséges alanyok és betegek részvétele a gyógyszerek bioekvivalencia-vizsgálatában önkéntes. Az önkéntesnek (önkéntesnek) joga van bármely szakaszban megtagadni a folyamatban lévő kutatásban való részvételt. A bioekvivalencia tesztek elvégzésének etikai normáit a vonatkozó dokumentumok szabályozzák. A bioekvivalencia vizsgálatban részt vevő önkéntesek írásos beleegyező nyilatkozatot írnak alá. Az önkéntes minden szükséges információt megkap a vizsgálati gyógyszerről és a vizsgálati eljárásról. Az önkéntes garanciát vállal arra, hogy szükség esetén szakképzett orvosi segítséget kap a bioekvivalencia-vizsgálat alatt és azt követően is, valamint hogy a vizsgálat során róla szerzett információk bizalmasak. A beleegyező nyilatkozat aláírása után az önkéntesek klinikai és paraklinikai vizsgálatára, valamint laboratóriumi vizsgálatokra kerül sor (klinikai vérvizsgálat (klinikai vizeletvizsgálat, biokémiai vérvizsgálat, HIV, szifilisz, vírusos hepatitis vérvizsgálata) Bioekvivalencia vizsgálatokat végeznek. a generikus gyógyszer egyetlen adagjával ebben a gyógyszerformában, még akkor is, ha több dózisban van bejegyezve.A bioekvivalencia vizsgálatok során a hatóanyagok koncentrációját a plazmában, szérumban vagy teljes vérben határozzák meg.

A hatóanyagok koncentrációjának meghatározására plazmában, szérumban vagy teljes vérben különféle (fizikokémiai, immunológiai, mikrobiológiai stb.) módszerek alkalmazhatók, amelyek lehetővé teszik a hatóanyag koncentrációjának megbízható laboratóriumi adatainak beszerzését a kiválasztott körülmények között. a farmakokinetikai vizsgálat, különösen annak időtartama, és megfelel a szelektivitás, a pontosság és a reprodukálhatóság általános követelményeinek.

Ha a gyógyszer preszisztémás eliminációja miatt változatlan állapotban nem mutatható ki a vérben, és nincs farmakológiai aktivitása (prodrug), meg kell határozni a biológiailag aktív metabolit koncentrációját.

A referencia-gyógyszer és a generikus gyógyszer bioekvivalenciáját a gyógyszer felszívódásának mértéke és sebessége, a maximális vérkoncentráció eléréséhez szükséges idő és értéke, valamint a gyógyszerkiválasztás sebessége (AUC - görbe alatti terület) határozzák meg. a hatóanyag koncentrációja - idő"; Сmax - a hatóanyag maximális koncentrációja; tmax - a hatóanyag maximális koncentrációjának eléréséig eltelt idő; T1 / 2 a gyógyszer felezési ideje stb.).

Ezek a gyógyszerek bioekvivalenciájának értékelésére és értelmezésére vonatkozó, az Orosz Föderáció területén hatályos megközelítések.

Szeretném felhívni a figyelmet a generikumok problémájának megoldásának következő jellemzőire a fejlett országokban:

1. Kidolgozott és hatékonyan működő gyógyszerminőség-ellenőrzési rendszer megléte, amely a bizonyítékokon alapuló orvoslás alapelveinek és a GLP, GMP, GCP, GDP, GPP, GSP szabványok szigorú betartásán alapul - a fejlesztési szakasztól annak átvételéig a fogyasztó által;

2. A bioekvivalencia nem tekinthető a generikus és a márka közötti terápiás egyenértékűség garanciájának. A generikumok klinikai vizsgálatokon esnek át a GCP-szabályok szerint.

3. Az USA-ban a terápiás egyenértékűség klinikai vizsgálatán átesett generikus gyógyszereket kóddal látják el, amelyek bioekvivalenciája nem haladja meg a 3-4%-ot. "DE". Generikus kóddal "DE" anyagi okokból helyettesítheti az eredeti gyógyszert.

4. Az Egyesült Államokban azokhoz a generikus gyógyszerekhez, amelyek nem estek át a terápiás egyenértékűség klinikai vizsgálatán, kódot rendelnek "NÁL NÉL". Általános kóddal "NÁL NÉL" nem helyettesítheti automatikusan az eredeti gyógyszert vagy más kóddal rendelkező generikus gyógyszert "DE".

5. A gyógyszertárban a gyógyszerész csak az orvos által előírt kereskedelmi néven adhat ki gyógyszert a betegnek.

6. A kábítószerek állapotára vonatkozó információk nyilvánosan elérhetők, és az Orange Book-ban (FDA, Electronic Orange Book.Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations) szerepelnek.

Számos orosz szakértő szerint:

Minden generikus gyógyszernek terápiás egyenértékűségi vizsgálaton kell átesnie.

- Generikus alkalmazása akkor lehetséges, ha a gyógyszert olyan országban regisztrálták, ahol fejlett gyógyszer-minőség-ellenőrzési rendszer működik, és a gyártó cég a regisztrációt követő klinikai vizsgálatok során igazolta a terápiás egyenértékűségét;

A generikus készítmény előállítása során teljes körű információra van szükség a GMP-követelményeknek való megfelelésről

Létre kell hozni egy, az orvostársadalom számára hozzáférhető adatbázist az Orange Book analóg generikus gyógyszereinek farmakokinetikai és terápiás egyenértékűségéről.

A drogpolitika végső célja a világ bármely országában, hogy a lakosságot biztonságos, hatékony, jó minőségű és megfizethető gyógyszerekhez jussanak. E politika egyik kulcspontja a generikus gyógyszerek széles körű használata.

Yu.S. Rudyk, L.T.-ről elnevezett Terápiás Intézet. Ukrajna Orvostudományi Kis Akadémia, Harkov

Leggyakrabban a generikus gyógyszereket olyan társadalmilag jelentős betegségekre használják, amelyek nagy prevalenciájúak (artériás magas vérnyomás, krónikus szívelégtelenség, tuberkulózis, diabetes mellitus stb.). Ebből a szempontból nyilvánvaló, hogy a társadalmilag jelentős betegségek lefolyására és kimenetelére csak viszonylag megfizethető és jó minőségű generikumok alkalmazásával lehet kedvező hatást gyakorolni.

