Az osteoarthritis modern terápiája. Szelektív gyulladáscsökkentők: klinikai hatásosság, hatásmechanizmus, mellékhatások Szelektív COX-blokkolók

Karateev A.E. (Állami Reumatológiai Kutatóintézet, RAMS, Moszkva)

Nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok)- egyedülálló gyógyszerosztály, amely a terápiás hatások széles skáláját, a könnyű használatot és a viszonylag alacsony költséget ötvözi. Az NSAID-okat terápiás és profilaktikus célokra a betegségek és kóros állapotok igen széles körében alkalmazzák, a klinikai gyakorlatban és a mindennapi életben leggyakrabban használt gyógyszercsoport. Sajnos az NSAID-ok alkalmazását nemkívánatos hatásaik korlátozzák, elsősorban a gyomor-bél traktusban (GIT) e gyógyszerek szedésével összefüggő kóros elváltozások kialakulása. Ebben a problémában a központi helyet az úgynevezett NSAID-ok által kiváltott gasztropátia kapja – a felső gyomor-bél traktus elváltozásai, amelyekre jellemző a nyálkahártya károsodásának kialakulása (erózió, fekélyek és ezek szövődményei). Az igen komoly egészségügyi és társadalmi problémát jelentő NSAID-ok által kiváltott gasztropátia megelőzésének módjainak keresése a tudományos kutatások egyik kiemelt területévé vált az elmúlt években.

Az NSAID-ok új osztályának – a ciklooxigenáz 2 (COX-2) szelektív gátlóinak – létrehozása új irányt nyitott az NSAID-ok által kiváltott gasztropathia lakossági megelőzésében. Jelenleg bebizonyosodott, hogy a súlyos gastroduodenális szövődmények (a felső gyomor-bél traktus fekélye, gyomor-bélrendszeri vérzés (GI) és fekélyperforáció) lényegesen ritkábban fordulnak elő szelektív COX-2-gátlók szedése esetén, mint a „klasszikus” NSAID-ok alkalmazásakor. Ugyanakkor ezeknek a gyógyszereknek a gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatása kielégítő volt, és összehasonlítható a „klasszikus” NSAID-okéval. , amely lehetővé teszi a szelektív COX-2 gátlók széles körű alkalmazását a klinikai gyakorlatban.

A szelektív COX-2 gátlók alkalmazásának legfontosabb területe az NSAID-ok által kiváltott gasztropátia kialakulásának ún. Ismeretes, hogy a „klasszikus” NSAID-ok olyan betegeknél történő alkalmazása, akiknek a kórtörténetében a felső gyomor-bél traktus nyálkahártyájának fekélye vagy többszörös eróziója (ME) szerepel, jelentősen megnöveli e patológia és az olyan veszélyes szövődmények kiújulásának kockázatát, mint a perforáció és a gyomor-bélrendszeri betegségek. traktus. Ez a betegcsoport, amely a hosszú távú NSAID-kezelés indikációival rendelkező betegek 15-20%-át teszi ki, a legnehezebb a megfelelő gyulladáscsökkentő terápia kiválasztása szempontjából.

Ugyanakkor nincs meggyőző bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a szelektív COX-2-gátlók alkalmazása olyan betegeknél, akiknek anamnézisében fekély szerepel, biztonságosabb lenne, mint a klasszikus NSAID-ok alkalmazása. Ezzel a kérdéssel csak egy tanulmány készült, amelyet a bizonyítékokon alapuló orvoslás szabványai szerint végeztek, és amely a specifikus COX-2-gátlók (celekoxib) gastroduodenális toleranciájának vizsgálatára irányul olyan betegeknél, akiknél nagy a kockázata a súlyos gastroduodenális szövődmények kialakulásának. Ez F. Chan és munkatársai tanulmánya. (2002) , amely a gyomor-bélrendszeri vérzés kiújulásának gyakoriságát hasonlította össze azoknál a reumás betegségekben szenvedő betegeknél, akiknél ez a szövődmény szerepelt 6 hónapos celekoxib 400 mg/nap vagy 100 mg/nap diklofenak és 20 mg/nap omeprazol kombinációja után. A kiújulás aránya a főcsoportban 4,9%, a kontrollcsoportban 6,4% volt (a különbség nem szignifikáns).

Hazánkban továbbra is nagyon súlyos a helyzet az NSAID-ok által kiváltott gastropathia megelőzésével. Nem fejlesztették ki a gyógyszerek nemkívánatos hatásainak monitorozásának gyakorlatát, nem rendszeresítették az NSAID-ok biztonságos kezelésének megközelítéseit, és nincsenek egyértelmű ajánlások a szelektív és specifikus COX-2 gátlók klinikai gyakorlatban történő alkalmazására vonatkozóan. Ezért érdekesnek és időszerűnek tűnik a szelektív COX-2-gátlók gastroduodenális toleranciájának vizsgálata olyan betegeknél, akiknek anamnézisében fekély szerepel.

Ehhez a vizsgálathoz a nimesulidet választottuk (Nimesil; Berlin Chemie). Ez a gyógyszer a szelektív COX-2 gátlók csoportjának tipikus képviselője, Oroszországban széles körben használják, stabil gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatással rendelkezik, valamint jó a gastroduodenális tolerancia profilja. A Nimesil (oldható) adagolási formája jelentősen csökkentheti a felső gyomor-bél traktus nyálkahártyájával való érintkezés idejét, és bizonyos mértékig csökkentheti az érintkezési károsodások kialakulásának kockázatát.

Cél A jelen vizsgálat a nimesulid biztonságosságának értékeléséből állt olyan reumás betegségben szenvedő betegeknél, akiknek anamnézisében a gyomor és/vagy a nyombél nyálkahártyájának fekélye vagy ME-je szerepel (DU).

Anyagok és metódusok

A vizsgálati csoport 42 krónikus reumás betegségben szenvedő, 22 és 73 év közötti betegből állt, akik hosszú ideig (legalább 6 hónapig) szedtek NSAID-t.

Bevételi kritériumok a következők voltak: a kórelőzményben (endoszkópia szerint) a vizsgálat megkezdése előtt legfeljebb 6 hónapon belül gyomor- vagy nyombélfekélyek vagy ME (n>10), amelyek jelentős mértékben NSAID szedése közben jelentkeztek, és az NSAID-ok szedésének folytatásának szükségessége legalább 3 hónapig.

Kizárási kritériumok a következők voltak: nyílt fekély jelenléte vagy a felső gyomor-bél traktus 5-nél több eróziója a vizsgálatba való belépéskor, súlyos funkcionális károsodás, súlyos társbetegség, gyomor-bélrendszeri vérzés a kórtörténetben (az elmúlt 12 hónapban) vagy a fekély perforációja, allergiás reakció a vizsgált gyógyszerekre, és a jelenlegi felhasználás a protonpumpa-gátlók (PPI-k) vagy a misoprostol vizsgálatába való bevonása.

A vizsgálatba bevont betegeket véletlenszerűen 2 csoportra osztották. A betegek kulcsfontosságú demográfiai adatait itt mutatjuk be Asztal 1. Közülük a középkorú és idős nők domináltak, többnyire rheumatoid arthritisben (RA) és osteoarthritisben (OA) szenvedő betegek. A betegek túlnyomó többsége mindkét csoportban a vizsgálatba való felvétel időpontjában diklofenakot szedett, körülbelül egyharmaduk glükokortikoszteroidokat (GCS) kapott napi 5-15 mg dózisban és citotoxikus gyógyszereket (főleg metotrexátot). Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a demográfiai mutatókban és az alapbetegség terápia jellegében a vizsgálati csoportokba tartozó betegek körében.

A gasztrointesztinális traktus kezdeti patológiáját a vizsgált csoportokban a 3. táblázat mutatja be. A gyomorban lokalizált fekélyek voltak túlsúlyban, ami általánosságban megfelel az NSAID-ok által kiváltott gastropathia populációszerkezetének. Ritkábban fordult elő a nyombélfekély vagy a gyomornyálkahártya ME-je. A vizsgálati csoportokban nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a fekélyes anamnézis természetében.

Az 1. csoportba tartozó betegek 200 mg/nap nimesulidet kaptak 2 adagban, a 2. csoportba tartozó betegek 100 mg/nap diklofenakot kaptak. A különböző adagolási formákban alkalmazott vizsgálati gyógyszerek megfelelőbb összehasonlítása és az NSAID-ok kontakthatásának kizárása érdekében a kontrollcsoportban a diklofenakot napi kétszer 50 mg-os kúpok formájában írták fel. Az 1. és 2. csoportba tartozó betegek szükség esetén (gastralgia és dyspepsia esetén) antacidokat (naponta legfeljebb 4 alkalommal) szedtek. A 2. csoportban minden betegnek napi 150 mg ranitidint írtak fel.

Az EGDS-t a vizsgálat megkezdése előtt és 12 héttel azután végezték el. Az első EGDS-en vagy ME jelenlétében standard fekélyellenes terápiát (omeprazol 40 mg/nap 2-4 héten keresztül) végeztünk, majd az EGDS által igazolt fekélyes hegesedést követően a betegeket bevontuk a vizsgálati programba.

Az NSAID-ok biztonságosságát az ismételt endoszkópia (12 hét után) adatai alapján értékelték, az NSAID-ok által kiváltott gastropathia relapszusainak gyakorisága szerint. Az NSAID-ok által kiváltott gasztropátia kiújulásának tekintették a fekélyek (a nyálkahártya legalább 0,5 cm-es, jól látható mélységű lokális károsodása) és a gyomor- vagy nyombélnyálkahártya ME újbóli kimutatását. .

Ezenkívül értékelték a gyomor-bél traktusból származó szubjektív érzések dinamikáját (gastralgia és dyspepsia). Egyes betegeknél súlyos gastralgia és dyspepsia esetén az EGDS-t a tervezett időpont előtt végezték el.

A kapott adatok matematikai feldolgozása standard statisztikai programokkal történt. A csoportok közötti különbségek statisztikai szignifikanciáját Student-féle t-próbával, c2-vel és Fisher-féle egzakt teszttel értékeltük.

Kutatási eredmények

Az 1. csoportba tartozó 18 betegnél ismételt EGDS-t végeztünk. 2 beteg a tervezett időpont előtt - a vizsgálat kezdetétől számított 6, illetve 10 hét elteltével. 3 betegnél a Nimesil szedésének korai szakaszában (kevesebb, mint 2 héttel a vizsgálat kezdetétől számított) megszakítása miatt endoszkópiát nem végeztek, 1 beteg kiesett a megfigyelésből (a kontroll időpontokban nem jelent meg a vizsgálatban) .
A 2. csoportba tartozó 18 betegnél ismételt EGDS-t végeztünk 1 beteg a tervezett időpont előtt, a vizsgálat kezdetétől számított 6 hét elteltével. 2 beteg esett ki a megfigyelésből (kontrollidőszakban nem jelent meg a vizsgálatban).
A gyomorfekély kiújulását az 1. csoportba tartozó 1 betegnél (5,6%) észlelték. Az NSAID-ok által kiváltott fekélyek és eróziók visszaesését a 2. csoportba tartozó 6 betegnél (33,3%) regisztrálták: 4 betegnél gyomorfekély, 1 ME és 1 nyombélfekély volt (p = 0,0424; ábra).
Gastralgia és dyspepsia jelenlétét az 1. csoportba tartozó 19 betegből 7-nél (36,8%) és a 2. csoport 18 betegéből 4-nél (22,2%; p = 0,0539), a 2. csoportba tartozó 1 betegnél pedig súlyos gastralgia okozta korai lefolyást. EGDS.
A Nimesil terápiás hatását 8 beteg értékelte "jónak" (38,1%), "kielégítőnek" - 9 (42,9%), "nem kielégítőnek" - 4 (19,0%), és 2 betegnél a nem kielégítő hatás a a terápia megszakítását okozhatják a korai szakaszban. Az értékelést az 1. csoportba tartozó 21 betegen végezték el.
A diklofenak terápiás hatását 7 beteg (36,8%) "jónak", 10 (52,6%) "kielégítőnek", 2 betegnek "nem kielégítőnek" (10,5%) értékelte. Az értékelést a 2. csoportba tartozó 19 betegen végezték el.
Az 1. és 2. csoportba tartozó betegeknél előforduló (nem eróziós és fekélyes elváltozások előfordulásával összefüggő) mellékhatásokat az alábbi táblázat mutatja be. 4. táblázat. Leggyakrabban a betegeknél jelentkeztek dyspeptikus tünetek, az 1. csoportba tartozó betegeknél gyakrabban (statisztikailag nem szignifikáns), mint a 2. csoportban.

Az eredmények megvitatása

A Nimesil napi 200 mg-os adagja 3 hónapon át történő szedése során az NSAID-ok által kiváltott fekélyek és ME-relapszusok szignifikánsan és szignifikánsan ritkábban fordultak elő, mint a diklofenak 100 mg/nap kúpok formájában történő alkalmazásakor. Így (tudásunk szerint) hazai vizsgálatban először sikerült megbízható adatokat szerezni a szelektív COX-2 gátlók alkalmazásának lehetőségéről olyan betegeknél, akiknél nagy a kockázata az NSAID-ok által kiváltott gyomorbántalmak kialakulásának. Természetesen a vizsgált csoportok kis mérete, a viszonylag rövid megfigyelési időszak és a vizsgálat nyitottsága nem teszi lehetővé, hogy globális következtetéseket vonjunk le a szelektív COX-2 gátlók széles körű alkalmazásának kilátásairól olyan betegeknél, akiknek anamnézisük van. a fekélyektől. Tanulmányunk ugyanakkor "kiindulópontként" szolgálhat a témával kapcsolatos hosszabb távú, többközpontú vizsgálatokhoz.

A gyomorfekély kiújulását csak 1 betegnél figyelték meg, akik nimesulidot szedtek. Ez a tény ismét megerősíti, hogy a szelektív és specifikus COX-2 gátlók alkalmazása jelentősen csökkenti, de nem szünteti meg teljesen a súlyos gastroduodenális szövődmények kialakulásának kockázatát. Így az egyik legnagyobb vizsgálatban (MELISSA) kimutatott súlyos gastroduodenális szövődmények gyakorisága a meloxicam és a diklofenak szedése közben nem tért el szignifikánsan (5, illetve 7 eset). Kimutattuk a fekélyek kialakulásának lehetőségét meloxicamot szedő betegeknél , meg kell jegyezni, hogy legtöbbjüknek fekélytörténete volt. A celekoxib és az aszpirin thrombocyta-aggregációt gátló dózisainak kombinációja jelentősen növeli a gastroduodenális szövődmények kialakulásának kockázatát, ami egyenlővé teszi e patológia kialakulásának kockázatát a "klasszikus" NSAID-ok (CLASS) szedése közben.

Megjegyzendő, hogy a megfelelő gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító terápia szempontjából a gastropathia súlyos kockázati tényezőivel rendelkező betegek csoportja tűnik a legnehezebbnek. Erre a csoportra összpontosul számos, az NSAID-ok által kiváltott gasztropátia problémájával foglalkozó kutatócsoport figyelme. .

A relapszusok előfordulása a kontrollcsoportban lévő betegek egyharmadánál teljesen természetesnek tűnik. Tehát egy, az Egyesült Államokban végzett nagy speciális tanulmány szerint az NSAID-ok szedésével összefüggő gyomorfekély visszaesése még gyakrabban - az esetek 49% -ában alakult ki. . A kontrollcsoport az Oroszországban nagyon elterjedt taktikát utánozza, amikor olyan reumás betegeket kezelnek, akiknek az anamnézisében NSAID-ok által kiváltott gasztropátia szerepel. A gyertyatartó formák használata, amint azt korábban bemutattuk és ez a munka megerősítette, nem kerüli el a fekélyek és a felső gyomor-bél traktus ME kiújulását. Az NSAID-ok által kiváltott gasztropátia patogenezisében az NSAID-ok nyálkahártyára gyakorolt szisztémás negatív hatása a vezető szerepet, míg a dyspeptikus jelenségek kialakulásáért inkább a kontakthatás a felelős. A ranitidint még mindig széles körben alkalmazzák az orosz orvosok a felső gyomor-bél traktus NSAID-okkal összefüggő patológiájára, viszonylag alacsony költsége és jó tolerálhatósága miatt. Kétségtelen azonban, hogy ez a gyógyszer jelenleg nem tekinthető hatékony profilaktikusnak az NSAID-ok által kiváltott fekélyek és gyomoreróziók visszaesése ellen. .

