Большой интерес вызывает гидроксимочевина, поэтому исследования будут продолжаться, чтобы оценить ее потенциальную роль как помощника противовирусной терапии. Гидроксимочевина использовалась как компонент различных режимов высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), особенно содержащих диданозин (ddl), с которым она имеет синергичное анти-ВИЧ действие.

Этот новый подход к антиретровирусной терапии разрабатывает избирательное подавление гидроксимочевиной клеточной рибонуклеотидной редуктазы. Ингибиция рибонуклеагидной редуктазы значительно понижает пулы внутриклеточного диоксирибонуклеозидного трифосфата. Как например, хотя гидроксимочевина не является первичным антиретровирусным агентом, она ингибирует репликацию ВИЧ непрямым путем, блокируя обратную транскриптазу, которая зависит от внутриклеточного диоксирибонуклеозидного трифосфата как субстрата.

Некоторые клинические исследования демонстрируют in vitro и in vivo эффективность гидроксимочевины для подавления репликации ВИЧ при использовании ее в комбинации с ddl и другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Исследования также наводят на мысль, что способность гидроксимочевины ограничивать число CD4+ Т-лимфоцитов клеток-мишеней может также способствовать активности этого препарата in vivo в комбинации с антиретровирусными.

Предварительные исследования показывают, что режимы, содержащие гидроксимочевину, основательно ингибирует вирусную репликацию, если их начинать в период первичной ВИЧ сероконверсии (см. ниже). По меньшей мере один пациент из маленькой группы имел очень низкий провирусный резервуар в периферической крови, когда лечился гидроксимочевиной, ddl и ингибиторами протеазы и поддерживал неопределяемую вирусную нагрузку после прекращения ВААРТ. В другой группе доложено, что у двух пациентов, принимающих только ddl и гидроксимочевину, имелся синдром отмены после прекращения лечения. Третья группа, однако, выявила, что РНК ВИЧ в плазме быстро вернулась к высокому уровню после прекращения ВААРТ с или без гидроксимочевины во время первичной ВИЧ-инфекции. Тем не менее, один пациент из этого исследования имел менее 50 копий РНК ВИЧ в мл плазмы на протяжении 46 недель после прекращения ВААРТ. Этот случай позволяет предположить, что ранняя терапия может изредка индуцировать «ремиссию» репликации ВИЧ.

Также имеет смысл исследовать, как потенциально действует гидроксимочевина на ВИЧ резервуар у больных, которые достигли неопределяемого уровня РНК в плазме на ВААРТ. Гидроксимочевина относительно маленькая молекула, которая может проникать через гематоэнцефалический барьер и таким образом также способна пересекать барьер кровь-testes.

Кроме того, эти антиретровирусные препараты могут значительно ингибировать процесс частичной обратной транскрипции внутри полной длины обратной транскрипции, шаг, необходимый для вирусной интеграции в геноме хозяина. Если обратная транскриптаза в норме задерживается в некоторых клеточных резервуарах половой системы, как и в других клеточных пулах, гидроксимочевина может в дальнейшем задерживать обратную транскрипцию и снижать провирусную интеграцию в клетках половой системы. Это гипотеза предполагает, что гидроксимочевина может быть основным кандидатом для снижения или прекращения развития резервуаров провируса ВИЧ и реплицирующегося вируса.

Недавние исследования оценивали гидроксимочевину, ddl и ингибиторы протеазы во время острой ВИЧ инфекции. Этот режим приводил к неопределяемой виремии (в клинических испытаниях) и значительно снижал латентно инфицированные CD4+ Т-лимфоциты у некоторых из этих больных. Другие исследования показали, однако, что ВААРТ без гидроксимочевины при ВИЧ инфекции также позволяет большей части больных достигнуть неопределяемой вирусной РНК в плазме и можетснизить латентный резервуар Т-лимфоцитов. Подобный подход, использующий нуклеозидный аналог абакавир и ингибитор пролиферации лимфоцитов микофеноловую кислоту, может также изменить остаточную репликацию ВИЧ.

Один из методов иммунотерапии в перерыве ВААРТ - метод PANDAs, который включает гидроксиурию, не вызывающую мутацию ВИЧ и компенсаторно ddl, ее вызывающий. Таким образом, контролируется прерывистая ВААРТ терапия. Авторами (Lor F. et al., 2002) отмечено при этом повышение уровня интерферона. Такой способ воздействия можно сравнить с «терапевтической» вакциной, которая как специфический антиген индуцирует Т-клетки.

Аутовакцинация

• пациенты без терапии ввиду высокой вирусной нагрузки без ВИЧ иммунного ответа
• на фоне ВААРТ ниже порогового уровень ВИЧ не может стимулировагь специфический ВИЧ иммунитет
• больные в период перерыва ВААРТ могут из-за бустерного эффекта повышать иммунный ответ
• Панда вызывает специфический иммунный ответ, так как число ВИЧ превышает пороговый уровень, способный повысить клеточный иммунный ответ, но при этом вирусная нагрузка ниже порогового уровня.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

(ННИОТ) - новейший класс веществ, которые останавливают репликацию ВИЧ. Эти антиретровирусные препараты действуют на тех же стадиях процесса, что и нуклеозидные ингибиторы ОТ, но другим образом. Они не встраиваются в растущую цепь ДНК, а присоединяются Непосредственно к обратной транскриптазе, вблизи ее каталитического участка, предотвращая преобразование РНК ВИЧ в ДНК. Каждый из препаратов этого класса обладает уникальной структурой, однако все они подавляют репликацию только ВИЧ-1, но не активны в отношении ВИЧ-2.

Принципиальное ограничение применения МПИОТ в качестве монотерапии связано с быстрым развитием вирусной резистентности, возможно формирование перекрестной устойчивости вируса к различным ННИОТ (но не к нуклеозидным ингибиторам ОТ), что связано с возникновением мутаций в ОТ. ННИОТ синергичны с большинством нуклеозидных аналогов и ингибиторов протеазы. что позволяет более успению использовать их в комбинированной терапии.

В настоящее время в мировой практике для терапии ВИЧ-инфекции используются три НМИОТ-делавирдин, певирапин, эфавирепц (стокрип).

Делавирдин (Rcscriptor, Upjohn) - антиретровирусные препараты, выпускаются в таблетках по 100 мг, суточная доза составляет 1200 мг (400 мг х 3); 51% препарата выводится с мочой, 44% - с калом.

Делавирдин метаболизируется системой цитохрома Р450, подавляя его ферменты. Поскольку метаболизм многих наиболее общих лекарственных средств также связан с системой цитохрома, делавирдин обладает выраженным лекарственным взаимодействием, например, с фенобарбиталом, циметидином, ранитидином, цизанрином и др. При одновременном приеме делавирдина и ddl снижаются плазменные концентрации как одного вещества, так и другого, поэтому делавирдин должен быть принят за один час до или после приема ddl. Напротив, совместное введение делавирдина и индинавира или саквинавира повышает плазменный уровень ингибиторов протсазы, поэтому рекомендуется снижать дозы этих препаратов при совместном использовании с делавирдипом. Не рекомендуется совместно с делавирдином применять рифабутин и рифампииин.

Наиболее характерным проявлением токсичности делавирдина является сыпь.

Невирапин (Viramune, Берингер Ингельхайм) - лекарственная форма - таблетки 200 мг и суспензия для перорального применения. Невирапин непосредственно соединяется с обратной трапскриптазой, вызывая разрушение каталитического участка фермента, и блокирует РНК- и ДНК-зависимую полимеразную активность. Невирапин не конкурирует с нуклеозидными трифосфатами. Антиретровирусные препараты проникает во все органы и ткани, в том числе в плаценту и центральную нервную систему. Принимается по схеме: первые 14 дней - по 200 мг х 1 раз в день, далее по 200 мг 2 раза в день. Метаболизируется системой цитохрома Р450. индуцируя его ферменты; 80% вещества выводится с мочой. 10% - с калом.

Известно, что при ионотерапии к невирапину бысто формируются резистентные штаммы ВИЧ, поэтому рекомендуется использовать данные антиретровирусные препараты только в комплексной терапии с антиретровирусными препаратами. Имеются данные о совместном применении невирапина ddl или с АЗТ/ddl у детей с симптоматической ВИЧ-инфекцией. Результаты исследования показали, что в целом комбинированная терапия хорошо перекосилась, однако, иногда пациенты, получающие невирапин, вынуждены были прервать лечение ввиду выраженных кожных высыпаний. Проводятся клинические исследования но дальнейшему изучению эффективности невирапина в предупреждении перинатальной ВИЧ-инфекции.

Вирамун (невирапин) высокоэффективен как в начальной, так и в поддерживающей антиретровирусной комбинированной терапии. Весьма существенно, что вирамун высокоэффективен как у пациентов с развившейся резистентностью к ингибиторам протеазы, так и у пациентов с непереносимостью данной группы препаратов. Следует отметить, чтоэти антиретровирусные препараты, нормализуя жировой обмен, уменьшает побочные эффекты ингибиторов протеазы.

Вирамун хорошо переносится больными при длительном применении, имеется опыт использования более 7 лет:

• Спектр нежелательных эффектов является предсказуемым.
• Не влияет на психический статус и не вызывает липодистрофию.
• Суточная доза для поддерживающей комбинированной терапии составляет 2 таблетки однократно или 2 раза по одной таблетке в сутки.
• Прием не зависит от приема и характера пищи.
• Вирамун высокоэффективен в начальной и поддерживающей антиретровирусной комбинированной терапии у детей и взрослых, как с низкой, так и с высокой вирусной нагрузкой; высокоэффективен и наиболее экономичен в предупреждении перинатальной трансмиссии ВИЧ-1 инфекции; эффективен у пациентов с развившейся резистентностью к ингибиторам протеазы; не обладает перекрёстной устойчивостью к ингибиторам протеазы и нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы.

