Клинические испытания лекарств. Проведение клинических исследований лекарственных средств
Перед тем, как разрешить реализацию медицинских средств, назначаются клинические испытания лекарственных препаратов. Процесс состоит из таких этапов:
- Исследование. Подбираются здоровые добровольцы, изучается фармакология медпрепарата, его воздействие на организм человека. Результаты позволяют определить, какие разработки потребуются в будущем.
- Работа с больными участниками. После установления факта безопасности препарата, его тестируют на людях, имеющих характерные заболевания, синдромы. Определяется, насколько эффективно средство, как оно помогает.
- Установление побочных реакций. На этом этапе определяются терапевтические ценности медпрепарата.
- Показания и дозировка. Определяется, как долго можно принимать лекарство, в каком количестве, при каких симптомах.
Центр клинических исследований GlobalPharma имеет большой опыт в проведении тестирования, детального изучения лекарства.
Что предлагается клиентам?
Сотрудничество производится на основании соглашения, подписанного обеими сторонами. Договор подтверждает, что участники не против проведения КИ. После обговариваются сроки процедуры, дизайн клинических исследований эффективности ЛС. Контрактная исследовательская организация предлагает:
- Разработку полного пакета документации, необходимых для проведения КИ.
- Разработка подробной аргументации, произведение расчетов, выборки.
- Подготовка досье, передача документов в Министерство здравоохранения.
- Подача документации в Минздрав, получение заключения экспертов.
- Формирование итогового пакета документации, на основании которого будет составлено регистрационное досье.
Клинические исследования в Москве производятся после получения разрешения Минздрава России. Сотрудники подготовят центр, подадут запрос в Лабораторию экологического контроля, обработают данные, проанализируют информацию.
При применении ЛC эффективность должна превышать потенциальную опасность развития побочных эффектов (нежелательных реакций). «Клиническое впечатление» об эффективности препарата может быть ложным, частично вследствие субъективности врача и больного, а также необъективности критериев оценки.
Клинические исследования ЛC служат основой доказательной фармакотерапии. Клиническое исследование - любое исследование ЛC, проводимое для получения доказательств его безопасности и эффективности с участием людей в качестве субъектов, направленное на выявление или подтверждение фармакологического эффекта, нежелательных реакций, изучение фармакокинетики. Однако до начала клинических испытаний потенциальное ЛС проходит сложный этап доклинических исследований.
Доклинические исследования
Независимо от источника получения исследование биологически активного вещества (БАВ) заключается в определении его фармакодинамики, фармакокинетики, токсичности и безопасности.
Для определения активности и селективности действия вещества используют различные скрининговые тесты, проводимые в сравнении с эталонным препаратом. Выбор и количество тестов зависят от задач исследования. Так, для изучения потенциальных антигипертензивных ЛС, действующих предположительно как антагонисты а-адренорецепторов сосудов, изучают in vitro связывание с этими рецепторами. Далее изучают антигипертензивную активность соединения на моделях экспериментальной артериальной гипертензии на животных, а также возможные побочные эффекты. В результате этих исследований может возникнуть необходимость химической модификации молекул вещества для достижения более желательных фармакокинетических или фармакодинамических свойств.
Далее проводят токсикологическое исследование наиболее активных соединений (определение острой, субхронической и хронической токсичности), их канцерогенных свойств. Определение репродуктивной токсичности проводят в три фазы: изучение общего влияния на фертильность и репродуктивные свойства организма; возможных мутагенных, тератогенных свойств ЛС и эмбриотоксичнос- ти, а также влияния на имплантацию и эмбриогенез; длительные исследования на пери- и постнатальное развитие. Возможности для определения токсических свойств ЛС ограничены и дорогостоящи. При этом следует учитывать, что полученные сведения нельзя в полной мере экстраполировать на человека, а редкие побочные эффекты обычно выявляют лишь на этапе клинических испытаний. В настоящее время в качестве альтернативы экспериментальной доклинической оценке безопасности и токсичности ЛС на животных иногда используют культуры клеток (микросомы, гепатоциты или образцы тканей).
Заключительная задача доклинических исследований - выбор способа производства исследуемого препарата (например, химический синтез, генная инженерия). Обязательным компонентом доклинической разработки ЛС служит разработка лекарственной формы и оценка её стабильности, а также аналитических методов контроля.
Клинические исследования
В наибольшей степени влияние клинической фармакологии на процесс создания новых ЛС проявляется при проведении клинических исследований. Многие результаты фармакологических исследований на животных раньше автоматически переносили на человека. Затем, когда всеми была осознана необходимость проведения исследований на человеке, клинические испытания обычно проводили на пациентах без их согласия. Известны случаи проведения заведомо опасных исследований над социально незащищёнными лицами (заключёнными, душевнобольными и т.д.). Потребовалось длительное время, чтобы сравнительный дизайн исследования (наличие «опытной» группы и группы сравнения) стал общепринятым. Вероятно, именно ошибки в планировании исследований и анализе их результатов, а порой фальсификации последних стали причиной ряда гуманитарных катастроф, связанных с выпуском токсических препаратов, например раствора сульфаниламида в этиленгликоле (1937), а также талидомида (1961), который назначали в качестве противорвотного средства на ранних сроках беременности. В это время врачи не знали о способности талидомида тормозить ангиогенез, что привело к рождению более 10000 детей с фокомелией (врождённой аномалией нижних конечностей). В 1962 г. талидомид был запрещён для медицинского применения. В 1998 г. талидомид получил одобрение американской FDA (Федеральная Комиссия по пищевым продуктам и лекарственным препаратам, Food and Drug Administration) для использования при лечении лепры, в настоящее время проводят его клинические испытания для терапии множественной рефрактерной миеломы и глиомы. Первой государственной организацией, регулирующей вопросы клинических испытаний, стала американская FDA, предложившая в 1977г. концепцию качественной клинической практики (Good Clinical Practice, GCP). Важнейшим документом, определяющим права и обязанности участников клинических исследований, явилась Хельсинкская Декларация Всемирной Медицинской Ассоциации (1968). После многочисленных доработок появился итоговый документ - Руководство по качественной клинической практике (ICH Guidelines for Good Clinical Practice, ICH GCP). Положения ICH GCP согласуются с требованиями к проведению клинических испытаний Л С в РФ и отражены в Федеральном Законе «О лекарственных средствах» (№86-ФЗ от 22.06.98 с изменениями от 02.01.2000). Другой официальный документ, регламентирущий проведение клинических испытаний в РФ, отраслевой стандарт «Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации».
Согласно этим документам, под качественной клинической практикой понимают «стандарт планирования, выполнения, мониторинга, аудита и документального оформления клинических испытаний, а также обработки и представления их результатов; стандарт, который служит для общества гарантией достоверности и точности полученных данных и представленных результатов, а также защищённости прав, здоровья и анонимности субъектов исследования».
Выполнение принципов качественной клинической практики обеспечивает соблюдение следующих основных условий: участие квалифицированных исследователей, распределение обязанностей между участниками исследования, научный подход к планированию исследования, регистрации данных и анализу представляемых результатов.
Выполнение клинических испытаний на всех его этапах подвергается многостороннему контролю со стороны заказчика исследования, аудита, органов государственного контроля и независимого этического комитета, а вся деятельность в целом осуществляется в соответствии с принципами Хельсинкской Декларации.
При проведении клинических испытаний на людях исследователь решает три основные задачи:
1. Установить, насколько фармакологические эффекты, выявленные в экспериментах на животных, соответствуют данным, которые могут быть получены при использовании ЛC у человека;
2. Показать, что применение ЛС оказывает значительное терапевтическое действие;
3. Доказать, что новое ЛС достаточно безопасно для применения у людей.
Этические и правовые нормы клинических исследований. Гарантии прав пациентов и соблюдение этических норм - сложная проблема клинических испытаний. Они регламентированы вышеперечисленными документами, гарантом соблюдения прав пациентов служит Комитет по этике, одобрение которого необходимо получить до начала клинических испытаний. Основная задача Комитета - защита прав и здоровья испытуемых, а также гарантия их безопасности. Этический комитет рассматривает информацию о препарате, оценивает структуру протокола клинических испытаний, содержание информированного согласия и биографии исследователей с последующей оценкой потенциального риска для пациентов и соблюдения их гарантий и прав.
Пациент может участвовать в клинических испытаниях только при полном и сознательном добровольном согласии. Каждого пациента необходимо полностью проинформировать о возможных последствиях его участия в конкретном клиническом испытании. Он подписывает информированное письменное согласие, где изложены цели исследования, его преимущества для пациента в случае его участия в исследовании, нежелательные побочные реакции, связанные с исследуемым препаратом, обеспечение испытуемого необходимой медицинской помощью в случае их выявления в ходе испытания, информация о страховании. Важная сторона защиты прав пациента - соблюдение конфиденциальности.
Участники клинического исследования. Первое звено клинических испытаний - разработчик ЛС или спонсор (обычно фармацевтическая компания), второе - медицинское учреждение, на базе которого проводят испытание, третье пациент. Связующим звеном между заказчиком и медицинским учреждением могут выступать контрактно-исследовательские организации, берущие на себя задачи и обязанности спонсора и осуществляющие контроль за данным исследованием.
Проведение клинических исследований. Надёжность результатов клинических испытаний полностью зависит от тщательности их планирования, проведения и анализа. Любое клиническое испытание следует проводить по строго определённому плану (протоколу исследования), идентичному для всех медицинских центров, принимающих в нём участие.
Протокол исследования включает описание цели и дизайна исследования, критериев включения (и исключения) в испытание и оценки эффективности и безопасности проводимого лечения, методов лечения субъектов исследования, а также методов и сроков оценки, регистрации и статистической обработки показателей эффективности и безопасности.