Egy speciális megbeszélés szükségessé teszi a fekélyek és eróziók kiújulásával nem összefüggő mellékhatások viszonylag nagy gyakoriságát, amelyek a Nimesil-t szedő betegeknél fordultak elő, összehasonlítva a kontrollcsoportban lévő betegekkel. Ez mindenekelőtt annak a ténynek köszönhető, hogy szinte minden beteg hosszú ideig (legalább 6 hónapig) szedett diklofenakot a vizsgálat megkezdése előtt. Ezért, amikor a diklofenakot kúpban írták fel olyan betegeknek, akik korábban szájon át szedték ezt a gyógyszert, és elég jól tolerálták, nehéz volt bármilyen mellékhatásra számítani. Ezenkívül a gyógyszer kúp formájának H2-blokkolóval kombinációban történő alkalmazása lehetővé tette a dyspepsia gyakoriságának és súlyosságának jelentős csökkentését a kontrollcsoportban lévő betegeknél. Megjegyzendő, hogy a szelektív COX-2 gátlók (például meloxicam) és a "klasszikus" NSAID-ok tolerálhatóságára vonatkozó legismertebb összehasonlító vizsgálatok nem mutattak ki szignifikáns különbséget a dyspepsia gyakoriságában ezek alkalmazása során. Így a gastralgia és a dyspepsia előfordulása a meloxicamot szedő betegeknél 13%, a diklofenakot szedő betegeknél pedig 19% volt (MELISSA). . A súlyos dyspeptikus tünetek a celekoxib szedése során előforduló leggyakoribb szövődmények közé tartoznak. A CLASS tanulmányban a gyomor-bélrendszeri tünetek összesített incidenciája celekoxib szedése közben 29,9% volt (a kontrollcsoportban - 35,6%). A betegek 8,0%-ánál (a kontrollcsoportban 10,1%) szubjektív tünetek okozták a gyógyszer szedését. A vizsgálatokba bevont betegek közül csak nagy részük tette statisztikailag szignifikánsnak a különbségeket e gyógyszerek szubjektív toleranciájában (a „klasszikus” NSAID-okhoz képest).

A főcsoport 2 betegének tartós vérnyomás-emelkedése teljesen természetes, mivel hosszú ideig artériás magas vérnyomásban szenvedtek, és megfelelő vérnyomáscsökkentő kezelésben részesültek. Általánosságban elmondható, hogy az artériás magas vérnyomás az NSAID-ok meglehetősen gyakori és tipikus nemkívánatos hatása, valószínűleg a veseerekre gyakorolt negatív hatás miatt. Tehát F. Chan et al. a nephropathia megnyilvánulásai (amelyek közé tartozott az artériás magas vérnyomás, ödéma és károsodott vesefunkció) a celekoxib szedése alatt a betegek 24,3%-ánál fordultak elő. Nyilvánvalóan figyelembe kell venni az ilyen nemkívánatos események kialakulásának lehetőségét, amikor a nimesulidot artériás hipertóniában szenvedő betegeknek írják fel.

Figyelembe kell venni egy betegnél a látásélesség csökkenése előfordulását, figyelembe véve több társbetegségét (artériás magas vérnyomás, diabetes mellitus, zöldhályog, szürkehályog). Kétségtelen, hogy egy ilyen szövődmény nem járhat együtt a Nimesil bevitelével, azonban időrendileg egybeesett a vizsgálat időpontjával, ezért mellékhatásként kell besorolni. Meg kell jegyezni, hogy a csökkent látásélesség epizódjai is a lehetséges, bár viszonylag ritka, nem specifikus mellékhatások közé tartoznak, amelyek NSAID-ok szedése közben jelentkeznek.

A Nimesil szedése során fellépő mellékhatások viszonylag magas gyakoriságát a vizsgálati csoport jellemzői határozzák meg, amelybe olyan súlyos krónikus ízületi patológiában szenvedő betegek is beletartoztak, akik reumaellenes gyógyszerek komplexét kapták. Mindazonáltal a vizsgálat fő célja megvalósulni látszik, hiszen a reumatológiai gyakorlatban az NSAID-ok alkalmazásának fő problémája éppen a fekélyek vagy ME kialakulásával összefüggő súlyos gastroduodenalis szövődmények.

következtetéseket

A Nimesil biztonságosabb gyógyszernek tekinthető, mint a „klasszikus” nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek a súlyos gyomor-nyombélrendszeri szövődmények kialakulásával kapcsolatban olyan reumás betegeknél, akiknek anamnézisében fekély szerepel. A kapott adatok lehetővé teszik számunkra, hogy a Nimesil-t tekintsük a választott gyógyszernek, ha folytatni kell az NSAID-ok szedését olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében NSAID okozta gastropathia szerepel.

A szelektív COX-2 gátlók (Nimesil) alkalmazásának javallatai

Általános jelzés
További jelzések
1. gyomorfekély vagy nyombélfekély anamnézisében;
2. további kockázati tényezők jelenléte az NSAID-ok által kiváltott gasztropátia kialakulásához (65 év feletti életkor, súlyos komorbiditás - koszorúér-betegség, diabetes mellitus stb., nagy dózisú kortikoszteroidok, antikoagulánsok, vérlemezke-gátló aszpirin adagok egyidejű bevételének szükségessége) );
3. dyspeptikus jelenségek jelenléte fekélytörténet ("nem fekélyes dyspepsia") és gastrooesophagealis reflux hiányában.
másodlagos időpontban(olyan betegeknél, akik hosszú ideje nem szelektív COX-2-gátlókat szednek):
1. a kórelőzményben szereplő NSAID-ok által kiváltott gyomornyálkahártya vagy nyombélfekély vagy ME;
2. fejlődés a diszpeptikus szindróma nem szelektív COX-2-gátlóinak szedésének hátterében, a nyálkahártya eróziós és fekélyes elváltozásainak hiányában ("NSAID-asszociált dyspepsia").

Megjegyzés: A szelektív COX-2-gátlók (Nimesil) szedése közben a fekélyellenes gyógyszerekkel történő további gyógyszeres profilaxis felírásának szükségességét egyénileg kell eldönteni, a gastropathia kockázati tényezőinek kombinációja esetén.

Irodalom

Nasonov E. L. A ciklooxigenáz-2 és a gyulladás specifikus inhibitorai: a Celebrex gyógyszer alkalmazásának kilátásai // Ross. reumatol. - 1999. - 4. sz. - S. 2-11.
Nasonov E. L., Karateev A. E. Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek használatával kapcsolatos gyomorelváltozások (1. rész) // Klin. édesem. - 2000. - 3. sz. - S. 4-10; (2. rész) // Klin. édesem. - 2000. - 4. sz. - S. 4-9.
Tsvetkova E. S. Movalis osteoarthritisben // Ter. archívum. - 1999. - 11. sz. - S. 48-50.
Hawkey C, Kahan A, Steinbruck K és társai. A meloxicam gasztrointesztinális tolerálhatósága összehasonlította a diklofenakot osteoarthritises betegekben. Nemzetközi MELISSA Tanulmányi Csoport. Meloxicam nagyszabású nemzetközi tanulmány biztonsági értékelése. Br J Rheumatol 1998;37:1142.
Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL és mások. Gasztrointesztinális toxicitás a celekoxibbal szemben a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel osteoartritis és rheumatoid arthritis esetén. A CLASS vizsgálat: Randomizált, kontrollált vizsgálat. JAMA 2000;284:1247-55.
Chan F, Hung L, Suen B. Celecoxib versus diklofenak és omeprazol a visszatérő fekélyvérzés kockázatának csökkentésében ízületi gyulladásban szenvedő betegeknél. N Engl J Med 2002;347:2104-10.
Karateev A. E., Muravyov Yu. V., Aseeva E. M. A gyomor- és nyombélfekélyek előfordulása meloxicammal kezelt betegeknél (esetismertetés) // Vrach. - 2002. - 1. sz. - S. 34-36.
Graham DY, Agrawal NM, Campbell DR. et al. Fekélymegelőzés a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek hosszú távú használóinál: egy kettős vak, randomizált, multicentrikus, aktív és placebo-kontrollos vizsgálat eredménye a misoprostol és a lansoprazol között. Arch Intern Med 2002;162:169-75.
Steen KSS, Lems WF, Aertsen J és mtsai. Klinikailag megnyilvánuló fekélyek és szövődményeik előfordulása rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. Ann. Rheum Dis 2001;60:443-7.

A fájdalomcsillapítók alkalmazásának elvei akut és krónikus fájdalom esetén
Osipova N.A., Petrova V.V., Abuzarova Guzel Rafailovna
Nem szteroid gyulladásgátló szerek: a szív- és érrendszeri biztonság kérdései
Yu. A. Karpov, T. Yu. Kulikova
Tüneti fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő terápia reumás betegségekben
A. E. Karateev, NIIR RAMS, Moszkva
Absztrakt: az etorikoxib és a diklofenak terápiás hatékonyságának és tolerálhatóságának összehasonlító értékelése az osteoarthritis kezelésében
E. B. Grishchenko – Ph.D. Tudományok, MGMSU
A migrén és kezelése
Kadykov A.S., Shakhparonova N.V.
Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek a hátfájás kezelésére
Cervikogén fejfájás: diagnózis és terápia
O.V. Vorobyeva, Idegbetegségek Osztálya, FPPOV GOU VPO MMA névadója I. M. Sechenov
Diklofenak-nátrium (Voltaren): az "arany standard" a nem szelektív gyulladáscsökkentő gyógyszerek között
V.A. Nasonova, az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériumának reumatológus főorvosa, az Orosz Orvostudományi Akadémia akadémikusa, professzor
NEUROGÉN FÁJDALOMSZINDRÓMÁK Ibuprofen a neurogén fájdalom szindrómák kezelésében
G. R. Tabeeva, Idegbetegségek Osztálya, FPPOV, Moszkvai Orvosi Akadémia. I. M. Sechenov
Az osteoarthritis elleni küzdelem új módszerei
Az orvostudományok doktora, az Ízületi Patológiai Tudományos és Gyakorlati Központ igazgatója, Vladimir Pimonov, Galina Labzina
A meloxicam a választott gyógyszer az osteoarthritis kezelésében
Balabanova R.M., Egorova O.N.
Az NSAID-ok alkalmazásának lehetősége gasztrointesztinális és kardiovaszkuláris kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél
Karateev A.E.
Hátfájás
Kudakova A.M., Levin Ya.I.
Élet Vioks után
Daria Poljakova
A kéz alagút szindrómái
Golubev V.L., Merkulova D.M., Orlova O.R., Danilov A.B., Idegbetegségek Osztálya, I. M. Sechenovról elnevezett FPPOV MMA
NSAID-ok által kiváltott gyomor-nyombélfekély, amelyet vérzés bonyolít
Evseev A.M.
Fájdalomterápia. Hogyan lehet elkerülni a komplikációkat?
Danilov A.B., Idegbetegségek Osztálya FPPOV MMA őket. I. M. Sechenov
A nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek hatékonysága a klinikai gyakorlatban
Chichasova N.V., I.M. után elnevezett MMA. Sechenov
A nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek használatának fő kérdései, amelyek a szakembereket érintik
N.V. Chichasova
Az osteoarthritis kezelése: különböző gyulladáscsökkentő gyógyszerek hatása a porcszövetre
N.V. Chichasova
Nem szteroid gyulladásgátló szerek: kezelésbiztonsági kérdések
E.L. Nasonov, Reumatológiai Osztály, FPPO, Moszkvai Orvosi Akadémia. ŐKET. Sechenov
Az akut vertebrogén fájdalom szindróma kezelése
STB. Kamcsatnov, Neurológiai és Idegsebészeti Osztály, Orosz Állami Orvosi Egyetem, Moszkva
Hátfájás: kezelés és megelőzés
A celekoxib alkalmazása a reumatológiában, kardiológiában, neurológiában és onkológiában
A.E. Karateev, MD, Reumatológiai Intézet, Orosz Orvostudományi Akadémia, Moszkva
A nem szteroid gyulladáscsökkentők máj- és gasztrotoxicitása: lehetséges metszéspontok
M.A. Evseev, MD, MMA, I.M. Sechenov
A nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel történő kezelés lehetősége a gastroduodenális zóna erozív és fekélyes elváltozásaiban szenvedő betegeknél
M.A. Evseev, GOU VPO Moszkvai Orvosi Akadémia. I. M. Sechenov; A.M. Verenok, a Moszkvai Egészségügyi Minisztérium 2. számú Kórháza háborús veteránok számára
Hogyan lehet elkerülni a szív- és érrendszeri szövődmények kialakulását a fájdalom kezelésében?
A.E. Karateev, E.L. Nasonov, Orosz Orvostudományi Akadémia Reumatológiai Intézete
Hátfájás diagnosztizálása és kezelése posztmenopauzás nőknél
T.T. Batysheva, G.Ya. Schwartz, Rehabilitációs Klinika No. 7, Moszkva
Az osteoarthritis modern terápiája
V.V. Badokin
A celekoxib a ciklooxigenáz-2 első specifikus inhibitora
E.L. Nasonov
NSAID által kiváltott enteropathia: epidemiológia, patogenezis és klinikai lefolyás
Evseev M.A., Kruglyansky Yu.M., I.M.-ről elnevezett MMA. Sechenov
Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek alkalmazása aneszteziológiában és újraélesztésben
Burov N.E.
Narkotikus fájdalomcsillapítók alkalmazása krónikus, nem rákos fájdalom kezelésében
Ananyeva L.P.
Fájdalomcsillapítók alkalmazása a fájdalom kezelésére gyermekeknél
Elaster J. J. Wood, Charles Verde, Javille f. Setna, Children's Hospital, Boston, Harvard Medical School, Boston, USA
A nem szteroid gyulladáscsökkentőkről
V.S. Shukhov, az orvostudományok doktora, professzor
Fájdalom. Klinikai irányelvek különböző fájdalomszindrómákkal küzdő betegek kezelésére
Shukhov V.S., Egészségügyi Világszervezet
Az NSAID-ok ésszerű megválasztása komorbiditásban: ízületi betegségek és magas vérnyomás
ŐKET. Marusenko, az orvostudomány kandidátusa, N.N. Vezikova, az orvostudományok kandidátusa, egyetemi docens, V.K. Ignatiev, az orvostudományok doktora, professzor, Petrozsényi Egyetem, Kórházi Terápiás Osztály

HOGY SEGÍTSÜNK A GYAKORLÓNAK

SZELEKTÍV CIKLOOXIGENÁZ-2 GÁTLÓK ÉS "VÉDETT" NEM SZTEROID GYULLADÁSGÁTLÓ GYÓGYSZEREK: KÉT MÓDSZER A GYÓGYSZERSZÖVŐDÉSEK MEGELŐZÉSÉRE

Karateev A.E.

Szövetségi Állami Költségvetési Intézet "Reumatológiai Kutatóintézet, N. N. V.A. Nasonova, RAMS, Moszkva

A nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) nélkülözhetetlen eszközei az akut és krónikus fájdalom leküzdésének. Széles körben alkalmazzák a mozgásszervi rendszer betegségeiben, valamint sérülések és sebészeti beavatkozások utáni fájdalomcsillapításra. Sajnos az NSAID-ok számos osztály-specifikus mellékhatást okozhatnak, elsősorban a gyomor-bél traktusra (GIT) és a kardiovaszkuláris rendszerre (CVS). A legismertebb szövődmény az NSAID gasztropátia, amely gyomor- és/vagy nyombélfekély (DUC), vérzés, perforáció és a gyomor-bél traktus átjárhatóságának károsodásaként nyilvánul meg. Az NSAID gasztropátia megelőzése 2 fő módszeren alapul: új, biztonságosabb gyógyszerekre való átállás vagy NSAID-okkal együtt erős fekélyellenes gyógyszerek felírása.

A coxibok alkalmazása a gyomor-bélrendszeri szövődmények megelőzésének módszereként. A "coxibok" (az angol COX rövidítésből) - a ciklooxigenáz (COX) aktivitás gátlói - fő előnye a COX különböző formáira gyakorolt hatás szelektivitása: terápiás dózisokban gyakorlatilag nem befolyásolják a COX-1 fiziológiás enzimet. , csak a COX-2 indukálható változatát gátolja. Ez csökkenti az NSAID-ok negatív hatását a gasztrointesztinális nyálkahártya védőpotenciáljára, és csökkenti a károsodás valószínűségét.

Oroszországban a coxib családot két gyógyszer, a celekoxib és az etorikoxib képviseli, amelyeket alaposan teszteltek annak bizonyítására, hogy jobbak a nem szelektív COX-2 gátlókkal (n-NSAID) szemben.

A celekoxib biztonságosságát 2 nagy, randomizált, kontrollos vizsgálat (RCT) – CLASS és SUCCESS-1 – igazolja. Ezek közül az elsőben a celekoxibot (800 mg/nap), valamint a referenciagyógyszereket, a diklofenakot (150 mg/nap) és az ibuprofént (2400 mg/nap) írtak fel 6 hónapra körülbelül 8000 rheumatoid arthritisben (RA) szenvedő betegnek. ) és az osteoarthritis (OA). Alacsony dózisú aszpirint (NDA) (325 mg/nap vagy kevesebb) lehetett felírni a javallatok szerint, amit végül a résztvevők körülbelül 20%-a szedett. Teljesen se-

Súlyos gyomor-bélrendszeri szövődmények a celekoxibbal kezelt betegek 0,76%-ánál, az aktív kontrollcsoportban pedig a betegek 1,45%-ánál fordultak elő. Ez a különbség statisztikailag nem volt szignifikáns, de szignifikáns volt azoknál a személyeknél, akik nem kaptak NDA-t: 0,44% vs. 1,27% (p< 0,05). В 3-месячное РКИ SUCCESS-1 были включены только больные ОА, которые получали целекоксиб в дозе 200 или 400 мг (n = 8800), а также диклофенак (100 мг) или напроксен (1000 мг) (n = 4394). НДА применяли гораздо реже (7,1%), поэтому результаты были однозначны: желудочно-кишечные кровотечения и перфорации язв были выявлены у 2 и 7 больных (р = 0,008).

