Плавикс. Плавикс - средство от тромбообразования длительного действия Плавикс от чего помогает

Плавикс - антиагрегантное (антитромбоцитарое) лекарственное средство от французской фармацевтической компании «Санофи». Действующим веществом в нем выступает клопидогрел. Препарат является пролекарством, один из метаболитов которого обладает способностью подавлять агрегацию (слипание) тромбоцитов. Механизм действия плавикса заключается в ингибировании связывания аденозиндифосфата с рецепторами тромбоцитов и последующей активации комплекса гликопротеина IIb/IIIа, что приводит к подавлению агрегации тромбоцитов. Находясь под впечатлением от столь бесцеремонного вмешательства в их миропорядок, тромбоциты остаются невосприимчивыми к аденозинфосфату в течение всего своего жизненного цикла (порядка 7-10 дней), при этом восстановление способности тромбоцитов к агрегации происходит по мере замены «старых» тромбоцитов, «попавших под влияние» плавикса, новыми. Препарат пресекает также все «поползновения» тромбоцитов к агрегации, спровоцированные отличными от аденизинфосфата агонистами. При регулярном приеме плавикса в дозе 75 мг в день эффект развивается уже в первый день, постепенно увеличиваясь и достигая своего максимума на 3-7 день приема. В состоянии равновесия агрегация тромбоцитов ингибируется в среднем на 40-60%. После отмены препарата агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения постепенно приходят к исходному уровню (как правило, это отнимает около 5 дней). Плавикс способен предупреждать острый тромбоз, развивающийся на фоне атеросклероза, при любой локализации атеросклеротических сосудистых изменений (в т.ч. при атеросклерозе сосудов головного мозга, сердца, периферических артерий).

Плавикс - важнейший компонент фармакотерапии ишемической болезни сердца и одного из ее ярчайших проявлений - острого коронарного синдрома. Согласно современным стандартам лечения этого заболевания основным направлением для профилактики кардиоваскулярных осложнений является длительная медикаментозная терапия антитромбоцитарными (антиагрегантными) средствами.

Особое значение антиагреганты приобретают при стентировании коронарных артерий. На сегодняшний день на прилавках российских аптек можно найти несколько вариантов клопидогрела, начиная от оригинального плавикса и заканчивая отечественными дженериками. При этом вопрос о соответствии дженериков оригинальному препарату до сих пор представляет интерес для специалистов. Сравнительное исследование состава и характеристик дженериков плавикса продемонстрировало, что в большинстве копий последнего содержится заниженное количество действующего вещества, повышенное количество продуктов гидролитического распада клопидогрела и различных примесей. Стабильность оригинального плавикса также оказалась выше, нежели у его дженериков, в которых с течением времени нарастало содержание посторонних веществ. Ничуть не отрицая значения качественных дженериков для отечественной (да и не только) системы здравоохранения, следует все же отметить, что отсутствие конкретных сведений об их фармакотерапевтической эквивалентности оригиналу существенно усложняет (а то и вовсе делает невозможным) достоверный прогноз заболевания, что лишает возможности планирования тактики и стратегии терапевтического процесса.

Плавикс хорошо сочетается с ацетилсалициловой кислотой. Так, в одном из исследований, эта «пара» продемонстрировала весьма обнадеживающий результат, выразившийся в значительном снижении частоты инфарктов, инсультов, системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий, находящихся в группе риска развития сосудистых осложнений. Как показали клинические испытания, эффективность использования плавикса вместе с ацетилсалициловой кислотой сохранялась на протяжении 5 лет. Снижение риска кардиоваскулярных событий было связано, главным образом, за счет уменьшения частоты инсультов. Помимо этого, связка плавикс+ацетилсалициловая кислота уменьшает общий срок госпитализации пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Фармакология

Антиагрегант. Представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y 12 -рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIа, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Агрегация тромбоцитов, вызванная агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется за счет блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Т.к. образование активного метаболита происходит при участии изоферментов системы Р450, некоторые из которых отличаются полиморфизмом или ингибируются другими препаратами, не у всех пациентов возможно адекватное подавление тромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности, при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

Клиническое исследование ACTIVE-A, показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели, как минимум, один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (по сравнению с приемом только одной ацетилсалициловой кислоты) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне ЦНС или сосудистой смерти, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта. Эффективность приема клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой выявлялась рано и сохранялась до 5 лет. Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, было в основном за счет большего уменьшения частоты инсультов. Риск развития инсульта любой тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе, получавшей лечение клопидогрелом в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболии вне ЦНС или сосудистой смерти. Кроме того, прием клопидогрела в сочетании с ацетилсалициловой кислотой уменьшал общее количество дней госпитализации по сердечно-сосудистым причинам.

Фармакокинетика

Всасывание

При однократном и повторном приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро абсорбируется.

После приема внутрь в разовой дозе 75 мг средние значения C max неизмененного клопидогрела в плазме крови достигается примерно через 45 мин и составляет примерно 2.2-2.5 нг/мл. По данным экскреции метаболитов клопидогрела с мочой его абсорбция составляет примерно 50%.

Распределение

In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98% и 94% соответственно). Данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется двумя путями: первый - через эстеразы и последующий гидролиз с образованием неактивного производного карбоксильной кислоты (85% от циркулирующих метаболитов), второй - через изоферменты системы цитохрома Р450. Вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом. Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела - тиольного производного клопидогрела. In vitro метаболизм по этому пути осуществляется при участии изоферментов CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, блокируя, таким образом, агрегацию тромбоцитов.

C max активного метаболита клопидогрела после приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает C max после 4 дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. При этом при приеме 300 мг клопидогрела C max достигается в течение приблизительно 30-60 мин.

Выведение

В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14 С-меченного клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется с мочой и приблизительно 46% - с калом. После однократного приема внутрь в дозе в 75 мг T 1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После в однократной дозе и повторных дозах T 1/2 основного циркулирующего неактивного метаболита составляет 8 ч.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19, должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2%, у лиц негроидной расы 4% и у китайцев 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19 существуют соответствующие тесты.

По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) и по данным мета-анализа шести исследований (335 добровольцев), в которые входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг. Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен.

Проведенные до настоящего времени клинические исследования не имели достаточного объема выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у пациентов пожилого возраста, детей, пациентов с заболеваниями почек и печени не изучена.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, круглые, слегка двояковыпуклые, с гравировкой "75" на одной стороне и "I I7I" - на другой.