Цели испытания должны быть точно сформулированы. При испытании лекарственного препарата это обычно ответ на вопрос: «Насколько эффективен данный терапевтический подход при определённых условиях в сравнении с другими терапевтическими методами или отсутствием терапии вообще?», а также оценка коэффициента польза/риск (по крайней мере, по регистрации частоты побочных реакций). В некоторых случаях цель более узкая, например определение оптимального режима дозирования препарата. Независимо от цели необходимо чётко сформулировать, какой конечный результат будет определён количественно.
Правила ICH GCP не допускают использования материальных стимулов для привлечения больных к участию в исследовании (за исключением здоровых добровольцев, привлекаемых для исследования фармакокинетики или биоэквивалентности ЛС). Больной должен соответствовать критериям исключения.
Обычно к участию в исследованиях не допускают беременных, кормящих грудью, больных с тяжёлыми нарушениями функций печени и почек, отягощённым аллергологическим анамнезом. Недопустимо включение в исследование недееспособных пациентов без согласия попечителей, а также военнослужащих, заключённых.
Клинические испытания на несовершеннолетних пациентах проводят лишь в случаях, когда исследуемый препарат предназначен исключительно для лечения детских болезней или исследование проводят для получения информации об оптимальной дозировке препарата для детей. Необходимы предварительные исследования данного ЛC у взрослых или совершеннолетних с аналогичным заболеванием, результаты которых служат основой для планирования исследований у детей. При исследовании фармакоки- нетических параметров ЛC следует помнить о том, что по мере роста функциональные показатели детского организма быстро меняются.
В исследование следует включать больных с чётко верифицированным диагнозом и исключать больных, не соответствующих определённым заранее критериям постановки диагноза.
Обычно из исследования исключают пациентов с определённым риском побочных реакций, например больных бронхиальной астмой при испытании новых (З-адреноблокаторов, язвенной болезнью - новых НПВС.
С определёнными проблемами сопряжено изучение действия ЛС у пациентов пожилого возраста в связи с наличием у них сопутствующих заболеваний, нуждающихся в фармакотерапии. При этом может возникать взаимодействие лекарственных препаратов. Следует учитывать, что побочные эффекты у пожилых больных могут возникнуть раньше и при применении меньших доз, чем у больных среднего возраста (например, лишь после широкого применения НПВС беноксапрофена было обнаружено, что он токсичен для больных пожилого возраста в дозах, относительно безопасных для более молодых).
В протоколе исследования для каждой группы испытуемых должны быть представлены сведения о препаратах, дозы, пути и способы введения, периоды лечения, препараты, применение которых разрешено (включая неотложную терапию) или исключено протоколом.
В разделе протокола «Оценка эффективности» необходимо перечислить критерии оценки эффективности, методы и сроки регистрации её показателей. Например, при испытании нового антигипертензивного препарата у больных с артериальной гипертензией в качестве критериев эффективности (помимо динамики клинических симптомов) используют 24-часовое мониторирование АД, измерение систолического и диастолического давления в положении больного лёжа и сидя, при этом эффективным считают среднее диастолическое давление в положении сидя менее 90 мм рт. ст. или снижение этого показателя на 10 мм рт. ст. и более после окончания лечения по сравнению с исходными цифрами.
Безопасность ЛC оценивают в течение всего исследования путём анализа физикальных данных, анамнеза, проведения функциональных проб, ЭКГ, лабораторных анализов, измерения фармакокинетических параметров, регистрации сопутствующей терапии, а также побочных эффектов. Информацию о всех побочных реакциях, отмеченных во время исследования, следует внести в индивидуальную регистрационную карту и карту о побочном явлении. Побочное явление - любое нежелательное изменение состояния больного, отличное от состояния перед началом лечения, связанное или не связанное с изучаемым препаратом или любым другим препаратом, используемым в сопутствующей медикаментозной терапии.
Статистическая обработка данных клинического исследования необходима, так как обычно изучают не все объекты интересующей совокупности, а проводят случайный отбор вариантов. Предназначенные для решения этой статистической задачи методы называют методами рандомизации, то есть распределение испытуемых на опытную и контрольную группы случайным образом. Процесс рандомизации, длительность лечения, последовательности периодов лечения и критерии прекращения испытания отражают в дизайне исследования. С проблемой рандомизации тесно связана проблема «слепоты» исследования. Цель слепого метода - устранение возможности влияния (осознанного или случайного) врача, исследователя, пациента на получаемые результаты. Идеально испытание с использованием двойного слепого метода, когда ни пациент, ни врач не знают, какое лечение получает пациент. Для исключения субъективного фактора, влияющего на лечение, при проведении клинических испытаний используют плацебо («пустышку»), что позволяет разграничить собственно фармакодинамические и суггестивные эффекты препарата, отличить эффект ЛC от спонтанных ремиссий в течении заболевания и влияния внешних факторов, избежать получения ложноотрицательных заключений (например, равная эффективность исследуемого препарата и плацебо может быть связана с применением недостаточно чувствительного метода оценки эффекта или низкой дозой ЛC).
Индивидуальная регистрационная карта служит связующим информационным звеном между исследователем и заказчиком испытания и включает следующие обязательные разделы: скрининг, критерии включения/исключения, повизитные блоки, назначение исследуемого препарата, предшествующая и сопутствующая терапия, регистрация нежелательных лекарственных реакций и завершение клинического исследования.
Фазы клинического исследования. Клинические исследования ЛC проводят в учреждениях здравоохранения, имеющих лицензии на их проведение. Специалисты, участвующие в клинических испытаниях, должны пройти специальную подготовку по правилам проведения качественных клинических испытаний. Контроль за проведением испытаний осуществляет Департамент государственного контроля ЛC и медицинской техники.
Последовательность изучения ЛC подразделяют на четыре фазы (табл. 9-1).
Таблица 9-1. Фазы клинических исследований |
Фаза I - начальный этап клинических исследований, поисковый и особенно тщательно контролируемый. Обычно в этой фазе принимают участие 20-50 здоровых добровольцев. Цель I фазы - определение переносимости препарата, его безопасности при кратковременном применении, предполагаемой эффективности, фармакологических эффектов и фармакокинетики, а также получение информации о максимальной безопасной дозе. Исследуемое соединение назначают в низких дозах с постепенным их повышением до проявления признаков токсического действия. Начальную токсическую дозу определяют в доклинических исследованиях, у человека она составляет Ую экспериментальной. Производят обязательный мониторинг концентрации препарата в крови с определением безопасного диапазона, выявляют неизвестные метаболиты. Регистрируют побочные действия, исследуют функциональное состояние органов, биохимические и гематологические показатели. До начала испытания проводят тщательное клинико-лабораторное обследование добровольцев для исключения острых и хронических заболеваний. При невозможности испытания препарата на здоровых людях (например, цитотоксических препаратов, 1С против СПИДа) исследования проводят на больных.
Фаза II - ключевая, так как полученные сведения определяют целесообразность продолжения исследования нового ЛC на большем количестве больных. Цель её - доказательство клинической эффективности J1C при испытании на определённой группе пациентов, установление оптимального режима дозирования, дальнейшее изучение безопасности препарата на большом количестве пациентов, а также изучение лекарственного взаимодействия. Сравнивают эффективность и безопасность изучаемого препарата с эталонным и плацебо. Обычно эта фаза продолжается около 2 лет.
Фаза III - полномасштабные, расширенные многоцентровые клинические испытания препарата в сравнении с плацебо или эталонными ЛС. Обычно проводят несколько контролируемых исследований в разных странах по единому протоколу клинических испытаний. Полученные сведения уточняют эффективность лекарственного препарата у больных с учётом сопутствующих заболеваний, возраста, пола, лекарственного взаимодействия, а также показания к применению и режим дозирования. При необходимости изучают показатели фармакокинетики при различных патологических состояниях (если они не были изучены во II фазе). После завершения этой фазы фармакологическое средство приобретает статус ЛС после прохождения регистрации (процесса последовательных экспертных и административно-правовых действий) с занесением в Государственный реестр и присвоением ему регистрационного номера. Необходимые для регистрации нового ЛС документы рассматриваются Департаментом Государственного контроля лекарственных средств и медицинской техники и направляются для экспертизы в специализированные комиссии Фармакологического и Фармакопейного комитетов. Комиссии могут рекомендовать фирме-изготовителю проведение дополнительных клинических исследований, в том числе биоэквивалентности (для генерических препаратов). При положительной экспертной оценке представленных документов комиссии рекомендуют Департаменту регистрацию ЛС, после которой препарат поступает на фармацевтический рынок.
Фаза IV и постмаркетинговые исследования. Цель IV фазы - уточнение особенностей действия ЛC, дополнительная оценка его эффективности и безопасности у большого количества пациентов. Расширенные пострегистрационные клинические исследования характеризуются широким применением нового лекарственного препарата в медицинской практике. Их назначение - выявить ранее неизвестные, особенно редкие побочные эффекты. Полученные данные могут послужить основанием для внесения соответствующих изменений в инструкцию по применению препарата.
Доказательная медицина
Предложенная в начале 90-х годов концепция доказательной медицины, или медицины, основанной на доказательствах (evidence-based medicine), подразумевает добросовестное, точное и осмысленное использование лучших результатов клинических исследований для выбора лечения конкретного больного. Подобный подход позволяет уменьшить количество врачебных ошибок, облегчить процесс принятия решения для практических врачей, администрации лечебных учреждений и юристов, а также снизить расходы на здравоохранение. Концепция доказательной медицины предлагает методы корректной экстраполяции данных рандомизированных клинических исследований для решения практических вопросов, связанных с лечением конкретного больного. При этом доказательная медицина - концепция или метод принятия решений, она не претендует, чтобы её выводы полностью определяли выбор ЛC и другие аспекты лечебной работы.