Вирамун® обладает уникальной биодоступностью - более 90%; быстро проникает во все органы и ткани, включая плаценту, нервную систему и грудное молоко.

Широкие возможности комбинации в схемах практически со всеми антиретровирусными препаратами и препаратами для лечения оппортунистических инфекций.

В исследованиях, проводившихся P.Barreiro и соавт., 2000, оценивались эффективность и безопасность перехода от ингибиторов протеазы к невирапину у пациентов с вирусной нагрузкой менее 50 клеток в мл. Из 138 наблюдаемых больных, у которых была такая вирусная нагрузка и которые получали на протяжении 6 месяцев режимы лечения, включающие ингибиторы протеазы, 104 были переведены на невирапин, а 34 продолжали получать прежнее лечение. Авторы пришли к выводу, что замена ингибиторов протеазы невирапином безопасна как в вирусологическом отношении, так и иммунологически, обеспечивает значительное улучшение качества жизни и у половины больных улучшает изменения формы тела, связанные с липодистрофией на 6 месяце приема, хотя уровень нарушения липидов в сыворотке остается неизменным. В другом исследовании, выполненном RuizL. и соавт., 2001, установлено, что ИП-связанный режим лечения, включающий невирапин, оказался эффективной альтернативой для больных. Тритерапия, основанная на невирапине, достигала поддерживаемого контроля уровня РНК ВИЧ и улучшения иммунологического ответа через 48 недель наблюдения у пациентов. Переключение на невирапин значительно улучшило липидный профиль в группе А, хотя не имелось различий между группами на конец исследования.

Невирапин высокоэффективен и экономичен в предупреждении вертикальной передачи ВИЧ от матери к плоду. Стоимость курса лечения примерно в 100 раз дешевле других схем лечения (см. ниже). При этом частота ВИЧ-трансмиссии снижается в 3-4 раза. Эти антиретровирусные препараты не обладают перекрестной устойчивостью с ингибиторами протеазы и нуклеозидными аналогами, обладает хорошей переносимостью при длительном применении.

Взаимодействие невирапина с аналогами нуклеозидов (азидотимидином, видексом или хивидом), а также с ингибиторами протеазы (саквинавиром и индинавиром) не требует коррекции режима дозирования.

При совместном применении невирапина с ингибиторами протеазы, пероральными контрацептивами, рифабутином, рифампицином снижаются плазменные концентрации этих веществ, поэтому необходим тщательный мониторинг.

На 7-й конференции, посвященной ретровирусам и оппортунистическим инфекциям (Сан-Франциско, 2000) сообщалось о целесообразности комбинации невирапина с комбивиром. Было показано, что комбинация комбивир/невирапин обладает значительно большей активностью, чем режим, содержащий комбивир и нелфинавир. У больных, получавших комбинацию комбивира и невирапина, спустя 6 месяцев от начала терапии существенно снижался уровень вирусной нагрузки, вплоть до неопределяемого и повышался уровень CD клеток. При этом лечение больным назначалось при исходной вирусной нагрузке больше 1500 копий РНК в мл еще до развития СПИДа. Следует отметить, что 39% леченных были инъекционными наркоманами и до этой терапии антиретровирусное лечение не получали. По сравнению с больными, получавшими нелфинавир с комбивиром, у больных комбинация невирапин+комбивир реже давала побочные эффекты и реже приходилось ее отменять в связи с ее более хорошей переносимостью. Однако, согласно общепринятым данным, нелфинавир в отличие невирапина обладает менее выраженными побочными эффектами действия. Ввиду этого, можно рекомендовать 2 схемы альтернативно или последовательно.

Другие ННИОТ находятся в стадии клинических испытаний, среди нихловирид - неконкурентные антиретровирусные препараты, ингибиторы ВИЧ-1, уникальны по структуре, обладают одинаковым для всех ННИОТ механизмом действия, характеризуются быстрым развитием вирусной резистентности.

Компанией DuPont-Merk был разработан новый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы эфавиренц (Efavirenz, сустива, DMP-266, стокрин), который обладает длительным периодом полураспада (40-55 часов), в связи с чем возможен однократный прием в дозе 600 Mr/cyT(AIDS Clinical Care, 1998). В настоящее время эфавиренц утвержден к применению в России.

Эти антиретровирусные препараты были введены в применение в 1998 году. В комбинации с двумя ингибиторами обратной транскриптазы эфавиренц оказался более эффективным, чем ингибиторы протеазы и невирапин. Эфавиренц быстрее и продолжительнее ингибирует ВИЧ до 144 недель.

Преимуществом использования эфавиренца перед другими препаратами является его продолжительный период полужизни (48 часов). Эфавиренц хорошо переносится. Начальный побочный эффект на ЦНС заметно снижается после нескольких первых недель лечения. J.van Lunzen (2002) предлагает новую форму препарата-600 мг в одной таблетке, которая принимается 1 раз в день, вместо 3 таблеток по 200 мг. Это облегчает прием и уменьшает фактор забывчивости, тем самым улучшая приверженность терапии.

В специальном исследовании (Montana trial, ANRS 091) предлагается в комбинации новый препарат - эмитрацитабин (emitricitabine) 200 мг, ddl -400 мг и эфавиренц 600 мг однократно. Все медикаменты даются перед сном. При этом у 95% больных уже через 48 недель снижался уровень вирусной нагрузки, а уровень CD4 Т-лимфоцитов увеличивался на 209 клеток.

Отечественные антиретровирусные препараты

Отечественный азидотимидин (тимазид) выпускается в капсулах по 0,1 г и рекомендуется к использованию в тех ситуациях, когда показано применение регровира, зидовудина (Глаксо Вэллкам). Одним из наиболее эффективных отечественных препаратов является фосфазид, который выпускается «Ассоциацией АЗТ» под коммерческим названием никавир (5"-Н-фосфонат натриевая соль азидотимидина), таблетки 0,2 г. Никавир относится к классу ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ. Антиретровирусные препараты защищены не только российским, по и зарубежными патентами.

Никавир близок к широко применяемому для терапии ВИЧ-инфекции азидотимидину (Тимазид, Ретровир) по своей химической структуре, механизму действия, противовирусной активности, однако, значительно менее токсичен для организма (в 6-8 раз), а также обладает пролонгированным действием, то есть дольше сохраняется в крови в терапевтической концентрации, что дает возможность предполагать схему его приема один раз в сутки.

На стадии доклинических испытаний было также показано, что биодоступность и биоэквивалентность никавира сравнимы с азидотимидином: он не обладает мутагенным. ДНК-повреждающим, канцерогенным и аллергизируютим действием. Неблагоприятное дейсгвие на развитие плола при беременности отмечалось только при использовании 20-кратных терапевтических лоз (при использовании 10-кратных терапевтических доз не отмечалось).

Результаты испытаний показали высокую терапевтическую эффективность никавира у пациентов, применявших антиретровирусные препараты как в виде монотерапии, так и в составе комбинированной терапии. Повышение уровня СD4-лимфоцитов в среднем в 2-3 раза, снижение медианы уровня РНК ВИЧ (вирусная нагрузка) в среднем в 3-4 раза (более чем на 0,5 log/л. наблюдались у подавляющего большинства пациентов (73,2%), принимавших никавир. Положительный терапевтический эффект (восстановление иммунного статуса и снижение угрозы развития оппортунистических заболеваний) носил устойчивый характер при всех изучаемых суточных дозах: от 0,4 г до 1,2 г в 2-3 приема.

В качестве стандарта рекомендована схема приема никавира по 0,4 г два раза в день. Для детей: 0,01-0,02 г на килограмм веса в 2 приема. Рекомендуется принимать антиретровирусные препараты перед едой и запивать стаканом воды. При поражениях центральной нервной системы ретровирусом препарат назначают в суточной дозе 1,2 г. При выраженных побочных явлениях (маловероятно) суточная доза снижается до 0,4 г у взрослых и до 0,005 г на килограмм веса у детей. Курс лечения - неограниченный, при необходимости прерывистыми курсами не менее трех месяцев.

Никавир хорошо переносится не только взрослыми, но и детьми. Обычные для других антиретровирусных препаратов побочные явления, такие как тошнота, рвота, головные боли, диарея, миалгия, анемия, тромбоцитопения, нейтропения практически не наблюдались у пациентов на протяжении всего времени применения никавира. Кроме того, результаты исследований показывают возможность применения никавира для пациентов, у которых в процессе ранее проводимой терапии развилась непереносимость азидотимидина (ретровира, тимазида). Не отмечено развитие резистентности к никавиру при длительном (более года) приеме. Низкая токсичность препарата открывает перспективы применения его в качестве профилактического средства при риске ВИЧ-инфицирования.

Ввиду вышеизложенного, есть все основания считать никавир перспективным препаратом для терапии ВИЧ-инфекции, имеющим серьезные преимущества перед аналогичными препаратами, применяемыми в настоящее время в мировой клинической практике, а создание Никавира - несомненным достижением отечественной науки и технологии.

Отечественные антиретровирусные препараты «Никавир» в 2-3 раза дешевле зарубежных («Retrovir», «Abacavir». «Epivir» Glaxo Wellcome lnc, «Videx», «Zerit» Bristol-Myers Squit Corn и другие).