A celekoxib alkalmazásakor fennálló gyomor-bélrendszeri szövődmények alacsony kockázatát 31 RCT (összesen 39 605 beteg) metaanalízise igazolja: veszélyes gyomor-bélrendszeri szövődmények több mint 2-szer ritkábban fordultak elő ezzel a gyógyszerrel, mint a kontrollokban (0,4% és 0,9%) illetőleg) .

A celekoxib előnyeit 2 RCT (3 és 6 hónap, n = 1059) mutatta ki, amelyek a felső gyomor-bél traktus endoszkópos képének dinamikáját vizsgálták a gyógyszer (400 mg), a naproxen (1000 mg) és a diklofenak szedése közben. 150 mg/nap). Ennek eredményeként gyomor/nyombélfekély 4 és 25%-ban (p = 0,001), illetve 4 és 15%-ban (p = 0,001) fordult elő.

Az utóbbi időben a nem szteroid gyulladáscsökkentők gyomor-bél traktusra gyakorolt negatív hatásának értékelésekor egyre nagyobb figyelmet fordítanak a vékonybél patológiájának kialakulásának kockázatára, amelynek permeabilitása megnövekszik, és krónikus gyulladások lépnek fel, amelyek a baktériumok vagy a chyme-ban található összetevőik behatolásával járnak. a bélfal (NSAID enteropathia). Ez a szövődmény súlyos vérzéssel, perforációval és szűkülettel jelentkezhet; legjellemzőbb jellemzője azonban a krónikus vashiányos anémia (IDA) kialakulásához vezető szubklinikai vérveszteség. Ez utóbbi jelentősen rontja a betegek állapotát, csökkenti a vér oxigénkapacitását és a stresszel szembeni ellenállást, ami végső soron meghatározza a szív- és érrendszeri balesetek fokozott kockázatát.

G. Singh és munkatársai integrált megközelítést alkalmaztak a gyomor-bélrendszeri szövődmények értékelésére.

aki 52 RCT metaanalízisét végezte el (n = 51 048), a celekoxibot placebóval és n-NSAID-okkal összehasonlítva. Összességében a gyomor-bélrendszeri vérzés, a perforáció, a gyomor- és nyombélfekély, valamint az IDA gyakorisága 1,8% volt a celekoxib szedése alatt. Ez az arány nem volt szignifikánsan magasabb, mint a placebónál (1,2%), de sokkal alacsonyabb, mint az n-NSAID-eknél (5,3%, p.< 0,0001) .

A CONDOR RCT-ben összefoglaló értékelést végeztek az NSAID-k gyomor-bél traktusra gyakorolt hatásáról. Ebben a vizsgálatban 4481, RA-ban vagy OA-ban szenvedő, az NSAID gasztropátia magas kockázatának kitett, Helicobacter pylorival nem fertőzött beteg kapott celekoxibot (400 mg) vagy diklofenakot (150 mg/nap) és omeprazolt (20 mg/nap) 6 hónapig. A súlyos gyomor-bélrendszeri szövődmények száma a diklofenak és omeprazol kombináció alkalmazásakor szignifikánsan magasabb volt, mint a celekoxib alkalmazásakor: gyomor-/nyombélfekély 20 és 5 betegnél, IDA 77 és 15 betegnél fordult elő, és szövődmények miatti kezelés megszakítására 8 betegnél volt szükség. a betegek %-a, illetve 6%-a (p< 0,001) .

A celekoxib relatív biztonságosságát a vékonybél állapotára vonatkozóan J. Goldstein és munkatársai erősítették meg. a videokapszula endoszkópos technika alkalmazása alapján. Ebben a vizsgálatban 356 önkéntes kapott celekoxibot (400 mg), naproxent (1000 mg) plusz omeprazolt (20 mg) vagy placebót 2 hétig. A felső gasztrointesztinális traktus állapotára gyakorolt hatásban nem volt különbség a csoportok között, de a vékonybél veresége kapcsán más volt a helyzet. A celekoxib csoportban a vékonybél nyálkahártya károsodását szenvedő betegek száma szignifikánsan kevesebb volt, mint a naproxen csoportban (16 és 55%, p.< 0,001), хотя и больше, чем в группе плацебо (7%) .

A celekoxib előnyeinek új megerősítése volt a GI-REASONS vizsgálat, amelynek során 4035 OA-s betegen értékelték a gyógyszer biztonságosságát, akik 6 hónapig kapták azt. A kontroll 4032 OA-s betegből állt, akiket eltérően írtak fel

Celecoxib H. pylori -

Rizs. 1. Súlyos gasztrointesztinális szövődmények előfordulási gyakorisága, beleértve a hemoglobinszint 20 g/l feletti csökkenését, celekoxib és hagyományos NSAID-ok 6 hónapos szedésének hátterében, H. pylori fertőzéstől függően: RCT GI-OKOK ( n = 8067) .

személyes n-NSAID-ok. A munka jellemzői a H. pylori fertőzés regisztrálása (ezt a mikroorganizmust a résztvevők körülbelül 33,6%-ánál mutatták ki), a protonpumpa-gátlók (PPI-k) és a H2-receptor-blokkolók használatának engedélyezése (ezeket a résztvevők 22,4%-a és 23,8%-a kapta meg). betegek) és az NDA kizárása. A fő biztonsági kritérium a gasztrointesztinális szövődmények gyakorisága volt, beleértve a hemoglobinszint 2 g/dl-nél nagyobb mértékű csökkenését, amely összefüggésbe hozható a gyomor-bél traktus nyálkahártyájának károsodásával. Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri szövődmények szignifikánsan ritkábban fordultak elő celekoxib alkalmazásakor (1,3%, illetve 2,4%, p.< 0,001) (рис. 1).

A GI-REASONS tanulmány a CONDOR tanulmányhoz hasonlóan egyértelműen bizonyítja a celekoxib nagyobb biztonságosságát a hagyományos NSAID-okhoz képest, beleértve a valós klinikai gyakorlatot szimuláló helyzeteket is.

Az etorikoxibot a celekoxibhoz hasonlóan az NSAID-terápia biztonságosságának javítására hozták létre. Mára ez lett a szelektív COX-2 inhibitorok koncepciójának kidolgozásának végpontja: a COX-1 / COX-2 gátló koncentrációk aránya etorikoxib esetében körülbelül 100, míg a celekoxib esetében csak körülbelül 6.

Az első vizsgálatok egyértelműen megerősítették az etorikoxib magas szintű biztonságosságát. Így az RCT-k 2003-ra elkészült metaanalízise, amely az etorikoxibot és az n-NSAID-ket hasonlította össze (n = 5441), a veszélyes gyomor-bélrendszeri szövődmények szignifikánsan alacsonyabb előfordulását mutatta ki az új gyógyszer alkalmazásakor. A vérzés, a perforáció és a klinikailag jelentős fekélyek összesített incidenciája etorikoxib (60-120 mg) szedése közben 1,24%, míg összehasonlító szerek (diklofenak, naproxen, ibuprofen) alkalmazásakor - 2,48% (p< 0,001) .

Az etorikoxib nagyobb biztonságosságára erős bizonyítékot szolgáltatott 2 nagy, 12 hetes RCT (n = 742 és n = 680), amelyek az endoszkópos felső GI fekélyek előfordulási gyakoriságát értékelték etorikoxibbal (120 mg) és ibuprofénnel kezelt RA-ban és OA-ban szenvedő betegeknél. (2400 mg), naproxen (1000 mg) vagy placebo. Ezt a szövődményt az etorikoxib szedése során a betegek 8,1 és 7,4%-ánál figyelték meg, azaz több mint 2-szer ritkábban, mint az n-NSAID-ok szedésekor (17 és 25,3%, p.< 0,001), хотя и чаще, чем при использовании плацебо (1,9 и 1,4%) .

Az etori-coxib előnyeit támasztó egyértelmű bizonyítékok sora azonban megszakadt a MEDAL, az eddigi legnagyobb NSAID-k RCT eredményeinek közzététele után. A tanulmány kitűzött célja annak bizonyítása volt, hogy az etorikoxib nem veszélyesebb a szív- és érrendszerre, mint a hagyományos NSAID-ok. A MEDAL 34 701 OA-ban és RA-ban szenvedő beteget vont be, akik etorikoxibot (60 vagy 90 mg) vagy diklofenakot (150 mg/nap) kaptak legalább 1,5 évig. Ugyanakkor a betegek, ha szükséges, használhatnak PPI-ket és NDA-t. Összesen-

ahol a fő eredmény született: az etorikoxib és a diklofenak alkalmazásakor a szív- és érrendszeri balesetek (beleértve a haláleseteket is) száma közel azonos volt.

A súlyos gyomor-bélrendszeri szövődmények előfordulási gyakoriságára vonatkozó adatok azonban kellemetlen meglepetést okoztak a MIDAL szervezőinek. Bár ezek teljes gyakorisága etorikoxib mellett szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a diklofenak esetében (1 és 1,4%, p.< 0,001), число эпизодов желудочно-кишечных кровотечений оказалось фактически равным - 0,3 и 0,32 эпизода на 100 пациентов в год. При этом одинаковая частота желудочно-кишечных кровотечений наблюдалась независимо от сопутствующего приема НДА и ИПП . Столь же трудно объяснить другой результат MEDAL. Оказалось, что частота побочных эффектов в дистальных отделах ЖКТ (таких, как кишечное кровотечение) при приеме эторикоксиба и ди-клофенака практически не различалась - 0,32 и 0,38 эпизода на 100 пациентов в год .

Mindazonáltal nem mondható, hogy a MEDAL eredményei teljesen áthúzzák a korábbi vizsgálatok adatait, de azt gondolják, hogy messze nem ismerjük az NSAID-ok használatával összefüggő gyomor-bélrendszeri szövődmények kialakulásának minden aspektusát, és azt is, hogy azok hosszú ideje -tartamú használat esetén patogenetikai tényezők kezdhetnek hatni, viszonylag rövid távú használatukban nem jelentősek.

Így jó okunk van a súlyos gasztrointesztinális szövődmények kockázatának jelentős csökkentéséről és a coxibok (celekoxib és etorikoxib) jobb tolerálhatóságáról beszélni az n-NSAID-okhoz képest. A celekoxib előnyeire vonatkozó bizonyítékok világosabbnak tűnnek; a gyógyszer biztonságosabbnak bizonyult nemcsak a felső, hanem az alsó gyomor-bél traktusban is.

A celekoxib gasztrointesztinális szövődményeinek alacsony kockázatát populációalapú vizsgálatok támasztják alá. 2012 végén 28 (1980-tól 2011-ig elvégzett) epidemiológiai vizsgálat metaanalízise jelent meg, amely a különböző NSAID-ok alkalmazása során fellépő gyomor-bélrendszeri szövődmények kialakulását értékelte. A celekoxib 1,45-ös minimális relatív kockázatot (RR) mutatott a gyomor-bélrendszeri szövődményekre; a kockázat egyértelműen magasabb volt ibuprofén (1,84), diklofenak (3,34), meloxicam (3,47), nimesulid (3,83), ketoprofen (3,92), naproxen (4,1) és indometacin (4,14) esetén. A tanulmány szerzői a hagyományos NSAID-ok egyik képviselője, az aceclofenac esetében a celekoxibhoz hasonlóan alacsony emésztőrendszeri szövődmények kockázatát határozták meg (1,43).

A celekoxib minden érdeme ellenére messze nem ideális. Magas kockázat esetén (különösen azoknál a betegeknél, akiknek bonyolult fekélyük volt, vagy NDA-t szednek), súlyos gyomor-bélrendszeri szövődményeket okozhat. Ebben a tekintetben nagyon

F. Chen és mtsai. . Ebben a vizsgálatban 441 reumás betegségben szenvedő beteg vett részt, akiknek a kórelőzményében súlyos vérzés szerepelt a felső gyomor-bélrendszeri fekélyekből, amelyek NSAID-ok szedése közben fordultak elő. A fekély sikeres gyógyulása és a H. pylori eradikációja után minden beteg celekoxibot (400 mg/nap) kapott 12 hónapig, vagy további profilaxis nélkül, vagy ezomeprazollal (20 mg) kombinálva. A nyomon követés során a csak celekoxibbal kezelt betegek 8,9%-ánál fordult elő újravérzés, és a celekoxibbal és ezomeprazollal kezelt betegek egyikénél sem.

A celekoxib és az etorikoxib fő hátránya, hogy a rendkívül szelektív COX-2 gátlók közé tartoznak - az NSAID-ok típusába, aminek köszönhetően a világ orvostársadalma megtanulta, hogy az NSAID-ok szív- és érrendszeri szövődményeket okozhatnak.

Így a MEDAL vizsgálat eredményei, bár nem mutattak növekedést a szív- és érrendszeri balesetek számában az etorikoxib alkalmazásával, egyértelműen negatív hatást mutattak az artériás hipertónia progressziójára. Ezenkívül a populációs vizsgálatok és az RCT-k metaanalízise jelentős kardiovaszkuláris kockázatot jelez a gyógyszer használatával kapcsolatban.

Meg kell jegyezni, hogy sok szakértő úgy véli, hogy a celekoxib, ellentétben más coxibokkal, meglehetősen biztonságos a CVS számára. Ezt a tényt egy sor populáció-alapú tanulmány is megerősíti, amelyeket P. McGettigan és D. Henry jól ismert szisztematikus áttekintésében (beleértve a metaanalízist is) ismertetett. A szerzők 30 eset-kontroll vizsgálat adatait értékelték, köztük 184 946 szív- és érrendszeri szövődményben szenvedő beteget, és 21 kohorszvizsgálat (amelyben összesen több mint 2,7 millió beteg vett részt) 2011-ig. A cardiovascularis szövődmények teljes kockázata (RR) celekoxib alkalmazásakor 1,17 volt (1,08-1,27); valamivel magasabb volt, mint a naproxen 1,09 (1,02-1,16) hátterében, és megegyezik az ibuprofénéval - 1,18 (1,11-1,25). Más NSAID-ok alkalmazásakor ez a mutató rosszabbnak bizonyult - 1,20 (1,07-1,33) a meloxicam, 1,30 (1,19-1,41) az indometacin, 1,40 (1,27-1,55) a diklofenak és 2,05 (1,45-1,45) az et.

Nem szabad azonban figyelmen kívül hagyni számos komoly tanulmányt, amelyek arra utalnak, hogy a celekoxib növelheti a szív- és érrendszeri balesetek kockázatát. Tehát 2011-ben S. Trelle et al. közzétett egy metaanalízist 31 RCT-ről (összesen 116 429 beteg), amely a celekoxib, etorikoxib, lumirocoxib és rofekoxib biztonságosságát vizsgálta; Különféle n-NSAID-ok és placebo szolgáltak kontrollként. Az értékelési kritérium a szívinfarktus, a stroke és a szív- és érrendszeri szövődmények miatti halálozás kockázata volt. A kapott adatokkal összhangban a szívizominfarktus kialakulásának kockázata a háttérben

a celekoxib bevitele magasabb volt, mint az etorikoxib (OR 1,35 és 0,75), valamint a referencia-gyógyszerek, a diklofenak (0,82) és a naproxen (0,82), de alacsonyabb, mint az ibuproféné (1,61). A legfontosabb, hogy megnőtt a halálozás kockázata a celekoxib mellett (2,07), különösen a naproxenhez képest (0,98). Igaz, valamivel alacsonyabb volt, mint az ibuprofénnél (2,39), és jelentősen alacsonyabb, mint a diklofenaknál (3,98) és az etorikoxibnál (4,07).

Az RCT-k egy részében a thromboemboliás szövődmények valamivel magasabb incidenciáját mutatták ki celekoxibot kapó betegeknél. Így a fent említett SUCCESS-1 vizsgálatban a celekoxibbal kezelt betegeknél 10 (0,55/100 beteg/év), és csak 1 (0,11/100 beteg/év) esetet észleltek a naproxennel vagy diklofenakkal kezelteknél. . ; a különbség nem szignifikáns (p = 0,11). A GI-REASONS vizsgálatban a kardiovaszkuláris események incidenciája a celekoxibot és az n-NSAID-t kapó betegeknél nem különbözött: 0,4% és 0,3%, azonban csak a celekoxibot kapóknál fordult elő kardiovaszkuláris szövődményekből (3 eset) és súlyosbodásból eredő halálozás. szívkoszorúér-betegség, amely revascularisatiót igényelt (4 eset) .

A celekoxibnak a kardiovaszkuláris rendszer állapotára gyakorolt lehetséges negatív hatásának másik bizonyítéka volt G. Gislason és munkatársai nagyszabású populációs vizsgálata. . A szerzők az NSAID-ok és a szívinfarktusban szenvedő betegek halálozási kockázata közötti kapcsolatot tanulmányozták. A vizsgálati csoport 58 432 betegből állt, akiket 1995 és 2002 között sikeresen kezeltek az első szívizominfarktus után. Ezt követően 9773 beteg szenvedett el második miokardiális infarktust, és 16 573 beteg halt meg. Amint az elemzésből kiderül, bármely NSAID alkalmazása jelentős halálozási kockázattal járt a betegeknél. A celekoxib alkalmazásakor volt a legnagyobb a veszély (a rofekoxib kivételével) - HR 2,57; a diklofenak esetében ez az érték 2,40, az ibuprofen esetében pedig 1,50 volt.