Вспомогательные вещества: маннитол - 68.925 мг, макрогол 6000 - 34 мг, целлюлоза микрокристаллическая (с низким содержание воды, 90 мкм) - 31 мг, гипролоза низкозамещенная - 12.9 мг, масло касторовое гидрогенизированное - 3.3 мг.

Состав пленочной оболочки: опадрай розовый (лактозы моногидрат, гипромеллоза, титана диоксид (Е171), триацетин, краситель железа оксид красный (Е172)) - 7.5 мг, воск карнаубский - следы.

7 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
7 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
7 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (1) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (2) - пачки картонные.
14 шт. - блистеры (3) - пачки картонные.

Дозировка

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослые и пациенты пожилого возраста с нормальной активностью изофермента CYP2C19

Инфаркт миокарда, ишемический инсульт и диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий

Препарат назначают в дозе 75 мг 1 раз/сут.

Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q)

Лечение препаратом Плавикс ® следует начать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжать в дозе 75 мг 1 раз/сут (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг/сут). Поскольку применение ацетилсалициловой кислоты в более высоких дозах связано с увеличением риска кровотечений, рекомендуемая при этом показании доза ацетилсалициловой кислоты, не превышает 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не определена. Данные клинических исследований поддерживают прием препарата до 12 месяцев, а максимальный благоприятный эффект наблюдался к 3 месяцу лечения.

Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST)

Плавикс ® назначают однократно в дозе 75 мг 1 раз/сут с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и тромболитиками или без сочетания с тромболитиками. У пациентов в возрасте старше 75 лет лечение Плавиксом следует начинать без приема нагрузочной дозы. Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, 4 недель. Эффективность применения комбинации клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты при этом показании свыше 4-х недель не изучалась.

Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия)

Плавикс ® назначают 1 раз/сут в дозе 75 мг. В комбинации с клопидогрелом следует начинать и затем продолжать прием ацетилсалициловой кислоты (75-100 мг/сут).

Пропуск приема очередной дозы

Если прошло менее 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то следует немедленно принять пропущенную дозу препарата, а затем в следующие дозы принимать в обычное время.

Если прошло более 12 ч после пропуска приема очередной дозы, то пациент должен принять следующую дозу в обычное время (не следует принимать двойную дозу).

Пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19

Низкая активность изофермента CYP2C19 ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения препарата в более высоких дозах (600 мг - нагрузочная доза, затем 150 мг 1 раз/сут ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела. Однако в настоящий момент в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен оптимальный режим дозирования клопидогрела для пациентов с его сниженным метаболизмом из-за генетически обусловленной низкой активности изофермента CYP2C19.

Особые группы пациентов

У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы не требуется.

После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелым поражением почек (КК от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (25%) было ниже по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут. Кроме этого, у всех пациентов была хорошая переносимость препарата.

После приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг ежедневно в течение 10 дней у пациентов с тяжелым поражением печени ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Пациенты различной этнической принадлежности. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм клопидогрела до его активного метаболита различается у представителей различных этнических групп. Имеются лишь ограниченные данные для представителей монголоидной расы по оценке влияния генотипа изофермента CYP2C19 на клинические проявления.

Пациенты женского и мужского пола. В небольшом сравнительном исследовании фармакодинамических свойств клопидогрела у мужчин и женщин, у женщин наблюдалось меньшее ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, но различий в удлинении времени кровотечения не было. В большом контролируемом исследовании CAPRIE (клопидогрел в сравнении с ацетилсалициловой кислотой у пациентов с риском развития ишемических осложнений), частота клинических исходов, других побочных действий и отклонений от нормы клинико-лабораторных показателей была одинаковой как у мужчин, так и у женщин.

Передозировка

Симптомы: удлинение времени кровотечения и последующие осложнения в виде развития кровотечений.

Лечение: при возникновении кровотечения должна быть проведена соответствующая терапия. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы. Специфического антидота нет.

Взаимодействие

Хотя прием клопидогрела в дозе 75 мг/сут не изменял фармакокинетику варфарина (субстрата изофермента CYP2C9) или MHO у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приеме варфарина и клопидогрела.

Применение блокаторов GPIIb/IIIа-рецепторов совместно с клопидогрелом требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях).

АСК не изменяет ингибирующего эффекта клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием АСК по 500 мг 2 раза/сут в течение 1 дня не вызывал существенного увеличения времени кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. Между клопидогрелом и АСК возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения. Поэтому при их одновременном применении следует соблюдать осторожность, хотя в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК до 1 года.

По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагрегантного эффекта клопидогрела. Между препаратом Плавикс ® и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений (при данной комбинации требуется осторожность).

Безопасность совместного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических препаратов и гепарина была изучена у пациентов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических средств и гепарина с АСК.

В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВС в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВС (назначение НПВС, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, совместно с клопидогрелом требует осторожности).

Т.к. СИОЗС нарушают активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития кровотечения, одновременное применение СИОЗС с клопидогрелом должно проводиться с осторожностью.

Другие лекарственные взаимодействия

Т.к. клопидогрел метаболизируется с образованием активного метаболита частично при участии изофермента CYP2C19, применение препаратов, ингибирующих данный изофермент, может привести к снижению концентрации активного метаболита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения с клопидогрелом сильных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19. Сильными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол.

Следует избегать одновременного применения с клопидогрелом ингибиторов протоновой помпы, являющихся сильными или умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразол, эзомепразол). Если ингибиторы протоновой помпы должны приниматься одновременно с клопидогрелом, следует использовать ингибитор протоновой помпы с наименьшим ингибированием изофермента CYP2C19, такой как пантопразол и лансопразол.

Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими одновременно назначаемыми препаратами с целью изучения возможного фармакодинамического и фармакокинетического взаимодействия, которые показали следующее:

при применении клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами одновременно клинически значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось;
одновременное применение фенобарбитала, циметидина и эстрогенов не оказало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела;
фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их совместном применении с клопидогрелом;
антацидные средства не уменьшали абсорбцию клопидогрела;
фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидогрелом (исследование CAPRIE). Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метаболизм других лекарственных препаратов, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВС, которые метаболизируются при участии изофермента CYP2C9.

В клинических исследованиях не было выявлено клинически значимого нежелательного взаимодействия клопидогрела с ингибиторами АПФ, диуретиками, β-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов, гиполипидемическими средствами, коронарными вазодилататорами, гипогликемическими средствами (в т.ч. инсулином), противоэпилептическими средствами, препаратами для гормонозаместительной терапии, с блокаторами GPIIb/IIIa-рецепторов.