Доказательная медицина призвана решать следующие важные вопросы:
Можно ли доверять результатам клинического исследования?
Каковы эти результаты, насколько они важны?
Можно ли использовать эти результаты для принятия решений при лечении конкретных больных?
Уровни (классы) доказательности. Удобным механизмом, позволяющим специалисту оценить качество любого клинического исследования и достоверность полученных данных, служит предложенная в начале 90-х годов рейтинговая система оценки клинических исследований. Обычно выделяют от 3 до 7 уровней доказательности, при этом с возрастанием порядкового номера уровня качество клинического исследования снижается, а результаты представляются менее достоверными или имеющими лишь ориентировочное значение. Рекомендации из исследований различного уровня принято обозначать латинскими буквами А, В, С, D.
Уровень I (А) - хорошо разработанные, крупные, рандомизированные, двойные слепые, плацебоконтролируемые исследования. К этому же уровню доказательности принято относить данные, полученные в результате мета-анализа нескольких рандомизированных контролируемых исследований.
Уровень II (В) - небольшие рандомизированные и контролируемые исследования (если статистически корректные результаты не получены из-за малого количества больных, включённых в исследование).
Уровень III (С) - исследования «случай-контроль», или когорт- ные исследования (иногда их относят к уровню II).
Уровень IV (D) - сведения, содержащиеся в отчётах экспертных групп или консенсусах специалистов (иногда их относят к уровню III).
«Конечные точки» в клинических исследованиях. Для оценки эффективности нового J1C по результатам клинических исследований могут быть использованы первичные, вторичные и третичные «конечные точки». Эти основные показатели оценивают в контролируемых сравнительных исследованиях по результатам лечения по крайней мере в двух группах: основной (больные получают новый способ лечения или новый препарат) и группе сравнения (больные не получают изучаемый препарат или принимают известный препарат сравнения). Например, при исследовании эффективности лечения и профилактики ишемической болезни сердца (ИБС) выделяют следующие «конечные точки».
Первичные - основные показатели, связанные с возможностью увеличения продолжительности жизни больного. В клинических исследованиях к ним относят снижение общей смертности, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, в частности инфаркта миокарда и инсульта.
Вторичные показатели - отражают улучшение качества жизни либо вследствие снижения заболеваемости, либо облегчения симптомов заболевания (например, уменьшение частоты приступов стенокардии, увеличение толерантности к физической нагрузке).
Третичные - показатели, связанные с возможностью профилактики заболевания (например, у больных с ИБС - стабилизация АД, нормализация содержания глюкозы в крови, снижение концентрации общего ХС, ЛПНП и т. д.).
Мета-анализ - метод поиска, оценки и объединения результатов нескольких контролируемых исследований. В результате мета-анализа можно установить положительные или нежелательные эффекты лечения, которые не могут быть выявлены в отдельных клинических исследованиях. Необходимо, чтобы включённые в мета-анализ исследования были тщательно рандомизированы, их результаты опубликованы с подробным протоколом исследования, указанием критериев отбора и оценки, выбора конечных точек. Например, в двух мета-анализах установлено благоприятное действие лидокаина при аритмии у больных с инфарктом миокарда, а в одном - увеличение количества смертельных случаев, что является наиболее важным показателем для оценки действия этого препарата.
Значение доказательной медицины в клинической практике. В настоящее время концепцию доказательной медицины широко используют при решении вопроса о выборе ЛC в конкретных клинических ситуациях. Современные руководства по клинической практике, предлагая те или иные рекомендации, снабжают их рейтингом доказательности. Существует также международная Кокрановская инициатива (Библиотека Кокрана), объединяющая и систематизирующая все накопленные в этой области сведения. При выборе ЛC наряду с рекомендациями лекарственного формуляра используют международные или национальные руководства по клинической практике, то есть систематически разработанные документы, предназначенные для облегчения практикующему врачу, юристу и пациенту принятия решений в определённых клинических ситуациях. Однако исследования, проведённые в Великобритании, показали, что врачи общей практики далеко не всегда склонны применять национальные рекомендации в своей работе. Кроме того, создание чётких систем рекомендаций вызывает критику со стороны специалистов, полагающих, что их применение ограничивает свободу клинического мышления. С другой стороны, использование подобных руководств стимулировало отказ от рутинных и недостаточно эффективных методов диагностики и лечения и в конечном счёте повысило уровень медицинской помощи больным.
В заключение следует отметить, что результаты современных клинических исследований нельзя признать окончательными и абсолютно надёжными. Очевидно, что эволюционные скачки в изучении новых ЛC происходили и будут происходить, что приводит и будет приводить к принципиально новым клинико-фармакологическим представлениям, а следовательно и к новым методическим подходам к изучению препаратов при проведении клинических испытаний.
ОСНОВЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ
Фармакотерапия - один из основных методов консервативного лечения. Современная фармакотерапия представляет собой быстро развивающееся направление клинической медицины и разрабатывает научную систему применения ЛС. Фармакотерапия базируется в основном на клинической диагностике и клинической фармакологии. Научные принципы современной фармакотерапии формируются на основе фармакологии, патологической физиологии, биохимии, а также клинических дисциплин. Динамика симптомов заболевания в процессе фармакотерапии может быть критерием клинической оценки качества и степени достигаемого фармакологического эффекта.
Основные принципы фармакотерапии
Фармакотерапия должна быть эффективной, т. е. обеспечивать в определённых клинических ситуациях успешное решение поставленных задач лечения. Стратегические цели фармакотерапии могут быть разными: излечение (в традиционном понимании), замедление развития или купирование обострения, профилактика развития заболевания (и его осложнений) или устранение тягостных или прогностически неблагоприятных симптомов. При хронических заболеваниях медицинская наука определила основной целью лечения больных контроль над заболеванием при хорошем качестве жизни (т. е. субъективно хорошем состоянии больного, физической подвижности, отсутствии болей и дискомфорта, способности обслуживать самого себя, социальной активности).
Один из основных принципов современной фармакотерапии, проводимой высокоактивными, действующими на различные функции организма ЛC, - безопасность лечения.
Принцип минимизации фармакотерапии предполагает использование для достижения лечебного эффекта минимального количества ЛC, т. е. ограничение фармакотерапии лишь тем количеством и такой длительностью применения ЛС, без которых лечение либо невозможно (недостаточно эффективно), либо требует применения более «опасных», чем фармакотерапия, методов лечения. Этот принцип подразумевает отказ от необоснованной полипрагмазии и политерапии. Выполнению этого принципа способствует верная оценка возможности частичной замены фармакотерапии другими методами лечения (например, бальнео-, климато-, психо-, физиотерапией и т. д.).
Принцип рациональности предполагает оптимальное соотношение эффективности и безопасности фармакотерапии, благодаря которому обеспечивается максимально возможный терапевтический эффект при наименьшем риске развития нежелательных эффектов. При показаниях к сочетанному применению нескольких ЛC принцип рациональности предполагает проведение врачебной оценки сравнительной значимости эффективности и безопасности для ограничения количества назначаемых препаратов. Оценивают также возможные противопоказания к фармакотерапии, в том числе отсутствие диагноза (например, боль в животе) и несовместимость лекарственных и нелекарственных способов лечения (например, дефибрилляция по поводу аритмии сердца после предварительного применения сердечных гликозидов). В некоторых случаях неясность диагноза, напротив, может быть показанием к фармакотерапии для диагностики exjuvantibus. Принцип экономной фармакотерапии применяют в случаях, когда возможность этиотропной или патогенетической терапии исключает (или сводит к минимуму) необходимость применения симптоматических средств или ЛC, действующих на второстепенные звенья патогенеза.
Контролируемость фармакотерапии предусматривает непрерывный врачебный анализ и оценку как ожидаемых, так и непредвиденных результатов применения ЛC. Это позволяет своевременно внести коррективы в избранную тактику лечения (изменение дозы, пути введения ЛC, замена малоэффективного и/или вызвавшего побочные эффекты препарата другим и т.д.). Соблюдение этого принципа основано на использовании объективных критериев и методов оценки качества и степени терапевтического эффекта, а также раннего выявления нежелательных и побочных действий ЛC. Принцип индивидуализации фармакотерапии осуществим не всегда, поэтому разработка научных предпосылок к его утверждению - одна из главных задач клинической фармакологии. Практическое осуществление принципа индивидуализации фармакотерапии характеризует высшую ступень владения методом фармакотерапии. Оно зависит от квалификации специалиста, обеспечения его полной и достоверной информацией о действии ЛC, а также наличия современных методов контроля функционального состояния органов и систем, а также действия ЛC.
Виды фармакотерапии
Выделяют следующие разновидности фармакотерапии:
1. Этиотропная (устранение причины заболевания).
2. Патогенетическая (влияющая на механизм развития заболевания).
3. Заместительная (компенсация недостатка в организме жизненно важных веществ).
4. Симптоматическая (устранение отдельных синдромов или симптомов заболевания).
5. Общеукрепляющая (восстановление нарушенных звеньев адаптационной системы организма).
6. Профилактическая (предупреждение развития острого процесса или обострения хронического).
При остром заболевании наиболее часто лечение начинают с этиотропной или патогенетической фармакотерапии. При обострении хронических заболеваний выбор вида фармакотерапии зависит от характера, тяжести и локализации патологического процесса, возраста и пола больного, состояния его компенсаторных систем, в большинстве случаев лечение включает все виды фармакотерапии.
Успехи фармакотерапии последних лет тесно связаны с развитием принципов и технологий доказательной медицины (см. главу «Клинические исследования лекарственных средств. Доказательная медицина»). Результаты этих исследований (уровень доказательности А) способствуют внедрению в клиническую практику новых технологий, направленных на замедление развития заболевания и отдаления тяжёлых и летальных осложнений (например, применение Р-адреноблокаторов и спиронолактона при хронической сердечной недостаточности, ингаляционных глюкокортикоидов при бронхиальной астме, ингибиторов АПФ при сахарном диабете и т. д.). Были расширены также обоснованные доказательной медициной показания к длительному и даже пожизненному применению ЛC.