Így egyértelmű, hogy a celekoxib ma a gasztrointesztinális tolerancia elismert aranystandardja. Mindazonáltal a celekoxib alkalmazása nem tekinthető megoldásnak az NSAID-ok biztonságos használatának problémájára.

Nem szelektív, nem szteroid gyulladáscsökkentő és fekélyellenes szerek fix kombinációja. Az NSAID gasztropátia megelőzésének második módja a gyomorvédő szerek alkalmazása, amelyek célja a gyomor-bél traktus védelme az NSAID-ok szedésének negatív következményeitől. Ezek közül az első a misoprostol, a PGE2 szintetikus analógja volt, amely kiküszöbölte a COX-1 blokád káros hatásait, következésképpen megakadályozta az NSAID-okkal összefüggő gyomor-bélrendszeri szövődmények kialakulását. Hatékonyságának fő bizonyítéka a 12 hónapos RCT MUCOSA volt, amely 8843 RA-ban szenvedő beteget vont be, akik NSAID-t kaptak együtt

zoprostol (200 mikrogramm 4-szer naponta) vagy placebo. A misoprostol szignifikánsan csökkentette a gyomor-bélrendszeri szövődmények kockázatát: így vérzés és perforáció az aktív terápiás csoportban a betegek 0,76%-ában, a kontrollcsoportban - 1,5%-ban fordult elő (p< 0,05) .

Később ennek a gyomorvédőnek az alapján hoztak létre „védett” NSAID-okat, mint például az Arthro-tec, amely 50 mg diklofenak-nátriumot és 200 μg misoprostolt tartalmazott.

Sajnos a misoprostol rosszul tolerálható, és gyakran dyspepsiát és hasmenést okoz. A mellékhatások és a kényelmetlen kezelési rend jelentősen korlátozta a gyakorlatban való alkalmazását, különösen a szelektív COX-2-gátlók megjelenése és a PPI-k széles körű alkalmazása után.

A PPI-k gyorsan népszerűvé váltak, mint hatékony és kényelmes gasztroprotektorok. Egy sor nagyszabású RCT egyértelműen megerősítette hatékonyságukat az NSAID-gasztropátia kezelésében és megelőzésében, ennek ellenére az NSAID-gasztropátia problémája még nem oldódott meg teljesen, és ennek egyik fő oka az, hogy a betegek nem ragaszkodnak a terápiához. .

Sajnos a gyomor-bélrendszeri szövődmények súlyos kockázati tényezőivel rendelkező, rendszeresen NSAID-t használó betegek jelentős része nem szedi a felírt gyomorvédő szereket. Ennek oka lehet a betegeket érintő bizonyos kényelmetlenség („egy tabletta helyett két tabletta bevétele”), a kezelési költségek növekedése, valamint a motiváció hiánya abban az esetben, ha az NSAID-ok szedését nem kísérik kellemetlen tünetek ( "miért vegyek gyomorvédőt, ha nem fáj a gyomrom?"). Ezenkívül az idős betegek egyszerűen elfelejthetik és kihagyhatják a profilaktikus gyógyszerek szedését.

Ezt a problémát jól szemlélteti J. Goldstein és munkatársai amerikai tudósok munkája. akik 144 203 reumás betegségben szenvedő, NSAID-t szedő betegből álló kohorszban értékelték a gyomorvédő terápia betartását. A PPI vagy H2-blokkolók a betegek 1,8%-ának erősen javasoltak a gyomor-bélrendszeri szövődmények súlyos kockázata miatt, azonban, mint kiderült, a betegek csaknem egyharmada (32%) használta a gyomorvédő szereket rendszertelenül vagy egyáltalán nem. És ez vezetett a legkellemetlenebb következményekhez: a gyomor-bélrendszeri vérzés kockázata azoknál az embereknél, akik nem tartották be a gyomorvédő terápiát, 2,5-szer magasabb volt, mint azoknál a betegeknél, akik gondosan követték az orvos előírásait.

A betegek fokozott adherenciájának problémájának megoldásának kulcsa az NSAID-okat és fekélyellenes szert tartalmazó kombinált gyógyszerek alkalmazása lehet. A "védett NSAID-ok" gondolatának újjáéledése 20 évvel az Arthrotec megalkotása után következett be, és ennek fő oka az volt, hogy a "coxib-válság" után csökkent az érdeklődés a szelektív COX-2-gátlók iránt.

Ma az NSAID-ok használatát korlátozó fő tényező, sok szakértő nem a gyomor-bél traktus patológiáját, hanem a szív- és érrendszeri balesetek kockázatát tartja szem előtt. Végtére is, sajnos még nem dolgoztak ki hatékony módszert az NSAID-okkal kapcsolatos kardiovaszkuláris szövődmények megelőzésére. Az egyetlen hatékony módszer a tromboembóliás szövődmények megelőzésére az antitrombotikus szerek, például az NDA felírása, amely drámaian növeli a gyomor-bélrendszeri szövődmények valószínűségét.

Bár a szív- és érrendszerre gyakorolt negatív hatás az NSAID-ok egyik osztály-specifikus mellékhatása, az utóbbiak között vannak olyan gyógyszerek, amelyeknél a szövődmény kialakulásának kockázata meglehetősen alacsony. Ezek hagyományos (nem szelektív) NSAID-k, és számos populációs és klinikai vizsgálat szerint elismert vezető köztük a naproxen. Ezt a gyógyszert az ibuprofén és a ketoprofen követi, amelyek használata a szív- és érrendszeri szövődmények meglehetősen alacsony előfordulásával is jár.

Ezek a gyógyszerek a legmegfelelőbbek kombinált gyógyszerek létrehozására. Gasztroprotektorként a PPI-k a leginkább elfogadhatók: hatékonyak, kényelmesek a használatuk és jól tolerálhatók. Igaz, a PPI-knek lehetnek saját mellékhatásai, például a bélfertőzések gyakoriságának bizonyos növekedése, a közösségben szerzett tüdőgyulladás, a klopi-dagrel és a metotrexát metabolizmusának megváltozása. Emellett az elmúlt években megvitatásra került a hosszú távú PPI-használat esetleges negatív hatásai a posztmenopauzális osteoporosis progressziójára és az oszteoporózisos törések fokozott kockázatára. A veszélyes gasztrointesztinális szövődmények megelőzésében nyújtott nagy hatékonyságuk azonban teljes mértékben kompenzálja a maguk PPI-k által okozott lehetséges mellékhatások viszonylag alacsony kockázatát.

A "kardiobiztos" n-NSAID-ok és PPI-k kombinált alkalmazásának ötlete, amely kiküszöbölné az első gyógyszer bevételének negatív következményeit a gyomor-bél traktusban, a naproxen és ezomeprazol fix kombinációjának megalkotásakor valósult meg (FKNE, Vimovo™). ) .

Annak igazolására, hogy a gyomor-bélrendszeri szövődmények előfordulási gyakorisága csökken az új gyógyszer alkalmazásával, 2 nagy, 6 hónapos RCT-t végeztünk (n = 854). Ezek a vizsgálatok az FCNE-t a hagyományos enterális naproxennel hasonlították össze. A kapott eredmények szerint az FCNE szedése közben fellépő gyomor- és nyombélfekély előfordulási gyakorisága az első vizsgálatban 4,6%, a másodikban 8,1% volt. Azoknál a betegeknél, akik csak naproxent kaptak, többször gyakrabban észleltek fekélyt (28,2, illetve 30%, p.< 0,001). При этом у пациентов, получавших ФКНЭ в сочетании с НДА, язвы желудка развились лишь у 3%, а у получавших напроксен вместе с НДА - у 28,4% (р < 0,001) .

Szignifikánsan jobbnak bizonyult az új gyógyszer általános tolerálhatósága is, amelyet nagymértékben meghatároz a dyspepsia kialakulása. Az FCNE-t szedő betegeknél a gasztrointesztinális hatások miatti lemondások száma 3,2% és 4,8%, a csak naproxent kapóknál - 12% és 11,9% (p< 0,001) .

Az FCNE érdemeinek tanulmányozásának második szakasza a celekoxibbal való összehasonlítás volt, egy olyan gyógyszerrel, amely, amint fentebb megjegyeztük, joggal tekinthető a legbiztonságosabbnak az összes NSAID között a gasztrointesztinális mellékhatások kockázata szempontjából.

Az FCNE és a celekoxib összehasonlítását két, egyformán tervezett 12 hetes RCT-ben végezték el (n = 619 és n = 610). A vizsgálati csoportok OA-s betegekből álltak, akiknek FCNE-t (napi kétszer 1 tabletta), celekoxibot (200 mg/nap) vagy placebót írtak fel. Az új gyógyszer hatékonyságában nem volt rosszabb, mint az összehasonlító gyógyszer. A tolerálhatóság szempontjából jobb (nem szignifikáns) volt a kombinációs gyógyszer alkalmazásakor. Így az FCNE, a celekoxib és a placebo szedése közben a gyomor-bélrendszeri szövődmények miatti lemondások száma az első vizsgálatban 1,2, 1,6 és 2,4%, a másodikban pedig 0,8, 3,7 és 2, 5% volt.

Az FCNE-vel egyidejűleg egy másik kombinációs gyógyszer is megjelent, amely ketoprofént (100, 150 és 200 mg-os dózisban) omeprazollal kombinálva tartalmazott. Általánosságban elmondható, hogy ez a projekt ígéretesnek mondható, tekintve, hogy a ketoprofén hatékony fájdalomcsillapító, és a hatóanyag lassú felszabadulásával járó sikeres adagolási forma lehetővé teszi a napi egyszeri bevételt, azonban komoly klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, Az új gyógyszer biztonságossága még mindig nincs, így nehéz megítélni érdemeit.

A PPI mint gyomorvédő egyetlen alternatívája a H2 receptor blokkoló famotidin lehet. Hatékonyságát egy 6 hónapos RCT bizonyította, amelynek során 285 NSAID-t szedő beteg kapott famotidint (80 mg, 40 mg) vagy placebót. A megfigyelési időszak végére a gyomor/nyombélfekélyek száma 10, 17 és 33% volt. Ez a különbség azonban csak a 80 mg-os famotidin esetében volt szignifikáns (^< 0,05) .

Úgy tűnik, hogy nincsenek nagy RCT-k, amelyek közvetlenül összehasonlítanák a famotidint és a PPI-ket az NSAID-gasztropátia megelőzésében. Ennek ellenére hatékonyságuk összehasonlítható E N et al. . A vizsgálati csoport 311 szívkoszorúér-betegségben szenvedő betegből állt, akiknek az NDA és a clopid-grel kombinációját írták fel; emellett az akut coronaria szindróma kialakulása során enoxiparin vagy thrombolysis kúrát végeztek. A gyomor-bélrendszeri szövődmények megelőzésére a vérlemezke-gátló kezelés teljes időtartamára (4-52 hétig) a betegek famotidint (40 mg/nap) vagy ezomeprazolt (20 mg/nap) írtak elő. Ennek eredményeként kívánság

naproxennel kombinálva ibuprofénnel, ezomeprazollal és famotidinnel kombinálva

Rizs. 2. NSAID-ok és gyomorvédő szerek fix kombinációival végzett 6 hónapos klinikai vizsgálatok eredményei: 500 mg naproxen és ezomeprazol 20 mg naponta kétszer (n = 854) és ibuprofen 800 mg famotidinnel 26,6 mg naponta háromszor n = 1382) .

gyomor-bélrendszeri vérzés alakult ki 9 famotidinnel kezelt betegnél (6,1%) és csak 1 (0,6%) ezomeprazollal kezelt betegnél.< 0,001) .

Így a famotidin egyértelműen gyengébb a PPI-knél az LDA szedésével kapcsolatos szövődmények megelőző hatása tekintetében. Az NSAID gasztropátiával kapcsolatban a helyzet nem teljesen tiszta, de a famotidinnak ebben az esetben valószínűleg nincs előnye. Ugyanakkor számos szakértő a famotidin fontos előnyének tartja a PPI-kben rejlő szövődmények hiányát, és legfőképpen a klopidagrel metabolizmusára gyakorolt negatív hatását, amely a komplex thrombocyta-aggregáció-ellenes terápia lényeges összetevője.

A közelmúltban jelent meg az Egyesült Államok gyógyszerészeti piacán az eredeti Duexis® gyógyszer, amely 800 mg ibuprofént és 26,6 mg famotidint tartalmaz. A gyógyszert naponta háromszor kell bevenni, azaz az ibuprofén maximális napi adagja 2400 mg, nagyon magas dózisú famotidinnel kombinálva - 80 mg / nap.

A közelmúltban közzétett adatok 6 hónapos REDUCE-1 és 2 RCT-kből (összesen 1382 beteg), megerősítve a gyógyszer előnyeit. Meg kell jegyezni, hogy az FCNE-vizsgálatokhoz képest ezekben a vizsgálatokban a betegeknél kezdetben valamivel alacsonyabb volt a gyomor-bélrendszeri szövődmények kockázata: átlagéletkor, 55 év, fekélytörténet, 6,2%, és LDA-használat 15%. A kapott adatok szerint a gyomorfekélyek száma a kombinált gyógyszer hátterében 12,5%, a kontrollban - 20,7%, a nyombélfekélyek - 1,1% és 5,1%.

Bár a fekélyek gyakoriságának különbsége szembetűnő, ezek azonban gyakrabban fordultak elő ibuprofen és famotidin kombinációjával, mint FCNE-vel (2. ábra). Bár egy ilyen összehasonlítás nem teljesen jogos, mégis egyértelműen önmagát sugallja, hiszen ezek a művek hasonló szerkezettel, számmal és jellemzőkkel bírtak.

A duexis egyik fontos hátránya lehet az ibuprofen összetétele. Erős adatok vannak

jelezve, hogy csökkenti az NDA antitrombotikus hatását, melynek alkalmazása sok magas kardiovaszkuláris kockázatú betegnél javallt. Az NDA-val való negatív interakció jelentősen korlátozhatja az ibuprofen és a famotidin kombinációjának alkalmazását idős betegeknél, mivel legtöbbjük szív- és érrendszeri betegségben szenved, és antitrombotikus terápiát igényel.

Általánosságban elmondható, hogy bár a kombinált gyógyszerek fogalma nagyon érdekes, vannak bizonyos hátrányai. Tehát ezek a gyógyszerek kényelmetlenek rövid tanfolyamokon vagy igény szerint történő használatra. Például az FCNE-ben lévő bélben oldódó naproxen csak a bevétel után 3 órával kezd hatni, ami azt jelenti, hogy ez a gyógyszer alkalmas a krónikus fájdalom csillapítására, de nem vészhelyzeti enyhítésére.

További probléma, hogy a PPI-k és a famotidin csak a felső GI traktus számára nyújtanak védelmet, anélkül, hogy bármilyen hatással lenne az NSAID enteropathia kialakulására. És ennek a patológiának, amint fentebb látható, nagyon komoly klinikai jelentősége lehet.

E patológia elterjedtségét M. Doherty és mtsai. . A szerzők 892 OA-s betegen értékelték az ibuprofen és a paracetamol hatékonyságát (monoterápiában vagy kombinációban). A vizsgálatban résztvevők 4 csoportból álltak: az 1. csoportnak paracetamolt (1 g), a 2. csoportnak ibuprofént (400 mg), a 3. csoportnak paracetamolt (0,5 g) és ibuprofent (200 mg), a 4. csoportnak paracetamolt írtak fel. 1 g) és ibuprofén (400 mg); Minden gyógyszert naponta háromszor vettek be. Az ilyen kezelés hátterében 3 hónap elteltével a hemoglobinszint 1 g/l-es csökkenését észlelték a betegek 20,3, 19,6, 28,1 és 38,4% -ánál.

Látható, hogy már csak 1200 mg/nap dózisú ibuprofén alkalmazásakor is minden ötödik betegnél szubklinikai bélrendszeri vérveszteség alakult ki. A duexis alkalmazása pedig 2400 mg ibuprofén hosszú távú alkalmazását jelenti!

Valószínűleg ugyanezek a problémák merülhetnek fel a naproxen szedése közben: végül is, amint azt J. Goldstein és munkatársai fent idézett tanulmánya is mutatja. a naproxen omeprazollal 2 hétig kapó önkéntesek többsége erozív elváltozásokat tapasztalt a vékonybél nyálkahártyájában.