Побочные действия

Безопасность клопидогрела была исследована более чем у 44 000 пациентов, в т.ч. более чем у 12 000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг/сут в исследовании CAPRIE соответствовала переносимости ацетилсалициловой кислоты (АСК) в дозе 325 мг/сут, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-А.

Кровотечения и кровоизлияния

Сравнение монотерапии клопидогрелом и АСК

В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9.3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой: 1.4% и 1.6%, соответственно.

В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла 2% и 2.7%, соответственно, в т.ч. частота желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших госпитализации, составляла 0.7% и 1.1%, соответственно.

Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с приемом АСК была выше (7.3% против 6.5%, соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0.6% или 0.4%, соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, гематурии и глазных кровоизлияний (главным образом, конъюнктивальных).

Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0.4% или 0.5%, соответственно).

Сравнение комбинированной терапии клопидогрел+АСК и плацебо+АСК

В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК, наблюдалось увеличение частоты развития больших кровотечений (3.7% против 2.7%), и малых кровотечений (5.1% против 2.4%). В основном, источниками больших кровотечений являлись ЖКТ и места пункции артерий.

Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК, достоверно не различалась (2.2% и 1.8%, соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0.2% при обоих видах терапии).

Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотечений была достоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК (1.6% и 1%, соответственно), но частота развития внутричерепных кровоизлияний была одинаковой (0.1% при обоих видах терапии).

Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел+АСК зависела от дозы АСК (<100 мг - 2.6%; 100-200 мг - 3.5%; >200 мг - 4.9%), как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо+АСК (<100 мг - 2.0%; 100-200 мг - 2.3%; >200 мг - 4%).

У пациентов, прекративших антитромбоцитарную терапию более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев развития больших кровотечений в течение 7 дней после вмешательства (4.4% в группе клопидогрел+АСК и 5.3% в группе плацебо+АСК). У пациентов, продолжавших антитромбоцитарную терапию в течение последних 5 дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9.6% (в группе клопидогрел+АСК) и 6.3% (в группе плацебо+АСК).

В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений (определяемых, как внутричерепные кровотечения или кровотечения со снижением гемоглобина >5 г/дл) в обеих группах (клопидогрел+АСК и плацебо+АСК) была сопоставимой (1.3% против 1.1% в группе клопидогрел+АСК и группе плацебо+АСК, соответственно). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии.

Частота возникновения фатальных кровотечений (0.8% против 0.6%) и внутричерепных кровоизлияний (0.5% против 0.7%) при лечении клопидогрел+АСК и плацебо+АСК, соответственно, была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения.

В клиническом исследовании COMMIT общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0.6% в группе клопидогрел+АСК и 0.5% в группе плацебо+АСК).

В клиническом исследовании ACTIVE-A частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел+АСК была выше, чем в группе плацебо+АСК (6.7% против 4.3%, соответственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5.3% против 3.5%), главным образом из ЖКТ (3.5% против 1.8%). В группе клопидогрел+АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо+АСК (1.4% против 0.8%, соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникновения фатальных кровотечений (1.1%против 0.7%) и геморрагического инсульта (0.8% против 0.6%).

Со стороны системы кроветворения

В исследовании CAPRIE тяжелая нейтропения (<0.45×10 9 /л) наблюдалась у 4 пациентов (0.04%), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0.02%), принимавших АСК.

У 2 из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Несмотря на то, что риск развития миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае если у пациента, принимающего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие признаки инфекции, следует обследовать пациента на предмет возможной нейтропении.

При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии.

Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении (<80-10%) составила 0.2% у пациентов, принимавших клопидогрел и 0.1% у пациентов, принимавших АСК, сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов <30-10%.

В исследованиях CURE и CLARITY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.

Другие клинически значимые нежелательные реакции, наблюдавшиеся при проведении клинических исследований CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-А

Частота нежелательных реакций, которые наблюдались во время проведения вышеуказанных клинических исследований представлена в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%), неизвестная частота (определить частоту возникновения побочного действия по имеющимся данным не представляется возможным).

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, парестезия; редко - вертиго.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диспепсия, боль в животе, диарея; нечасто - тошнота, гастрит, вздутие живота, запор, рвота, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки.

Дерматологические реакции: нечасто - сыпь, зуд.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - снижение количества тромбоцитов в периферической крови, лейкопения, снижение числа нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.

Со стороны свертывающей системы крови: нечасто - увеличение времени кровотечения.

Постмаркетинговый опыт применения препарата

Геморрагические нарушения: неизвестная частота - случаи серьезных кровотечений, преимущественно подкожных, скелетно-мышечных, глазных кровоизлияний (конъюнктивальных, в ткани и сетчатку глаза), кровотечения из дыхательных путей (кровохарканье, легочное кровотечение), носовых кровотечений, гематурии и кровотечений из послеоперационных ран и случаи кровотечений с летальным исходом (в особенности внутричерепных кровоизлияний, желудочно-кишечных кровотечений и забрюшинных кровоизлияний).

Со стороны системы кроветворения: неизвестная частота - агранулоцитоз, гранулоцитопения, апластическая анемия/панцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), приобретенная гемофилия А.

Аллергические реакции: неизвестная частота - анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь; перекрестные аллергические и гематологические реакции с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, празугрел).

Психические нарушения: неизвестная частота - спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: неизвестная частота - нарушения вкусового восприятия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: неизвестная частота - васкулит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы: неизвестная частота - бронхоспазм, интерстициальная пневмония, эозинофильная пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: неизвестная частота - колит (в т.ч. язвенный колит или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит, гепатит (неинфекционный), острая печеночная недостаточность.

Дерматологические реакции: неизвестная частота - макуло-папулезная, эритематозная или эксфолиативная сыпь, крапивница, зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными (DRESS-синдромом), экзема, плоский лишай.

Со стороны костно-мышечной системы: неизвестная частота - артралгия, артрит, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: неизвестная частота - гломерулонефрит.

Общие расстройства: неизвестная частота - лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: неизвестная частота - отклонение от нормы лабораторных показателей функционального состояния печени, повышение концентрации креатинина в крови.

Показания

Предотвращение атеротромботических осложнений:

у взрослых пациентов с инфарктом миокарда (с давностью от нескольких дней до 35 дней), с ишемическим инсультом (с давностью от 7 дней до 6 месяцев), с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий;
у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой);
у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии):

у пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Противопоказания

тяжелая печеночная недостаточность;
острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;
редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
беременность;
период лактации (грудного вскармливания);
детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены);
повышенная чувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных компонентов препарата.