Связь между клинической фармакологией и фармакотерапией настолько тесная, что порой трудно провести между ними грань. Обе базируются на общих принципах, имеют общие цели и задачи, а именно: проведение эффективной, грамотной, безопасной, рациональной, индивидуализированной и экономной терапии. Различие состоит в том, что фармакотерапия определяет стратегию и цель лечения, а клиническая фармакология обеспечивает тактику и технологию достижения этой цели.
Цели и задачи рациональной фармакотерапии
Рациональная фармакотерапия конкретного больного включает решение следующих задач:
Определение показаний к фармакотерапии и её цели;
Выбор ЛC или комбинации ЛC;
Выбор путей и способов введения, а также форм выпуска ЛC;
Определение индивидуальной дозы и режима дозирования ЛC;
Коррекция режимов дозирования ЛC в процессе лечения;
Выбор критериев, методов, средств и сроков контроля фармакотерапии;
Обоснование сроков и длительности фармакотерапии;
Определение показаний и технологии отмены ЛC.
С чего необходимо начинать проведение фармакотерапии?
Перед началом фармакотерапии следует определить необходимость её проведения.
Если вмешательство в течение заболевания необходимо, препарат можно назначить при условии, что вероятность его терапевтического эффекта больше вероятности нежелательных последствий его применения.
Фармакотерапия не показана, если заболевание не изменяет качества жизни больного, прогнозируемый её исход не зависит от применения ЛC, а также если нелекарственные способы лечения эффективны и безопасны, более предпочтительны или неизбежны (например, необходимость экстренной хирургической операции).
Принцип рациональности лежит в основе построения тактики фармакотерапии в конкретной клинической ситуации, анализ которой позволяет обосновать выбор наиболее адекватных Л С, их лекарственных форм, доз и путей введения и (предположительно) длительности применения. Последняя зависит от предполагаемого течения заболевания, фармакологического эффекта, вероятности формирования лекарственной зависимости.
Цели и задачи фармакотерапии в значительной степени зависят от её вида и могут различаться при этиотропном и патогенетическом лечении.
Например, цель и задача симптоматической фармакотерапии в острой ситуации, как правило, одинаковы - ослабление тягостных симптомов, купирование боли, снижение температуры тела и т. д.
При патогенетической терапии в зависимости от течения заболевания (острое, подострое или хроническое) задачи фармакотерапии могут существенно различаться и определять разные технологии применения ЛC. Так, задача фармакотерапии при гипертоническом кризе - быстрое купирование его симптомов и снижение вероятности развития осложнений под контролем клинических симптомов и снижения АД до необходимых показателей. Поэтому ЛC или сочетание ЛС применяют в технологии «фармакологического теста» (см. ниже). При выраженной и стойкой артериальной гипертензии может быть проведено ступенчатое снижение АД, и ближайшей целью патогенетической терапии будет устранение симптомов заболевания, а стратегической - продление жизни больного, обеспечение качества жизни, уменьшение риска развития осложнений. Во время патогенетической терапии используют различные технологии обеспечения индивидуализированной фармакотерапии.
Этапы рациональной фармакотерапии
Задачи фармакотерапии решают в несколько этапов.
На первом этапе выбор ЛС обычно осуществляют по основному заболеванию (синдрому). Этот этап включает определение цели и задач лечения конкретного больного, учитывая характер и тяжесть заболевания, общие принципы его лечения, возможные осложнения предшествующей терапии. Принимают во внимание прогноз заболевания и особенности его проявления у конкретного больного. Очень важно для эффективности и безопасности фармакотерапии определение степени функциональных нарушений в организме и желаемого уровня их восстановления.
Например, при гипертоническом кризе у больного с ранее нормальными показателями АД желательный эффект - нормализация АД в течение 30-60 мин, а у больного со стабильной артериальной гипертензией - снижение АД до показателей, к которым он адаптирован. При выведении больного из острого отёка лёгких может быть поставлена задача достижения необходимого диуретического действия (1л мочи в течение 1 ч).
При лечении заболеваний подострого и хронического течения желаемый результат может быть различным на разных этапах терапии.
Сложнее выбор параметров контроля при проведении терапии «метаболического» типа. В этих случаях оценку действия ЛC можно проводить опосредованно с применением методик доказательной медицины или мета-анализа. Например, чтобы доказать эффективность применения триметазидина при лечении ИБС, было необходимо проведение многоцентрового проспективного исследования и оценить целесообразность его назначения, показав снижение частоты осложнений ИБС в группе исследования по сравнению с контрольной группой.
На первом этапе, исходя из особенностей течения заболевания (синдрома) и степени функциональных нарушений, определяют основные патофизиологические звенья, предполагаемые мишени и механизмы действия ЛС, т. е. спектр необходимых фармакодинамических эффектов ЛС у конкретного больного. Также определяют желательные (или необходимые) фармакокинетические параметры ЛС и необходимую лекарственную форму. Таким образом, получают модель оптимального лекарственного препарата для конкретного больного.
Второй этап включает выбор фармакологической группы или групп ЛС с учётом их механизма действия и фармакологических свойств. Выбор конкретного ЛС зависит от механизма его действия, биодоступности, распределения в тканях и элиминации, а также наличия необходимых лекарственных форм.
Третий этап - выбор конкретного ЛС, определение его дозы, кратности введения и методов контроля за его эффективностью и безопасностью. Выбранное ЛС должно соответствовать «оптимальному» (или приближаться к нему).
Четвёртый этап - коррекция в проводимой фармакотерапии вследствие её неэффективности, появления новых симптомов или осложнений заболевания или достижения прогнозируемой стабилизации клинического состояния больного.
При неэффективности терапии необходимо назначить ЛС с иным механизмом действия или комбинации ЛС. Следует прогнозировать и выявлять снижение эффекта некоторых ЛС вследствие тахифилаксии, индукции ферментов печени, образования AT к ЛC и т. д. В этих случаях в процессе наблюдения возможны различные решения, возможно кратковременное прерывание применения препарата (например, нитратов при стенокардии напряжения), повышение его дозы (например, клонидина), назначение другого ЛC или комбинации ЛС.
При стабилизации состояния больного следует или отменить ЛС, или назначить его в качестве поддерживающей терапии. При отмене некоторых препаратов (например, антидепрессантов, противосудорожных ЛС, клонидина, метилдопы, р-адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов, блокаторов гистаминовых Н 2 -рецепторов, системных глюкокортикоидов) дозу следует снижать постепенно.
Фармакологический анамнез
На 2-м и 3-м этапах фармакотерапии существенное значение для принятия решений имеет тщательно и целенаправленно собранный фармакологический анамнез. Полученные сведения позволяют избежать ошибок (иногда непоправимых) при наличии непереносимости ЛС, получить представление об эффективности или неэффективности ранее применяемых препаратов (а иногда о причине низкой эффективности или развивавшихся нежелательных реакциях). Например, нежелательные лекарственные реакции, характерные для передозировки теофиллина (тошнота, рвота, головокружение, тревога), при применении пациенткой теопэка в дозе 300 мг были вызваны тем, что больная тщательно разжёвывала таблетки и запивала их водой, что изменило кинетику пролонгированной формы препарата и привело к созданию высокой пиковой концентрации теофиллина в крови.
Фармакологический анамнез может оказать существенное влияние на выбор первичного ЛС или его начальной дозы, изменить тактику лекарственной терапии. Например, отсутствие в прошлом эффекта эналаприла в дозе 5 мг при артериальной гипертензии у больного с сахарным диабетом типа 2, позволяет предположить необходимость назначения препарата в более высокой дозе. Упоминание об «ускользании» диуретического эффекта фуросемида при длительном применении у больного с хронической сердечной недостаточностью определяет целесообразность дополнительного назначения калийсберегающего диуретика или препаратов калия. Неэффективность ингаляционных глюкокортикоидов у больного бронхиальной астмой может быть следствием нарушения техники проведения ингаляций.
Выбор лекарственного средства и режима его дозирования
В последние годы лечение часто начинают с регламентированных ЛC. Регламентированные препараты первого выбора при многих распространённых заболеваниях хорошо известны, их, как правило, и назначают. Препарат первого выбора включён в государственный перечень жизненно важных средств, имеется в формуляре лечебного учреждения и предлагается в утверждённых стандартных схемах лечения для рассматриваемой категории больных. Например, если определённый врачом «оптимальный» препарат приближается по фар- макодинамическим и фармакокинетическим показателям к регламентированному, последний может стать препаратом первого выбора.
3-й этап фармакотерапии сложен, возможны разные варианты решения его задач. Так, при указании в анамнезе на непереносимость или достоверное отсутствие эффекта при применении регламентированного препарата выбирают другой препарат, соответствующий «оптимальному». Он тоже может оказаться регламентированным препаратом, однако в конкретной клинической ситуации может возникнуть необходимость в выборе нестандартного препарата.
После выбора препарата необходимо уточнить информацию о начале и времени развития максимального его действия, всех фармакологических эффектах и обязательно соотнести риск развития нежелательных эффектов с сопутствующими заболеваниями у конкретного больного. После этого уже на этом этапе иногда приходится отказаться от применения выбранного ЛC. Например, при наличии всех показаний к применению у больного нитратов, их не назначают при сопутствующей глаукоме или повышении внутричерепного давления.