Ugyanakkor csak a valós klinikai tapasztalat teszi lehetővé, hogy felmérjük egy adott egészségügyi probléma jelentőségét. Ezzel kapcsolatban érdekes megjegyezni, hogy J. Goldstein et al. tanulmányozta az NSAID-ok hatását a vékonybél állapotára, és egy 6 hónapos RCT (n = 854) szervezői közé tartozott, amely az FCNE-k és a hagyományos naproxen biztonságosságát hasonlította össze. Ugyanakkor e vizsgálatok résztvevőinél szó sincs vérszegénység kialakulásáról. Hasonlóképpen, az FCNE-vel kezelt betegeknél nem volt jelentősebb probléma a vékonybél patológiájával, összehasonlítva a celekoxibbal. Összességében tehát két RCT-n (n = 1229) a naproxen és ezomeprazol kombinációjának 3 hónapos bevitele mellett a hemoglobinszint csökkenése több mint

A coxibok, valamint az n-NSAID-ok és a gyomorvédő szerek fix kombinációjának előnyei és hátrányai az NSAID-gasztropátia megelőzésében

Index

Coxibok (celekoxib, etorikoxib)

n-NSAID-ok + gyomorvédő (Vimovo™, Duexis®, Axorid®)*

Előnyök

Hibák

Betegek célcsoportja

Gyors cselekvés

Csökkenti a disztális gasztrointesztinális traktus patológiáinak kialakulásának kockázatát, beleértve az NSAID enteropátiával összefüggő krónikus vérveszteséget (celekoxib esetében bizonyított)

Nagyobb a szív- és érrendszeri szövődmények kockázata az n-NSAID-okhoz képest (legalábbis naproxennel és ibuprofénnel) Az NDA-val való kombináció növeli a gyomor-bélrendszeri szövődmények kockázatát

Viszonylag fiatal, akut és krónikus fájdalomban szenvedő, gasztrointesztinális szövődmények kialakulásának kockázati tényezőivel rendelkező betegek, egyidejű szív- és érrendszeri betegség nélkül

A felső gyomor-bélrendszeri szövődmények alacsony előfordulása

A gyomorfekélyek alacsony előfordulása aszpirinnel kombinálva

Jobb tolerálhatóság a hagyományos NSAID-okhoz képest

A kombinált készítményekben található n-NSAID-k számítanak a legkevésbé veszélyesnek a szív- és érrendszeri balesetek kialakulása szempontjából (különösen a naproxen)

Nem alkalmas akut fájdalomcsillapításra (Vimovo™)

Ne csökkentse a disztális gyomor-bél traktus patológiájának kialakulásának kockázatát

A gyomorvédő szerrel kapcsolatos mellékhatások lehetősége** Csökkentheti az aszpirin (ibuprofen) antitrombotikus hatását

Idősebb betegek, akik reumás betegségekkel összefüggő krónikus fájdalomban szenvednek, és akiknél mérsékelt a gyomor-bélrendszeri és kardiovaszkuláris szövődmények kialakulásának kockázata

Jegyzet. * - A Duexis® és az Axorid® készítmények nem regisztráltak Oroszországban; ** - A PPI-k növelhetik a bélfertőzések, tüdőgyulladás kialakulásának kockázatát, csökkenthetik a klopidogrél hatékonyságát, és hosszú távú (hosszú távú) használat esetén növelhetik a posztmenopauzális csontritkulás progressziójának kockázatát.

20 g/l-rel csak 3 betegnél figyeltek meg (a celekoxibot szedők közül egynél). A REDUCE-1-ben és 2-ben csak 2 epizód volt a hemoglobinszint 20 g/l-nél nagyobb csökkenése, mindkettő a kombinált gyógyszert kapó betegeknél.

Összegzésképpen meg kell jegyezni, hogy a súlyos gasztrointesztinális szövődmények megelőzése NSAID-t igénylő betegeknél nem könnyű feladat, egyéni megközelítést és a legfontosabb kockázati tényezők gondos felmérését igényli. Jelenleg az orosz orvos fegyvertárában

Karateev Andrey Evgenievich - Dr. med. tudományok, fej. labor. [e-mail védett]

IRODALOM (SZAKIRODALOM)

1. Karateev A.E., Yakhno N.N., Lazebnik L.B. és egyéb Nem szteroid gyulladáscsökkentők alkalmazása. Klinikai irányelvek. Moszkva: IMA-PRESS; 2009.

2. Silverstein F., Faich G., Goldstein J. et al. Gasztrointesztinális toxicitás a celekoxibbal szemben a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel osteoarthritis és rheumatoid arthritis esetén: a CLASS vizsgálat: randomizált, kontrollált vizsgálat. A Celecoxid hosszú távú arthritis biztonságossági vizsgálata. J.A.M.A. 2000; 84:1247-55.

3. Singh G., Fort J., Goldstein J. et al. Celekoxib versus naproxen és diklofenak osteoarthritises betegekben: SUCCESS-1 vizsgálat. Am. J. Med. 2006; 119:255-66.

4. Moore R., Derry S., Makinson G., McQuay H. Tolerálhatóság és nemkívánatos események a celekoxib klinikai vizsgálataiban osteoarthritisben és rheumatoid arthritisben: szisztémás áttekintés és metaanalízis a vállalati klinikai jelentésekből származó információk alapján. Arthr. Res. Ott. 2005; 7:644-65.

5. Simon L., Weaver A., Graham D. A celekoxib gyulladásgátló és felső gyomor-bélrendszeri hatásai rheumatoid arthritisben: randomizált kontroll vizsgálat. J.A.M.A. 1999; 282; 1921-8.

6. Emery P., Zeidler H., Kvien T. et al. Celekoxib és diklofenak a rheumatoid arthritis hosszú távú kezelésében: randomizált kettős vak összehasonlítás. Gerely. 1999; 354:2106-11.

Két hatékony eszköz létezik az NSAID-terápia biztonságosságának javítására: a szelektív COX-2-gátlók (coxibok), valamint a naproxen és ezomeprazol fix kombinációja. Ezeknek a gyógyszereknek vannak bizonyos előnyei és hátrányai (lásd a táblázatot), melyek elemzése lehetővé teszi a betegek célcsoportjainak azonosítását, akiknél alkalmazásuk a legmegfelelőbb lenne. Nem szabad versenytársnak tekinteni őket – inkább a coxibok és a Vimovo™ kiegészítik egymást, kibővítve a krónikus fájdalom kezelésének lehetőségeit.

7. Sands G., Shell B., Zhang R. Nemkívánatos események vérveszteségben szenvedő betegeknél: 51 klinikai vizsgálat összevont elemzése a celekoxib klinikai vizsgálati adatbázisából. Nyissa meg a Rheumatolt. J. 2012; 6:44-9.

8. Singh G., Agrawal N., Makinson G. et al. Biztonság határok nélkül: a celekoxib felső és alsó gyomor-bélrendszeri biztonsága 52 prospektív, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos klinikai vizsgálat összesített elemzésében. EULAR-2010 THU0437.

9. Chan F., Lanas A., Scheiman J. et al. Celekoxib versus omeprazol és diklofenak osteoarthritisben és rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél (CONDOR): randomizált vizsgálat. Gerely. 2010; 376:173-9.

10. Goldstein J., Eisen G., Lewis B. et al. Videokapszula endoszkópia a vékonybél sérülésének prospektív értékelésére celekoxibbal, naproxennel, omeprazollal és placebóval. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005: 3-13.

11. Cryer B., Li C., Simon L. et al. GI-OKOK: Újszerű 6 hónapos, leendő, véletlenszerű, nyílt címkés, vak végpont (PROBE) próba. Am. J. Gastroenterol. 2012; 108(3): 392-400.

12. Schwartz J., Dallob A., Larson P. et al. Az etorikoxib, a celekoxib és a diklofenak összehasonlító gátló hatása a COX-2-re és a COX-1-re egészséges alanyokban. J. Clin. Pharmacol. 2008, 48(6): 745-54.

13. Ramey D., Watson D., Yu C. et al. A felső gasztrointesztinális mellékhatások előfordulása az etorikoxib klinikai vizsgálataiban vs. nem szelektív-

gasztroenterológiai problémák reumás betegségekben; email:

tív NSAID-ok: frissített kombinált elemzés. Curr. Med. Res. Opin. 2005, 21(5): 715-22.

14. Hunt R., Harper S., Watson D. et al. A COX-2 szelektív gátló etoricoscopyoxib gasztrointesztinális biztonságosságát a felső gasztrointesztinális események vége és elemzése alapján értékelték. Am. J. Gastroenterol. 2003, 98(8): 1725-33.

15. Cannon C., Curtis S., FitzGerald G. et al. Az etorikoxib és a diklofenak kardiovaszkuláris kimenetele osteoarthritisben és rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a Multinacionális Etoricoxib és Diclofenac Arthritis Hosszú távú (MEDAL) programban: randomizált összehasonlítás. Gerely. 2006; 368 (9549): 1771-81.

16 Laine L., Curtis S. P., Cryer B. et al. Az etorikoxib és a diklofenak felső gasztrointesztinális biztonságosságának értékelése osteoarthritisben és rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél a Multinacionális Etoricoxib and Di-Clofenac Arthritis Hosszú távú (MEDAL) programban: randomizált összehasonlítás. Gerely. 2007; 369:465-73.

17. Laine L., Curtis S., Langman M. et al. Alsó gasztrointesztinális események a ciklo-oxigenáz-2 szelektív gátló etorikoxib és a hagyományos nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer, a diklofenak kettős vak vizsgálatában. gasztroenterológia. 2008; 135(5): 1517-25.

18. Castellsague J., Riera-Guardia N., Calingaert B. et al. Egyéni NSAID-ok és felső gasztrointesztinális szövődmények: megfigyelési vizsgálatok szisztematikus áttekintése és metaanalízise (SOS projekt). drog. Saf. 2012; 35(12): 1127-46.

19. Chan F., Wong V., Suen B. et al. Ciklooxigenáz-2-gátló és protonpumpa-gátló kombinációja a visszatérő fekélyvérzés megelőzésére nagyon magas kockázatú betegeknél: kettős-vak, randomizált vizsgálat. Gerely. 2007; 369:1621-6.

20. McGettigan P., Henry D. Kardiovaszkuláris kockázat nem szteroid gyulladáscsökkentő szerekkel: populáció-alapú kontrollált megfigyelési vizsgálatok szisztematikus áttekintése. PLoSMed. 2011; 8. cikk (9): e1001098.

21. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al. A nem szteroid gyulladásgátló szerek szív- és érrendszeri biztonsága: hálózati metaanalízis. Br. Med. J. 2011; 342:70-86.

22. Gislason G., Jacobsen S., Rasmussen J. et al. A szelektív ciklooxigenáz-2 gátlók és nem szelektív nem szteroid gyulladáscsökkentők akut szívinfarktus utáni halálozás vagy reinfarktus kockázata. keringés. 2006; 113(25): 2906-13.

23. Silverstein F., Graham D., Senior J. et al. A misoprostol csökkenti a súlyos gyomor-bélrendszeri szövődményeket rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, akik nem szteroid gyulladáscsökkentő szereket kapnak. Véletlenszerű, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat. Ann. Gyakornok. Med. 1995; 123:241-9.

24. Acevedo E., Castaneda O., Ugaz M. et al. A rofekoxib (Vioxx) és az Arthrotec tolerálhatósági profilja. Hat hetes kezelés összehasonlítása osteoarthritisben szenvedő betegeknél. Scand. J. Rheumatol. 2001; 30:19-24.

25. Saccar C. Az ezomeprazol farmakológiája és szerepe a gyomorsavval összefüggő betegségekben. Exp. Opin. gyógyszer metab. Toxicol. 2009; 5(9): 1113-24.

26. Lanas A., Polo-Tomás M., Roncales P. et al. Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek és gyomorvédő szerek felírása és betartása veszélyeztetett gyomor-bélrendszeri betegeknél. Am. J. Gastroenterol. 2012; 107(5): 707-14.

27. Goldstein J., Howard K., Walton S. et al. Az egyidejű gasztroprotektív terápia betartásának hatása a nem szteroiddal összefüggő gyomor-nyombélfekély szövődményekre. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006; 4(11): 1337-45.

28. Burmester G., Lanas A., Biasucci L. et al. A nem szteroid gyulladáscsökkentők megfelelő alkalmazása reumás betegségekben: vélemény

egy multidiszciplináris európai szakértői testület tagjai. Ann. Nyálka. Dis. 2011, 70(5): 818-22.

29. Leonard J., Marshall J., Moayyedi P. A bélfertőzés kockázatának szisztematikus áttekintése savszuppressziót szedő betegeknél. Am. J. Gastroenterol. 2007; 102(9): 2047-56.

30. Giuliano C, Wilhelm S, Kale-Pradhan P. A protonpumpa-gátlók összefüggésben állnak a közösségben szerzett tüdőgyulladás kialakulásával? Egy metaanalízis. Exp. Fordulat. Clin. Pharmacol. 2012; 5(3):337-44.

31. Drepper M., Spahr L., Frossard J. Clopidogrel és protonpumpa-gátlók – hol tartunk 2012-ben? World J. Gastroenterol. 2012; 18(18): 2161-71.

32. Bezabeh S., Mackey A., Kluetz P. et al. Egyre gyűlnek a bizonyítékok a metotrexát és a protonpumpa-gátlók közötti gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásra. onkológus. 2012; 17(4):550-4.

33. Ngamruengphong S., Leontiadis G., Radhi S. et al. Protonpumpa-gátlók és a törés kockázata: a megfigyelési vizsgálatok szisztematikus áttekintése és metaanalízise. Am. J. Gastroenterol. 2011; 106(7): 1209-18.

34. Roberts D., Miner P. A naproxen + esomeprazol kombináció biztonsági szempontjai és ésszerű alkalmazása a reumás betegségek kezelésében. drog. Health Patient Saf. 2011; 3:1-8.

35. Goldstein J., Hochberg M., Fort J. et al. Klinikai vizsgálat: az NSAID-okkal összefüggő endoszkópos gyomorfekélyek előfordulási gyakorisága PN 400-zal (naproxen és ezomeprazol magnézium) kezelt betegeknél vs. bélben oldódó bevonatú naproxen önmagában. Táplálék. Pharmacol. Ott. 2010, 32(3):401-13.

36. Hochberg M., Fort J., Svensson O. et al. A bélben oldódó bevonatú naproxen és az azonnali felszabadulású esomeprazol fix dózisú kombinációja a celekoxibhoz hasonló hatékonysággal rendelkezik térdízületi osteoarthritis esetén: két randomizált vizsgálat. Curr. Med. Res. Opin. 2011; 27(6): 1243-53.

37. Gigante A., Tagarro I. Nem szteroid gyulladásgátló szerek és gyomorvédelem protonpumpa-gátlókkal: a hangsúly a ketoprofen/omeprazolon. Clin. Drug Invest. 2012; 32(4):221-33.

38. Taha A., Hudon N., Hawkey C. et al. Famotidin a nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek által okozott gyomor- és nyombélfekély megelőzésére. N. Engl. J. Med. 1996; 334:1435-9.

39 Ng F., Tunggal P., Chu W. et al. Az ezomeprazol a fa-motidinnel összehasonlítva a felső gyomor-bélrendszeri vérzés megelőzésében akut koronária szindrómában vagy miokardiális infarktusban szenvedő betegeknél Am. J. Gastroenterol. 2012; 107(3): 389-96.

40. Humphries T. Famotidin: a gyógyszerkölcsönhatások jelentős hiánya. Scand. J. Gastroenterol. 1987; 22 (134. melléklet): 55-60.

41. Bello A. Duexis® (ibuprofen 800 mg, famotidin 26,6 mg): a gyomorprotekció új megközelítése krónikus fájdalomban és gyulladásban szenvedő betegek számára, akik nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszeres kezelést igényelnek. Ott. Adv. Mozgásszervi. Dis. 2012; 4(5): 327-39.

42. Laine L., Kivitz A., Belo A. et al. Kettős-vak, randomizált kísérletek az egytablettában alkalmazott ibuprofen/nagy dózisú famotidin vs. Egyedül az ibuprofén a gyomor- és nyombélfekély csökkentésére. Am. J. Gastroenterol. 2012; 107:379-86.

43. Patel T., Goldberg K. Az aszpirin és az ibuprofen alkalmazása önmagában az aszpirinnel összehasonlítva és a szívinfarktus kockázata. Boltív. Gyakornok. Med. 2004; 164:852-6.

44. Singh G., Graham D., Wang H. et al. Az aszpirin egyidejű alkalmazása csökkenti az akut szívinfarktus kockázatát a ciklooxi-genáz-2 szelektív és néhány nem szelektív, nem szteroid gyulladáscsökkentő szert használóknál. Ann. Nyálka. Dis. 2006; 65 (II. melléklet): 61 (0P0024).