Результаты применения никавира в трехкомпонентной комбинированной антиретровирусной терапии с применением ингибиторов обратной транскриптазы: никавир, видекс и ненуклеозидный ингибитор вирамун у 25 взрослых больных оказалось весьма эффективным и не сопровождалось какими-либо побочными явлениями. В последние годы количество антиретровирусных средств постоянно увеличивается, лечение ВИЧ-позитивных лиц становится комплексным и продолжает совершенствоваться. При назначении антиретровирусной терапии выделяют пациентов с асимптомной и симптоматической ВИЧ-инфекцией, а среди последних - категорию лиц с продвинутой стадией болезни. Отдельно рассматриваются подходы к назначению антиретровирусной терапии в острую фазу заболевания, а также основные принципы для смены неэффективных режимов или их отдельных компонентов.

, , , , , , , ,

Ингибиторы обратной транскриптазы - аналоги нуклеозидов

Нуклеозидные аналоги имеют слегка измененную структуру натуральных нуклеозидов-тимидина, цитидина, аденозинаили гуанозина. Интрацеллюлярно под действием клеточных ферментов эти антиретровирусные препараты превращаются в активные трифосфатные формы, которые обратная транскриптаза ВИЧ ошибочно использует вместо натуральных нуклеозидтрифосфатов для удлинения цепи ДНК. Однако отличия в структуре аналогов и натуральных нуклеозидов делают невозможным присоединение следующего нуклеотида в растущей цепи вирусной ДНК, что приводит к ее терминации.

Наиболее изученный антиретровирусный препарат, включаемый в комплекс противовирусных средств, является азидотимидин.

Азидотимидин (3"-азидо,2"3"-дидеокситимидин, АЗТ, зидовудин, ретровир; Glaxo-Smithklein) - синтетические антиретровирусные препараты, аналоги натурального нуклеозида тимидина - был предложен для лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией в 1985 г. и долгое время являлся одним из наиболее эффективных противовирусных средств.

В России АЗТ выпускается под коммерческим названием тимазид. Второй отечественный нуклеозидный аналог фосфазид также является производным азидотимидина, он также утвержден для широкого применения.

Внутри клетки АЗТ фосфорилируется, превращаясь в активный метаболит АЗТ-трифосфат, который конкурентно ингибирует присоединение тимидина к растущей цепи ДНК, осуществляемое ОТ. Замещая тимидинтрифосфат, АЗТ-трифосфат блокирует присоединение следующего нуклеотида к цепи ДНК, поскольку его З"-азидогруппа не может образовать фосфодиэфирной связи.

АЗТ явпяется селективным ингибитором репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 в CD4 Т-лимфоцитах, макрофагах, моноцитах, обладает способностью проникать в ЦНС через гематоэнцефалический барьер.

АЗТ рекомендован для лечения всех ВИЧ-позитивных взрослых и подростков с количеством С04-лимфоцитов менее 500/мм3, а также детей с ВИЧ-инфекцией. В последние годы АЗТ широко используется с целью химиопрофилактики перинатальной ВИЧ-инфекции.

Эти антиретровирусные препараты хорошо всасываются при пероральном приеме (до 60%). Период полувыведения из клетки составляет примерно 3 часа. Накопленный опыт показал, что оптимальная доза для взрослых составляет 600 мг в сутки: по 200 мг х 3 раза или по 300 мг х 2 раза в сутки, но, в зависимости от стадии ВИЧ-инфекции, переносимости, может быть снижена до 300 мг/сут. По мнению большинства европейских исследователей доза АЗТ 500 мг в сутки также может рассматриваться как оптимальная. АЗТ выводится почками, поэтому у пациентов с хронической почечной недостаточностью дозы должны быть снижены.

Детям антиретровирусные препараты назначаются из расчета 90-180 мг/м2 поверхности тела каждые 6 часов.

В проведенных исследованиях было показано, что АЗТ отчетливо замедляет репликацию ВИЧ и прогрессию ВИЧ-инфекции у пациентов с бессимптомной и симптоматической ВИЧ-инфекцией и улучшает качество жизни, снижая тяжесть оппортунистических инфекций и неврологических дисфункций. При этом в организме повышается количество CD4 Т клеток и снижается уровень вирусной нагрузки.

Побочные эффекты АЗТ в основном связаны с необходимостью использования больших доз и токсичностью для костного мозга. Среди них отмечаются анемия, лейкопения и другие симптомы - усталость, сыпи, головные боли, миопатии, тошнота, бессонница.

Устойчивость к АЗТ формируется у большинства больных при длительном приеме (более 6 месяцев). Для снижения выработки резистентных штаммов рекомендуется применение АЗТ в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

В настоящее время наряду с АЗТ в терапии ВИЧ-инфекции применяются другие нуклеозидные антиретровирусные препараты и аналоги - диданозин, зальцитабин, ставудин, ламивудин, абакавир и комбивир.

Диданозин (2",3"-дидеоксиинозин, ddl, видекс; Bristol-Myers Squibb) - синтетические антиретровирусные препараты, аналоги пуринового нуклеозида дезоксиаденозина был вторым антиретровирусным агентом, утвержденным для терапии ВИЧ-инфекции в 1991 году.

После проникновения в клетку, диданозин превращается клеточными энзимами в активный дидеоксиаденозин-трифосфат, проявляя выраженную анти ВИЧ-1 и анти ВИЧ-2 активность.

Первоначально ddl использовался у взрослых пациентов с симптоматической ВИЧ-инфекцией в комбинации с начатой ранее АЗТ-терапией, в дальнейшем его стали применять в сочетании с другими противовирусными средствами, а также в качестве монотерапии. Рекомендуемые дозы для взрослых: более 60 кг веса тела - 200 мгх2 раза в сутки, менее 60 кг- 125 мг х 2 раза в сутки, для детей - 90 - 150 мг/м2 поверхности тела каждые 12 часов.

В настоящее время ddl (видекс) предложено назначать 1 раз в сутки по 400 мг взрослым и 180-240 мг/кг в сутки детям.

Эффективность впервые начатой ddl-монотерапии ВИЧ-инфекции примерно такая же, как АЗТ-монотерапии. Однако, по данным Spruance S.L. et al. у пациентов, получавших АЗТ-монотерапию, переход на ddl-монотерапию был более эффективным, чем продолжение приема АЗТ. По данным Englund J. et al., ddl, либо один, либо в комбинации с АЗТ. был более эффективным, чем один АЗТ, в терапии ВИЧ-инфекции у детей.

Получены данные о том, что in vitro диданозин (а также аналоги цитидина - зальцитабин и ламивудин) более активен в отношении неактивированных мононуклеаров периферической крови, чем в активированных клетках, в противоположность зидовудину и ставудину, поэтому рационально использовать комбинации.

Наиболее серьезными побочными эффектами ddl являются панкреатиты, вплоть до развития панкреонекроза с летальным исходом, а также периферические нейропатии, их частота растет с увеличением дозы. Среди прочих негативных проявлений встречаются нарушения функции почек, изменения печеночных тестов. Появление таких симптомов, как тошнота, боли в животе, увеличение амилазы или липазы являются показанием для перерыва в ddl-терапии до исключения панкреатита.

Такие антиретровирусные препараты, как дапсон, кетоконазол должны приниматься за 2 часа до приема ddl, так как таблетки ddl могут ингибировать желудочную абсорбцию дапсона и кетоконазола. Необходимо проявлять осторожность при совместном пероральном приеме ганцикловира с ddl, так как при этом увеличивается риск возникновения панкреатита.

Развитие ddl-резистентных штаммов ВИЧ возникает при длительном приеме. Исследования показали, что комбинация ddI/АЗТ не предупреждает возникновения вирусной резистентности (Scrip World Pharmaceutical News, 1998), аснижение чувствительности к АЗТ развивается с одинаковой частотой у пациентов, получающих АЗТ-терапию или комбинацию A3T/ddl.

Зальцитабин (2", З"-дидеоксицитидин, ddC, хивид; Hoffmann-La Roche) - пиримидиновый аналог нуклеозида цитидина, в котором гидроксильная группа цУ положении заменена атомом водорода. После превращения в активный 5"-трифосфат под действием клеточных киназ он становится конкурентным ингибитором обратной транскриптазы.

DdC был одобрен для применения в комбинации с АЗТ у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, а также в качестве монотерапии для замены АЗТ у лиц с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или с непереносимостью АЗТ. В исследованиях было показано, что при сочетании зальцитабина и зидовудина достоверно увеличивалось содержание CD4+ клеток более, чем на 50% от исходного, уменьшалась частота развития состояний, Определяющих диагноз СПИДа и летальных исходов у ранее не леченных ВИЧ-инфицированных пациентов и у больных, получавших противовирусную терапию. Длительность терапии составляла в среднем 143 недели (AIDS Clinical Trials Group Study Team, 1996).

Однако, несмотря на то, что широкие клинические испытания продемонстрировали хороший терапевтический эффект при сочетанном использовании ddC и АЗТ, в настоящее время рекомендуется использовать ddC в тройной терапии, включающей ингибитор протеазы.

Частыми побочными проявлениями являются головная боль, слабость, расстройства ЖКТ. Эти антиретровирусные препараты имеют наиболее характерные осложнения - периферические нейропатии, которые встречаются у пациентов с продвинутой ВИЧ-инфекцией примерно в 1/3 случаев. У 1% лиц, получающих ddC, развиваются панкреатиты. Редко встречаемые осложнения - стеатоз печени, язвы ротовой полости или пищевода, кардиомиопатии.