Лечение обычно начинают с регламентированной средней дозы и рекомендованного режима приёма препарата (с учётом пути введения). При определении индивидуальной дозы препарата исходят из представления о его средней дозе, т. е. дозе, обеспечивающей терапевтические концентрации ЛС в организме при избранном пути введения у большинства больных. Индивидуальную дозу определяют как отклонение от средней, необходимой для конкретного случая. Необходимость в уменьшении дозы возникает в связи с возрастными изменениями, при нарушении функций органов, участвующих в элиминации ЛC, нарушении гомеостаза, изменении чувствительности рецепторов в органах-мишенях, индивидуальной гиперчувствительности и т. д.
Препарат в дозах, превышающих средние, назначают при снижении биодоступности ЛC, низкой чувствительности к нему больного, а также применении препаратов, ослабляющих его эффекты (антагонистов либо ускоряющих биотрансформацию или выведение). Индивидуальная доза ЛC может существенно отличаться от указанной в справочниках и руководствах. В процессе применения ЛC дозу корректируют.
С учётом предназначения и в зависимости от длительности действия вводимого ЛC определяют разовую, суточную, а иногда и курсовую дозу. Дозы ЛС, для которых характерна материальная или функциональная кумуляция, могут быть различными в начале лечения (начальная, насыщающая доза) и при его продолжении (поддерживающая доза). Для подобных ЛC (например, сердечных гликозидов, амиодарона) разрабатывают различные схемы начального дозирования, предусматривающие разную скорость наступления эффекта в зависимости от темпов насыщения. При определении разовой дозы критерием её адекватности служит требуемый терапевтический эффект в ожидаемые сроки действия ЛC после его однократного введения.
Индивидуальный режим дозирования ЛC следует разрабатывать в соответствии с хронофармакологией, что повышает эффективность и безопасность фармакотерапии. Хронофармакологической технологией, повышающей эффективность фармакотерапии служит превентивная хронотерапия, учитывающая время начала максимального отклонения той или иной функции от нормальных значений и фармакокинетику соответствующих ЛC. Например, назначение эналаприла больному с артериальной гипертензией за 3-4 ч до «обычного» максимального повышения АД будет способствовать повышению эффективности гипотензивной терапии. Хронофармакологический подход, учитывающий биологические ритмы, лежит в основе назначения всей суточной дозы системных глюкокортикоидов в первой половине дня для снижение риска вторичной надпочечниковой недостаточности.
Режим дозирования ЛC может быть стандартным, соответствующим инструкции к применению. Коррекцию режима дозирования проводят при особенностях течения заболевания, а также в соответствии с результатами фармакологического теста. В некоторых случаях используют титрования дозы, т. е. медленное, ступенчатое повышение индивидуальной переносимой дозы при строгом объективном контроле прогнозируемых нежелательных реакций и фармакодинамических эффектов (например, подбор дозы p-адреноблокатора при хронической сердечной недостаточности).
Понятие о фармакологическом тесте
Лекарственная проба, или фармакологический тест, - оценка индивидуальной реакции больного на первое применение ЛС. Это важный технологический приём, используемый в фармакотерапии для индивидуализации лечения. Проведение пробы позволяет установить степень и обратимость функциональных нарушений, переносимость выбранного лекарственного препарата и во многих случаях прогнозировать клинический эффект, а также определять режим дозирования (особенно при наличии корреляции между первым эффектом препарата и последующим его действием).
Фармакологические тесты применяют в функциональной диагностике, например стрессэхокардиографию с добутамином - для верификации диагноза ИБС и исследования состояния жизнеспособного миокарда у больных с хронической сердечной недостаточностью, эхокардиографию с нитроглицериновым тестом - для выявления обратимости рестриктивной диастолической дисфункции левого желудочка; ЭКГ с атропиновой пробой - для дифференциальной диагностики брадикардии функционального или органического происхождения; функция внешнего дыхания (ФВД) с пробой с р 2 -адреномиметиком - для выявления обратимости бронхиальной обструкции.
Применение ЛС в острой клинической ситуации также можно считать фармакологической пробой (врач оценивает эффективность и безопасность ЛС). Например, при внутривенном введении фуросемида необходимо контролировать не только количество выделенной мочи, но и АД в связи с опасностью развития выраженной артериальной гипотензии.
Проведение пробы включает динамическое наблюдение за показателями, отражающими функциональное состояние системы, на которую влияет выбранный лекарственный препарат. Исследование сначала проводят в состоянии покоя до еды (можно при физической или иной нагрузке), а затем - после приёма лекарственного препарата. Длительность исследования определяют фармакодинамические, фармакокинетические свойства препарата и состояние пациента.
Фармакологический тест проводят с ЛC, для которых характерны эффект «первой дозы» и/или зависимость между концентрацией в крови и силой действия. Проба нерезультативна при применении JIC с длительным латентным периодом развития эффекта.
При проведении фармакологической пробы необходимо выбрать объективные и доступные методы контроля, соответствующие задачам исследования.
Контроль эффективности и безопасности при проведении фармакотерапии
Чтобы выбрать объективные и доступные методы контроля и определить периодичность их проведения при курсовой фармакотерапии, необходимо ответить на следующие вопросы.
Каковы критерии, характеризующие стабилизацию состояния у данного больного?
Каковы параметры, динамика которых отражает эффективность и безопасность действия выбранного лекарственного препарата?
Через какой период времени после приёма препарата следует ожидать изменений контролируемых параметров?
Когда можно ожидать максимального терапевтического эффекта?
Когда может наступить стабилизация клинических показателей?
Каковы критерии снижения дозы или отмены лекарственного препарата в связи с полученным клиническим эффектом?
Изменение каких показателей может свидетельствовать об «ускользании» эффекта проводимой терапии?
Динамика каких параметров отражает возможность возникновения побочных действий применяемого лекарственного препарата?
Через какой период времени после приёма лекарственного препарата возможно развитие прогнозируемых побочных эффектов и что усугубляет их проявление?
Ответы на поставленные вопросы должны содержаться в программе проведения фармакотерапии у каждого больного. Она включает обязательные и факультативные методы исследования, определение их периодичности и последовательности, алгоритма применения.
В некоторых случаях проведение постоянного контроля за изменениями основных показателей на фоне лекарственной терапии абсолютно необходимо, и невозможность его проведения может
послужить противопоказанием к назначению ЛС (например, противоаритмического препарата при сложных нарушениях ритма сердца при отсутствии методов ЭКГ-мониторирования).
При проведении лекарственной терапии хронических заболеваний, даже если больной получает только профилактическую терапию и находится в стадии ремиссии, осмотр следует проводить не реже одного раза в 3 мес.
Особое внимание уделяют режиму дозирования при проведении длительной терапии ЛC с малой терапевтической широтой. Только лекарственный мониторинг позволяет избежать тяжёлых побочных реакций.
Клиническими критериями эффективности препарата могут служить динамика субъективных ощущений больного (например, боли, зуда, жажды, качества сна, одышки) и объективных признаков заболевания. Определение объективных критериев желательно даже при применении ЛC, эффект которых оценивается преимущественно субъективно (например, анальгетиков, антидепрессантов). Ослабление какого-либо симптома заболевания может сопровождаться увеличением функциональных возможностей больного (например, увеличением объёма движений в поражённом суставе после приёма анальгетика, изменением поведения после применения антидепрессантов), что может быть выявлено с помощью объективных тестов.
Приверженность больного лечению
Приверженность больного лечению, или комплаентность (от англ. compliance - согласие), предполагает сознательное участие больного в подборе и самоконтроле фармакотерапии. Основные факторы, неблагоприятно влияющие на приверженность больного лечению, следующие:
Непонимание больного данных врачом инструкций;
Низкий уровень образования больного;
Сложная схема приёма ЛC;
Назначение одновременно большого количества ЛC;
Отсутствие доверия больного к врачу;
Нерегулярное посещение врача;
Непонимание больным тяжести своего состояния;
Нарушения памяти;
Улучшение самочувствия больного (может преждевременно прекратить лечение или изменить схему приёма ЛC);
Развитие нежелательных лекарственных реакций;
Искажённая информация о ЛC, полученная в аптеке, от родственников, знакомых;
Плохое материальное положение больного. Неудовлетворительная приверженность больного лечению (например, самовольная отмена ЛC) может привести к нежелательным лекарственным реакциям, вплоть до тяжёлых, опасных для жизни осложнений. Не менее опасно и самовольное изменение режима дозирования JIC, а также самостоятельное включение в схему лечения других препаратов.
Что следует сделать врачу, чтобы повысить приверженность больного лечению?
Отчётливо назвать ЛC.
Доступно объяснить цели приёма ЛC.
Указать предполагаемое время наступления ожидаемого эффекта.
Дать инструкции на случай пропуска очередного приёма ЛC.
Информировать о длительности лечения.
Объяснить, какие нежелательные лекарственные реакции могут развиться.
Предупредить, если JIC влияет на физическую и умственную активность.
Указать на возможное взаимодействие ЛC с алкоголем, пищей, курением.
Пациентам пожилого возраста и при ухудшении памяти следует дать письменную инструкцию о всей схеме фармакотерапии. Этой же категории больных можно порекомендовать заблаговременно поместить ЛC в контейнеры (баночки, коробочки, бумажные или полиэтиленовые пакеты и т. д.) с указанным временем приёма. Перспективными направлениями повышения приверженности больных лечению служат разработка образовательных программ для больных бронхиальной астмой, сахарным диабетом, язвенной болезнью и другими заболеваниями. Самоконтроль за лечением с использованием индивидуальных средств контроля (пикфлуометры, глюкометры, аппараты контроля АД, ЧСС и др.) способствует своевременной самокоррекции лечения и своевременному обращению к врачу. Анализ представляемых больным дневников контроля лечения способствует повышению качества индивидуализированной терапии.
Фармакотерапия неотложных состояний
Особую сложность для врача представляет фармакотерапия неотложных состояний, когда у больного возможно развитие парадоксальных реакций на вводимые лекарственные препараты и повышение риска развития их побочного действия. При неотложных состояниях врачу необходимы оперативность в выборе ЛC и применение его в адекватных дозах с учётом возможных лекарственных взаимодействий.