45. Doherty M., Hawkey C., Goulder M. et al. Véletlenszerű, kontrollált vizsgálat ibuprofén, paracetamol vagy ibuprofen/paracetamol kombinációs tablettán a közösségből származó térdfájdalmakban szenvedő embereknél Ann. Nyálka. Dis. 2011; 70(9): 1534-41.

a) irreverzibilis COX-gátlók

1. Pr-ny szalicilsav – szalicilátok:acetilszalicilsav (aszpirin), lizin-acetilszalicilát

b) reverzibilis COX-gátlók

2. Pirazolidinek:Fenilbutazon (butadion), analgin

3. Indometacin (Metindol), Sulindac (Clinoril), Etodolac (Elderin)

4. Diklofenak-nátrium (Voltaren, Ortofen), kálium (Rapten-Rapid)

5. Oxycams:Piroxicam (Felden), lornoxicam (Xefocam), meloxicam (Movalis)

II. szelektív COX-2 inhibitorok

1. Szulfonamidcsoportot tartalmazó S-va:nimesulid, celekoxib

Tevékenység és kémiai szerkezet szerint

Savszármazékok:

kifejezett gyulladáscsökkentő hatással:

Szalicilátok: Acetilszalicilsav, lizin-monoacetil-szalicilát, diflunizal (Dolobit), metil-szalicilát

Pirazolidinek: Fenilbutazon (butadion)

Az indolecetsav származékai: Indometacin (Metindol), Sulindac (Clinoril), Etodolac (Elderin)

A fenil-ecetsav származékai: Diklofenak-nátrium (Voltaren, Ortofen), kálium (Rapten-Rapid)

Oxycams: Piroxicam (Felden), lornoxicam (Xefocam), meloxicam (Movalis)

Mérsékelt gyulladáscsökkentő hatással

Propionsav származékok: Ibuprofen (Brufen, Nurofen), Naproxen (Naprosyn), Ketoprofen

Antranilsav származékok: Mefenaminsav, flufenaminsav

NSAID-ok kifejezett gyulladáscsökkentő hatással Nem savas származékok

Alkanonok: Nabumeton (Relafen)

Szulfonamid származékok: Nimesulid (Nimesil, Nise), Celekoxib (Celebrex), Rofekoxib (Viox)

Gyenge gyulladáscsökkentő hatású NSAID = fájdalomcsillapító-lázcsillapító

Pirazolonok: Metamizol ( Analgin),aminofenazon ( Amidopirin)

Para-aminofenol (anilin) származékok: Fenacetin, Acetaminofen ( Paracetamol, perfalgan, panadol, efferalgan, calpol)

A heteroaril-ecetsav származékai: Ketorolac (Ketorol), Tolmetin

A cselekvés mechanizmusa nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek(NSAID) a COX kompetitív gátlásával jár. A COX nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek általi blokkolása az E 2 és 1 2 prosztaglandinok szintézisének megzavarásához és három fő hatás kialakulásához vezet:

Gyulladáscsökkentő;

fájdalomcsillapító;

Lázcsillapító.

d-I mechanizmus:

Gyulladáscsökkentő:

A PgE termelés visszaszorítása 2 és a COX 2 gátlásával összefüggő PgI2 (alacsony dózisokban);

A neutrofilek gátlása a kapcsolódó G-proteinre gyakorolt hatással (nagy dózisok esetén)

A gyulladásos mediátorok képződésének és inaktiválódásának csökkentése;

A lipidperoxidáció gátlása

A lizoszómális membránok stabilizálása (amely megakadályozza a lizoszómális enzimek felszabadulását és megakadályozza a sejtszerkezetek károsodását);

· A makroerg vegyületek képződési folyamatainak gátlása az oxidatív foszforilációs folyamatokban (a gyulladásos folyamat energiaellátásának megsértése);

A kemokin szekréció elnyomása

A sejtadhéziós molekulák szintézisének és expressziójának, és ennek megfelelően a leukociták mozgásszervi funkciójának elnyomása;

A neutrofilek adhéziójának gátlása és a receptorokkal való kölcsönhatás (a gyulladásos mediátorok felszabadulása zavart, a szintézis gátlása);

Fájdalomcsillapító hatás (mérsékelt adagokban 20-40 perc elteltével)

Periféria alkatrész:

Csökkentse a receptorok számát, stabilizálja a membránokat

A receptorok fájdalomérzékenységi küszöbének növekedése;

A proteolitikus enzimek aktivitásának csökkenése

· A váladékozás korlátozása (5-7 nap elteltével), a fájdalomvégződések összenyomódásának csökkenésével zárt üregekben (ízületek, izmok, periodontium, agyhártya).

Központi

· A Pg-E 2 képződésének csökkentése a gerincvelő és az agy struktúráiban, amelyek részt vesznek a fájdalom lefolyásában és érzékelésében;

Gátolja a COX-2 és a PGE szintézist a központi idegrendszerben, ahol részt vesz a fájdalom vezetésében és érzékelésében

Csökkentse a hiperalgéziát a következők következtében: a PG és a prosztaciklin szintézisének gátlása, amelyek fokozzák az irritációt. IL-1, TNF-α, hisztamin, szerotonin, bradikinin és neurokininek fájdalomreceptorokra gyakorolt hatása.

Megsérti a fájdalomimpulzusok vezetését a gerincvelő vezetési útvonalai mentén, gátolja a talamusz oldalsó magjait.

Stimulálja az endorfinok felszabadulását, és ezáltal fokozza a periaqueduktális szürkeállomány gátló hatását a nociceptív impulzusok átvitelére

Lázcsillapító hatás (20-40 perc után)

1. Gátolja az endogén pirogének szintézisét a periférián (IL-1) Mon/Mf-ben

2. A COX gátlásával csökkentik a PG-E 1 és PG-F 2, a HA és a szerotonin szintézisét a központi idegrendszerben

A hipotalamusz preoptikus régiójának neuronjaiban a hőtermelési és hőátadási központok egyensúlyának helyreállítása.

Tágítja a bőr ereit és fokozza az izzadást

Az energiatermelés gátlása a gyulladás fókuszában

A gyulladás hátterében álló biokémiai reakciók nagy energiaigényesek: gyulladásos mediátorok szintézise, kemotaxis, fagocitózis, kötőszöveti proliferáció

Az NSAID-ok megzavarják az ATP szintézist (elnyomják a glikolízist és az aerob oxidációt, szétválasztják az OP-t)

Az NSAID-ok hatása a proliferációs folyamatokra

Az NSAID-ok gátolják a kötőszövet képződését (kollagénszintézist):

1. Csökkentse a fibroblasztok aktivitását

2. Megsérti a burjánzó folyamatok energiaellátását

A legnagyobb antiproliferatív hatással rendelkeznek: indometacin, diklofenak-nátrium, aceclofenac, piroxicam, lornoxicam, meloxicam

A TxA 2 /PgI 2 antiaggregációs hatása

· A vérlemezkékben a COX 1 gátlásával gátolják az endogén proaggregáns tromboxán szintézisét.

A szelektív COX 2 gátlóknak nincs antiaggregációs hatása.

NSAID-ok immunotróp hatása: gátolja a transzkripciós faktor (NF-kB) aktiválódását a T-limfocitákban

Gátolja a citokinek (IL-1,6,8, interferon-β, TNF-α), a rheumatoid faktor, a komplement és az adhéziós molekulák szintézisét

Csökkentse az általános immunológiai reaktivitást

Gátolja az antigénekkel szembeni specifikus reakciókat

NSAID-ok javallatai: Akut reumás. betegségek- köszvény, pszeudo-fallagra, osteoarthritis súlyosbodása . Chron. reumás betegségek- rheumatoid arthritis, spondyloarthropathia, osteoarthritis . Akut, nem reumás betegségek- sérülések, hátfájás, posztoperatív fájdalom, vesekólika, dysmenorrhoea, migrén stb. Egyéb betegségek - mellhártyagyulladás, szívburokgyulladás, erythema nodosum, vastagbél polipózis; megelőzés - trombózis, vastagbélrák.

Acetilszalicilsav- a szalicilsav származéka, visszafordíthatatlanul blokkolja a COX-ot az enzim aktív központjának acetilezése miatt. Jelentősen nagyobb affinitása van a COX-1-hez, mint a COX-2-hez. DE fájdalomcsillapító, lázcsillapító, gyulladáscsökkentő, aggregációgátló.

1. Gátolja a ciklooxigenázt (COX-1 és COX-2) és irreverzibilisen gátolja az arachidonsav metabolizmus ciklooxigenáz útját, blokkolja a PG (PGA 2, PGD 2, PGF 2alfa, PGE 1, PGE 2 stb.) és a tromboxán szintézisét . Csökkenti a hiperémiát, a váladékozást, a kapilláris permeabilitást, a hialuronidáz aktivitást, korlátozza a gyulladásos folyamat energiaellátását az ATP termelés gátlásával.

2. Befolyásolja a szubkortikális hőszabályozási és fájdalomérzékenységi központokat. A PG (főleg PGE 1) tartalmának csökkenése a hőszabályozás központjában a testhőmérséklet csökkenéséhez vezet a bőrerek tágulása és a fokozott izzadás miatt.

3. A fájdalomcsillapító hatás a fájdalomérzékenységi központokra gyakorolt hatásnak, valamint a perifériás gyulladáscsökkentő hatásnak és a szalicilátok azon képességének köszönhető, hogy csökkentik a bradikinin algogén hatását.

4. A trombociták tromboxán A 2 tartalmának csökkenése az aggregáció visszafordíthatatlan elnyomásához vezet, némileg kitágítja az ereket. A thrombocyta-aggregációt gátló hatás egyetlen adag bevétele után 7 napig fennáll. Számos klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a thrombocyta-adhézió jelentős gátlása érhető el 30 mg-os dózisig. Növeli a plazma fibrinolitikus aktivitását és csökkenti a K-vitamin-függő véralvadási faktorok (II, VII, IX, X) koncentrációját. Serkenti a húgysav kiválasztódását, mivel a vese tubulusaiban felszívódása zavart szenved.

5. F/kinetika: Az acetilszalicilsav T 1/2-e nem több, mint 15-20 perc. A szervezetben kering (75-90%-ban az albuminnak köszönhetően), és szalicilsav-anion formájában oszlik el a szövetekben. A Cmax körülbelül 2 óra múlva érhető el. Az acetilszalicilsav gyakorlatilag nem kötődik a vérplazmafehérjékhez. A májban végbemenő biotranszformáció során metabolitok képződnek, amelyek számos szövetben és a vizeletben megtalálhatók. A szalicilátok kiválasztása főként aktív szekrécióval történik a vese tubulusaiban változatlan formában és metabolitok formájában.

6. Alkalmazás: hatékony thrombocyta-aggregáció gátló szer napi 100-150 mg-os dózisban koszorúér-trombózis megelőzésére koszorúér-betegségben, ischaemiás stroke megelőzésére. Akut és krónikus reumás betegségek kezelése; neuralgia, izomfájdalom, ízületi fájdalom.

Ellenjavallatok: Túlérzékenység, pl. "aszpirin" triád, "aszpirin" asztma; hemorrhagiás diathesis (hemofília, von Willebrand-kór, telangiectasia), aorta aneurizma, szívelégtelenség, a gyomor-bél traktus akut és visszatérő erozív és fekélyes betegségei, gyomor-bélrendszeri vérzés, akut vese- vagy májelégtelenség, kezdeti hypoprotrombinemia, K-vitamin-hiány trombocitopéniás purpura, glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz hiánya, terhesség (I. és III. trimeszter), szoptatás, 15 év alatti gyermekek és serdülők, ha lázcsillapítóként alkalmazzák (Reye-szindróma kockázata vírusos betegségek miatt lázas gyermekeknél).

8. Az acetilszalicilsav specifikus mellékhatásai a a gyomornyálkahártya irritációja és fekélyesedése, hörgőgörcs - aszpirin asztma. A bronchospasmust az arachidonsav metabolizmus lipoxigenáz útvonalának aktiválása okozza.

9. Mérgezés: fejfájás, fülzúgás, látászavarok, mentális zavarok; hányinger, hányás, hasmenés, epigasztrikus fájdalom; légúti alkalózis vagy metabolikus acidózis.

Diklofenak-nátrium - a fenil-ecetsav származéka. A gyógyszer az egyik leggyakrabban használt gyulladáscsökkentő gyógyszer, amely kifejezett fájdalomcsillapító és lázcsillapító hatással rendelkezik. Kifejezett fájdalomcsillapító tulajdonságokkal, lázcsillapító hatással rendelkezik. Alacsony toxikus aktivitással rendelkezik.

Lornoxicam egy nem szelektív COX-gátló. Kifejezett fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő hatása van. A lázcsillapító hatás csak nagy adagok bevétele esetén jelentkezik.

Válogatás nélkül gátolja a ciklooxigenázt (COX-1 és COX-2). Csökkenti a PG, leukotriének termelődését, befolyásolja a gyomornyálkahártyát, a vérlemezkék működését és a vese véráramlását. Gátolja a reaktív oxigénfajták, a kinin rendszer felszabadulását.

Főleg a gyulladásos válasz exudatív és proliferatív fázisát érinti. Ha rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknek adják be, kifejezett fájdalomcsillapító hatást fejt ki, csökkenti a reggeli merevség időtartamát, a Richie ízületi indexet, a gyulladt és fájdalmas ízületek számát; egyes betegeknél csökkenti az ESR-t.

Javallatok: fájdalomcsillapító gyulladásos folyamatokra: osteoarthritis, rheumatoid arthritis) + műtét utáni időszak + daganatokkal járó fájdalom. Naponta 2-3 alkalommal lépj be. Szájon át bevéve gyorsan és teljesen felszívódik, biohasznosulása megközelíti a 100%-ot. A C max eléréséhez szükséges idő körülbelül 2 óra (i / m adagolással - 15 perc). A plazmában szinte az összes fehérjékhez kötődik. A májban hidroxilálódik, és farmakológiailag inaktív metabolittá alakul. T1 / 2 - 4 óra Az adag körülbelül 30%-a a vizelettel ürül, főleg metabolitok formájában, a többi - epével.A mellékhatások közül meg kell jegyezni a gyomor-bél traktus gyakori reakcióit.

Ibuprofen - fenilpropionsav, amelyet gyulladás okozta fájdalom kezelésére használnak.

farmakológiai hatás .

Nem szelektíven gátolja a COX-1-et és a COX-2-t, csökkenti a PG szintézisét. A gyulladáscsökkentő hatás a vaszkuláris permeabilitás csökkenésével, a mikrocirkuláció javulásával, a gyulladásos mediátorok (PG, kininek, LT) sejtekből történő felszabadulásának csökkenésével és a gyulladásos folyamat energiaellátásának elnyomásával jár.

A fájdalomcsillapító hatás a gyulladás intenzitásának csökkenésének, a bradikinin termelés csökkenésének és algogenitásának köszönhető. Rheumatoid arthritisben elsősorban a gyulladásos válasz exudatív és részben proliferatív komponenseit érinti, gyors és kifejezett fájdalomcsillapító hatása van, csökkenti az ízületek duzzanatát, reggeli merevségét és mozgáskorlátozottságát.

A diencephalon hőszabályozó központjainak ingerlékenységének csökkenése lázcsillapító hatást eredményez. A lázcsillapító hatás súlyossága a kezdeti testhőmérséklettől és dózistól függ. Egyszeri adaggal a hatás akár 8 óráig is fennáll.Primer dysmenorrhoea esetén csökkenti az intrauterin nyomást és a méhösszehúzódások gyakoriságát. Reverzibilisen gátolja a vérlemezke-aggregációt.

Mivel a PG-k késleltetik a ductus arteriosus bezáródását a születés után, úgy gondolják, hogy a COX-szuppresszió az ibuprofén fő hatásmechanizmusa IV. alkalmazás nyitott ductus arteriosusban szenvedő újszülötteknél.

A gyulladáscsökkentőhöz képest fájdalomcsillapító hatás kisebb adagok felírásakor alakul ki. Fájdalom-szindrómában a gyógyszer hatásának kezdete 0,5 óra elteltével jelentkezik, a maximális hatás 2-4 óra múlva, a hatás időtartama 4-6 óra A gyógyszer szájon át szedve jól és gyorsan felszívódik, behatol. jól az ízületi folyadékba, ahol koncentrációja magasabb értéket ér el, mint a vérplazmában. t 2 óra.

Az ibuprofent az NSAID-ok összes tipikus mellékhatása jellemzi, miközben (különösen az Egyesült Államokban) biztonságosabbnak tartják, mint a diklofenakot és az indometacint.

A gyógyszer ellenjavallt az angioödéma kockázata esetén, bronchospasticus szindrómával.

A celekoxib egy szelektív COX-2 inhibitor. Főleg a gyulladás fókuszában képződő enzim aktivitását gátolja.

farmakológiai hatás- gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító, lázcsillapító.

Szelektíven gátolja a COX-2-t és blokkolja a gyulladást elősegítő PG-k képződését. Terápiás koncentrációban nem gátolja a COX-1-et. Egészséges önkénteseken végzett klinikai vizsgálatokban a celekoxib 800 mg-ig terjedő egyszeri adagokban és 7 napon keresztül, naponta kétszer 600 mg-os többszöri adagokban (az ajánlott terápiás dózisok felett) nem csökkentette a vérlemezke-aggregációt és nem növelte a vérzési időt. A PGE 2 szintézis elnyomása folyadékretencióhoz vezethet a Henle-hurok vastag felszálló szegmensében és esetleg a nefron más távoli részein történő fokozott reabszorpció miatt. A PGE 2 gátolja a víz visszaszívódását a gyűjtőcsatornákban az antidiuretikus hormon működésének megzavarásával.

A Tc nem befolyásolja az aggregációt, mert A COX-2 nem képződik a vérlemezkékben. Talált aktivitást a vastag- és végbél daganatainak és polipózisának megelőzésére.