Лекарственные взаимодействия: сочетанное применение ddC с некоторыми препаратами (хлорамфеникол, дапсон, диданозин, изониазид, метронидазол, рибавирин, винкристин и др.) увеличивает риск возникновения периферических нейропатий. Внутривенное введение пентамидина может вызвать панкреатит, поэтому не рекомендуется его применение одновременно с ddC.

Резистентность к ddC развивается приблизительно в течение одного года лечения. Совместное использование ddC с АЗТ не предупреждает развития резистентности. Возможна перекрестная резистентность с другими нуклеозидными аналогами (ddl, d4T, ЗТС) (AmFAR"s AIDS/HIV treatment directory, 1997).

Ставудип (2"3"-дидегидро-2",3"-деокситимидин, d4T, зерит; Bristol-Myers Squibb) - антиретровирусные препараты, аналоги естественного нуклеозидатимидина. Активен в отношении ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Ставудин фосфорилируется в ставудин-5"-трифосфат при помощи клеточных киназ и ингибирует вирусную репликацию двумя путями: ингибируя обратную транскриптазу и путем прерывания формирующейся цепи ДНК.

Не рекомендуется использовать ставудин совместно с зидовудином (АЗТ), т.к. они конкурируют за одни и те же клеточные ферменты. Однако зерит успешно можно применять в тех случаях, когда терапия зидовудином не показана или ее необходимо заменить. Терапевтический эффект ставудина усиливается при назначении его совместно с диданозином, ламивудином и ингибиторами протеазы. Зерит обладает свойством проникать в ЦНС, предупреждая развитие ВИЧ-деменции.

Дозы для взрослых и подростков: более 60 кг веса -40 мг х 2 раза в сутки, 30 - 60 кг веса- 30 мг х 2 раза в сутки.

Недавно эти антиретровирусные препараты были утверждены для использования при ВИЧ-инфекции у детей в дозе 1 мг/кг веса каждые 12 часов при весе ребенка менее 30 кг.

Среди побочных явлений зерита отмечают нарушение сна, кожные высыпания, головные боли, расстройства ЖКТ. Редким, но наиболее тяжелым проявлением токсичности является дозозависимая периферическая нейропатия. иногда отмечается повышение уровня печеночных ферментов.

Случаи возникновения d4T - резистентности встречались редко.

Зерит и видекс были одобрены FDA как терапия первой линии ВИЧ-инфекции.

По мнению S.Moreno (2002) резистентность к d4T развивается более медленно, чем к АЗТ. В настоящее время выделяют три основных побочных эффекта, связанные с нарушением обмена липидов: липоатрофия. липодистрофия и липогипертрофия. Одно из исследований показало значительные различия между d4T и АЗТ у больных с липоатрофией, но без гипертрофии, другое исследование показало сходную частоту липодистрофии, встречающуюся при лечении d4T и АЗТ. Форма d4T для приема 1 раз в день (100 мг в таблетке) (зерит PRC) удобная и является оптимальной для соблюдения приверженности и может улучшить клинические исходы.

Ламивудин (2",3"-дидеокси-3"-таацитидин, ЗТС, эпивир; GlaxoSmithKline) используется при ВИЧ-инфекции с 1995 года. Внутриклеточно эти антиретровирусные препараты фосфорилируются в активный 5"-трифосфат с периодом полувыведения из клетки от 10,5 до 15,5 часов. Активный L-TP конкурирует с натуральным деоксицитидин-трифосфатом за присоединение к растущей цепи провирусной ДНК, ингибируя таким образом ОТ ВИЧ.

Антиретровирусные препараты обладают высокой биодоступностью при пероральном приеме (86%), выводится почками, принимается по 150 мг дважды в сутки (для взрослых и подростков весом более 50 кг), детям до 13 лет назначается по 4 мг/кг веса каждые 12 часов.

Установлен синергизм действия ламивудина и ретровира. При сочетанной терапии задерживается появление резистентных к химиотерапии штаммов ВИЧ. Хороший антивирусный эффект отмечен также при использовании ЗТС в комбинации с d4T и ингибиторами протеазы. Ламивудин успешно используется для лечения не только ВИЧ-инфекции, но и хронического вирусного гепатита В. Преимущество ламивудина по сравнению с другими ингибиторами обратной транскриптазы заключается в возможности использования 2 раза в сутки, что значительно облегчает проведение комбинированной терапии.

Изучается использование комбинаций АЗТ/ЗТС и АЗТ/ЗТС/индинавир при ВИЧ-инфекции у детей.

Токсичность ламивудина минимальная. При его приеме могут отмечаться такие симптомы как головная боль, тошнота, диарея, нейропатия, нейтропения, анемия.

Известно, что резистентность к ЗТС формировалась у пациентов, принимавших антиретровирусные препараты более 12 недель.

Фирма GlaxoSmithKline также производит комбинированнные антиретровирусные препараты - комбивир, одна таблетка которого содержит два нуклеозидных аналога-ретровир(зидовудин)- 300 мг и эпивир (ламивудин) - 150 мг. Комбивир принимается по 1 таб. дважды в сутки, что значительно упрощает проведение комбинированой терапии. Антиретровирусные препараты хорошо сочетаются с другими средствами и проявляет максимальные супрессивные свойства в тройной терапии, рекомендован для ВИЧ-позитивных пациентов, начинающих противовирусную терапию, или уже получавших другие антиретровирусные препараты. Комбивир отчетливо замедляет прогрессию ВИЧ-болезни и снижает смертность.

Наиболее частыми побочными эффектами комбивира являются головная боль (35%), тошнота (33%), утомление/недомогание (27%), назальные признаки и симптомы (20%), а также проявления, связанные непосредственно с входящим в его состав зидовудином, такие как нейтропения, анемия, при длительном применении - миопатии.

Азидотимидин (ретровир), хивид (зальцитабин), видекс (диданозин), ламивудин (эпивир), ставудин (зерит), комбивир, утверждены к применению в нашей стране.

В настоящее время прошел клинические испытания еще один новое лекарство из группы нуклеозидных аналогов - абакавир.

Абакавир или зиаген (GlaxoSmithKline) - антиретровирусные препараты, аналоги натурального гуанозина, имеет уникальные внутриклеточные пути фосфорилирования, что отличает его от предыдущих нуклеозидных аналогов. Принимается в дозе 300 мг х 2 раза в сутки. Обладает хорошей биодоступностью при пероральном приеме, способен проникать в ЦНС.

Исследования показали, что при монотерапии абакавир значительно снижал уровень вирусной нагрузки, а в сочетании с АЗТ и ЗТС, а также с ингибиторами протеазы (ритонавир, индинавир, фортоваза, нелфинавир, ампренавир) уровень вирусной нагрузки становился неопределяемым. Клинические исследования показали, что пациенты, находящиеся на ddl -, или d4T - терапии лучше реагировали на добавление абакавира, нежели те, что получали АЗТ, или АЗТ/ЗТС.

Переносимость абакавира в целом хорошая. При его применении иногда возникали аллергические реакции (2-5%), нейтропения, кожные высыпания, тошнота, головные или абдоминальные боли, диарея, однако несвоевременно выявленные гиперчувствительные реакции могут привести к серьезным последствиям или даже смерти больного. Проведенные клинические испытания не выявили какого-либо перекрестного взаимодействия абакавира с другими противоретровирусными препаратами.

При проведении монотерапии абакавиром в течение 12-24 недель были отмечены редкие случаи формирования резистентных штаммов ВИЧ, однако, АЗТ-терапия или ЗТС-терапия могут вызвать перекрестную резистентность к абакавиру.

Адефовир-дипивоксил (Preveon, Gilead Sciences) - первые антиретровирусные препараты нуклеотидного аналога, уже содержащий в своем составе монофосфатную группу (аденозин-монофосфат), что облегчает дальнейшие этапы фосфорилирования, что и делает его более активным в отношении широкого спектра клеток, особенно покоящихся. Адефовир обладает длительным периодом полужизни в клетке, что позволяет использовать антиретровирусные препараты один раз в сутки в дозе 1200 мг. Выводится почками. Взаимодействия адефовира с другими противовирусными агентами к настоящему времени изучены не достаточно. Установлено, что адефовир проявляет активность в отношении других вирусных агентов, таких как вирус гепатита В и цитомегаловирус(ЦМВ), что делает его перспективным в использовании у больных ВИЧ-инфекцией с вирусным гепатитом В и ЦМВ-инфекцией.

Разработаны и подготовлены для клинической апробации новые антиретровирусные препараты компании GlaxoSmithKline-тризивир, включающий 300 мгретровира, 150 мг эпивира и 300 мг абакавира, рекомендован к применению по 1 табл. 2 раза вдень.

Введение в комбивир еще одного из самых мощных нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы - абакавира позволит преодолеть формирование резистентности к ретровиру и эпивиру.

Опыт применения комбинаций из двух нуклеозидных аналогов показал, что в целом комбинированная нуклеозидная терапия (АЗТ/ddl, АЗТ/ddC или АЗТ/ЗТС) является более эффективной по сравнению с моно- АЗТ- или ddl-терапией, однако нуклеозидным аналогам присущи недостатки: обратная гранскриптаза ВИЧ быстро мутирует и становится не чувствительной к медикаментам, которые, в свою очередь, способны вызывать побочные эффекты, поэтому необходимо использовать нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы с ингибиторами других ферментов ВИЧ, в частности, С ингибиторами протеазы.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (НИОТ): зидовудин, фосфазид, ставудин, диданозин, зальцитабин, абакавир

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ (ННИОТ): невирапин, ифавиренц

Ингибиторы протеазы ВИЧ (ИП): саквинавир, индинавир, ритонавир, нелфинавир, ампренавир

Комбинированные препараты (ламивудин/зидовудин)

Механизм действия. НИОТ блокируют обратную транскриптазу ВИЧ и избирательно ингибируют репликацию вирусной ДНК. ННИОТ блокируют РНК- и ДНК-зависимую полимеразу. ИП блокируют активный центр протеазы ВИЧ.