A WHO meghatározása szerint a „generikus” kifejezés alatt az orvosi gyakorlatban innovatív (eredeti) gyógyszerrel felcserélhető gyógyszert kell érteni, amelyet főszabály szerint az alkotó cég engedélye nélkül állítanak elő, és a lejárat után értékesítenek. szabadalom vagy egyéb kizárólagos jogok.

Egy általános terméknek meg kell felelnie a következő kritériumoknak:

• ugyanazt a hatóanyagot tartalmazzák, mint az eredeti gyógyszer;
• hasonló biológiai hozzáférhetőséggel rendelkeznek;
• ugyanabban az adagolási formában kiadva;
• a minőség, a hatékonyság és a biztonság fenntartása;
• nem rendelkezik szabadalmi oltalommal;
• olcsóbbak az eredeti gyógyszerhez képest;
• megfelelnek a gyógyszerkönyvi követelményeknek, GMP (jó gyártási gyakorlat) feltételek mellett kell előállítani;
• ugyanazokkal a használati javallatokkal és óvintézkedésekkel rendelkeznek.

Amint azt a klinikai gyakorlat mutatja, az azonos hatóanyagokat azonos gyógyszerformákban és dózisokban, de különböző vállalkozásokban gyártott gyógyszerek jelentősen eltérhetnek mind a terápiás hatékonyságban, mind a mellékhatások előfordulási gyakoriságában, amelyeket az orvosi felhasználásukra vonatkozó utasítások tartalmaznak.

Az EU 2001/83 irányelve is lényegében hasonló készítményeket határoz meg. A gyógyszer lényegében megegyezik az eredeti gyógyszerrel, ha a hatóanyagok tekintetében megfelel az azonos mennyiségi és minőségi összetételre vonatkozó kritériumoknak, az azonos adagolási forma és biológiailag egyenértékű, kivéve, ha tudományosan nyilvánvaló, hogy az eredeti gyógyszertől eltér. biztonság és hatékonyság.

Az egyik fő probléma mind az orvos, mind a beteg számára a generikus és az eredeti gyógyszerek felcserélhetőségének problémája.

A nemzetközi közösség, a nemzeti egészségügyi szolgálatok érdekeltek a különböző cégek által gyártott generikus gyógyszerek hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére szolgáló, bizonyítékokon alapuló kritériumok kidolgozásában és gyakorlatba ültetésében.

A modern koncepciók szerint a generikus és a gyógyszermárka egyezése három fontos komponensen alapul, amelyeket gyógyszerészeti, farmakokinetikai és terápiás egyenértékűségnek nevezünk.

Európában a gyógyszereket úgy tekintik gyógyszerészetileg egyenértékű, ha azonos mennyiségben és azonos adagolási formában tartalmaznak hasonló hatóanyagokat, megfelelnek az azonos vagy hasonló szabványok követelményeinek.

Az amerikai definíció szerint a gyógyszerészetileg egyenértékű gyógyszerek azonos hatóanyagokat tartalmaznak ugyanabban az adagolási formában, azonos beadási módra szánják őket, és hatásosságuk vagy hatóanyag-koncentrációjuk azonos.

A gyógyszerészetileg ekvivalens szerek azonban nem feltétlenül terápiásán egyenértékűek, pl. olyan, amelynek azonos moláris dózisban történő alkalmazása után a hatás hatékonysága és biztonsága szempontjából tulajdonképpen ugyanaz. Így az Orosz Föderációban bejegyzett eritromicin nagy gyakorisággal intravénásan beadva trombózisos szövődményeket okozott, míg Európában az Abbott eritromicint széles körben használják intravénás beadásra, miközben a legbiztonságosabb makrolid antibiotikumnak tartják intravénás infúzióhoz.

A segédanyagok fontos szerepet játszanak a gyógyszerhasználat biztonságában. A generikus gyógyszerek létrehozásakor meg kell követelni a segédanyagok eredeti összetételének megőrzését, amely azonban nem mindig ismert. A generikus gyógyszerek segédösszetevőinek felhasználását a WHO ajánlásai alapján szabályozzák.

Értékeléskor farmakokinetikai ekvivalencia (vagy bioekvivalencia)összehasonlítják a gyógyszerek emberi szervezetben való felszívódásának és eloszlásának jellemzőit. A WHO meghatározása szerint „két gyógyszer akkor tekinthető biológiailag egyenértékűnek, ha gyógyszerészetileg egyenértékűek, azonos biológiai hozzáférhetőséggel rendelkeznek, és azonos dózisban alkalmazva megfelelő hatékonyságot és biztonságosságot biztosítanak”.

Az Európai Unió (EU) országaiban és az USA-ban elfogadott definíciók némileg eltérnek.

Az európai formuláció szerint két gyógyszer akkor bioekvivalens, ha gyógyszerészetileg egyenértékűek vagy alternatívak, és ha biológiai hozzáférhetőségük (felszívódási sebességük és mértékük) azonos moláris dózisban történő alkalmazást követően hasonló, amennyiben hatásosságuk és biztonságosságuk lényegében megegyezik. .

Az amerikai meghatározás szerint a bioekvivalens gyógyszerek olyan gyógyszerészetileg egyenértékű vagy gyógyszerészetileg alternatív gyógyszerek, amelyek hasonló kísérleti körülmények között tesztelve hasonló biológiai hozzáférhetőséggel rendelkeznek.

A bioekvivalencia vizsgálat lényegében (szájon át szedhető termékek esetében) egy összehasonlító biológiai hozzáférhetőségi vizsgálat. Minden egyes vizsgált gyógyszer esetében meg kell határozni a felszívódás teljességét jellemző főbb farmakokinetikai paramétereket: a koncentráció-idő görbe alatti területet (AUC), a felszívódás sebességét (C max , T max) és a hatóanyag kiválasztódási sebességét. (K el , T 1/2) . Annak megállapítására, hogy ezekben a paraméterekben nincs különbség, varianciaanalízist alkalmazunk, és 90%-os konfidencia intervallumokat számítunk ki. Az egyenértékűség megerősítéséhez szükséges, hogy a vizsgált gyógyszer biohasznosulási paraméterei arányának 90%-os konfidencia intervallumai ne haladják meg a referencia gyógyszer értékeinek -80 és +125%-át.