Lenyelve gyorsan felszívódik, a C max kb. 3 óra múlva éri el.A különösen zsírban gazdag ételek fogyasztása lelassítja a felszívódást. A plazmafehérjékhez való kötődés mértéke 97%. Az egyensúlyi koncentrációt az 5. napra érjük el. A szövetekben egyenletesen oszlik el, áthatol a BBB-n. A májban biotranszformálódik, főleg a citokróm P450 CYP2C9 izoenzimének részvételével. T 1/2 - 8-12 óra, teljes clearance - 500 ml / perc. Inaktív metabolitok formájában választódik ki, főként a gyomor-bél traktuson keresztül, kis mennyiségű (kevesebb, mint 1%) változatlan celekoxib található a vizeletben.

Javallatok: Rheumatoid arthritis, osteoarthritis, spondylitis ankylopoetica, arthritis psoriatica.

Az NSAID-ok mellékhatásai

A nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok, NSAID-ok) az orvostudomány számos területén alkalmazásra találtak. Ezek képezik a reumatológiai betegségek kezelésének alapját. Ebben a cikkben közelebbről megvizsgáljuk e gyógyszercsoport modern képviselőinek előnyeit és hátrányait. Különös figyelmet kell fordítani az úgynevezett szelektív COX-2 gátlókra.

Szelektív COX 2 gátlók

A régi generációs NSAID-ok hatása a COX 1 és COX 2 (egy gyulladásban szerepet játszó enzim) blokkolására épül. A COX-1 védő enzimre gyakorolt hatás számos mellékhatást okoz. Ez az oka annak, hogy a vegyészek új gyógyszerek kifejlesztésének kihívását tűzték ki maguk elé.

A modern gyógyászatban a szelektív COX-2 gátlókat részesítik előnyben, amelyek hatékonyabbak és kevesebb mellékhatással járnak.

Modern NSAID-ok

Nincsenek teljesen biztonságos NSAID-ok. Az adagolástól és a használat időtartamától függően nefrotoxikusak és hepatotoxikusak lehetnek. A koxibok károsan befolyásolhatják a szív- és érrendszert, ezért a következő gyógyszereket csak az orvos utasítása szerint szabad használni.

Movalis (Movasin, Melox, Melbek,)

A fő anyag a meloxicam. Napszaktól függetlenül elegendő 1 tabletta felhasználása. A gyógyszer előnye a viszonylag hosszú távú használat lehetősége a negatív változások kialakulásának kockázata nélkül. Tabletták, kenőcsök, injekciók, kúpok formájában kapható.

Celekoxib (más néven Celebrex)

kapszula formában. A fő hatás fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő. Gyakorlatilag nincs irritáló hatása a gyomornyálkahártyára.

Valdekoxib

Coxibok egy csoportja, mint a celekoxib. Fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkentő, lázcsillapító hatás. Javallatok: osteoarthritis, rheumatoid arthritis, primer dysmenorrhoea.

A COG 2 egy olyan gyógyszer, amelyet a szervezet jól tolerál. Nélkülözhetetlen az arthrosis kezelésében, mivel gátolja a kollagénrostok és a porcszövetek pusztulását. A közelmúltban bizonyítékok vannak arra, hogy a hosszú távú orális alkalmazás negatív hatással van a májra.

Nise (nimesulid)

Mérsékelten szelektív a COX 2 tekintetében. A szulfonamidok osztálya. Szájon át szedve jól felszívódik a gyomor-bél traktusból. Hosszan tartó használat esetén nem halmozódik fel. A gél forma helyi fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkentő hatással rendelkezik. Csökkenti az ízületi fájdalmakat, semlegesíti a reggeli merevséget és duzzanatot. A kezelés időtartama 10 nap.

Etoricoxib (Arcoxia)

Erőteljes fájdalomcsillapító, magas fokú gyulladáscsökkentő hatású. Kis adagok nem irritálják a gyomor-bélrendszer nyálkahártyáját. Mellékhatás a vérnyomás emelkedése. Ez az oka annak, hogy a kezelést kis adagokkal és orvosi felügyelet mellett kezdik.

Xefocam

Az oxicamok csoportjába tartozik, de nem szelektív NSAID-ok. Magas fájdalomcsillapító képességű, nincs hatással a központi idegrendszerre és nem okoz függőséget. Hátránya a magas költség.

A GASTRODUODENÁLIS NYÁLAK EROZÍV-ULCERATIV LÉSIÓJA, MINT A MŰTÉTSÉG EGYIK PROBLÉMÁJA A MODERN SZAKASZON

A szakirodalmi áttekintés a "gasztroduodenális nyálkahártya erózióiról és fekélyeiről. A gven probléma kialakulásának története, az illatfc vizsgálatok eredményei, a d-agnosztikák módszerei, a megelőzés és a megelőzés h" formátumának szentelt. a kompl katonok kezelését mutatjuk be.

A. B. Fursov

KARYN MEN ¥LTABAR AIMARYNSCH SHARYSHTY KABATYNDA BOLATYN EROZIVT1-ZHARALYK ZAKYMDANU KAZ1RG1 KEZDE KEZDESET1N KHURRGIALYK M8SELELERDSC B1R1 RET1NDE

bdebietke sholu gastroduodenaldy bvlktsch shyryshty kabatynda erosion men oyyktych payda boluyna arnalran. Atalran problemanych lady tarihy, pofa zertteu netizhesi, diagnosztika edisteri, askynulardych aldyn aluy zhene emdeu zholdary kvrsettgen.

Zh. A. Telguzieva

COX-2 INHIBITOROK HASZNÁLATA AZ ONKOLÓGIAI GYAKORLATBAN

Kazah Onkológiai és Radiológiai Kutatóintézet

Az emberi szervezetben kialakuló kóros folyamatok szerves része a gyulladás. A legfontosabb emberi betegségek (az érelmeszesedés progressziója, daganatnövekedés, ízületi szövetek roncsolása krónikus reumatológiai patológiában stb.) patogenezise szorosan összefügg egy lokális és szisztémás gyulladásos válaszreakcióval, amely biológiailag aktív anyagok felszabadulásával, az ízületek aktiválódásával jár együtt. immunkompetens sejtek és a mesenchymalis szövet proliferációja. Ezért a fő nozológiai formák patogenetikai terápiájában fontos elemnek tekinthető a gyulladások visszaszorítása és a vele szorosan összefüggő sejtproliferációs és neoangiogenezis folyamatok.

A szisztémás gyulladáscsökkentő hatású gyógyszerek legelérhetőbb osztálya a nem szteroid gyulladásgátló szerek (NSAID). Az összes NSAID fő farmakológiai hatása a ciklooxigenáz-2 (COX-2) enzim blokkolásához kapcsolódik, amely aktívan szintetizálódik a gyulladásos válaszsejtek károsodási gócaiban, és felelős a prosztaglandinok (PG) szintéziséért. a gyulladás és a fájdalom közvetlen közvetítői. Az NSAID-ok széles körben alkalmazhatók a fájdalom kezelésében különféle betegségek és kóros állapotok esetén.

Ismeretes, hogy a COX-nak vannak fajtái, amelyek közül az egyik inkább a prosztaglandinok szintéziséért - a gyulladás közvetítőiért - felelős, a másik pedig a védő prosztaglandinok szintéziséért a gyomornyálkahártyában. 1992-ben a ciklooxigenáz két izoformájára (COX-1 és COX-2) izolálták. Kiderült, hogy a COX-1 egy fiziológiás enzim, amely folyamatosan jelen van számos szövetben (vérlemezkék, vaszkuláris endotélium, nyálkahártya).

gyomornyálkahártya, vesetubulusok). A COX-1 szintézise viszonylag kicsi (2-4-szeres) gyulladás során megnövekszik. A COX-1 részvételével képződött prosztaglandinok védő funkciókat látnak el a gyomor nyálkahártyájában, az endotéliumban, és szabályozzák a vesék véráramlását.

A COX-1 gátlásával és a PG fiziológiai szerepének gyengülésével az NSAID-ok mellékhatásai társulnak, elsősorban a gyomor-bél traktusból (GIT). A PG E2 gasztroprotektív funkciójának megszűnése, a gasztrointesztinális nyálkahártya sejtjeinek proliferációs képességének csökkenése és a benne lévő mikrokeringés romlása miatt következnek be. Az NSAID-oknak a COX-1-re gyakorolt hatása az, amely a betegek több mint 30%-ában a gyomor-bél traktus nyálkahártyájának erozív és fekélyes károsodásához vezet. Az NSAID-ok okozta vérzés mechanizmusában a vérlemezkék számának és aggregációs képességének csökkenése (a tromboxán szintézis gátlása miatt) játszik szerepet. Az artériás magas vérnyomás és a perifériás ödéma kialakulását a vese véráramlásának és a vesehám működésének zavara magyarázza. Közvetlen nefrotoxikus hatás is lehetséges, ami intersticiális nephritis kialakulásához vezet.

A COX-2 egy egészséges szervezetben nagyon kis mennyiségben található meg. A COX-2 szintézise makrofágokban, monocitákban, szinoviocitákban, fibroblasztokban, kondrocitákban, endothel sejtekben gyulladás során aktiválódó faktorok, például citokinek (interleukinek, tumornekrózis faktor), oxigén szabad gyökök, lipopoliszacharidok, szöveti plazminogén hatására megy végbe. aktivátor, mitogén faktorok stb. A COX-2 szintje szignifikánsan (10-80-szoros) megemelkedik a gyulladás során, ezért "kóros" enzimnek számít. A COX-2 kulcsszerepet játszik az úgynevezett pro-inflammatorikus prosztaglandinok képződésében, így gátlása alapozza meg az NSAID-ok terápiás hatását.

Az összes NSAID a COX gátlásának mértékétől függően nem szelektív, szelektív és erősen szelektív (vagy coxib) csoportra osztható:

Nem szelektív COX-gátlók (a legtöbb

"standard" NSAID-ok, amelyek egyformán gátolják a COX-1-et és a COX-2-t)

Szelektív COX-1 gátlók (alacsony dózisú acetilszalicilsav)

Erősen szelektív COX-2 gátlók (coxibok).

Az NSAID-ok aktivitásának aránya a COX-1 / COX-2 blokkolása szempontjából lehetővé teszi potenciális toxicitásuk megítélését. Minél kisebb ez az érték, annál szelektívebb a gyógyszer a COX-2-vel szemben, és így kevésbé toxikus. Például a meloxicam esetében ez 0,33, a diklofenaknál - 2,2, a tenoxikámnál - 15, a piroxikámnál - 33, az indometacinnál - 107.

Azonban a "hagyományos" NSAID-ok (azaz nem szelektív COX-2-gátlók) gyulladásgátló gyógyszerekként való széles körű alkalmazását, amelyek befolyásolhatják a proliferációt és a neoangiogenezist, korlátozza a súlyos nemkívánatos hatások kialakulásának kockázata. A nem szelektív NSAID közepes és nagy terápiás dózisának hosszú távú alkalmazása során felmerülő fő probléma (nevezetesen ezzel a kezelési renddel nemcsak fájdalomcsillapító, hanem gyulladáscsökkentő hatás is elérhető), a kialakulásának kockázata. a gyomor-bél traktus szövődményei, ami a nyálkahártya védőpotenciáljára gyakorolt specifikus negatív hatásukkal jár.

Jelenleg azonban nem fér kétség a COX-2-inhibitorok onkológiai betegségek kialakulásának és progressziójának megelőzésére történő alkalmazásának elméleti indokoltságához. A daganatsejtek aktívan expresszálják a COX-2-t, és az ezen enzim által szintetizált prosztaglandinok (PG) fontos szerepet játszanak az onkogenezis minden szakaszában. A PG hiperprodukciójával kísért helyi gyulladásos válasz nagymértékben felelős a sejt apoptózis gátlásáért, a növekedési faktorok fokozott termeléséért és az immunkompetens sejtek aktivitásának lokális elnyomásáért - olyan folyamatokért, amelyek a daganatszövet első szakaszaihoz kapcsolódnak. fejlődése, a korai diszpláziás változásoktól a rák kialakulásáig n stu. A neoangiogenezis, amely nélkül a tumorszövet gyors proliferációja és invazív növekedése lehetetlen, szintén COX-2-függő mechanizmus. A COX-2 túlzott expressziójával a thromboxan A2 aktív szintézise a daganatos sejtek által összefügg, ami fontos szerepet játszik a metasztázis folyamatában és a daganatos trombusok egészséges szövetekben történő rögzítésében.

Az első adatok a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázatának csökkentéséről a hosszú ideig NSAID-t szedő betegeknél epidemiológiai és nagyszabású kohorsz-megfigyeléses vizsgálatok során születtek. Ilyen tanulmány például a Health Profess onal Follow-up tanulmány. 47 000 40 és 75 év közötti férfi között, akik rendszeresen szednek

shih acetilszalicilsavat (ASA) hetente több mint kétszer. legalább 2 évig a vastagbélrák incidenciája körülbelül 1/3-ával alacsonyabb volt, mint azoknál, akik nem szedtek ASA-t. Nagyon érdekes eredmények születtek az amerikai nők egészségére vonatkozó kiterjedt epidemiológiai vizsgálat során (Nurses Health Study, n -82.911). Azoknál a nőknél, akik hetente legalább 4 alkalommal szedtek ASA-t, a vastagbélrák előfordulási gyakorisága 2-szer alacsonyabb volt (becsült kockázat 0,56), és azoknál, akik legalább heti 2 tablettát kaptak egyéb NSAID-t. - több mint 25% (RR 0,71).

Amerikai szerzők (Rostom A. et al., 2007) az orvosi irodalom elemzése 3 nagy kohorsz vizsgálat (összesen 371 000 megfigyelt személy) és 8 eset-kontroll vizsgálat (összesen 35 000 személy) adatai alapján 30%-os csökkenést mutatott a vastagbélrák kialakulásának kockázatában azoknál, akik hosszú ideig (több mint 1 éve) szedtek NSAID-t. Így az NSAID-ok használatát a vastagbélrák megelőzésének egyik módjának kell tekinteni.

Az NSAID-ok szedése azonban nemcsak a vastagbélrák kialakulását gátolja. 2002-ben Roberts R. és munkatársai publikáltak adatokat, akik egy prospektív kohorsz vizsgálatban az NSAID-ok szedésének a prosztatarák kialakulására gyakorolt hatását vizsgálták. A vizsgálati csoportba olyan 40-79 éves férfiak kerültek, akiknél nagy volt a kockázata ennek a betegségnek (családi kórtörténetében prosztatarák, jóindulatú prosztata-megnagyobbodás, krónikus prosztatagyulladás, krónikus húgyúti fertőző betegségek stb.), és megfigyelték 10 év . Egy metaanalízis eredményei szerint a prosztatarák incidenciája 569 NSAID-t (főleg alacsony dózisú ASA-t) szedő betegnél 4%, a kontrollcsoportban (763 NSAID-t nem kapott beteg) pedig 9% (p-0,001). ). Így az NSAID-ok szedése több mint kétszeresére csökkentette a betegség kockázatát.

Egy másik vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a hosszú ideig (több mint 1 évig) NSAID-t szedő reumás betegek között a felső gasztrointesztinális traktus rosszindulatú daganatai lényegesen ritkábban fordultak elő, mint azoknál a betegeknél, akik nem kaptak NSAID-t. Így 1271 reumás betegségben szenvedő beteg közül, akik több mint 1 évig szedtek NSAID-t, és 1997-1998-ban esophagogastroduodenoscopián (EFGDS) estek át, csak 2 (0,2%) igazolt gyomorrákot. Ugyanakkor a kontrollcsoportban, 654 korú, de nem szteroid gyulladáscsökkentőt nem szedő, reumatológiai diagnózissal nem rendelkező, az egyik moszkvai klinikán EFGDS-en átesett, 654 beteg közül 10 betegnél észleltek gyomor- és nyelőcsőrákot (1,5). %), R<0,05 .

A megelőzésen túl az NSAID-ok onkológiában való alkalmazásának fontos területe lehet a kemoterápia részeként történő alkalmazása a daganat radikális kezelését követően, annak kiújulásának vagy metasztázisának megelőzésére. Bebizonyosodott, hogy a COX-2 expressziójának mértéke korrelál az invazivitással, és számos lokalizációjú radio- és kemoterápia utáni túlélési periódus prognosztikai tényezője. A nem toxikus COX-2 gátlók dózisfüggő módon gátolják a daganat növekedését, és daganatellenes citotoxikus gyógyszerekkel együtt alkalmazva additív és szuperadditív daganatellenes hatásokat okoznak.

Rshsh" R. és munkatársai (2004) egy kis feltáró vizsgálatot végeztek, amelyben értékelték a celekoxib (nagyon szelektív NSAID) napi 400 mg-os adagban a prosztatarák kiújulásának kialakulására gyakorolt hatását radikális kezelés után. A terápia hatékonysága a prosztatarák növekedési mirigy biokémiai markere - prosztata-specifikus antigén (PSA) dinamikája alapján értékelték. A vizsgálati csoport 12 prosztatakarcinómában szenvedő, prosztataeltávolításon vagy sugárkezelésen átesett betegből állt, akiknél a kezelést követően szignifikáns növekedés figyelhető meg. PSA-szintben, ami visszaesés kialakulását jelzi.Celekoxib 12 hónapos szedése után 8 betegnél vagy a PSA szintjének csökkenését, vagy szintjének stabilizálódását észlelték, ami a tumorszövet növekedésének gátlását jelezte.