Фармакокинетика.

Таблица 26.13. Фармакокинетическая характеристика некоторых АРП

Препарат	Биодоступность, %		Метаболизм	Выведение
Зидовудин			Печень (Р450)
Ифавиренц			Печень (индуктор Р450)
Индинавир			Печень (ингибитор Р450)

Нежелательные реакции. Плохая переносимость АРП одна из самых важных причин низкой комплаентности терапии и высокой частоты отмены АРП. Для НИОТ более характерны митохондриальная токсичность, лактоацидоз, периферическая нейропатия, угнетение костного мозга; для ННИОТ - поражения ЦНС; для ИП – липодистрофия, гиперлипидемия, нефролитиаз.

Лекарственные взаимодействия. Нельзя назначать препараты из группы НИОТ, являющиеся аналогом одного и того же нуклеотида. Необходимо обращать внимание на то является ли АРП индуктором, ингибитором или субстратом системы цитохрома Р450.

Показания. Лечение и профилактика ВИЧ инфекции.

Противопоказания. Гиперчувствительность, кормление грудью, беременность, почечная, печеночная недостаточность.

Особенности клинического применения у различных категорий пациентов. Назначение зидовудина беременным, инфицированным ВИЧ, достоверно снижает риск инфицирования ребенка. Для применения у детей разрешены зидовудин, диданозин, ставудин, абакавир, нелфинавир, ритонавир, ифавиренц, ампренавир, зальцитабин, саквинавир.

Химиопрофилактика парентерального заражения вич

Применяется при получении медработниками травм инструментом, контаминированным ВИЧ. Если с момента возможного заражения прошло более 72 ч, проведение химиопрофилактики считается нецелесообразным. Схему выбирают в зависимости от особенностей пациента-источника ВИЧ инфекции.

Базисный режим: зидовудин 0,6 г/сут в 2-3 приема + ламивудин 0,15 г каждые 12 ч.

Расширенный режим: один из базисных режимов + индинавир 0,8 г каждые 8 ч или нелфинавир 0,75 г каждые 8 ч или 1,25 г каждые 12 ч или ифавиренц 0,6 г 1 раз в сутки или абакавир 0,3 г каждые 12 ч.

26.3. Противогрибковые лекарственные средства Показания к применению в стоматологии

В стоматологической практике противогрибковые ЛС наиболее часто применяются местно для лечения кандидоза полости рта, который относится к поверхностным кандидозам. Для последних характерно поражение слизистых оболочек (полость рта, пищевод, влагалище) и кожи. При нарушениях иммунитета инфекция приобретает хроническое течение, и может перейти в системную форму с поражением внутренних органов. Наиболее тяжелой формой является инвазивный кандидоз. При системных поражениях кроме C . albicans могут встречаться такие возбудители какAspergillus spp., Rhizopus spp., Fusarium spp. и другие грибы.

Дрожжевые грибы рода Candida являются постоянными обитателями полости рта. На фоне применения антибиотиков и нарушений иммунитета (сахарный диабет, онкологические заболевания, прием иммуносупрессивных препаратов, ВИЧ-инфекция) они могут вызвать кандидоз полости рта, который проявляется в виде афтозного стоматита, кандидозной лейкоплакии, «протезного» стоматита, лекарственного стоматита и слизисто-кожных форм поражения. Кадидозный стоматит может быть проявлением системной грибковой инфекции.

Классификация

Противогрибковые препараты в зависимости от химической структуры разделяются на несколько групп, отличающихся по спектру активности, фармакокинетике, переносимости и показаниям к применению (см таб. 26.14).

Таблица 26.14. Классификация противогрибковых препаратов

		ПРЕДСТАВИТЕЛИ
		Нистатин
		Натамицин
		Амфотерицин В Липосомальный Амфотерицин В
	Для системного применения	Кетоконазол
		Флуконазол
		Итраконазол
	Для местного применения	Клотримазол Миконазол
		Бифоназол
Аллиламины		Тербинафин
		Нафтифин
Эхинокандины		Каспофунгин

Значение таких препаратов, как калия йодид, гризеофульвин, хлорнитрофенол, флуцитозин в настоящее время существенно снизилось.

Имя ему СПИД Вячеслав Залманович Тарантул

Три и более (высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ))

Три и более

(высокоактивная антиретровирусная терапия (ВААРТ))

B настоящее время при лечении ВИЧ-инфекции рекомендуется использовать более сложные комбинации ВИЧ-ингибито-ров. Из многочисленных широкомасштабных исследований выяснилось, что не отдельные препараты и даже не два разных препарата, а только три и более комбинации могут дать ощутимый положительный эффект. Такой подход получил название комбинированной терапии, или высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ по-английски HAART). ВААРТ на сегодняшний день считается наиболее эффективным способом торможения развития ВИЧ и сокращения количества вирусов до уровня, при котором они становятся неразличимыми в крови пациента с помощью современных методов диагностики. Иммунная система восстанавливает свой потенциал. Это и понятно: cessante causa, cessat effectus (с прекращением причины прекращается действие).

Тройные комбинации антиретровирусных препаратов стали всемирно признанным стандартом лечения. При тритерапии часто назначают два НИОТ в сочетании либо с каким-нибудь ингибитором протеазы (например, Саквинавир или Нелфинавир), либо с ННИОТ (препараты Невирапин или Ифавиренц). Столь активное медикаментозное воздействие, оказывающее единовременно эффекты на разные участки жизненного цикла вируса, в значительной степени снижает его жизнеспособность. При таком подходе поражаются сразу две «мишени», и тут уже вирусам приходится очень трудно, они практически прекращают размножаться. Если не полностью сработает один из препаратов, на следующем этапе развития вируса его «подстрахует» другой. На фоне приема таких «коктейлей» резко снижаются показатели вирусной нагрузки и повышается число CD4-лимфоцитов в крови.

Использование коктейлей лекарственных препаратов позволило значительно продлить жизнь человеку с ВИЧ-инфекцией и предупредить развитие заболевания. Зачастую такой подход приводит к восстановлению трудоспособности у больных, уже имевших все признаки СПИДа. B Западной Европе и Северной Америке трехкомпонентную антиретровирусную терапию начали еще в середине 90-х гг. прошлого века, и к 1999 г. ее получало около 85 % больных СПИДом. B результате этого с 1995 г. смертность от ВИЧ-инфекции в странах этих регионов уменьшилась приблизительно в 7–8 раз. Если из каждых ста больных СПИДом в год умирало 33–34 человека, то сейчас умирает 3–5. Сегодня большинство пациентов, принимающих препараты, имеют высокий шанс прожить 10 лет, а возможно, еще дольше. Благодаря ВААРТ значительно снизилась заболеваемость саркомой Капоши у больных с ВИЧ.

Все это доказало высокую эффективность тритерапии. Она не только значительно продлила жизнь пациентов, но и сохранила приемлемое ее качество за счет поддержания иммунной системы на уровне, препятствующем возникновению инфекций, онкологических заболеваний, которые, как правило, становятся непосредственной причиной смерти. В результате использования тритерапии больные с признаками СПИДа вновь обретали нормальное самочувствие и даже становились трудоспособными. На первых порах об успехах тритерапии говорили как о «свете в конце туннеля, знаменующем переход от паники к надежде».

Однако и ВААРТ пока не стала панацеей от СПИДа. К сожалению, терапия, применяемая сегодня, лишь частично решает проблему. Это обусловлено рядом причин.

Во-первых, около 20 % ВИЧ-инфицированных не могут переносить некоторые компоненты, входящие в используемые лекарства.

Во-вторых, большинство из лекарственных препаратов токсичны для организма и точат его изнутри. Так, практически все ВИЧ-ингибиторы вызывают побочные эффекты. Наиболее частые из них - тошнота, рвота, диарея (понос), бессонница. Другие побочные симптомы носят более специфический характер. Два побочных эффекта свойственны ингибиторам обратной транскриптазы ВИЧ. Это нейропатия - поражение нервных окончаний, проявляющееся в виде онемения в конечностях, повышения или снижения кожной чувствительности, спазма мышц, болей, и панкреатит - воспаление поджелудочной железы. Употребление некоторых препаратов приводит к нарушениям распределения жировой ткани на теле. Это не грозит жизни, но сильно портит внешний вид: на груди, животе и шее появляются избыточные жировые отложения, а лицо, руки и ноги неестественно худеют. Некоторые пациенты не могут с этим смириться.

В-третьих, ВИЧ способен приспосабливаться к лекарствам, и они становятся неспособными предотвратить его размножение. Медики озабочены возрастающей усточивостью ВИЧ по отношению к существующим противовирусным препаратам. Согласно последним данным, такая устойчивость (резистентность) встречается по крайней мере у 10 % выявляемых ВИЧ-инфицированных.

В-четвертых, ВААРТ очень дорога (от 6 до 20 тыс. долларов США в год). Далеко не каждый даже в США имеет такие деньги. Это делает ВААРТ малодоступной для многих людей.