С осторожностью назначают препарат при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположенность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения); почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения); при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных или внутриглазных), и особенно при одновременном применении лекарственных препаратов, которые могут вызвать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (таких как АСК и НПВС); у пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровотечений (из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний), а также у пациентов получающих лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа, НПВС, в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2, или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС); у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19; при указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тиенопиридины, такие как тиклопидин, празугрел (возможность перекрестных аллергических и гематологических реакций); после недавно перенесенного преходящего нарушения мозгового кровообращения или ишемического инсульта.

Особенности применения

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

В экспериментальных исследованиях не выявлено ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Т.к. не всегда по результатам исследований на животных можно предсказать реакцию у человека, и вследствие отсутствия данных контролируемых клинических исследований по применению клопидогрела беременными женщинами, в качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела при беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, применение препарата настоятельно необходимо.

Период лактации (грудного вскармливания)

В исследованиях на крысах было показано, что клопидогрел и/или его метаболиты экскретируются в грудное молоко. Проникает ли клопидогрел в грудное молоко кормящей женщины, неизвестно. Т.к. многие лекарственные препараты могут выделяться с грудным молоком и оказывать неблагоприятное воздействие на грудного ребенка, то лечащий врач, исходя из важности применения препарата Плавикс ® для матери, должен рекомендовать ей или прекратить применение препарата, или принимать препарата, но отказаться от грудного вскармливания.

Применение при нарушениях функции печени

Противопоказано применение при печеночной недостаточности тяжелой степени.

Применение при нарушениях функции почек

С осторожностью назначают препарат при почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения).

Применение у детей

Противопоказано: детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

Особые указания

При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель терапии и/или после инвазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в т.ч. и скрытого.

В связи с риском развития кровотечения и гематологических побочных эффектов в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать клинический анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования.

Клопидогрел, также как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояниями, а также у пациентов, принимающих АСК, НПВС (в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2), гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа.

Совместное применение клопидогрела с варфарином может усилить риск кровотечения, поэтому, следует соблюдать осторожность при совместном применении клопидогрела и варфарина.

При планируемых хирургических вмешательствах и при отсутствии необходимости антитромбоцитарного эффекта курс лечения клопидогрелом следует прекратить за 5-7 дней до операции.

Клопидогрел удлиняет время кровотечения, поэтому препарат следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, желудочно-кишечных и внутриглазных). Препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК, НПВС) у пациентов, получающих клопидогрел, следует применять с осторожностью.

Пациентов следует предупредить о том, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или продолжительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарственного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопидогрела.

Очень редко после приема клопидогрела (иногда даже непродолжительного) были отмечены случаи развития тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с либо неврологической симптоматикой, нарушениями функции почек или лихорадкой. ТТП является потенциально угрожающим жизни состоянием, требующим принятия неотложных мер, включая плазмаферез.

Было показано, что у пациентов с недавно перенесенным преходящим нарушением мозгового кровообращения или инсультом, имеющих высокий риск развития повторных ишемических осложнений, комбинация АСК и клопидогрела повышает частоту развития больших кровотечений. Поэтому такая комбинированная терапия должна проводиться с осторожностью и только в случае доказанной клинической пользы от ее применения.

Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающемся или не сопровождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности развития приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны прекратить применение клопидогрела и наблюдаться и лечиться специалистами по данному заболеванию.

У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме клопидогрела в обычно рекомендуемых дозах при остром коронарном синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19. Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19, которые могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии. Рассматривается вопрос о применении клопидогрела в более высоких дозах у пациентов с низкой активностью CYP2C19.

У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, празугрел), т.к. сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реакций между тиенопиридинами. Тиенопиридины могут вызвать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как сыпь, ангионевротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергичесикие и/или гематологические реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат из этой группы. Рекомендуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций.

В период лечения необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжелых поражениях печени следует учитывать риск развития геморрагического диатеза.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Препарат Плавикс ® не оказывает существенного влияния на способность к управлению автотранспортом или занятиям другими потенциально опасными видами деятельности.

Плавикс представляет собой антиагрегант. Один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Основной метаболит клопидогрел селективно ингибирует связывание АДФ с P2Y12-рецептором тромбоцитов и последующую АДФ-опосредованную активацию комплекса гликопротеина IIb/IIIа, приводя к подавлению агрегации тромбоцитов.

Состав и форма выпуска

Форма выпуска

Плавикс выпускается в форме таблеток, покрытых тонкой оболочкой нежного розового цвета.

Состав средства

Основной компонент клопидогрела гидросульфат (форма II), что соответствует содержанию клопидогрела – 75 мг.

Дополнительные составляющие препарата: маннитол, макрогол 6000, целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза низкозамещенная, масло касторовое гидрогенизированное.

Состав оболочки: опадрай розовый, триацетин, краситель железа оксид красный (Е172), воск карнаубский – следы.

Фармакологическое действие

За счет необратимого связывания тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни, что составляет максимум 10 суток. Прием Плавикса помогает восстановить нормальную функцию тромбоцитов, которая соответствует скорости их обновления. Агрегация тромбоцитов, вызываемая агонистами, отличными от АДФ, также ингибируется путем блокады усиленной активации тромбоцитов высвобождаемых АДФ.

Благодаря тому, что образование активного метаболита идет только при совместном участии изоферментов системы Р450, некоторые из них отличаются полиморфизмом или ингибируются другими лекарственными средствами, но стоит помнить, что не у всех пациентов может происходить нормальное подавление тромбоцитов. Если ежедневно принимать препарат Плавикс в дозировке 75 мг, то с первого дня начала терапии замечено сильное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Оно будет постепенно нарастать в течение первой недели, только после этого станет постоянным.

В нормальном ровном состоянии препарат подавляет более половины тромбоцитов, а после прекращения приема лекарственного средства агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращается к исходной степени в течение нескольких дней. Кроме этого препарат помогает предотвратить развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в том числе во время поражений церебральных, коронарных или периферических артерий.

Как показало клиническое исследование, у больных с фибрилляцией предсердий, у которых наблюдался хоть один из факторов риска развития патологий в сосудистой системе, но при этом они не имели возможности вести прием непрямых антикоагулянтов, препарат Плавикс при совместном приеме с аспирином снижает частоту появления инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии.

Показания к применению Плавикса

с подтвержденной патологией периферических артерий;
с ишемическим инсультом, препарат рекомендован с 7 дня заболевания до 6 месяцев;
с инфарктом миокарда рекомендовано принимать через несколько дней, терапия должна длиться не более 35 дней;
с острым коронарным синдромом без элевации сегмента S–T в комбинации с кислотой ацетилсалициловой (инфаркт миокарда при отсутствии патологического зубца Q на электрокардиограмме, нестабильная стенокардия).