Ugyanakkor fontos megjegyezni, hogy nem lehet a gyógyszerek bioekvivalenciájáról beszélni, ha nem tudni biztosan, hol és hogyan állították elő a gyógyszert. Ha nincs bizonyosság abban, hogy a gyártás helye, ahol ezt a gyógyszert gyártják, megfelel a GMP-követelményeknek, akkor értelmetlen a bioekvivalencia-vizsgálatok, valamint más klinikai vizsgálatok elvégzése, mivel a gyógyszerek minősége nem tart fenn tételről tételre. Globális értelemben a GMP a minőség lépésről lépésre, szisztematikus és lépésről lépésre történő "beágyazása" a gyógyszerbe. E tekintetben a bioekvivalencia-vizsgálat csak egy részét képezi a gyógyszerek minőségét biztosító átfogó rendszernek.

Minden generikus gyógyszernek bizonyított bioekvivalenciával kell rendelkeznie, mivel elméletileg csak a bioekvivalens gyógyszereknek lehet hasonló klinikai hatékonysági és biztonsági profilja.

1984-ben az Egyesült Államok elnöke törvényt írt alá, amely előírja az FDA-nak (Food and Drug Administration), hogy tegye nyilvánosan elérhetővé az engedélyezett vényköteles és vény nélkül kapható gyógyszerek listáját. Ez a törvény először vezette be azt az új feltevést, hogy a bioekvivalens gyógyszerek terápiásán egyenértékűek, és ezért felcserélhetők. Kiadás Jóváhagyott gyógyszerkészítmények terápiás egyenértékűségi értékeléssel- egy lista az úgynevezett "Narancsos könyv" (narancsos könyv), - az FDA által jóváhagyott gyógyszereket azonosítja biztonságosságuk és hatékonyságuk alapján. Az Orange Book helyzetéről szólva meg kell jegyezni, hogy az FDA a listát használó gyógyszerek terápiás egyenértékűségének értékeléséről tájékoztatva a nyilvánosság, a szakemberek és a felhatalmazott szervek számára ajánlja a gyógyszer kiválasztását. Az ilyen értékelést nem szabad egy adott kábítószer használatának tilalmának tekinteni, vagy annak bizonyítékaként, hogy az egyiket előnyben részesítik a másikkal szemben. Az Orange Book nem elsősorban a több forrásból származó gyógyszerek megkülönböztetését szolgálja egymástól, hanem arról tájékoztat, hogy a rendelkezésre álló eszközökkel megoldódott-e a referenciatermékkel való terápiás egyenértékűségük bizonyítása vagy sem. A terápiás ekvivalencia tudományos ítélet, míg a generikus helyettesítés költségtakarékos gyakorlata társadalmi és gazdasági megfontolásokon is alapul.

Az Orange Book azért jött létre, mert annak érdekében, hogy pénzt takarítsanak meg az egészségügyi rendszerben, az Egyesült Államok gyakorlatilag minden államában törvényeket és/vagy rendeleteket fogadtak el, amelyek ösztönzik a generikus helyettesítést. E törvények végrehajtása megkövetelte egy pozitív vagy negatív listát a kábítószerekről (azokról, amelyek helyettesíthetik vagy nem helyettesíthetik az eredeti gyógyszert). Az FDA szakértői egységes gyógyszerformulát készítettek, amelyben betűkód formájában mutatták be a gyógyszerek terápiás egyenértékűségének értékelését. A terápiás egyenértékűséget leíró betűkódok rendszere lehetővé teszi annak gyors meghatározását, hogy egy bizonyos gyógyszer bioekvivalensnek bizonyult-e a referenciaanyaggal (első betű), és további információkhoz juthat az FDA értékeléséről (második betű). A két fő kategória, amelybe a generikus gyógyszerek besorolhatók, az A és B. Az A kategória olyan gyógyszereket tartalmaz, amelyek terápiásán egyenértékűek más gyógyszerészetileg egyenértékű termékekkel, amelyek esetében:

• nincs ismert vagy feltételezett biológiai egyenértékűségi probléma; ezeket az adagolási formától függően AA, AN, AO, AP vagy AT betűkkel jelöljük;
• a biológiai egyenértékűséggel kapcsolatos tényleges vagy potenciális problémák megoldhatók a biológiai egyenértékűség megfelelő bizonyítékával; ilyen esetekben az AB megjelölést használjuk.

A B kód azokat a gyógyszereket jelöli, amelyekről az FDA jelenleg úgy tekint, hogy terápiásán nem egyenértékűek más gyógyszerészetileg egyenértékű termékekkel, azaz a tényleges vagy potenciális bioekvivalencia problémák nem oldhatók meg megfelelő bioekvivalencia meghatározásával. A probléma gyakran az adott adagolási formával van, nem pedig a hatóanyaggal. Ilyen esetekben a BC, BD, BE, BN, BP, BR, BS, BT, BX vagy B megjelölések érvényesek.

Egy időben az FDA kiadott egy útmutató tervezetet a gyógyszergyárak tevékenységéről, valamint azokról a vállalkozásokról, amelyek gyógyszerforgalmazók (ún. szponzorok) tulajdonában voltak vagy befolyásolták őket. A tervezet közmeghallgatásának és megvitatásának szükségességét az okozta, hogy egyének és embercsoportok fordultak az állami törvényhozókhoz, gyógyszerészeti szervezetekhez és gyógyszerellenőrző bizottságokhoz, aggodalmát fejezve ki egyes gyógyszerek, különösen a korlátozott terápiás hatású gyógyszerek felcserélhetőségének problémája miatt. index. Különösen az érdekelte őket, hogy megváltozik-e az ilyen gyógyszerek biztonságossága és hatékonysága, ha egy ismert gyártó gyógyszere helyett az FDA által terápiásan egyenértékűnek elismert, de bejegyzett védjeggyel nem védett gyógyszert cserélnek le. 1998-ban Stuart L. Nightingale, az FDA egészségügyi biztosának levelét tették közzé a kérdés tisztázására. Alább az ő összefoglalója: „A gyógyszerek terápiás egyenértékűségének meghatározása alapján az FDA közleményt adott ki:

• nincs szükség további klinikai vizsgálatokra, ha egy jól ismert márkát nem regisztrált márkára cserélnek;
• nem szükséges különleges óvintézkedéseket tenni a gyógyszer formulájának vagy gyártási folyamatának megváltoztatásakor, feltéve, hogy ezeket a változtatásokat az FDA jóváhagyta az FDA törvényeivel és előírásaival összhangban;
• az Orange Book szerint az FDA szerint a terápiásán egyenértékűnek talált gyógyszerek várhatóan azonos klinikai hatást fejtenek ki, függetlenül attól, hogy a gyógyszer ismert vagy új;
• nincs szükség arra, hogy bármely gyógyszerosztályt más osztálytól eltérően kezeljünk, ha az FDA megállapította a kérdéses gyógyszerek terápiás egyenértékűségét.”

Az FDA szerint terápiásán egyenértékű A gyógyszerek a következő általános követelményeknek felelnek meg:

a) hatékonyságuk és biztonságosságuk bizonyított;

b) gyógyszerészetileg egyenértékűek, nevezetesen:

• azonos mennyiségű azonos hatóanyagot tartalmaznak ugyanabban az adagolási formában, és ugyanarra a beadási módra szánják;
• megfelelnek a hatékonyságra, minőségre, tisztaságra és azonosságra vonatkozó követelményeknek;

c) biológiailag egyenértékűek, nevezetesen:

• nincsenek ismert vagy potenciális bioekvivalenciával kapcsolatos problémák, és megfelelnek az in vitro szabványnak, ill
• ha a meglévő ismert vagy lehetséges problémák kiküszöbölhetők biológiai egyenértékűségi vizsgálatok elvégzésével;

d) megfelelő utasítások az utasításokban;

e) a GMP követelményeinek megfelelően gyártott.

A WHO definíciója szerint két gyógyszer akkor tekinthető terápiásán egyenértékűnek, ha gyógyszerészetileg egyenértékűek, a hatóanyag biológiai hozzáférhetősége azonos, és azonos moláris dózisban adva hatásuk megfelelő hatékonyságot és biztonságosságot biztosít.

Így a terápiás ekvivalencia alapvető követelmény a gyógyszerek felcserélhetőségéhez.

A gyógyszerek bioekvivalenciájának meghatározása a generikus gyógyszerek orvosi és biológiai minőségellenőrzésének fő kritériuma, amelyet az EU-országok, az USA, az Orosz Föderáció stb.

Úgy gondolják, hogy ha a gyógyszerek bioekvivalenciája bebizonyosodik, nincs szükség a generikus gyógyszerek további klinikai vizsgálatára, mivel a bioekvivalencia jelenléte azt jelzi, hogy a vizsgált gyógyszer összes hatékonysági és biztonsági mutatója összehasonlítható. A bioekvivalencia vizsgálatok egészséges önkénteseken vagy olyan betegeken végzett klinikai vizsgálatok, akiknél vizsgálati készítmény alkalmazása javasolt.

A generikus gyógyszerek bioekvivalenciájának értékelését a vonatkozó nemzetközi és nemzeti szabványok szigorúan szabályozzák. Jelenleg Ukrajnában a gyógyszerpiac intenzív terjeszkedése miatt növekszik a verseny a különböző gyártású gyógyszerek analógjai között. Sokuk bioekvivalenciája (főleg a hazai gyógyszerek esetében) nem bizonyított. Az ilyen gyógyszerek korlátozott programján végzett klinikai vizsgálatok nem mindig nyújtanak kellően objektív információt azok hatékonyságáról és biztonságosságáról.

A különböző forrásokból beszerezhető hasonló gyógyszerek (ún. többforrású gyógyszerek) felcserélhetőségének meghatározására vonatkozó WHO-irányelvek megjegyzik, hogy A bioekvivalenciát leggyakrabban a terápiás egyenértékűség megerősítésére használják. Azonban az is lehetséges más megközelítések, nevezetesen:

1. a farmakodinámiás jellemzők összehasonlító meghatározása (például pupillatágulás, pulzus- vagy vérnyomásváltozások), ha a farmakodinámiás válasz könnyebben mérhető vagy megbízhatóbb, mint a farmakokinetikai paraméterek, vagy helyi gyógyszerek esetében;
2. korlátozott hatókörű összehasonlító klinikai vizsgálatok, amikor sem a farmakokinetikai, sem a farmakodinámiás vizsgálatok nem szolgáltatnak meggyőző bizonyítékot;
3. in vitro tesztek, például egy adagolási forma oldhatóságának meghatározása (oldódási teszt), többek között több ponton kialakított oldhatósági profil formájában.

Végül, egyes esetekben nincs szükség a terápiás egyenértékűség konkrét bizonyítékára, például feltéve, hogy minden kémiai (pl. szennyeződési profil), gyógyszerészeti (pl. stabilitási) és gyártási (GMP) mutató megfelel a választott referencia indikátorainak. Más szóval, úgy tekintik, hogy ezekben az esetekben a műszaki paraméterek megfelelősége önmagában garantálja a terápiás egyenértékűséget. Minden esetben olyan gyógyszerekkel végzett összehasonlító kísérletekről beszélünk, amelyek terápiás hatékonysága bizonyítottnak tekinthető.

A fentiek alapján egyértelmű, hogy a terápiás egyenértékűség magában foglalja a gyógyszerészeti egyenértékűséget és az egyik kritériumot:

• a bioekvivalencia tanulmányozása emberekben;
• farmakodinámiás vizsgálatok embereken;
• klinikai vizsgálatok;
• in vitro oldódási teszt (bizonyos esetekben).

Az általános gyártás és a minőség-ellenőrzés a segédanyagoktól is függ. A rájuk vonatkozó követelményeknek meg kell egyezniük a hatóanyagra vonatkozó követelményekkel. A segédanyagok vagy a gyógyszerhéj összetételének bármilyen változása jelentősen megváltoztathatja a gyógyszer minőségét, biológiai hozzáférhetőségét, toxikus vagy allergiás jelenségekhez vezethet.