Наконец, в-пятых, режим приема лекарств очень жесткий, и не все пациенты способны или готовы его выполнять. Проходящий комплексную анти-ВИЧ-терапию человек должен принимать порой от 5 до 20 различных таблеток строго через каждые 8-12 часов. И так постоянно, в течение многих месяцев и лет. Кроме того, прием определенных препаратов требует соблюдения строгой диеты и питания по часам. Даже самые пунктуальные пациенты не в состоянии выполнять столь жесткие рекомендации подобно машинам. Errare humanuni est (людям свойственно ошибаться). Жесткий прием препаратов может стать причиной психологической усталости пациента.

Известно также, что два и более лекарственных препарата при совместном применении иногда могут оказывать друг на друга перекрестное влияние. Один лекарственный препарат может ослабить или даже нейтрализовать фармакологическое действие другого. Взаимовлияние одновременно применяемых двух медикаментов может усилить и побочные эффекты каждого из них. И все же, несмотря на то что известен перекрестный эффект лекарств, их комбинации назначают больным по жизненным показаниям. В таких случаях для предотвращения побочных эффектов обычно осуществляется дополнительный контроль за жизненно важными функциями организма.

Да и эффективность правильно используемой сегодня ВААРТ пока еще не во всех случаях высока. По опубликованным наблюдениям швейцарских ученых, обследовавшим большую группу ВИЧ-инфицированных, после четырех лет лечения с помощью ВААРТ только у 39 % пациентов иммунный статус (количество клеток, несущих CD4) был выше 500 клеток/мл.

Определенные надежды сейчас возлагают на курс лечения по принципу «7–7». Он начинается с 7 дней без антиретровирусной терапии, после чего ВИЧ-положительные раз в день в течение 7 дней принимают диданозин (ddl), ламивудин (3TC) и эфавиренц, а затем вновь «отдыхают». Этот цикл повторяется более одного года. Проверка такой схемы на семи добровольцах показала эффективность такого курса лечения. Существенно, что при этом снижаются расходы на лекарства, уменьшается их токсический эффект, а неделя отдыха после недели приема сильно упрощает жизнь ВИЧ-инфицированных.

Если в самом начале эпидемии замедлить течение болезни на стадии СПИДа было практически невозможно, то современные препараты позволяют продлить жизнь ВИЧ-инфицированного, и это продление порой весьма существенное - до 10–15 лет. А возможно, и больше, поскольку сама болезнь появилась сравнительно недавно, и у ученых нет еще более длительных наблюдений. Тем не менее понятно, что, если бы такое лечение могло применяться 10–20 лет назад, сегодня могли бы быть живы и Фредди Меркури, и Рудольф Нуреев, и тысячи других известных и малоизвестных людей, жизни которых уже унесла эпидемия.

Но пока это все же только первые успехи. Даже ВААРТ не перевела СПИД из абсолютно смертельного заболевания в группу болезней, которые для гарантированного существования человека требуют, подобно диабету, лишь постоянного приема определенных лекарств.

Итак, определенный прогресс в лечении ВИЧ-инфекции был достигнут. «Мы в значительной мере можем быть удовлетворены теми лекарствами, которые есть», - сказал академик РАМН Baдим Покровский еще в апреле 2002 г.

Однако закупаемые за рубежом препараты очень дороги, и по этой причине их явно недостаточно. Сейчас в России выпуском препаратов против ВИЧ занимается только одно предприятие - фирма «АЗТ, которая производит Никавир и Тимозид. B скором времени ожидается начало производства Ставудина. Цена этих лекарственных средств в два раза ниже зарубежных. Это немного облегчает ситуацию, но не решает ее полностью. Производство же других лекарств перекрыто лицензиями зарубежных фирм-производителей.

Массируем легкие более активно Для более активного массажа легких и усиления кровообращения применяют прием резкого выдоха. Сделайте полный вдох, одновременно поднимите руки вверх и коснитесь ими ушных раковин, дыхание задержите на 2–3 секунды. Затем резко наклонитесь,

Как сделать воду более целебной Во многих моих книгах рассказывалось о том, как получить протиевую воду. Кратко напомню: путем заморозки в холодильнике отбирают первый ледок – это вредная тяжелая вода, которую выбрасывают. Далее воду вновь замораживают на 2/3

II. Мануальная терапия внутренних органов, или Старославянская терапия живота «Бог помогает тому больше, кто помогает себе чаще». Английская пословица Мануальная терапия живота До настоящего времени ученые считали, что у человека есть два мозга - головной и спинной.

Более красивая улыбка Детские зубные врачи свидетельствуют, что вскормленные грудью дети имеют лучший ряд зубов и реже нуждаются в помощи ортодонтов. Акт сосания при грудном вскармливании включает в себя большой комплекс движений мышц лица и языка. Это обуславливает

Более здоровая кожа Многие опытные педиатры, имеющие наметанный глаз и тонкое осязание, приобретенные за годы осмотра детей, говорят, что они часто по внешнему виду и на ощупь кожи ребенка могут определить, искусственно или естественно он вскармливался. Кожа

Более здоровые дети и взрослые Деррик и Патриц Джеллифф, пионеры в исследовании грудного вскармливания, установили, что вскормленные грудью младенцы «биохимически другие». Отличия в химическом составе тела могут быть объяснением, почему они здоровее. Существуют

Более быстрое послеродовое восстановление Грудное вскармливание помогает вашему телу быстрее восстановиться после родов. Сосание ребенка стимулирует выработку гормона окситоцина, который вызывает сокращения матки и более быстрое возвращение ее к размерам, которые

Более быстрая потеря веса По сравнению с матерями, применяющими искусственное вскармливание, матери, кормящие грудью, намного легче теряют вес после родов. В одном исследовании показано, что матери, кормящие грудью, значительно быстрее теряют жир, и их обхват бедер

Закажите более слабые линзы От оптометристов Лоуэлла Ренера и Джона РоссаЛоуэлл Ренер и Джон Росс - специалисты в области естественного восстановления и улучшения зрения, закончившие колледж оптометрии в Северном Иллинойсе. Доктор Росс после окончания колледжа

Более пристальный взгляд на эпигенетику Выясняется, что изменение мыслей действительно может изменить характер взаимосвязи между мозгом и телом, таким образом перестраивая биохимию организма. Причем такая гибкость свойственна не только мозгу. И хотя вы не можете

Вопрос , который волнует каждого пациента с ВИЧ-инфекцией — лечение заболевания . В настоящее время нет препаратов , действующих на покоящийся вирус , пока мы не можем «изгнать » вирус из клеток , которые он поразил , попав в организм больного . После первичного инфицирования иммунная система выработала антитела , задействовала специфические клетки-убийцы , которые самостоятельно справились с первой атакой вируса . В бессимптомную стадию устанавливается равновесие : в крови имеется определенное количество антител , достаточное для сдерживания размножения вируса и поражения им новых иммунных клеток , о чем свидетельствует восстановление количества СД4 клеток в крови и их стабильные цифры в течение длительного периода . Но данное равновесие может периодически нарушаться по самым различным причинам : наличие сопутствующих заболеваний , острые вирусные инфекции, употребление наркотиков, недостаток белка в пище и др. — снижают количество специфических антител , стимулируют размножение вируса . В результате новые вирусные частицы поражают здоровые клетки иммунной системы, и при очередном лабораторном обследовании выявляется снижение уровня СД4-клеток. Организм длительное время может отражать такие атаки вируса , восстанавливая количество СД4-лимфоцитов.

Но постепенно (как быстро, зависит от исходного состояния иммунной системы и от самого вируса ) резервы иммунной системы организма истощаются, и количество СД4-клеток перестает восстанавливаться. Больному требуется специфическое лечение — АРВТ, препятствующее размножению вируса , а, следовательно, прогрессивному поражению им клеток иммунной системы.

Что такое АРВТ?

АРВТ — антиретровирусная терапия — подразумевает использование трех (минимум двух) препаратов, останавливающих размножение ВИЧ. Как и все вирусы, ВИЧ чрезвычайно изменчив, быстро приспосабливается к лекарственным препаратам. Поэтому АРВТ включает использование комбинации препаратов, воздействующих сразу на оба этапа размножения вирусов. Пока нет лекарственных средств, действующих на покоящийся вирус, но АРВТ останавливает размножение ВИЧ и поэтому снижает количество вируса в крови.

Антиретровирусная терапия препятствует размножению вируса иммунодефицита человека, воздействуя на 2 этапа:

Для размножения ВИЧ использует ДНК клетки-хозяина, так как не имеет собственной. В переносе информации с вирусной РНК на ДНК — клетки-хозяина участвует фермент вируса — ревертаза. Препараты группы ненуклеозидных ингибиторов ревертазы (вирамун, стокрин) блокируют этот фермент и нарушают построение вирусной ДНК. Препараты группы нуклеозидных аналогов ревертазы подменяют строительный материал ДНК вируса и препятствуют ее созданию (тимазид, зерит, видекс, хивид, эпивир).

Если вирусу все же удалось создать вирусную ДНК, начинается процесс формирования из нее вирусных частиц, которые «одеваются» в белковую оболочку другим вирусным ферментом — протеазой. Этот фермент блокируют препараты группы ингибиторов протеаз: инвираза, криксиван, вирасепт, калетра — новорожденные вирусные частицы остаются раздетыми и не могут поражать клетки хозяина.

Агрессивная терапия включает препараты, действующие на оба процесса, и состоит из 3х-4х препаратов.

Прежде чем приступить к лечению больной должен запомнить, что:

1) Необходимо соблюдать главное условие антиретровирусной терапии — не допускать перерывов в приеме, строго соблюдать часы приемов препарата.Если пренебречь этим правилом, АРВТ окажется не только бесполезной, но и вредной, так как ВИЧ постоянно мутирует при размножении, и при очередном пропуске приема лекарств вирус начнет размножаться и создаст вирусы, которые будут устойчивы к применяемым препаратам (т. е. развивается резистентность). Таким образом, чем меньше у вируса шансов к размножению, тем меньше риск развития его устойчивости к АРВТ.