Противопоказания

аллергические реакции на компоненты препарата;
беременность и грудное вскармливание;
дефицит лактазы, редкая наследственная непереносимость галактозы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
кровотечения в острой форме;
детский возраст до 18 лет;
сложные патологии печени.

Побочные действия

Со стороны желудка и кишечника: болевой синдром в области желудка, диарея, метеоризм, тошнота, пептическая язва, панкреатит, гепатит, колит и другие.

Со стороны ЦНС после приема средства возможны: боли в голове, головокружение, спутанное сознание, нарушения вкусовых качеств.

Со стороны системы кроветворения: снижение количества эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов, лейкопения, уменьшение количества тромбоцитов и увеличение времени кровотечения; тяжелая тромбоцитопения; агранулоцитоз, гранулоцитопения, анемия.

Со стороны кожи: зуд, сыпь, мультиформная эритема, крапивница, эритематозная сыпь, ангионевротический отек.

Со стороны дыхательной системы могут встречаться бронхоспазмы.

Инструкция по применению

Способ и дозировка

По инструкции таблетки нужно принимать внутрь. Взрослым рекомендуют принимать по 1 таблетке – 75 мг в сутки, вне зависимости от приема пищи. Пациентам с острым коронарным синдромом без элевации сегмента S–T – рекомендуется использовать препарат Плавикс первые сутки 300 мг, а дальше лечение продолжается в дозе 75 мг в сочетании с кислотой ацетилсалициловой от 75 до 325 мг в сутки.

Больным, которым препарат Плавикс нужен для того, чтобы предупредить ишемию или же после перенесенного ишемического инсульта, инфаркта миокарда и при подтвержденном окклюзионном синдроме периферических артерий рекомендуется использовать препарат в дозировке по 75 мг в сутки с первых дней патологии.

Схема приема

При лечении препаратом, особенно это касается начала терапии или после кардиологических хирургических вмешательствах необходимо внимательно следить за пациентом, чтобы при первых появлениях кровотечений предпринять все необходимые меры. В связи с тем, что использование препарата Плавикс может вызвать кровотечение и гематологические нежелательные эффекты в тех случаях, когда появились клинические симптомы, очень напоминающие появление кровотечения нужно срочно сделать анализ крови, определить АЧТВ, количество тромбоцитов, узнать показатели их активности и провести диагностику.

Плавикс, как и другие антитромбоцитарные лекарственные средства нужно с особой осторожностью принимать пациентам с разного рода травмами, операциями или другими сложными патологическими состояниями. Связано это с риском усиления кровотечений, также пациентам, которым прописана ацетилсалициловая кислота, ингибиторы ЦОГ-2, гепарин из-за повышенного риска развития кровотечения.

Плавикс для детей

Детям и подросткам в возрасте до 18 лет категорически запрещено принимать препарат.

При беременности и лактации

Беременным женщинам и кормящим грудью нельзя принимать препарат, он может нанести непоправимый вред не только младенцу, но и женщине.

Особые указания

Что касается курса лечения, то в инструкции по применению отмечается, что в каждом отдельном случае он подбирается индивидуально. Но было замечено, что максимальный эффект от приема появляется через 3 месяца, а у отдельных пациентов и через год.

Взаимодействие с другими препаратами

Совместный прием Плавикса с Варфарином может усилить кровотечение, поэтому не стоит совмещать эти два препарата, если это не очень нужно. Если пациента готовят к плановой операции, но при этом нет нужды в антитромбоцитарном эффекте, то за неделю до хирургического вмешательства прием Плавикса прекращают.

Перед тем как больной начнет использование препарата его нужно предупредить обо всех нежелательных последствиях, чтобы при первом дискомфорте он сразу обратился за помощью к специалисту. Во время проведения терапии необходимо контролировать функциональную активность печени. При тяжелых поражениях печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза.

Отечественные и зарубежные аналоги

Подобрать правильно аналог Плавикса может только лечащий доктор. Стоит помнить, что подобные лекарственные средства имеют ряд противопоказаний и серьезных побочных эффектов от применения, чтобы не навредить здоровью не стоит заниматься самолечением. Среди аналогов Плавикса можно отметить:

Агрелид;
Ареплекс;
Агренокс;
Дилоксол;
Вазотик;
Иломедин.

Цена в аптеках

Цена на Плавикс в разных аптеках может существенно отличаться. Это связано с использованием более дешёвых компонентов и ценовой политикой аптечной сети.

Ознакомьтесь с официальной информацией о препарате Плавикс, инструкция по применению которого включает общие сведения и схему лечения. Текст предоставлен исключительно для ознакомления и не может служить заменой консультации врача.

Плавикс – антиагрегант, средство, снижающее агрегационные свойства тромбоцитов.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма – таблетки, покрытые пленочной оболочкой: круглой формы, слегка двояковыпуклые, розового цвета, на одной стороне гравировка «75», на другой – «I I7I» (по 7, 10 или 14 шт. в блистере, в пачке картонной 1, 2 или 3 блистера).

Действующее вещество: клопидогрел (в форме гидросульфата II), в 1 таблетке – 75 мг.

Вспомогательные вещества: гипролоза низкозамещенная, целлюлоза микрокристаллическая (с низким содержанием воды), макрогол 6000, масло касторовое гидрогенизированное, маннитол.

Состав пленочной оболочки: воск карнаубский, опадрай розовый (триацетин, титана диоксид (Е171), гипромеллоза, лактозы моногидрат, краситель железа оксид красный (Е172)).

Показания к применению

Плавикс – препарат, применяемый для профилактики атеротромботических осложнений у взрослых пациентов с такими заболеваниями:

Ишемический инсульт (давностью от 7 дней до 6 месяцев) или инфаркт миокарда (давностью до 35 дней) с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий;
Острый коронарный синдром без подъема ST-сегмента (инфаркт миокарда без зубца Q или нестабильная стенокардия), в том числе у пациентов, перенесших стентирование путем чрескожного коронарного вмешательства (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой);
Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при проведении медикаментозного лечения и возможности проведения тромболитической терапии (в комбинации с ацетилсалициловой кислотой).

Также Плавикс в комбинации с ацетилсалициловой кислотой применяется для профилактики тромбоэмболических и атеротромботических осложнений (в том числе инсульта) у пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют хотя бы один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут получать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск кровотечения.