Выбор ЛC и его дозы зависит от конкретной клинической ситуации и динамики основных функциональных показателей больного. Так, цель фармакотерапии острого отёка лёгких - быстрое устранение перегрузки левого желудочка; в зависимости от тяжести состояния больного, патогенеза отёка, центральной и периферической гемодинамики можно применить ЛC с различными фармакодинамическими эффектами: ЛC с положительным инотропным действием, сосудорасширяющие средства, уменьшающие преднагрузку (нитраты, эналаприл), противоаритмические ЛC, диуретики или комбинацию этих ЛC. Выбранное ЛC должно быть водорастворимым, иметь короткий Т ]/2 , выпускаться в ампулах.
Длительная фармакотерапия
При длительной фармакотерапии изменение состояния больного может быть связано как с течением заболевания, так и с проводимой фармакотерапией. При её проведении возможно возникновение следующих ситуаций.
Увеличение концентрации ЛC в крови вследствие изменения его фармакокинетических параметров и/или накопления активных метаболитов. Это обусловливает усиление фармакологического эффекта и повышает вероятность развития побочного действия. В этом случае следует снизить дозу ЛC или отменить его.
Восстановление нарушений регуляции функций организма, усиление компенсаторных реакций, что может способствовать усилению фармакологического эффекта при той же концентрации ЛC в крови. И в этом случае следует снизить дозу ЛC или отменить его.
Уменьшение клинической эффективности лекарственного препарата, связанное или со снижением его концентрации в крови, или, например, с уменьшением чувствительности и/или плотности рецепторов (например, ослабление эффектов р-адреностимуляторов при бронхиальной астме). Дифференцировать причину «ускользания» эффекта ЛC и выбрать лечебную тактику можно лишь после определения его C ss в крови: если она снижена, дозу следует повысить, а если она соответствует терапевтической, необходима замена препарата на другой, имеющий иной механизм действия.
В некоторых случаях возникает необходимость в проведении длительной (иногда пожизненной) поддерживающей фармакотерапии.
Если ЛC служит средством заместительной терапии (например, препарат инсулина при сахарном диабете I типа).
При формировании лекарственнозависимого течения заболевания с угрозой летального исхода при отмене препарата (например, глюкокортикоиды при гормонозависимом варианте бронхиальной астмы).
При коррекции устойчивых функциональных нарушений, существенно влияющих на качество жизни больного и прогноз заболевания (например, применение ингибиторов АПФ при хронической сердечной недостаточности).
Ошибки при оценке действия лекарственных средств
Ошибки при оценке действия препарата наиболее часто связаны с тем, что врач не учитывает, что развивающиеся изменения состояния больного, ожидаемые от действия ЛC, не всегда являются следствием его фармакологического действия. Они могут быть вызваны также следующими факторами:
Психотерапевтическим действием (аналогичен эффекту плацебо);
Эффектом, вызванным другим ЛC (например, исчезновение желудочковых экстрасистол при применении антиангинального препарата, не обладающего противоаритмической активностью);
Самопроизвольным восстановлением нарушенной функции или ослаблением проявлений патологического процесса вследствие начавшегося выздоровления либо прекращения воздействия патогенных факторов.
Адекватная оценка связи признаков улучшения состояния больного с действием ЛC позволяет своевременно отменить ненужные препараты или заменить их на более эффективные.
Своевременная отмена ЛC - последний, очень важный этап фармакотерапии. Возможны следующие обоснования к отмене ЛC или их комбинации.
Достижение цели фармакотерапии, т. е. купирование патологического процесса либо восстановление функции, нарушение которой служило основанием для назначения лекарственного препарата.
Ослабление или исчезновение терапевтического эффекта, что может быть связано с особенностями фармакологического действия препарата или формированием необратимых изменений в органах- мишенях.
Преобладание противопоказаний над показаниями к применению ЛC в результате развития патологического процесса или возрастания степени риска опасных последствий действия препарата. (Частный случай подобного обоснования - завершение курса приёма препаратов с регламентированной курсовой дозой или длительностью применения.)
Проявление токсического или побочного действия ЛC, исключающее возможность его замены на препарат аналогичного действия (например, дигиталисная интоксикация - абсолютное противопоказание к применению всех сердечных гликозидов).
Отмена ЛC противопоказана, если оно служит единственным фактором поддержания жизненно важных функций организма или при его отмене возможна декомпенсация функций, обеспечивающих адаптацию больного к окружающей среде.
При показаниях к отмене ЛC и отсутствии к ней противопоказаний врач определяет необходимый темп отмены препарата с учётом изменений в организме, им вызванных. Это положение касается в первую очередь гормональных препаратов и препаратов, влияющих на нейромедиаторные системы (например, при резкой отмене глюкокорти- коидов возможно развитие надпочечниковой недостаточности, при внезапной отмене клонидина - тяжёлых гипертонических кризов).
Возможны следующие варианты отмены ЛC в зависимости от вероятности развития синдрома отмены.
Прекращение применения ЛC - возможно для подавляющего большинства препаратов при их кратковременном применении.
Постепенное снижение суточной дозы. Длительность этого этапа зависит от сроков, необходимых для восстановления вызванных ЛC функциональных изменений (например, повышенной чувствительности адренорецепторов при приёме симпатолитиков или угнетённой функции коры надпочечников при длительном приёме глюко- кортикоидов).
Отмена ЛC «под прикрытием» другого ЛC, препятствующего развитию нежелательных последствий отмены (например, отмена клонидина на фоне p-адреноблокаторов или других антигипертензивных препаратов).
Комбинированное применение лекарственных средств
Показаниями к комплексной фармакотерапии может служить либо наличие у пациента двух и более разных патологических процессов, при каждом из которых необходимо лекарственное лечение, либо заболевание, при котором показана этиотропная, патогенетическая и/или симптоматическая фармакотерапия.
Цели комбинированного применения ЛС - усиление терапевтического эффекта (при недостаточной эффективности одного препарата), снижение дозы препарата для ослабления его токсических или нежелательных эффектов либо нейтрализация нежелательного действия основного препарата (см. главу «Взаимодействие лекарственных средств»).
Комбинированное применение ЛС также проводят в соответствии с вышеперечисленными общими принципами фармакотерапии на основании результатов изучения механизмов взаимодействия ЛС, анализа особенностей патогенеза заболевания и его проявлений у конкретного больного, оценки степени функциональных нарушений, наличия сопутствующих заболеваний, характера течения заболевания и других факторов.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ ТОНУС СОСУДОВ
ЛC, повышающие тонус сосудов, подразделяют на следующие группы.
1. ЛC центрального действия.
Психостимуляторы.
Аналептики.
Тонизирующие препараты.
2. ЛC, стимулирующие периферическую нервную систему.
Стимуляторы а- и (3-адренорецепторов: эпинефрин, эфедрин, дэфедрин.
Стимуляторы преимущественно а-адренорецепторов: норэпинефрин, фенилэфрин, этафедрин, мидодрин.
Стимуляторы дофаминовых, а- и (3-адренорецепторов: допамин.
3. ЛC преимущественно миотропного действия: ангиотензинамид. Препараты центрального действия в данном разделе не рассмотрены, так как повышение тонуса сосудов не считают их основным фармакологическим эффектом.
Дата добавления: 2015-02-06 | Просмотры: 3426 | Нарушение авторских прав
| | | | | | | | 9 | | | | | | | | | | | | | | | | | |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Подобные документы
- Проводить исследование без тщательно разработанного протокола
- Начинать исследования без одобрения его материалов независимым этическим комитетом
- Включать пациента в исследование без получения письменного информированного согласия
- Нарушать при проведении исследования требования протокола:
- включать пациентов с нарушением критериев включения и исключения;
- нарушать график посещений пациентов;
- изменять схему приема исследуемых препаратов;
- назначать запрещенные сопутствующие препараты;
- проводить измерения (обследования) разными приборами, нарушать схему обследований
- Не сообщать о нежелательных явлениях
Этапы разработки лекарственных препаратов. Цель проведения клинических исследований. Их основные показатели. Типовые дизайны клинического исследования. Испытание фармакологических и лекарственных средств. Исследование биодоступности и биоэквивалентности.
презентация , добавлен 27.03.2015
Последовательность проведения клинических исследований при изучении нового лекарства. Переход от клеток и тканей к испытаниях на животных. Клинические испытания на здоровых людях - добровольцах. Многоцентровые испытания с участием больших групп пациентов.
презентация , добавлен 29.01.2014
Правовая основа для проведения клинических исследований принципиально новых и ранее не применявшихся лекарственных препаратов. Этические и правовые принципы клинических исследований, сформулированные в Хельсинкской декларации Всемирной ассоциации врачей.
презентация , добавлен 25.03.2013
Общие положения Приказа Министра здравоохранения Республики Казахстан "Об утверждении Инструкции по проведению клинических исследований и (или) испытаний фармакологических и лекарственных средств". Принципы этической оценки клинических исследований.
презентация , добавлен 22.12.2014
Цель эпидемиологических экспериментальных исследований. Этапы создания лекарственного средства. Стандарты, в соответствии с которыми проводятся клинические испытания и представляются их результаты. Многоцентровое клиническое исследование лекарств.
презентация , добавлен 16.03.2015
Сущность дизайна клинического исследования. Информированное согласие. Клинические испытания и обсервационный дизайн в научных исследованиях, их классификационные признаки. Ограничения использования дизайна рандомизированного контролируемого исследования.
презентация , добавлен 18.04.2013
Структура и функции контрольно-разрешительной системы. Проведение доклинических и клинических исследований. Регистрация и экспертиза лекарственных средств. Система контроля качества изготовления лекарственных средств. Валидация и внедрение правил GMP.