A terápiás egyenértékűség fogalma csak az azonos hatóanyagot tartalmazó gyógyszerekre vonatkozik, és nem vonatkozik az azonos klinikai helyzetekben alkalmazott különböző terápiás készítményekre (például fejfájásra felírt paracetamol és acetilszalicilsav).

Az a gyógyszer, amely megfelel a fenti terápiás egyenértékűségi kritériumoknak, akkor is ilyennek minősül, ha bizonyos jellemzőiben eltér, mint például a forma, a tabletta jelölése, a csomagolás, a segédanyagok (beleértve a színezékeket, a tartósítószereket), a lejárati idő és a használati utasítás minimális eltérése. (például a farmakokinetikára vonatkozó konkrét információ megléte), valamint a tárolási feltételek. Ha az ilyen különbségek fontosak egy adott beteg kezelésében, az orvos előírhatja, hogy egy adott márkát adjanak ki számára a gyógyszertárból. Ettől a korlátozástól eltekintve az FDA úgy véli, hogy a terápiásán egyenértékűnek minősített gyógyszerek helyettesíthetők, teljes mértékben a helyettesítésre támaszkodva, hogy fenntartsák az előírt gyógyszer várható hatását és biztonsági profilját.

Ezt el kell ismerni mind az EU-ban, mind az USA-ban sok szakértő megkérdőjelezi a farmakokinetikai egyenértékűséget, mint a gyógyszerek felcserélhetőségének értékelésének egyetlen módját. Számos publikáció mutat rá jelentős módszertani hiányosságokra a gyógyszerek bioekvivalenciájának vizsgálatában, amelyek oda vezethetnek, hogy a márkás és generikus gyógyszerek között meglévő különbségek nem kerülnek azonosításra. Az európai követelmények és az FDA előírásai szerint az egyes farmakokinetikai mutatók akár 20%-kal is eltérhetnek. Úgy gondolják, hogy az aktív komponens koncentrációjának ingadozása a vérplazmában a -20 és + 25% közötti tartományban klinikailag nem szignifikáns, idős betegek vagy más veszélyeztetett betegcsoportok esetében azonban még a koncentráció ilyen kisebb változásai is. a gyógyszer hatóanyaga növelheti a mellékhatások kockázatát.

Feltételezhető például, hogy bizonyos korlátok összefüggésbe hozhatók olyan gyógyszerek létezésével, amelyeket a gyógyszer terápiás koncentrációinak viszonylag kis elterjedése jellemez a vérplazmában (egyes antidepresszánsok – paroxetin, fluoxetin, citalopram) és/vagy nem lineáris farmakokinetikával. (normotimikumok és antiepileptikumok).

Ebben a helyzetben ennek a paraméternek a kis változásai is, amelyek jóval a bioekvivalencia teszt megengedett határain belül vannak (-20 és + 25%), jelentősek lehetnek a klinikai hatékonyság és/vagy tolerálhatóság szempontjából.

Következésképpen, jelentős eltérések lehetségesek a márkás és generikus gyógyszerek tulajdonságaiban. Például 100% alatti bioekvivalencia értékekkel a gyógyszer nem lehet hatékony. Éppen ellenkezőleg, a figyelembe vett mutató növekedésével a mellékhatások számának növekedésével kell számolni. Különösen aggodalomra adnak okot az alacsony terápiás indexű gyógyszerek (a gyógyszer minimális hatásos dózisa és a maximális toxikus dózis közötti különbség) - digoxin, fenitoin, karbamazepin, ciklosporin, warfarin. Ez a helyzet megköveteli a farmakokinetikai vizsgálatok követelményeinek szigorítását és kiterjesztését. Megvitatják a paraméterek közötti különbségek 10-15%-ra csökkentését, ami csökkenti a határérték farmakokinetikai paraméterekkel rendelkező gyógyszerek számát.

Egy másik korlát a bioekvivalencia-vizsgálati eredmények felhasználására vonatkozik, hogy olyan gyógyszerek (szertralin, fluoxetin, klórpromazin, klozapin) léteznek, amelyek farmakokinetikai paraméterei jelentős eltéréseket mutatnak, ami különösen a gyógyszer-anyagcsere folyamatok összetettségétől függ (citokróm rendszer, többféle kiürülési út stb.). Az ilyen változatosság lehet „egyénen belüli” jellegű. Az egyik esetben például a citokrómok genetikai polimorfizmusával, amely különböző populációkban figyelhető meg, a másik esetben ezeknek az enzimeknek a funkcionális állapotával, amelyek ugyanazon személyben különböző külső hatások hatására megváltoznak. tényezők (például a grapefruitlé használata). Ezért előfordulhat, hogy a hasonló étrendet fogyasztó önkéntesek kis csoportján végzett bioekvivalencia teszt eredményei nem érvényesek a valós klinikai állapotokra.

Szintén kritikusan érzékelhető az a tendencia, hogy a bioekvivalencia vizsgálatok során napi egyszeri adag gyógyszert alkalmaznak.

Ismeretes, hogy számos gyógyszert (amiodaron, digitálisz-készítmények, pszichotróp gyógyszerek) egy bizonyos ideig ismételten felírnak, és a klinikai hatás elérése érdekében a gyógyszer stabil (terápiás) koncentrációját kell elérni a szervezetben. vérplazmában és/vagy szövetben, ami lényegesen magasabb lehet, mint az egészséges önkénteseken végzett bioekvivalencia vizsgálatokban használt érték.

Szem előtt kell tartani azt is, hogy a valódi klinikai gyakorlatban a generikus gyógyszereket hosszú ideig szedik különböző korú, nemű, testtömegű, gyakran komorbid (komorbid) patológiában szenvedő betegek. Ilyen helyzetben a márkás és generikus gyógyszerek farmakokinetikai tulajdonságai a köztük lévő kis kémiai különbségek miatt is jelentősen eltérhetnek. A gyomor-bél traktus patológiája bizonyos értéket szerez. Az ilyen betegségben szenvedő betegeknél a gyógyászati ​​anyagok felszívódásának meglehetősen összetett mechanizmusa könnyen megzavarható. Ugyanakkor a márkás és generikus gyógyszerek kémiai összetételének csekély eltérései is biológiai egyenértékűségük megsértéséhez vezethetnek.