Противопоказания

Абсолютные:

Острое кровотечение (к примеру, внутричерепное кровоизлияние или кровотечение из пептической язвы);
Тяжелая печеночная недостаточность;
Непереносимость галактозы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы, дефицит лактазы;
Возраст до 18 лет;
Период беременности и лактации;
Гиперчувствительность к любому компоненту препарата.

Относительные:

Умеренная печеночная недостаточность с предрасположенностью к кровотечению;
Почечная недостаточность;
Заболевания с риском развития кровотечения (в частности внутриглазного и желудочно-кишечного) или одновременное применение препаратов, которые могут повредить оболочку желудочно-кишечного тракта (нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), в том числе ацетилсалициловая кислота (АСК));
Наличие факторов риск развития кровотечений (вследствие хирургического вмешательства, травм или патологических состояний) или одновременное применение таких препаратов, как АСК и другие НПВС, варфарин, гепарин, ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, селективные ингибиторы ЦОГ-2;
Низкая активность изофермента CYP2C19;
Анамнестические данные о гематологических или аллергических реакциях на тиенопиридины (празугрел, тиклопидин);
Период после недавно перенесенного ишемического инсульта или иного нарушения мозгового кровообращения.

Способ применения и дозировка

Плавикс следует принимать внутрь независимо от приема пищи, каждый день примерно в одно и то же время.

Диагностированная окклюзионная болезнь периферических артерий, ишемический инсульт, инфаркт миокарда: по 75 мг 1 раз в сутки;
Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST: начальная нагрузочная доза – 300 мг, далее по 75 мг 1 раз в сутки (в комбинации с АСК в суточной дозе 75-323 мг, но рекомендуется не превышать дозу 100 мг). Максимальный благоприятный эффект наблюдается к 3 месяцу лечения. Оптимальная длительность терапии не определена, однако, согласно данным клинических исследований, допускается прием продолжительностью до 12 месяцев;
Острый коронарный синдром с подъемом сегмента ST: лечение рекомендуется начинать с однократного приема нагрузочной дозы клопидогрела в комбинации с АСК, а иногда и с тромболитиками (дозы определяются индивидуально), далее препарат назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки. Пожилым пациентам (старше 75 лет) лечение проводят без нагрузочной дозы. Терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать минимум 4 недели;
Фибрилляция предсердий: по 75 мг 1 раз в сутки в комбинации с АСК в суточной дозе 75-100 мг.

В случае пропуска очередного приема, если прошло меньше 12 часов, необходимо незамедлительно принять пропущенную дозу, а затем продолжить прием препарата в обычное время. Если же прошло больше 12 часов, следующую дозу нужно принять в обычное время, не принимая двойную дозу.

У пациентов с генетически сниженной активностью изофермента CYP2C19 отмечается уменьшение антиагрегантного действия клопидогрела. При применении более высоких доз Плавикса (нагрузочная – 600 мг, поддерживающая – 150 мг 1 раз в сутки) увеличивается антиагрегантный эффект клопидогрела у этой группы больных, однако в настоящий момент в исследованиях, учитывающих клинические исходы, оптимальный режим дозирования клопидогрела не установлен.

Побочные действия

Побочные эффекты, выявленные в ходе клинических исследований:

Со стороны пищеварительной системы: часто (≥1% и <10%), – диарея, боль в животе, диспепсические расстройства; нечасто (≥0,1% и <1%) – запор, вздутие живота, тошнота, рвота, гастрит, язва желудка и двенадцатиперстной кишки;
Геморрагические нарушения: нечасто – увеличение времени кровотечения, желудочно-кишечное кровотечение, носовое кровотечение, кровоподтеки/пурпура; редко (≥0,01% и <0,1%) – гематомы, глазные кровоизлияния (в основном конъюнктивальные), гематурии;
Со стороны системы кроветворения: нечасто – лейкопения, эозинофилия, снижение количества тромбоцитов или нейтрофилов в периферической крови;
Со стороны нервной системы: нечасто – парестезия, головная боль; редко – головокружение.

Побочные эффекты, выявленные в ходе постмаркетинговых исследований (частота неизвестна):

Геморрагические нарушения: серьезные подкожные кровотечения, скелетно-мышечные, глазные кровоизлияния (конъюнктивальные, в сетчатку и ткани глаза), носовые кровотечения, кровотечения из дыхательных путей (кровохарканье), кровотечения из послеоперационных ран, гематурии, кровотечения с летальным исходом (в т.ч. внутричерепные и забрюшинные кровоизлияния, желудочно-кишечные кровотечения);
Со стороны системы кроветворения: апластическая анемия/панцитопения, гранулоцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, агранулоцитоз, приобретенная гемофилия А;
Со стороны нервной системы: нарушения вкусового восприятия;
Психические нарушения: галлюцинации, спутанность сознания;
Со стороны дыхательной системы: интерстициальная пневмония, бронхоспазм, эозинофильная пневмония;
Со стороны пищеварительной системы: стоматит, панкреатит, колит (в т.ч. язвенный или лимфоцитарный), неинфекционный гепатит, острая печеночная недостаточность;
Со стороны мочевыделительной системы: гломерулонефрит;
Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления, васкулит;
Со стороны костно-мышечной системы: артрит, артралгия, миалгия;
Дерматологические реакции: эксфолиативная, эритематозная или макуло-папулезная сыпь, зуд, крапивница, буллезный дерматит (синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз), ангионевротический отек, плоский лишай, экзема, лекарственная сыпь с эозинофилией и DRESS-синдромом, синдром лекарственной гиперчувствительности;
Аллергические реакции: сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции, перекрестные гематологические и аллергические реакции с другими тиенопиридинами;
Прочие: лихорадка;
Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации креатинина в крови, отклонение от нормы лабораторных показателей печеночной функции.

Особые указания

В течение всего периода лечения Плавиксом, особенно в первые недели терапии и после инвазивных кардиологических процедур/хирургических вмешательств, следует тщательно следить за состоянием пациента, чтобы вовремя выявить признаки возможного кровотечения, в том числе скрытого.

В случае появления симптомов, на основании которых можно заподозрить кровотечение, необходимо срочно сделать клинический анализ крови пациента, определить количество тромбоцитов, активированное частичное тромбопластиновое время, показатели функциональной активности тромбоцитов и другие исследования при необходимости.

С особой осторожностью следует применять клопидогрел в комбинации с варфарином, поскольку увеличивается риск кровотечения.

При назначении планового хирургического вмешательства и отсутствии при этом необходимости антитромбоцитарного эффекта, за 5-7 дней до даты операции необходимо прекратить применение Плавикса.