»» № 3"99
Клиническая фармакология
Л.С. Страчунский, М.М. Кандалов
Смоленская государственная медицинская академия
Одним из основных видов клинических исследований являются клинические испытания лекарственных препаратов, принципам проведения которых посвящена данная статья.
Врачи и больные хотят быть уверенными в том, что назначенные препараты облегчат симптомы или исцелят больного. Они хотят также, чтобы лечение было безопасным. Именно поэтому необходимо проведение клинических испытаний у человека. Клинические испытания - это необходимая часть процесса разработки любого нового препарата или расширения показаний для применения лекарства, уже известного врачам. Результаты клинических исследований представляются в официальные инстанции. (В нашей стране это Министерство здравоохранения РФ и подведомственные ему Фармакологический государственный комитет и Институт доклинической и клинической экспертизы лекарств.) Если исследования показали, что препарат эффективен и безопасен, Минздрав РФ дает разрешение на его применение.
Незаменимость клинических испытаний.
Клинические испытания невозможно заменить исследованиями на тканях (in vitro) или на лабораторных животных, включая приматов. Организм лабораторных животных отличается от человеческого по фармакокинетическим характеристикам (всасывание, распределение, метаболизм и выведение лекарственного препарата), а также по реакции органов и систем на лекарство. Если препарат вызывает падение артериального давления у кролика, это не значит, что в такой же мере он будет действовать у человека. Кроме того, некоторые заболевания свойственны только человеку и их невозможно моделировать у лабораторного животного. Более того, даже в исследованиях на здоровых добровольцах трудно достоверно воспроизвести те эффекты, которые будет вызывать лекарственный препарат у больных.
Клинические исследования являются неизбежным видом научной деятельности, без которого невозможны получение и отбор новых более эффективных и безопасных лекарств, а также "очищение" медицины от устаревших малоэффективных препаратов. В последнее время роль клинических исследований возросла в связи с внедрением в практическое здравоохранение принципов доказательной медицины. Главным среди них является принятие конкретных клинических решений для лечения пациента не столько на основе личного опыта или мнения экспертов, сколько исходя из строго доказанных научных данных, которые могут быть получены в ходе хорошо спланированных, контролируемых клинических исследований.
Последовательность проведения исследований.
При изучении нового лекарства всегда соблюдается последовательность проведения исследований: от клеток и тканей к животным, от животных к здоровым добровольцам, от небольшого числа здоровых добровольцев к больным.
Несмотря на несомненную ограниченность сведений, полученных при исследованиях на лабораторных животных, препарат исследуется на них, прежде чем будет впервые применен у человека (доклинические испытания). Основной их целью является получение информации о токсичности нового лекарства. Изучают острую токсичность при приеме одной дозы и подострую токсичность при многократном приеме препарата; исследуют мутагенность, влияние на репродуктивную и иммунную системы.
Таблица 1. Фазы клинических исследований
Фаза | Типичное количество пациентов | Основные задачи |
I | 20-80 | Первое применение препарата у человека, оценка токсичности и безопасности, определение параметров фармакокинетики |
II | 100-800 | Установление эффективности, определение оптимальных режимов дозирования, оценка безопасности |
III | 1000-4000 | Подтверждение данных об эффективности и безопасности, сравнительные исследования со стандартными препаратами |
IV | Десятки тысяч | Дальнейшей изучение эффективности для оптимизации применения препарата, долгосрочные исследования безопасности, оценки редких нежелательных лекарственных реакций |
Фазы разработки, препарата
Далее проводятся клинические исследования, подразделяемые на четыре фазы. В табл. 1 и на рисунке представлены их основные характеристики. Как видно из таблицы, разделение на фазы позволяет проводить изучение нового лекарства у человека постепенно и последовательно. Вначале оно исследуется у небольшого числа здоровых добровольцев (I фаза) - (добровольцами могут быть только совершеннолетние), а далее на все большем и большем числе пациентов (II-III фазы). Недопустимо "перескакивать" через фазы клинических испытаний, изучение идет последовательно от I фазы к IV. Цели и задачи проводимых испытаний должны изменяться в зависимости от информации, полученной в ходе предыдущих исследований. Клинические исследования могут быть прекращены на любой фазе в случае появления данных о токсичности препарата.
Гарантия прав пациентов и соблюдение этических норм,
которые являются частным случаем соблюдения прав человека, представляют собой краеугольный камень во всей системе клинических исследований. Они регламентируются международными соглашениями (Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации) и российским Федеральным Законом "О лекарственных средствах" .
На местном уровне гарантом соблюдения прав пациента является этический комитет, одобрение которого должны получить до своего начала все исследования. В его состав входят медицинские и научные работники, юристы, священнослужители и др. На своих заседаниях члены этического комитета рассматривают информацию о препарате, протокол клинического исследования, текст информированного согласия и научные биографии исследователей с точки зрения оценки риска для пациентов, соблюдения и гарантии их прав.
Добровольность участия в клинических исследованиях подразумевает, что пациент может участвовать в исследовании только при полном и сознательном добровольном согласии. Получение информированного согласия от вероятного пациента, возможно, является одной из наиболее трудных задач, которая стоит перед исследователем. Однако в любом случае каждый пациент должен быть полностью информирован о последствиях своего участия в клиническом исследовании. В информированном письменном согласии языком, понятным для неспециалиста, излагаются цели исследования, преимущества, которые получит пациент от участия в нем, описываются известные нежелательные явления, связанные с исследуемым препаратом, условия страхования пациента и т.д.
Врач-исследователь должен ответить на все вопросы пациента. Пациенту должна быть предоставлена возможность обсудить исследование с семьей и друзьями. В Федеральном законе "О лекарственных средствах" указано, что в случае проведения клинического исследования у детей подобное согласие должно быть дано их родителями. Проведение клинических исследований лекарственных средств, включая вакцины и сыворотки, на несовершеннолетних, не имеющих родителей, запрещается.
Одной из основных сторон защиты прав пациентов является соблюдение конфиденциальности информации, касающейся пациента. Таким образом, личные данные пациента (фамилия, имя, отчество, место проживания) могут быть доступны только лицам, непосредственно участвующим в исследовании. Во всей документации отмечаются только индивидуальный номер пациента и его инициалы.
Единство методического подхода.
Все клинические исследования должны проводиться по определенным правилам. Исследование, которое проводится в России, не должно отличаться от исследований, проводимых в других странах, по методическим подходам независимо от того, испытывается отечественный или зарубежный препарат, спонсорируется исследование фармацевтической компанией или государственной организацией.
Подобные правила уже созданы и называются качественной клинической практикой (ККП), что является одним из возможных переводов английского термина Good Clinical Practice (GСР) .
Основными правилами ККП
(GCP) являются защита прав пациентов и здоровых добровольцев, принимающих участие в клиническом исследовании, а также получение достоверных и воспроизводимых данных. Последнее достигается при соблюдении следующих принципов: 1) распределение обязанностей между участниками исследования; 2) участие квалифицированных исследователей; 3) наличие внешнего контроля; 4) научный подход к планированию исследования, регистрации данных, анализу и представлению его результатов.
В правилах ККП указано, что при проведении клинического испытания все обязанности и ответственность за выполнение отдельных разделов работы должны быть четко распределены между всеми участниками исследования еще до его начала. Выделяют три основные стороны, принимающие участие в исследовании: организатор, исследователь и монитор (лицо или группа лиц, контролирующие непосредственное проведение исследования в клинике).
Ответственность организаторов исследования.
Организаторами исследования (спонсорами) могут быть фармацевтические компании или сами исследователи. Спонсор несет ответственность за организацию и проведение исследования в целом. Для этого он должен разработать протокол исследования, предоставить исследователю изучаемый препарат, произведенный и упакованный в соответствии со стандартами ККП, и полную информацию о нем. Информация должна включать данные всех доклинических и ранее проведенных клинических испытаний, включая подробные сведения о всех нежелательных лекарственных реакциях. Страховка пациентов и исследователей также является обязанностью спонсора.
Ответственность исследователей.
Исследователи прежде всего несут ответственность за соблюдение этических норм и практическое проведение работы в клинике, а также за здоровье и благополучие пациентов во время исследования. Клинические испытания могут проводить только врачи, имеющие соответствующую квалификацию и официальное разрешение заниматься врачебной деятельностью. Составными элементами подготовки исследователей являются их профессиональная подготовка и специальная подготовка по клиническим испытаниям и правилам ККП.
Исследователи всегда должны быть готовы к проведению проверок качества их работы. Проверки подразделяются на несколько типов: мониторинг, аудит и инспекция. Монитор регулярно проверяет, как соблюдаются этические нормы проведения исследования и протокол исследования, а также качество заполнения документации. Аудит обычно проводится только 1 раз, в самых важных исследованиях. Целью аудита является проверка соблюдения правил ККП, протокола и местного законодательства. Длительность аудита зависит от сложности исследования и может занимать несколько дней. Инспекция преследует те же самые цели, ее проводят официальные контрольно-разрешительные инстанции.
Планирование исследований.
Очень важно, чтобы исследование было спланировано и проводилось в соответствии с самыми современными научными стандартами. Формальное соблюдение правил ККП не гарантирует, что будут получены значимые данные. В настоящее время принимаются во внимание только результаты, полученные в ходе проспективных, сравнительных, рандомизированных и, желательно, двойных слепых исследований (табл. 2). Для этого перед началом исследования должен быть разработан протокол (программа), являющийся письменным планом исследования. В табл. 3 указаны разделы, которые должны быть обязательно отражены в протоколе.
Не существует исследований, проведенных без ошибок, однако никогда нельзя нарушать правила проведения клинических испытаний (табл. 4).