Különösen akkor állhat elő olyan helyzet, amikor a generikus készítményekben használt inert készítmények (töltőanyagok) egyetlen adagban felírva, anélkül, hogy befolyásolnák a gyógyszerek felszívódását, eloszlását és metabolizmusát, hosszan tartó használat esetén befolyásolhatják a gyomor-bél traktus, a máj ill. olyan módon, hogy a gyógyszerek farmakokinetikai ekvivalenciája jelentősen romlik.

Példaként említhetjük az eredeti és generikus nicergolin készítmények különféle segédanyag-összetételeit, amelyeket széles körben alkalmaznak különböző életkorú betegek, ideértve az idős betegeket is, akik gyakran sokféle kísérő belső szervi betegségben szenvednek.

Az egyidejű szomatikus patológia jelenléte egy másik problémával is összefügg, amely jelentősen megnehezíti a bioekvivalencia teszt eredményeinek klinikai felhasználását. Az egészséges önkéntesekkel ellentétben a komorbiditásban szenvedő betegek gyakran kénytelenek különféle szomatotrop gyógyszereket szedni, különösen azokat, amelyek növelik vagy csökkentik a perisztaltikát, amelyek befolyásolják a gyógyszer bélben történő pusztulását. Lehetséges, hogy ez a hatás az eredeti és generikus gyógyszerek kémiai összetételében meglévő, bár minimális különbségek miatt nem egyértelmű. Ennek megfelelően feltételek merülnek fel e gyógyszerek bioekvivalenciájának megváltoztatására.

A tárgyalt kifogások nem pusztán elméleti megfontolások. A vonatkozó publikációkban sok információ található a különböző gyógyszerek bioekvivalenciájának újraellenőrzésének eredményeiről. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a generikumok jelentős része megbukik az ilyen teszteken. Tehát az Egyesült Királyságban tartották 1995-1996-ban. 2427 generikus gyógyszer elemzése 228 szignifikáns különbséget talált. Nem kevésbé feltűnő adatokat szereztek az Egyesült Államokban. Az FDA megállapította, hogy az országban kapható márkás és generikus gyógyszerek 20%-a nem biológiailag egyenértékű, ezért nem használhatók felváltva.

Példák az enalapril-készítmények klinikai nem egyenértékűségére. Kimutatták, hogy a jól ismert gyártók 4 generikus enalapriljának klinikai hatékonysága a vérnyomás célszintjének elérésében alacsonyabb volt, mint az eredeti gyógyszeré (Renitek, MSD). A vizsgált generikumok farmakokinetikailag egyenértékűek voltak a Reniteccel. A kapott eredmények alapján a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a generikus enalapril készítmények terápiás egyenértékűsége nem azonos.

Az eredeti indapamid (Arifon, Servier) és generikus gyógyszereinek terápiás nem egyenértékűségét artériás hipertóniában szenvedő betegeknél V.I. Petrov et al. , míg az összehasonlított gyógyszerek farmakokinetikai profilja egybeesett.

Különösen fontos a generikumok egyenértékűsége az antimikrobiális gyógyszerekkel, mivel az alacsony antimikrobiális aktivitás a terápia klinikai hatékonyságának csökkenéséhez vezethet, ami különösen fontos a súlyos betegek kezelésében, valamint a rezisztens mikrobák gyors terjedéséhez. Az eredeti flukonazol (Diflucan, Pfizer) és a generikus gyógyszerek mikológiai aktivitását vizsgáló közelmúltban végzett tanulmány kimutatta, hogy a generikus gyógyszerek aktivitása a Candida nemzetség különböző típusaival szemben kétszer alacsonyabb, mint a Diflucané. Ugyanakkor a generikumok biológiailag egyenértékűek voltak az eredeti gyógyszerrel.

Az egyik publikáció az Abbott által előállított eredeti klaritromicin és 13 ázsiai és latin-amerikai országból származó 40 generikum minőségének összehasonlító elemzéséről ad adatokat. Kiderült, hogy 8 készítményben a hatóanyag-tartalom nem felelt meg a fejlesztő cég előírásainak, 28 generikumnál lényegesen alacsonyabb volt a feloldódáskor felszabaduló hatóanyag mennyisége az eredetinél, pedig mindegyiknél a megfelelő leírás. A 40 termékből 24 túllépte az Abbott által javasolt 3%-os szennyezőanyag-határértéket.

4 reprodukált cefotaxim készítményben a szilárd részecskék mennyisége 10-szeresére nőtt az eredeti gyógyszerhez (Klaforan, Hoechst) képest. Ezek a generikus készítményekben található részecskék megzavarhatják a mikrokeringést az ischaemiás szövetekben, és hozzájárulhatnak légzési distressz szindróma és többszörös szervi elégtelenség kialakulásához súlyos betegekben.

A szakirodalom bemutatja a márkás és generikus klozapin (Clozaril, Novartis Pharmaceuticals és clozapine, Zenith Goldline Pharmaceuticals) összehasonlításának eredményeit. A vizsgálat során azt találták, hogy a szkizofréniában szenvedő betegek 40%-ánál megfigyelhető az eltérés ezen pszichotróp gyógyszerek farmakokinetikai paraméterei tekintetében.

Szignifikáns különbségek voltak a bioekvivalenciában az amitriptilin-hidroklorid, nortriptilin-hidroklorid, dezipramin, trimipramin-maleát és generikus gyógyszereik között.

A különböző generikus fenitoin, valproinsav készítmények bioekvivalenciájáról több mint 100 vizsgálatot végeztek, amelyekben jelentős eltéréseket találtak az eredeti és generikus gyógyszerek farmakokinetikai paramétereiben.

A terápiás ekvivalenciáról szólva meg kell említeni R. Mofsen és munkatársai tanulmányát, amely 7 olyan esetet ír le, amikor a márkás klozapint annak generikus gyógyszerével sikertelenül helyettesítették stabil mentális állapotú, neuropszichiátriai bentlakásos iskolába járó betegeknél. Hangsúlyozzuk, hogy a megadott terápiaváltást váratlanul hajtotta végre a gyógyszertár, erről sem az orvosok, sem az intézmény egészségügyi dolgozói nem tudtak. Számukra teljes meglepetést jelentett a betegek pszichotikus zavarainak újrakezdése, amelyek súlyossága 7 esetből 5 esetben sürgős intézkedéseket igényelt a betegek pszichiátriai kórházba szállításához. Hasonló esetet jelentettek a paroxetine (Paxil) márkanévről annak általános változatára való áttéréskor.