Каждого пациента нужно предупредить, что в случае возникновения необычного (по продолжительности или локализации) кровотечения следует сообщить об этом лечащему врачу.

Перед назначением любого нового препарата или предстоящей операцией также необходимо сообщать врачу (в том числе стоматологу) о приеме клопидогрела.

В период лечения необходимо контролировать состояние функции печени. При тяжелых поражениях этого органа следует учитывать риск развития геморрагического диатеза.

Плавикс не оказывает существенного влияния на скорость реакций, способность к управлению автомобилем и выполнению потенциально опасных видов работ.

Лекарственное взаимодействие

Одновременный прием клопидогрела с варфарином увеличивает риск кровотечения, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении данной комбинации.

С осторожностью применяют клопидогрел одновременно с блокаторами GPIIb/IIIа-рецепторов у пациентов с повышенным риском развития кровотечения (при хирургических вмешательствах, травмах или других патологических состояниях).

Под постоянным наблюдением должны находиться пациенты, получающие клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.

Между Плавиксом и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, вследствие которого возрастает риск кровотечения, поэтому при данной комбинации требуется осторожность.

С осторожностью клопидогрел следует применять в комбинации с другими НПВС, в том числе ингибиторами ЦОГ-2, а также с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина.

Клопидогрел метаболизируется частично при участии изофермента CYP2C19, поэтому его не рекомендуется применять одновременно с сильными или умеренными ингибиторами этого фермента, такими как ципрофлоксацин, тиклопидин, циметидин, флуконазол, карбамазепин, вориконазол, окскарбазепин, флувоксамин, эзомепразол, флуоксетин, хлорамфеникол, моклобемид. То же самое касается ингибиторов протоновой помпы (омепразола и эзомепразола), которые также являются ингибиторами изофермента CYP2C19. Если есть необходимость одновременного применения ингибитора протоновой помпы, следует использовать препарат с наименьшим ингибированием изофермента CYP2C19, например лансопразол или пантопразол.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 °C в недоступном для детей месте.

Срок годности – 3 года.

Нашли ошибку в тексте? Выделите ее и нажмите Ctrl + Enter.

Клопидогрел (INN — Clopidogrelum) (метил (+)-(S)-б-(о-хлорофенил)-6,7-дигидротиено -пиридин-5-(4Н)-ацетата гидросульфат) относится к группе антитромботических средств. Клопидогрел селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецептором на поверхности тромбоцита и активацию комплекса GP IIb/IIIа под действием АДФ, ингибируя таким образом агрегацию тромбоцитов . Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов , вызванную другими факторами. Клопидогрел действует путем необратимого изменения рецептора АДФ на тромбоците. Следовательно, тромбоциты , вступившие с ним во взаимодействие, оказываются поврежденными в течение всего срока их жизни, и нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости образования новых тромбоцитов .
После перорального приема в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро абсорбируется, однако концентрация исходного соединения в плазме крови невысока и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0,00 025 мг/л). На основании выделяемых с мочой метаболитов клопидогрела можно утверждать, что всасывание составляет не менее 50%. Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. Его основной метаболит — карбоксильное производное — фармакологической активностью не обладает, составляет 85% циркулирующего в крови исходного соединения. Максимальная концентрация данного метаболита в плазме крови (около 3 мг/л после повторного перорального приема в дозе 75 мг) достигается приблизительно через 1 ч после приема. Клопидогрел является пролекарством. Его активный метаболит (тиоловое производное) образуется путем окисления клопидогрела в 2-оксо-клопидогрел с последующим гидролизом. Окислительный этап регулируется в первую очередь изоферментами цитохрома Р450 2В6 и ЗА4 и в меньшей степени — 1А1, 1А2 и 2С19. Активный тиольный метаболит, который был изолирован in vitro, быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов . Этот метаболит в плазме крови не выявляют. Кинетика основного метаболита показала линейную зависимость (повышение концентрации в плазме крови в зависимости от доз) в пределах 50-150 мг клопидогрела. Клопидогрел и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками человеческой плазмы крови in vitro (98 и 94% соответственно). Период полувыведения главного циркулирующего метаболита составляет 8 ч после однократного и повторного приема, 50% выделяется почками, 46% — через кишечник.

Показания к применению препарата Плавикс

Профилактика атеротромбоза — у больных, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения возможно от нескольких дней до 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения возможно от 7 дней до 6 мес после возникновения), или с диагностированным заболеванием периферических артерий; у больных с острым коронарным синдромом без элевации сегмента S-T Q на ЭКГ), в комбинации с ацетилсалициловой кислотой.

Применение препарата Плавикс

Внутрь, взрослым — 75 мг 1 раз в сутки независимо от приема пищи.
Больным с острым коронарным синдромом без элевации сегмента S-T (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q на ЭКГ) лечение Плавиксом начинают с однократной дозы 300 мг, а затем продолжают в дозе 75 мг 1 раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг/сут). Оптимальная продолжительность лечения не установлена. Эффективно применение схемы лечения длительностью до 12 мес, максимальный эффект отмечают через 3 мес после начала лечения.
Безопасность и эффективность препарата у лиц в возрасте до 18 лет не установлены.

Противопоказания к применению препарата Плавикс

Повышенная чувствительность к клопидогрелу или другим компонентам препарата, тяжелые заболевания печени, острые кровотечения (например, при пептической язве или внутричерепном кровоизлиянии), период беременности и кормления грудью, возраст до 18 лет.