2) Как и большинство лекарственных средств, препараты АРВТ имеют побочные эффекты, с которыми пациент должен быть ознакомлен перед лечениемНаиболее частые из них — тошнота (АЗТ, хивид), сыпь (зиаген, вирамун), токсическое действие на печень (видекс, вирумун, хивид), нейропатии (зерит, хивид). При длительном приеме ингибиторов протеаз может повыситься уровень холестерина (риск сердечно-сосудистых заболеваний), развиться липодистрофия — перераспределение жировой прослойки тела (уменьшение в области лица и конечностей, отложение в области шеи, бедер и живота). Поэтому в процессе лечения нужно ежемесячно посещать лечащего врача, при возникновении подозрительных симптомов срочно сообщать о них доктору.

3) Необходимо изучить режим приема препаратов. Например, саквинавир и ритонавир надо принимать во время еды, а индинавир и диданозин — только натощак. 4) Очень важно сообщать врачу, какие лекарства Вы принимаете помимо лечения ВИЧ-инфекции. Так как при взаимодействии лекарств разных групп могут развиться опасные побочные эффекты либо снизиться эффективность препаратов АРВТ.

Осложнения антиретровирусной терапии

Е. Г. Щекина, кафедра фармакологии НФГУ
М. Л. Шараева, ГФЦ МЗ Украины

ВИЧ-инфекция, развивающаяся в результате инфицирования вирусом иммунодефицита человека, впервые описана в США в 1981 г. Это длительно текущее инфекционное заболевание характеризуется разнообразием клинических проявлений и неблагоприятным прогнозом. При ВИЧ-инфекции прогрессирует поражение иммунной системы, приводящее к состоянию, известному под названием «синдром приобретенного иммунодефицита» (СПИД), при котором у больного развиваются вторичные, так называемые «оппортунистические заболевания»: тяжелые формы инфекций, вызванных условно-патогенными возбудителями, некоторые онкологические заболевания.

ВИЧ-инфекция прогрессирует в течение 3-20 лет и заканчивается смертью больного. Средняя продолжительность заболевания от момента заражения ВИЧ-1 до гибели составляет 11 лет. При заражении ВИЧ-2 заболевание прогрессирует несколько медленнее.

Зараженный человек пожизненно является источником инфекции и, соответственно, постоянно нуждается в лечении. Учитывая особенности этиологии, патогенеза и клиники ВИЧ-инфекции (поражение иммунной системы, клеток головного мозга, оппортунистические инфекции, поражения респираторного и желудочно-кишечного тракта и т. д.), лечение данного заболевания зависит от стадии болезни и ее конкретных клинических проявлений и является комплексным. Комплекс лечения СПИДа в настоящее время включает в себя:

• антиретровирусную терапию;
• иммунокоррекцию;
• лечение оппортунистических инфекций;
• лечение опухолевых заболеваний.

Основой лечения ВИЧ-инфекции являются средства, подавляющие репродукцию вируса. Для благоприятного течения болезни необходимо как можно более полное подавление репликации ВИЧ.

Для большинства больных СПИДом антиретровирусная терапия является единственной надеждой. Отличительная черта всех антиретровирусных препаратов — высокая токсичность. Основным принципом подхода к лечению больных ВИЧ-инфекцией — пожизненное применение антиретровирусных препаратов. Поэтому одной из важнейших проблем, ограничивающих эффективность лечения больных ВИЧ-инфекцией, является снижение побочного действия данной группы лекарственных средств, так как их токсическое воздействие на организм может послужить причиной смерти больного.

Необходимо отметить, что многие побочные эффекты антиретровирусных препаратов могут выявляться и как следствие тяжелой ВИЧ-инфекции, поэтому дифференциальная диагностика между побочными эффектами данной группы лекарств и осложнениями ВИЧ-инфекции может быть затруднена (табл. 1).

Таблица 1

Побочные эффекты нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы

Название препарата	Побочные эффекты
	Ожидаемые	Редко
Зидовудин	Угнетение костного мозга: анемия и/или нейтропения; тромбоцитопения, миопатия, парастезии, миалгии, лактацитоз, гематомегалия, жировая дистрофия печени, головная боль, тошнота, аллергические реакции, слабость	Ацидоз, стеатоз, анорексия, пигментация ногтей, гриппоподобный синдром, судороги
Диданозин	Острый панкреатит, нейропатия (периферические невриты), изменение биохимических показателей функции печени, тошнота, диарея, тромбоцитопения	Ацидоз, стеатоз, гепатит, головная боль, судороги, анемия, лейкопения. У детей возможен сахарный и несахарный диабет
Зальцитабин	Нейропатия (периферические невриты), острый панкреатит, лактоацидоз, гепатомегалия, жировая дистрофия печени, язвы на слизистой рта (стоматит), глоссит, миалгия, артралгия, потливость, фарингит, анемия, лейкопения, тромбоцитопения	Артериальная гипертензия, кардиомиопатия, депрессия, бессонница, дерматит, нарушения зрения, слуха, вкуса, нефротоксичность
Ставудин	Нейропатия (периферические невриты), острый панкреатит, головная боль, астения, бессонница, диспептические явления, повышение уровня печеночных трансаминаз в крови	Ацидоз, стеатоз, артралгия, миалгия, анорексия
Ламивудин	Нейропатия, острый панкреатит, диспептические явления, тошнота, рвота, тромбоцитопения, анемия	Ацидоз, стеатоз, головная боль, парестезии, алопеция
Невирапин	Кожные аллергические реакции (сыпь), изменение биохимических показателей функции печени, гепатит, тошнота, сонливость, лихорадка	Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
Абакавир	Кожные аллергические реакции, лихорадка, тошнота, рвота, слабость, изменение биохимических показателей функции печени, анорексия (иногда с летальным исходом), конъюнктивит, стоматит	Aцидоз, стеатоз, миалгия, артралгия, отеки, парестезия, лимфаденопатия, гипотензия, нефротоксичность
Фосфазид	Тошнота, рвота, диспептические явления, головная боль	Aцидоз, стеатоз

Первым препаратом из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (и вообще первым антиретровирусным препаратом) является зидовудин. В начале лечения препаратом часто возникают слабость, тошнота, рвота, головная боль, с течением времени эти побочные эффекты становятся менее выраженными. На фоне лечения препаратом часто развивается миопатия, проявляющаяся слабостью и атрофией проксимальных мышц, что связано, по-видимому, со способностью зидовудина прочно связываться с митохондриальной ДНК-полимеразой. Возможно также развитие нейтропении и тромбоцитопении. В основе кардиомиопатий и жировой дистрофии печени с лактацидозом, возникающих при лечении препаратом, лежит поражение митохондрий.

Наиболее тяжелое побочное действие зидовудина — угнетение кроветворения, проявляющее обычно макроцитарной анемией. Необходимо отметить, что поскольку макроцитарная анемия, вызываемая препаратом, не связана с дефицитом витамина В12 или фолиевой кислоты, то она не поддается лечению данными витаминами.

Большие сложности возникают также в связи с появлением штаммов ВИЧ, устойчивых к зидовудину. Развитие устойчивости к препарату ограничивает возможность применения длительной монотерапии зидовудином и обусловливает необходимость комбинированной схемы лечения. Монотерапию зидовудином назначают лишь беременным для снижения риска заражения плода.

Применение диданозина чаще всего вызывает сенсорную нейропатию с выраженным болевым синдромом, для устранения которого достаточно временной отмены препарата с последующим его назначением в более низкой дозе.

Вторым по частоте возникновения побочным эффектом диданозина является острый панкреатит. При появлении характерной боли в животе, повышении активности амилазы и липазы сыворотки, увеличении поджелудочной железы препарат немедленно отменяют. При наличии острого панкреатита в анамнезе диданозин противопоказан. На кроветворение препарат влияет незначительно. При применении диданозина у детей возможна депигментация сетчатки, сахарный и несахарный диабет.

Ламивудин по побочным действиям сходен с диданозином, однако обычно больные переносят этот препарат лучше, чем другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Основное побочное действие зальцитабина, как и у диданозина,— нейропатия, проходящая после отмены препарата. Острый панкреатит при лечении зальцитабином наблюдается гораздо реже, однако при наличии панкреатита в анамнезе препарат не назначают. Длительное лечение зальцитабином, как и другими нуклеозидыми ингибиторами обратной транскриптазы, приводит к появлению устойчивых штаммов ВИЧ.

Ставудин сходен с зидовудином по противовирусной активности, однако в отличие от зидовудина ставудин не вызывает выраженного угнетения кроветворения. Его основными побочными эффектами являются нейропатия и повышение активности АлАТ сыворотки.

Для абакавира характерна прежде всего реакция гиперчувствительности, обычно проявляющаяся в течение первых 6 недель после начала лечения препаратом. Может проявляться симптомами интоксикации (лихорадка, утомляемость, слабость), гастроэнтерита (тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастрии), кожными высыпаниями (пятнисто-папулезными, уртикарными). Возможна лимфопения.

Основным побочным эффектом фосфазида является тошнота.

Из ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы чаще всего используются невирапин, делавирдин и ифавиренц. Основные побочные эффекты первых двух препаратов — пятнисто-папулезная сыпь (постепенно проходящая и не требующая отмены препарата) и повышение активности печеночных ферментов (таблица 2).