Számos tanulmány igazolta a citosztatikumok sugárérzékenyítő célú alkalmazásának megvalósíthatóságát. Más munkákban a COX-2 enzim expressziója és a rosszindulatú daganatok kemoterápiával szembeni rezisztenciája közötti összefüggést vizsgálták. Így petefészekkarcinómában negatív korrelációt találtak az első vonalbeli kemoterápia hatékonysága és a COX-2 expressziója között, valamint pozitív korrelációt találtak a COX-2 és a P-glikoprotein között, amely a multidrog rezisztencia kialakulásáért felelős. a tumorsejteket rákellenes gyógyszerekre. A munka megállapította, hogy ok-okozati összefüggés van a COX-2 expressziójának növekedése és a P-glikoprotein aktivitása között patkányvese glomeruláris sejttenyészetben. Más kísérleti adatok azt mutatják, hogy a citosztatikumok (5-fluorouracil, cisplatin) és indometacin együttes alkalmazása esetén az utóbbi fokozza a citotoxikus képességüket, másrészt az indometacin immunstimuláló hatású.

Így a prosztaglandin E2 negatív hatásának leküzdése a COX-2 enzim (NSAID-ok - COX-2 gátlók) aktivitásának elnyomásával az onkológiában releváns és ígéretes tudományos irány. De van egy másik módja is a koncentráció csökkentésének

gyulladásos citokinek (ciklooxigenáz-2 induktorok) - kis dózisú metotrexát (citosztatikum, amely a folsav analógja) alkalmazása. Jelenleg számos hatásmechanizmust állapítottak meg, beleértve a gyulladást elősegítő citokinek, az IL-1 és TNF monociták és makrofágok termelésének elnyomását, amelyek a COX-2 hatékony indukálói. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a COX-2 gátlók és az alacsony dózisú metotrexát kombinációja hatékonyabban gátolja a prosztaglandin E2 szintézisét.

Amint azt korábban említettük, a hagyományos NSAID-ok alkalmazásakor a gyomor-bél traktusból származó súlyos szövődmények kialakulásának relatív kockázata átlagosan 2,2-3,2. A nem szelektív COX-gátlók azonban nagy és alacsony kockázatú gyógyszerekre oszthatók, attól függően, hogy milyen potenciállal okoznak gasztrointesztinális szövődményeket. Tehát az I. csoportba (nagy kockázatú gyógyszerek) a piroxicam és a ketoprofén (ketonál), a II. csoportba (alacsony kockázatú gyógyszerek) a diklofenak, a diklofenak mizoprosztollal és ibuprofennel kombinációja tartozik. Számos módszer létezik az NSAID-ok gyomor-bélrendszeri szövődményeinek kockázatának csökkentésére. Toxicitásuk dózisfüggő, így a gyomor-bélrendszeri reakciók kockázata csökkenthető a gyógyszerek adagjának csökkentésével és (vagy) alkalmazásuk időtartamának csökkentésével, parenterális, rektális vagy helyi adagolásra való áttéréssel, enterális adagolási formák szedésével.

Így a nem szteroid gyulladáscsökkentők (COX-2 gátlók) és az alacsony dózisú citosztatikumok együttes alkalmazása új lehetőséget jelent a rosszindulatú daganatok sugárterápiás eredményeinek javítására.

IRODALOM

1. Ermakova N. A. A kemoterápia szerepe a méhnyakrák kezelésének különböző szakaszaiban // Prakt. onkológia. - 2002. - 3. szám (3).

2. Kamptova - Polevaya E. B. A mellrák immunterápiája // Az orosz ONI AMS közleménye. - 1994. - 1. sz. - S. 47 - 54.

3. Karateev A.E. NSAID-ok szedése és a felső gyomor-bél traktus rosszindulatú daganatainak kialakulásának kockázata /A. E. Karateev, V. A. Nasonova, Yu. V. Muravyov // Ter. boltív. - 2001. - 12. szám - S. 71 - 73.

4. Nasonova V. A. A nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek klinikai értékelése a huszadik század végén // Mellrák. - 2000. - T. 8. - 17. sz. - S. 714 - 717.

5. Nasonov E. L. Nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek (Alkalmazási szempontok az orvostudományban). - M., "Anko", 2000. - 142 p.

6. Nasonov E. L. Reumás betegségek gyulladáscsökkentő terápiája. - M., "M-city", 1996. - S. 120

7. Protsenko L. D. A szin-

tetikus rákellenes szerek /L. D. Protsenko, Z. P. Bulkina. - Kijev, "Naukova Dumka", 1985. - S. 268.

8. Tyulyandin S. A. A kombinált kemoradioterápia javítja a lokálisan előrehaladott méhnyakrák kezelésének eredményeit. - 1999.

9. A napi nem szteroid gyulladáscsökkentő kábítószer-használat és a prosztatarák lakossági száma /R. Roberts, D. Jacobson, C. Girman és mtsai. // Mayo. Clin. Proc. - 2002. - 77. sz. - R. 219 - 225.

10. Egy szelektív ciklooxigenáz-2-inhibitor, NS-398, fokozza a sugárzás hatását in vitro és in vivo, elsősorban a Cyclooxigena-se-2-t expresszáló sejteken. Klinikai rákkutatás /H. Pyo, H. Choy, G. P. Amorino és mtsai. - 2001. - V. 7. - P. 2998 - 3005.

11. Baron J. A nem szteroid gyulladásgátló gyógyszerek és a rák epidemiológiája // Prog Exp Tumor Res. - 2003. - 37. sz. - 1-24.

12. Brock T. G. Az arachidonsavat elsősorban a ciklooxigenáz-2 metabolizálja prosztaciklinné és prosztaglandin E2/T-vé. G. Brock, R. W. McNish, M. Peters - Golden //J. Biol. Chem. - 1999. - V. 274. -P. 11660-11666.

13. Burke C. A vastagbélrák kemoprevenciója: lassú, egyenletes progresszió /C. Burke, W. Bauer, B. Lasner //Clev. Clin. J. Med. - 2003. - 70. szám - 346 - 350.

14. Chan E. S. A metotrexát molekuláris hatása gyulladásos betegségekben /E. S. Chan, B. N. Cronstein // Arthritis Res. - 2002. - 4. szám (4). - R. 266 - 273.

15. Cronstein B. N. Ciklooxigenáz-2-szelektív inhibitorok: a farmakológia átültetése klinikai hasznossággá // Cleve Clin. J. Med. - 2002. - V. 69. - P. 13-19.

16. Cutolo M. A metotrexát gyulladásgátló mechanizmusai rheumatoid arthritisben /M. Cutolo, R. H. Straub // Ann Rheum Dis. - 2001. - V. 60. - R. 729 -735.

17. Ciklooxigenáz-2 (COX-2) – A szelektív COX-2 gátlók független karcinogén hatásai /S. Grosch, T. Maier, S. Schiffmann, G. Geisslinger //J. N. Cancer Inst. - 2006. - 98. szám (11). - R. 736 - 747.

18. Fokozott ciklooxigenáz-2 expresszió a humán vastagbél sporadikus és familiáris adenomatosus polyposisában. /K. Khan, J. Masferrer, B. Woerner és mtsai. //Scan. J. Gastroenterol. - 2001. - 36. sz. - 865-869.

19. Gately S. W. A COX-2 többszörös szerepe a tumor angiogenezisében: az antiangiogén terápia célpontja /S. W. Gately, W. Li //Semin Oncol. - 2004. - 31. sz., (7. melléklet). - 2. - 11. o.

20. Gately S. A ciklooxigenáz-2 hozzájárulása a tumor angiogeneziséhez // Cancer Metastasis Rev. -2000 - V. 19. - 1. szám - 2. - R. 19 - 27.

21. Harris R. Ciklooxigenáz-2 (cox-2) és a rák inflammogenezise //Subcell Biochem. -2007. - V. 42. - R. 3 - 126.

22. Hla T. Humán ciklooxigenáz-2 cDNS/T. Hla, K. Neilson // Proc. Nat. Acad. sci. USA. - 1992. - V. 89. - R. 7384 - 7388.

23. Fokozott ciklooxigenáz-2 (COX-2) és P-glikoprotein-170 (MDR-1) expressziója társul

kemoterápiás rezisztenciával és rossz prognózissal. Elemzés petefészekkarcinómás betegeknél alacsony és magas túlélés mellett /M. R. Raspollini, G. Amunni, A. Villanucci és mtsai. //Int. J. Gynecol. rák. - 2005. - 15. szám (2). - 255-260.

24. A megnövekedett ciklooxigenáz-2 expresszió a kemoterápiás rezisztenciával és a méhnyakrák rossz túlélésével jár /G. Ferrandina, L. Lauriola, M. G. Distefano és mtsai. //Journal of klinikai jncology. -2002. - V. 20., 4. szám (február). - 973 - 981. o.

25. Indometacin szenzitív szuppresszor sejt aktivitás fej-nyaki daganatos betegekben /H. J. Wahebo, T. Riley, D. Katz és mtsai. //Rák. - 1988. - V. 61. - C. 462 - 474.

26. Kim B. Pulmonalis metasztázisok indometacin-fokozott immunterápiája IL-2-a és IFN-a /B alkalmazásával. Kim, P. Warnaka //Sebészet. - 1989. - 106. - C. 248

27. Koki A. Rákkontroll. - 2002. - V. 9. (2). - 28 - 35. o.

28. Kriszbacher I. Gyulladás, érelmeszesedés és koszorúér-betegség /I. Kriszbacher, M. Koppan, J. Bodis //N. angol J. Med. - 2005. - V. 353. (4).

29. Nem szteroid gyulladásgátló szerek és ciklooxigenáz-2 gátlók a vastagbélrák elsődleges megelőzésére: szisztematikus áttekintés /A. Rostom, C. Dube, G. Lewin és mtsai. //Ann. Gyakornok. Med. - 2007.

- 146. sz. - 376-389.

30. Ogino M. Az indometacin növeli a cisz-platina és az 5-fluorouracil citotoxikus hatását az SKG-2 és HKUS humán méhnyakrák sejtvonalakban azáltal, hogy növeli a /M szerek intracelluláris felvételét. Ogino, S. Minoura // Int. J. Clin. oncol. - 2001. - V. 6. (2). - 84 - 89. o.

31. Patel V. A. Az MDR-1 (P-glikoprotein) szabályozása ciklooxigenáz-2 /V által. A. Patel, M. J. Dunn, A. Sorokin //J. Biol. Chem. - 2002. - V. 277. - 41. szám - P. 38915 - 38920.

32. Pruthi R. A ciklooxigenáz-2 gátló celekoxib kísérleti vizsgálata visszatérő prosztatarákban definitív sugárterápia vagy radikális prosztataeltávolítás után /R. Pruthi, J. Derksen, D. Moore // BJU Int. - 2004. - 93. szám (3) - 275 - 278. o.

33. A ciklooxigenáz-2 szerepének farmakológiai és biokémiai bemutatása gyulladásban és fájdalomban /K. Seibart, Y. Zhang, K. Leahy és mtsai. //proc. Nat. Acad. sci. USA. - 1994. - V. 91. - P. 12013 -12017.

34. Rainsford K. Gyulladáscsökkentő gyógyszerek a 21. században //Subcell Biochem. - 2007. - P. 3 - 27.

35. Nem szteroid gyulladáscsökkentők szedésével összefüggő reverzibilis membranosus nephropathia /M. G. Radford, K. E. Holley, J. P. Grande és mtsai. //JAMA. - 1996. - V. 276. - 466. o.

36. Rose P. G. Lokálisan előrehaladott méhnyakrák. A kemoterápia szerepe //Semin Oncol. -1994. - V.21. (1). - 47 - 53. o.

37. Rose P. G. Egyidejű ciszplatin alapú sugárterápia és kemoterápia lokálisan előrehaladott méhnyakrák esetén /P. G. Rose, B. N. Bundy //Angol. J. Med.

1999. - 340. o.

38. A ciklooxigenáz specifikus gátlása az IL-10 és IL-12 szintézis egyensúlyának megváltoztatásával helyreállítja a daganatellenes reaktivitást /M. Stolina, S. Sharma, Y. Lin és mtsai. //Az immunológiai folyóirat. - 2000. - V. 164. -P. 361-370.

39. A tumor angiogenezis korrelál a sugárterápiával kezelt méhnyakrák túlélésével / R. A. Cooper, D. P. Wilks, J. P. Logue et al. //Clin Cancer Res. - 1998. - 4. sz. - 2795-2800.

40. A gasztrointesztinális szövődmények kockázatának változékonysága egyes NSAID-ok esetén: kollaboratív metaanalízis eredményei /D. Henry, L. Lim, L. Garia Rodri-

quez et al. //Br. Med. J. - 1996. - 312. sz. - 1563 - 1566. o.

41. Thun M. Nem szteroid gyulladásgátló szerek, mint rákellenes szerek: mechanikai, farmakológiai és klinikai kérdések /M. Thun, S. Henley, C. Patrono // J. Natl. rák. Inst. - 2002. - 94. sz. - P. 252-266.

42. Wolfe M. M. A gastroduodenális fekélyek kialakulásával kapcsolatos kockázati tényezők NSAID-ok alkalmazása miatt // Int. J. Clin. Gyakorlat. Suppl. - 2003. -№135. - R.32 - 37.

Beérkezett: 09.05.12

Zh. A. Telguziyeva

CIKLOOXIGENÁZ-2 INHIBITOROK ALKALMAZÁSA ONKOLÓGIAI GYAKORLATBAN

Napjainkban kétségtelenül megvan az elméleti alátámasztása a ciklooxigenáz-2 inhibitorok alkalmazásának az onkológiai betegségek kialakulásának és előrehaladásának megelőző intézkedéseként. A daganatos sejtek aktívan expresszálják a ciklooxigenáz-2 enzimet; A szintetizált prosztaglandinok pedig az onkogenezis minden szakaszában nagy szerepet játszanak, mivel hiperprodukciójuk gátolja a sejtes apoptózist, erősíti a növekedési faktorok fejlődését és lokálisan elnyomja az immunkompetens sejtek aktivitását. Így a prosztaglandin E2 negatív hatásának leküzdése a ciklooxigenáz-2 enzim aktivitásának elnyomásával aktuális és ígéretes tudományos irány az onkológiában.

Zh. A. Tel Fozieva

COX-2 INHIBITOR

K,a3ipri uakytta COX-2 enzim inhibitorlaryn koldanu katerli ¡acter bastaluyna zhene askynuyna eshkandai e3repic tudyrmaida. Katerli ¡aktsh zhasushalary asa jyldamdykpen enzim COX-2 expresszió son ushyraida zhene osy kezde paya bolran prostaglandinder zhasusha apoptozynych esush toctatady, okshau immunocompetent celllarynich ^shsh azaitady. Baskasha aitkanda, katerli ¡s^rdn barlyk bastalu processtershe eser etedg COX-2 enzimgátlók onkológia tezhiribesinde kech jene zhi koldanura usynylady.

K. Zh. Musulmanbekov, E. S. Shauenov, K. K. Razzakov

A mediastinum neoplazmái

A Karaganda Állami Orvosi Akadémia FPO és NPU Sebészeti és Onkológiai Osztálya, KGKP "Karaganda Regionális Onkológiai Dispenzéria"

A mediastinum összetett anatómiai régió, és a benne lévő daganatok (daganatok és ciszták) az összes onkológiai betegség szerkezetében 3-7% -ot tesznek ki.

A mediastinumban a daganatok 100 különböző formája található, azonban a modern elképzelések szerint a mediastinum valódi jó- és rosszindulatú daganatai közé tartoznak azok a daganatok, amelyek fejlődési forrása a mediastinumban embriogenetikailag inherens vagy aberráns, eltolódott szövetek. a mediastinalis térbe az embriogenezis során.

A mediastinumban 3 szakaszt (elülső, középső és hátsó) és 3 emeletet (felső, középső és alsó) különböztetnek meg.

A mediastinum osztályai és szintjei szerint bizonyos előnyökkel jár

legtöbb daganatának természetes lokalizációja. Meg kell jegyezni, hogy az intrathoracalis golyva gyakrabban található a mediastinum felső szintjén, különösen annak elülső részén. A timomák a középső, az elülső mediastinumban, a perikardiális ciszták és az alsó elülső részben lipomák találhatók. A középső mediastinum felső emelete a teratodermoid leggyakoribb lokalizációja. A középső mediastinum középső emeletén leggyakrabban bronchogén ciszták találhatók. A hátsó mediastinum leggyakoribb daganatai teljes hosszában neurogén daganatok.

A rosszindulatú és jóindulatú daganatokat 4:1 arányban találják meg és diagnosztizálják. A mediastinum daganatait elsősorban fiatal és középkorban észlelik, férfiak és nők egyformán gyakran betegszenek meg.

A klinikai és morfológiai párhuzamokat lehetővé tevő legegységesebb osztályozás Z. V. Goltberg és Lavnikova (1965) osztályozása.

A mediastinum daganatainak és cisztáinak osztályozása:

1. A csecsemőmirigy daganatai (10 - 20%).

2. Neurogén daganatok (15-25%).

3. Germinogén daganatok (15-25%).