A közelmúltban, 301, az Egyesült Államokban dolgozó neurológus körében végzett felmérés szerint közülük 204-nél (67,8%) ismétlődött a roham, és 168-an (55,8%) számoltak be a mellékhatások növekedéséről, amikor márkás antiepileptikumokról generikusra váltottak.

11 olyan esetet írunk le, amikor a márkás lamotrigin generikusra cserélése után elveszett az epilepsziás rohamok feletti kontroll.

E vizsgálatok eredményeként számos országban, köztük Norvégiában is olyan határozatot hoztak, amely korlátozza a betegek márkás antiepileptikumokról generikus gyógyszerekre való átállását, Németországban pedig egyáltalán nem javasolják ezt az eljárást.

Számos ellenőrzött tanulmány kimutatta, hogy a márkás karbamazepinről az általános karbamazepinre való áttéréskor a rohamok hirtelen kiújulnak.

Egy másik cikk, amely az American Journal of Cardiologyban jelent meg 2000 májusában, 64 elektrofiziológiai szakértő véleményére hivatkozik, akik az Észak-Amerikai Elektrofiziológiai Stimulációs Társaság tagjai, akik 32 visszatérő aritmiás esetről számoltak be (kamrafibrilláció, kamrai tachycardia, pitvarfibrilláció és pitvari). tachycardia) az amiodaron márkás antiarrhythmiás gyógyszer (Cordaron, Sanofi-Synthelabo) generikus gyógyszerekkel való helyettesítése során.

Megjegyzendő, hogy vannak publikációk az eredeti és generikus gyógyszerek terápiás egyenértékűségéről is. Egy randomizált, kettős vak vizsgálatban két párhuzamos, krónikus skizofréniában szenvedő járóbeteg-csoportot vizsgáltak, akiket márkanevű flufenazin-dekanoáttal kezeltek. Az első csoportot a generikusra váltották, a második csoportot az eredeti gyógyszeren hagyták. 12 hét elteltével nem volt szignifikáns változás az állapotban mindkét csoportban, amit a pozitív és negatív szindróma speciális skálája határoz meg.

Ha már a krónikus betegségekről beszélünk, meg kell jegyezni, hogy sok közülük hajlamos kiújulni. Ennek fényében a modern ajánlások a terápia leállításával együtt hosszú távú fenntartó terápiát írnak elő. A gyakorlatban gyakran előfordul olyan helyzet, amikor a terápia leállítását, amelyet leggyakrabban kórházban végeznek, eredeti gyógyszerrel hajtják végre. A jövőben a beteg hazabocsátása után ezt a gyógyszert "gazdasági" megfontolások miatt gyakran felváltják a generikus gyógyszerével. A fent bemutatott adatok tükrében nyilvánvaló, hogy a szóban forgó helyettesítés csak akkor lehetséges, ha bízunk az eredeti és generikus gyógyszerek gyógyszerészeti, farmakokinetikai és terápiás egyenértékűségében.

A jelentések szerint a generikus gyógyszerek gyógyszerpiaci bevezetése nem mindig vezet a közvetlen egészségügyi költségek csökkenéséhez. Egy nemrégiben készült kanadai tanulmány azt elemezte, hogy a generikus és a márkanevű klozapin visszaesési arányában mutatkozó 11%-os különbség tagadja a generikus klozapin költségelőnyét. Hasonló adatokat kaptak az epilepszia elleni szerek esetében is.

A fenti adatok, mint sok más, az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának klinikai farmakológusa, Yu.B professzor szerint. Belousov, oszd el a mítoszt a generikus gyógyszerek olcsóságáról, mivel használatuk költségei sokkal magasabbak, mint az eredeti gyógyszerek használatakor. Ellentétben azzal a közhiedelemmel, miszerint a generikus gyógyszerek csökkentik a kezelés közvetlen költségeit, elősegítik a versenyt és a márkás gyógyszerek árának csökkentését, sőt a költséghatékony orvosi technológiák klinikai gyakorlatba történő bevezetésének egyik módja, egyes legújabb kutatások ennek ellenkezőjét sugallják.

A tudós úgy véli, hogy az olcsó generikus gyógyszerekről az eredeti gyógyszerekre való áttérés előnyös mind a betegek, mind a társadalom egésze számára. Úgy véli, hogy elfogadhatatlan az eredeti gyógyszerekről szerzett hatékonysági és biztonságossági adatok átvitele azok másolataira. A generikumok előállítása során a GMP-követelményeknek való megfelelésről, annak farmakokinetikai és terápiás egyenértékűségéről az eredeti gyógyszerrel összehasonlítva csak a teljes körű információ elérhetősége teszi indokolttá a generikumok farmakoökonómiai előnyeinek felkutatását. Ellenkező esetben a formálisan kedvező árindikátorok óriási többletköltségeket okozhatnak, például a nem kívánt mellékhatások kezelésére. Yu.B. Belousova, az Orosz Föderációban kialakult gyakorlat, amely csak a bioekvivalenciájára vonatkozó adatok alapján engedélyezi a generikumok orvosi felhasználását, helytelen. A terápiás ekvivalencia meghatározásához korlátozott és nagyszámú klinikai vizsgálatokat kell végezni egy generikus gyógyszer hatékonyságára vonatkozóan egy adott betegségben, az eredeti és a generikus gyógyszerek összehasonlító hatékonyságának vizsgálata egyértelmű végpontok alkalmazásával. A terápiás ekvivalencia egyben a generikumok biztonságossági profiljának tanulmányozásának megszervezését is intenzív monitorozás mellett, a mellékhatások regisztrálását követő 5 évig.