Таблица 2. Характеристики исследований
Исследование | Определение | Цель |
Проспективное | Проведение исследования по заранее разработанному плану | Повышение достоверности данных, так как уменьшается вероятность того, что отмеченный эффект вызван случайным стечением событий, а не исследуемым препаратом. Контроль за возможными систематическими ошибками при анализе результатов |
Сравнительное | Сравнение эффектов в двух группах пациентов, одна из которых получает исследуемый препарат, а другая - препарат сравнения или плацебо | Устранение вероятности того, что эффект вызван самопроизвольным течением заболевания и/или плацебо-эффектом |
Рандомизированное | Случайное распределение пациентов в группы, получающие исследуемый и контрольный препараты | Устранение или сведение к минимуму различий в исходных характеристиках между исследуемыми группами. Основа для правильного применения большинства статистических тестов |
Двойное слепое | Ни пациент, ни исследователь не знают, какой препарат получает пациент: исследуемый или контролируемый | Устранение предвзятости при оценке эффекта исследуемых препаратов |
Таблица 3. Основные разделы протокола
Таблица 4. При проведении клинических испытаний нельзя:
Говоря о проведении клинических исследований в педиатрии, следует отметить, что клинические исследования лекарственных средств на несовершеннолетних проводятся в тех случаях, когда исследуемое лекарственное средство предназначается исключительно для лечения детских болезней или когда целью клинических исследований является получение данных о наилучшей дозировке лекарственного средства для лечения детей. Клиническим исследованиям лекарственного средства у детей должны предшествовать клинические исследования его у взрослых и тщательный анализ полученных данных. Полученные у взрослых результаты являются основой для планирования исследований у детей.
При этом всегда следует учитывать сложность фармакокинетики, фармакодинамики и дозирования лекарственных средств у детей. Исследования фармакокинетики лекарственных средств необходимо проводить у детей различных возрастных групп, с учетом быстро изменяющихся процессов всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных средств, особенно в периоде новорожденности. При выборе методов обследования и целевых измерений следует отдавать предпочтение неинвазивным методам, необходимо ограничивать частоту исследований крови у детей и общее количество инвазипных методов обследования.
Правовая основа для проведения клинических исследований.
Проведение клинических испытаний в нашей стране регулируется Федеральным Законом "О лекарственных средствах" от 22.06.1998, имеющим отдельную главу IX "Разработка, доклинические и клинические исследования лекарственных средств" . Согласно данному закону клинические исследования могут проводиться лишь в клиниках, имеющих соответствующие лицензии. Лицензии выдаются только тем клиникам, которые могут обеспечить проведение клинических исследований лекарственных средств в соответствии с правилами ККП.
Федеральный орган контроля качества лекарственных средств выдает разрешение на проведя те клинического испытания, после этого заключается договор между клиникой, где планируется проведение исследования, и организатором испытания. В том случае, если предусмотрена оплата испытания, она может быть произведена организатором исследования только по безналичному расчету, в соответствии с заключенным договором с клиникой.
В конце нашего столетия все стали осознавать могущество современных лекарств, благодаря которым решаются не только чисто медицинские (уменьшение страданий пациента, спасение или продление жизни), но и социальные проблемы (улучшение качества жизни). Каждый год разрешаются для широкого применения сотни новых лекарственных средств. Без проведения клинических испытаний невозможен прогресс в разработке новых лекарств. Но ничто: ни интересы ученого, ни интересы фармацевтической компании, ни интересы клинической фармакологии в целом - не должно быть выше прав и интересов ребенка, который может быть, говоря юридическим языком, субъектом исследования.
Литература
1. The Declaration of Helsinki. Recommendations guiding medical doctors in biomedical research involving human subjects, The World Medical Association, 1964 (revised 1996).
2. Федеральный Закон от 22.06.98. N86 ФЗ "О лекарственных средствах" (принят Государственной Думой Федерального Собрания Российской Федерации 05.06.98), Собрание законодательства РФ, N26, 29.06.98, статья 3006.
3. ICH Topic 6 - Guideline for Good Clinical Practice, Good Clinical Practice J., 1996, v.3,N.4 (Suppl.).
1. Руководитель медицинской организации, которая проводит клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения, назначает исследователя, ответственного за проведение такого исследования и имеющего лечебную специальность, соответствующую проводимому клиническому исследованию лекарственного препарата, со стажем работы по программам клинических исследований лекарственных препаратов не менее чем три года и по его предложению назначает соисследователей из числа врачей этой медицинской организации.
2. Исследователь осуществляет выбор пациентов, которые по медицинским показаниям могут быть привлечены к участию в клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского применения.
3. Исследователь и соисследователи должны быть ознакомлены с результатами доклинического исследования лекарственного средства, содержащимися в брошюре исследователя, проектом протокола клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, разработанным разработчиком лекарственного препарата или иным юридическим лицом, привлекаемым к организации проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, и другими материалами такого исследования.
3.1. Руководитель медицинской организации в срок, не превышающий трех рабочих дней со дня начала проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, сообщает об этом в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти, выдавший разрешение на проведение такого исследования, по установленной им форме.
4. Организации, осуществляющие организацию проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения и указанные в части 3 статьи 38 настоящего Федерального закона, в случае необходимости внесения изменений в протокол клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения сообщают об этом в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти, выдавший разрешение на проведение такого исследования, по установленной им форме.
(см. текст в предыдущей редакции)
4.1. Форма сообщения о внесении изменений в протокол клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения должна содержать следующие сведения:
1) наименование, идентификационный номер и дата протокола клинического исследования;
2) дата внесения изменений в протокол клинического исследования;
3) наименование и место нахождения заявителя;
4) наименование организации, привлеченной разработчиком лекарственного препарата к организации проведения клинического исследования (при наличии);
5) наименования и места нахождения медицинских организаций, в которых проводится клиническое исследование;
6) дата выдачи разрешения на проведение клинического исследования и номер этого разрешения;
7) изменения, вносимые в протокол клинического исследования.
5. В срок, не превышающий тридцати рабочих дней со дня получения указанного в части 4 настоящей статьи сообщения, уполномоченный федеральный орган исполнительной власти рассматривает это сообщение в установленном им порядке и принимает решение о внесении изменений в протокол клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения или об отказе во внесении таких изменений. При рассмотрении сообщения о необходимости внесения изменений в протокол клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения в целях оценки обоснованности предлагаемых изменений и определения степени риска для пациентов, принимающих участие в клинических исследованиях, уполномоченным федеральным органом исполнительной власти могут привлекаться эксперты совета по этике.
(см. текст в предыдущей редакции)
6. Клиническое исследование лекарственного препарата для медицинского применения может быть приостановлено или прекращено, если в процессе его проведения обнаружена опасность для жизни, здоровья пациентов. В случае возникновения опасности для жизни, здоровья пациента, участвующего в клиническом исследовании лекарственного препарата для медицинского применения, исследователи обязаны проинформировать об этом руководителя медицинской организации и организацию, получившую разрешение уполномоченного федерального органа исполнительной власти на организацию проведения клинического исследования лекарственного препарата. Решение о приостановлении клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения принимают руководитель медицинской организации и (или) организация, получившая разрешение уполномоченного федерального органа исполнительной власти на организацию проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, решение о прекращении такого исследования принимает уполномоченный федеральный орган исполнительной власти на основании сообщения в письменной форме руководителя медицинской организации или организация, получившая разрешение уполномоченного федерального органа исполнительной власти на организацию проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения.
7. В срок, не превышающий пяти рабочих дней со дня завершения, приостановления или прекращения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, сообщение об этом направляется организациями, указанными в части 3 статьи 38 настоящего Федерального закона, в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти по установленной им форме .
8. Форма сообщения о завершении, приостановлении или прекращении клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения должна содержать:
1) информацию о медицинской организации или медицинских организациях, проводивших данное исследование;
2) описание данного исследования;
3) данные исследователя (фамилия, имя, отчество, место работы, занимаемая должность, специальность, стаж работы по программам клинических исследований лекарственных препаратов, перечень клинических исследований лекарственных препаратов, в которых он принимал участие (периоды участия) в качестве исследователя или соисследователя);
(см. текст в предыдущей редакции)
4) результат данного исследования (завершение, приостановление или прекращение данного исследования с указанием их причин и влияния на оценку его результатов, общую оценку риска и ожидаемой пользы от применения исследуемого лекарственного препарата, а также предполагаемые дальнейшие действия).
8.1. При выявлении федеральным органом исполнительной власти, осуществляющим функции по контролю и надзору в сфере здравоохранения, нарушений правил надлежащей клинической практики при проведении клинического исследования лекарственного препарата, влияющих на полноту и (или) достоверность данного клинического исследования, указанный федеральный орган исполнительной власти приостанавливает проведение данного клинического исследования и выносит медицинской организации, в которой проводится данное клиническое исследование, предписание об устранении выявленных нарушений. При неустранении медицинской организацией выявленных нарушений в установленный в предписании срок указанный федеральный орган исполнительной власти принимает решение о прекращении проведения клинического исследования лекарственного препарата и направляет в федеральный орган исполнительной власти, осуществляющий функции по выработке и реализации государственной политики и нормативно-правовому регулированию в сфере здравоохранения, заключение о выявлении при проведении данного клинического исследования нарушений правил надлежащей клинической практики для принятия решения об отмене разрешения на организацию проведения данного клинического исследования с даты принятия решения о приостановлении проведения клинического исследования лекарственного препарата.
(см. текст в предыдущей редакции)
9. Уполномоченный федеральный орган исполнительной власти опубликовывает и размещает на своем официальном сайте в сети "Интернет" сообщение о завершении, приостановлении или прекращении клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения в срок, не превышающий пяти рабочих дней со дня его получения, в установленном им порядке.