Побочные эффекты препарата Плавикс

Частота побочных эффектов определена следующим образом: распространенные (1/100, ≤1/10), нераспространенные (1/1000, ≤1/100), редкие (1/10 000, ≤1/1000), очень редкие (≤1/10 000).
Со стороны ЦНС
Нераспространенные: головная боль , головокружение , парестезия.
Очень редко: спутанность сознания, галлюцинации, нарушение вкусовых ощущений.
Со стороны ЖКТ
Распространенные: диспепсия, боль в животе, диарея.
Нераспространенные: тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, язва желудка и двенадцатиперстной кишки.
Очень редко: колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный), панкреатит.
Со стороны системы крови
Нераспространенные: лейкопения , уменьшение количества нейтрофильных и эозинофильных гранулоцитов, увеличение времени кровотечения и уменьшение количества тромбоцитов .
Очень редко: тромбоцитопеническая тромбогемолитическая пурпура (ТТП) (1 случай на 200 000 больных), тяжелая тромбоцитопения (количество тромбоцитов ≤30.109/л), гранулоцитопения, агранулоцитоз , анемия и апластическая анемия/панцитопения. Большинство случаев кровотечения отмечали в течение 1-го месяца лечения. Зафиксировано несколько случаев с летальным исходом (особенно внутричерепные, желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения); тяжелые случаи кожных кровотечений (пурпура), кровоизлияния в опорно-двигательный аппарат (гемартроз, гематома), глазные кровотечения (конъюнктивные, окулярные, ретинальные), носовые кровотечения, из респираторного тракта (кровохарканье, легочное кровотечение), гематурия и кровотечения из операционной раны.
Со стороны кожи и ее придатков
Нераспространенные: сыпь и зуд.
Очень редко: ангионевротический отек, буллезная сыпь (мультиформная эритема), эритематозная сыпь, крапивница, плоский лишай.
Со стороны иммунной системы
Очень редко: анафилактоидные реакции.
Со стороны сердечно-сосудистой системы
Очень редко: васкулит, гипотензия.
Со стороны респираторной системы
Очень редко: бронхоспазм.
Со стороны гепато-билиарной системы
Очень редко: гепатит; повышение активности трансаминаз.
Со стороны опорно-двигательного аппарата
Очень редко: артралгия, артрит.
Со стороны мочевыделительной системы
Очень редко: гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в сыворотке крови.
Прочие
Очень редко: лихорадка.

Особые указания по применению препарата Плавикс

У больных с острым инфарктом миокарда с повышением сегмента S-T лечение Плавиксом не следует начинать в течение первых нескольких дней после инфаркта миокарда. Ввиду отсутствия клинических данных Плавикс не рекомендуется применять при остром ишемическом инсульте (менее 7 дней). При развитии кровотечения во время лечения препаратом необходимо немедленно провести клинический анализ крови с определением клеточного состава.
Подобно другим антитромботическим препаратам, Плавикс следует применять с осторожностью у больных с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, оперативных вмешательств или патологических состояний, а также в случае комбинированного применения Плавикса с ацетилсалициловой кислотой, НПВП, гепарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIа или тромболитиками. Отмечали тяжелые случаи кровотечений у больных, принимавших Плавикс одновременно с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и гепарином.
В случае оперативных вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения Плавиксом следует прекратить за 7 дней до операции.
Необходим тщательный контроль состояния больных для выявления признаков кровотечений, включая скрытые кровотечения, особенно в течение первых недель лечения и/или после инвазивных кардиологических процедур или хирургического вмешательства.
Плавикс увеличивает время кровотечения и должен применяться с осторожностью у больных с риском кровотечений (особенно желудочно-кишечных и внутриглазных). Больных следует предупредить о том, что поскольку для остановки возникающего на фоне применения Плавикса (как в качестве монотерапии, так и в комбинации с ацетилсалициловой кислотой) кровотечения требуется длительное время, они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (с точки зрения места и/или продолжительности) кровотечения. Больные также должны информировать врача и стоматолога о приеме препарата, если им предстоят оперативные вмешательства или если врач назначает новое для пациента лекарственное средство.
Ограничен терапевтический опыт применения Плавикса у больных с нарушенной функцией почек, поэтому таким больным препарат следует назначать с осторожностью. Плавикс также необходимо назначать с осторожностью больным с умеренными нарушениями функции печени, у которых возможно развитие геморрагического диатеза, поскольку опыт применения препарата у таких пациентов ограничен.
Препарат не оказывает влияния на способность к управлению автотранспортными средствами и не снижает скорость психомоторных реакций.

Взаимодействия препарата Плавикс

Варфарин. Совместное применение Плавикса с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усиливать интенсивность кровотечения.
Ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибирующего эффекта Плавикса на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов , однако Плавикс потенцирует действие ацетилсалициловой кислоты на агрегацию тромбоцитов , индуцированную коллагеном. Тем не менее, одновременное применение ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг 2 раза в сутки не вызывало никакого значимого увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема Плавикса. Безопасность длительного одновременного применения ацетилсалициловой кислоты и Плавикса не установлена, однако Плавикс и ацетилсалициловую кислоту можно применять одновременно до 1 года.
Гепарин. По данным клинического испытания, проведенного на здоровых добровольцах, одновременное применение Плавикса и гепарина не требует коррекции дозы последнего и не влияет на антиагрегантное действие Плавикса, однако безопасность такой комбинации еще не установлена и одновременное применение этих препаратов требует осторожности.
Тромболитические средства. Безопасность одновременного применения Плавикса с тромболитиками в настоящее время не установлена, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.
НПВП. В клиническом испытании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение Плавикса и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия испытаний взаимодействия препарата с другими НПВП в настоящее время не установлено, существует ли повышенный риск развития желудочно-кишечных кровотечений при применении других препаратов этой группы. Таким образом, комбинированное применение НПВП и Плавикса требует осторожности.
Другие комбинации препаратов. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении Плавикса совместно с атенололом и/или нифедипином не выявлено. Фармакодинамическая активность Плавикса практически не изменяется при одновременном применении с фенобарбиталом, циметидином или эстрогенами. Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменяются при совместном применении с Плавиксом. Антацидные средства не изменяют абсорбцию Плавикса.
Данные, полученные в ходе исследований с микросомами печени человека, свидетельствуют о том, что Плавикс может ингибировать активность одного из энзимов цитохрома P450 (CYP 2С9). В результате этого уровень некоторых лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, может быть повышен в плазме крови, поскольку они метаболизируются посредством CYP 2С9. Результаты исследования CAPRIЕ свидетельствуют о безопасности применения фенитоина и толбутамида совместно с Плавиксом.
За исключением специфической информации о лекарственной несовместимости, приведенной выше, испытания по взаимодействию Плавикса с лекарственными средствами, обычно применяемыми для лечения больных с атеротромбозом, не проводились. Однако больные, участвовавшие в клинических испытаниях Плавикса, получали одновременно с ним различные препараты, включая диуретики, блокаторы β-адренорецепторов, ингибиторы АПФ, антагонисты кальциевых каналов, гиполипидемические средства, коронаролитики, антидиабетические препараты (включая инсулин), противоэпилептические средства, гормональные средства и антагонисты GP IIb/IIIa, без признаков клинически значимых побочных взаимодействий.

Передозировка препарата Плавикс, симптомы и лечение

Могут отмечать увеличение времени кровотечения. Специфического антидота нет. При необходимости быстрой коррекции увеличенного времени кровотечения эффект Плавикса может быть устранен переливанием тромбоцитарной массы.

Условия хранения препарата Плавикс

При комнатной температуре не выше 25 °С.

Список аптек, где можно купить Плавикс:

Санкт-Петербург