Nyilvánvaló, hogy az eredeti gyógyszerek mindig ellentétesek lesznek a generikusakkal, de a gyógyszerpiaci versenyük alapja az eredeti és generikus gyógyszerek gyártása minőségi követelményeinek szigorú betartása, a bioekvivalencia-elemzések eredményei, valamint a klinikai próbaadatok. Ezért a generikus gyógyszerek klinikai gyakorlatban történő széles körben történő alkalmazását a gyakorló orvosok számára rendelkezésre álló egyértelmű jelzéseken kell alapulnia az eredeti gyógyszerekkel való gyógyszerészeti, farmakokinetikai és mindenekelőtt terápiás egyenértékűségükről.

A hivatkozások listája a szerkesztőségben található

A bioekvivalencia fő kritériumai a gyógyszer felszívódásának mértéke és sebessége, a maximális vérkoncentráció elérésének ideje és értéke, a gyógyszer szövetekben és testnedvekben való eloszlásának jellege, a kiürülés típusa és sebessége. a gyógyszer).

• Megkülönböztetik a gyógyszerészeti bioekvivalenciát is, amelyet az eredeti gyógyszer összetételének és adagolási formájának generikus gyógyszerrel való teljes reprodukálásának tekintenek.

Bioekvivalencia értékelés

A bioekvivalenciát minősített farmakológiai központok állapítják meg egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatok során.

Bioekvivalencia adatok felhasználása

A bioekvivalencia vizsgálatok elegendő hatékonyságot és biztonságosságot biztosítanak a "minőségi generikus" számára, amely összehasonlítható az eredeti gyógyszer minőségével.

A hiányos bioekvivalencia okai

• Különbségek a gyógyszer előállításához szükséges anyagok összetételében és szerkezetében (szennyeződések, izoméria, kristályos forma stb.)
• Különbségek a generikumok gyártásához használt segédanyagok összetételében
• Különbségek az adagolási formák előállítási technológiájában

Lásd még

Irodalom

• Vikulova S. A bioekvivalencia és a generikumok egymásnak készültek. Remedium, 1999. © 12. P. 30-32.
• Útmutató a gyógyszerek bioekvivalenciájára vonatkozó kvalitatív klinikai vizsgálatok elvégzéséhez. M., Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériuma, 2001.- 24 p.
• Meshkovsky A.P. A WHO ajánlásai a generikus gyógyszerek egyenértékűségének meghatározása terén. Farmatéka, 1996. © 3. P. 3-7.
• Shcherbakov V. A WHO beavatkozik a generikumok előállításába. Remedium, 2000. © 3. P. 57-60.
• Hussain AS és mtsai. A biofarmakon osztályozási rendszer: az FDA Gyógyszertudományi Iránymutatási Irodájának, Gyógyszerértékelő és Kutatási Központnak, Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóságnak.
• Mills D (2005). A szabályozó ügynökségek nem követelik meg, hogy a klinikai vizsgálatok költségesek legyenek. Nemzetközi Biogyógyszerészeti Szövetség: IBPA kiadványok.
• FDA CDER generikus gyógyszerek hivatala – további U.S. információk a bioekvivalencia vizsgálatáról és a generikus gyógyszerekről

Linkek

• Birkett D (2003). Generikus - egyenlő vagy sem? Aust Press 26 (4): 85-7.
• Food and Drug Administration (2003). Orálisan beadott gyógyszerek biológiai hozzáférhetőségi és bioekvivalenciájának vizsgálatai – Általános szempontok. Rockville (MD): FDA.
• EMEA, CPMP, Megjegyzés a biológiai hozzáférhetőség és bioekvivalencia vizsgálatához, London, 2001. július CPMP/EWP/QWP/1401/98.

Wikimédia Alapítvány. 2010 .

Nézze meg, mi a "bioekvivalencia" más szótárakban:

A gyógyszerek bioekvivalenciája- Két gyógyszer akkor bioekvivalens, ha azonos biohasznosulást biztosít a gyógyszerrel... Forrás: Kvalitatív vizsgálatok készítése a gyógyszerek bioekvivalenciájáról. Irányelvek (jóváhagyva... Hivatalos terminológia

- (gyógyszerek, gyógyszerek) (novolat. praeparatum medicale, novolat. praeparatum pharmaceuticum, novolat. medicamentum; szleng. gyógymód, gyógyszer) gyógyászati ​​anyag, anyag vagy keverék ... ... Wikipédia

Vérből, vérplazmából, valamint emberi vagy állati szervekből, szövetekből, növényekből, ásványi anyagokból nyert gyógyszerek betegségek megelőzésére, diagnosztizálására, kezelésére, terhesség megelőzésére használt anyagok vagy anyagok keverékei ... Wikipédia

Vérből, vérplazmából, valamint emberi vagy állati szervekből, szövetekből, növényekből, ásványi anyagokból nyert gyógyszerek betegségek megelőzésére, diagnosztizálására, kezelésére, terhesség megelőzésére használt anyagok vagy anyagok keverékei ... Wikipédia

A Kábítószer kifejezést lásd az egyéb felhasználásoknál. A szilárd gyógyszerek különféle formái: tabletták, kapszulák ... Wikipédia

Vérből, vérplazmából, valamint emberi vagy állati szervekből, szövetekből, növényekből, ásványi anyagokból nyert gyógyszerek betegségek megelőzésére, diagnosztizálására, kezelésére, terhesség megelőzésére használt anyagok vagy anyagok keverékei ... Wikipédia

Vérből, vérplazmából, valamint emberi vagy állati szervekből, szövetekből, növényekből, ásványi anyagokból nyert gyógyszerek betegségek megelőzésére, diagnosztizálására, kezelésére, terhesség megelőzésére használt anyagok vagy anyagok keverékei ... Wikipédia

Vérből, vérplazmából, valamint emberi vagy állati szervekből, szövetekből, növényekből, ásványi anyagokból nyert gyógyszerek betegségek megelőzésére, diagnosztizálására, kezelésére, terhesség megelőzésére használt anyagok vagy anyagok keverékei ... Wikipédia

Vérből, vérplazmából, valamint emberi vagy állati szervekből, szövetekből, növényekből, ásványi anyagokból nyert gyógyszerek betegségek megelőzésére, diagnosztizálására, kezelésére, terhesség megelőzésére használt anyagok vagy anyagok keverékei ... Wikipédia