Таблица 2

Побочные эффекты ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы

Название препарата	Побочные эффекты
	Общие	Другие
Ифавиренц	Кожные аллергические реакции (сыпь), повышение уровня трансаминаз, головная боль, тошнота, утомляемость	Нарушения ЦНС (головокружение, бессонница, спутанность сознания, амнезия, возбуждение, галлюцинации, эйфория), эмбриотоксичность, головокружение. Редко - синдром Стивенса-Джонсона
Невирапин		Артралгии, конъюнктивит, гепатит, утомляемость, лихорадка. Редко - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз
Делавирдин		Сонливость, артралгии, миалгии

Для ифавиренца также характерны кожные аллергические реакции, но основными осложнениями при приеме препарата являются расстройства психики, проявляющиеся в виде бессонницы, сонливости, нарушения концентрации внимания, «деперсонализации», галлюцинаций. Ифавиренцу свойственна также эмбриотоксичость (пороки развития плода на ранних сроках беременности), повышение уровня холестерина в крови.

Внедрение в практику ингибиторов протеазы ВИЧ позволило значительно изменить подходы к лечению ВИЧ-инфекции. В отличие от ингибиторов обратной транскриптазы препараты этой группы обладают высокой селективностью, что позволяет использовать их в меньших дозах и, соответственно, уменьшить количество побочных эффектов по сравнению с ингибиторами обратной транскриптазы (таблица 3).

Таблица 3

Побочные эффекты ингибиторов протеазы ВИЧ*

Название препарата	Побочные эффекты
	Общие	Другие
Саквинавир	Тошнота, диарея, гипергликемия, нарушениe липидного обмена и перераспределение жировой клетчатки, повышение уровня трансаминаз, головная боль	Нарушения со стороны ЖКТ, головная боль, стоматит, астения, фарингит, анемия, тромбофлебит, синдром Стивенса-Джонсона
Ритонавир		Рвота, боль в животе, парестезии, гепатит, астения, нарушения вкуса
Индинавир		Мочекаменная болезнь, повышение уровня непрямого билирубина в сыворотке, нефролитиаз, тромбоцитопения, симптомы со стороны ЖКТ, аллергические реакции (сыпь), металлический привкус во рту, гематурия, протеинурия, лимфаденопатия, гемолитическая анемия, головная боль, астения, нарушения зрения
Нелфинавир		Повышение активности креатинкиназы в крови, нейропения, астения, метеоризм, лимфоцитоз
Ампренавир		Аллергические реакции (сыпь), парестезии слизистой оболочки рта, симптомы со стороны ЖКТ, метеоризм

*Установлено, что регулярный прием препаратов данной группы отрицательно влияет на сексуальную активность пациентов

Наименьшим количеством побочных эффектов из препаратов своей группы обладает саквинавир. Основными осложнениями при применении препарата являются тошнота, боли в эпигастрии, диарея, головная боль, повышение уровня трансаминаз в крови. Кроме того, характерными для всей группы ингибиторов протеазы являются гипергликемия и нарушение липидного обмена, проявляющееся в виде гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, липодистрофии, и перераспределение жировой клетчатки.

Ритонавир, ампренавир вызывают тошноту, диарею, боль в эпигастрии и парестезию губ. Ритонавир снижает активность некоторых изоферментов цитохрома Р450 и поэтому повышает сывороточные концентрации ряда других препаратов. Также он повышает активность печеночной глюкуронилтрансферазы, поэтому сывороточные концентрации препаратов, метаболизируемых с помощью этого фермента, также снижаются. Таким образом, ритонавир с осторожностью следует использовать в сочетании с другими лекарственными средствами.

Основные побочные эффекты индинавира: мочекаменная болезнь, нефролитиаз, иногда с гематурией (преимущественно у больных, пренебрегающих рекомендацией о необходимости приема большого количества жидкости), и бессимптомное повышение уровня непрямого билирубина в сыворотке. В метаболизме препарата участвуют те же ферменты, что и в метаболизме астемизола, цизаприда, триазолама и мидазолама, поэтому во избежание усиления седативного действия и аритмий эти препараты не следует назначать с индинавиром.

Нелфинавиру свойственны общие для всей этой группы препаратов побочные действия в виде гипергликемии, нарушения липидного обмена и перераспределения жировой клетчатки, однако наиболее частым осложнением при применении данного препарата являются диарея, метеоризм.

При составлении схемы противоретровирусной терапии необходимо оценивать не только эффективность, но и безопасность назначаемого лечения. Систематизированные данные о побочных эффектах основных антиретровирусных препаратов приведены в таблице 4.

Таблица 4

Основные побочные эффекты антиретровирусных препаратов

Побочные реакции

Инди-навир

Нель-фина-вир

Сакви-навир

Рито-навир

Зидо-вудин

Ста-вудин

Фосфа-зид

Дида-нозин

Заль-цита-бин

Лами-вудин

Ампре-навир

Абака-вир

Неви-рапин

Ифави-ренц

Астения

+

+

+

+

+

++

Головная боль

+

+

+

+

+

+

Гипотония

++

++

Нарушение сна

+

+

++

Нарушение внимания

+

++

Психические нарушения

++

Стоматит

+

+

Тошнота, рвота

+

+

+

++

+

+

+

+

Сыпь

+

+

+

+

+

Гепатотоксичность

+

+

+

+

+

Диарея

++

++

++

+

+

++

+

Панкреатит

+

++

+

Периферическая нейропатия

++

+

++

Нарушения зрения

+

Эмбриотоксичность

++

Гиперчувстви-тельность

++

+

+

Многоформная эритема

++

+

Анемия

++

Нейтропения

++

Тромбоцитопения

+

Нефролитиаз

++

Гипербили-рубинемия

+

Гипергликемия

+

+

+

+

+

Повышение трансаминаз

+

+

+

Повышение риска ИБС

+

+

+

+

+

Липодистрофия

+

+

+

+

+

Примечание: ++ - выделены наиболее значимые для данного препарата побочные явления

Необходимо отметить, что комбинированные антиретровирусные препараты, такие как комбивир (зидовудин + ламвудин), сочетают побочные эффекты, свойственные каждому из компонентов.

В настоящее время в качестве агентов, воздействующих на ВИЧ, особенно в составе комплексной терапии, используются интерфероны (роферон, интрон, веллферон, ферон и др.) и индукторы интерферонов: циклоферон, неовир, инозин пранобекс.

Эффективность интерферонов при СПИДе изучена недостаточно, побочные эффекты наблюдаются, как правило, при индивидуальной непереносимости или длительном применении интерферонов и имеют дозозависимый и обратимый характер. Все описанные побочные эффекты препаратов связаны прежде всего с их выраженной биологической активностью и полифункциональностью: кожные аллергические реакции, «гриппоподобный синдром», который может оказать негативное действие на сердечно-сосудистую, мочевыводящую системы и ЦНС, выраженный антипролиферативный эффект может стать причи- ной гематотоксического, ульцерогенного действия. Взаимодействие интерферонов с опиатными рецепторами в конечном итоге может привести к нейротоксичности.

Индукторы интерферонов обычно хорошо переносятся больными и совместимы практически со всеми лекарственными препаратами, применяемыми для лечения оппортунистических заболеваний (химиотерапевтическими, НПВС и т. д.). Из побочных явлений у индукторов интерферонов можно отметить диспептические расстройства, кожные аллергические реакции, в некоторых случаях (например, при использовании неовира) наблюдается незначительное повышение температуры.

Одновременное применение антиретровирусных препаратов и других лекарственных средств, назначаемых против конкретных суперинфекций, довольно часто вызывает побочные действия. Вот только некоторые из них:

• панкреатит — диданозин, ставудин, пентамидин, зальцитабин, ламивудин;
• нарушение функции почек — адефовир, аминогликозиды, цифовир, фоскарнет, амфотерицин В;
• супрессия костного мозга — зидовудин, ганцикловир, триметоприм/сульфаметоксазол, интерферон-альфа, триметрексат;
• периферическая нейропатия — ставудин, диданозин, зальцитабин;
• кожные аллергические реакции — ифавиренц, невирапин, делавирдин, абакавир, ампренавир.

Как уже отмечалось выше, антиретровирусные препараты могут быть использованы в виде монотерапии (чаще всего ингибиторы обратной транскриптазы), но это сопряжено с риском формирования резистентных к препарату штаммов вируса. Чаще всего используется битерапия (применение двух препаратов из группы ингибиторов обратной транскриптазы) и комбинированная терапия (сочетание двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ с ненуклеозидным или ингибитором ВИЧ протеазы и другие комбинации). Последний вид терапии называют еще «тяжелой» и «высокоагрессивной», что связано с ее переносимостью. При составлении схемы лечения необходимо учитывать возможность взаимодействия антиретровирусных препаратов между собой — синергизм и антагонизм, а также влияние конкретного сочетания на токсические проявления препаратов.

Так, например, зидовудин, фосфазид и ставудин; зальцитабин и ламивудин являются антагонистами. Применение зальцитабина совместно со ставудином, диданозина с зальцитабином приводит к резкому увеличению токсичности препаратов.

Нельзя также не учитывать возможности взаимодействия средств, подавляющих репликацию ВИЧ, с препаратами для лечения оппортунистических инфекций, так как обычно параллельно с антиретровирусной терапией у больных СПИДом проводится терапия вторичных заболеваний. Чаще всего это производится следующим образом: курс лечения острых проявлений тяжелых инфекций, затем поддерживающая терапия в качестве химиопрофилактики рецидивов заболевания.

В таблице 5 приведены сведения о некоторых лекарствах, не рекомендуемых для одновременного применения с антиретровирусными препаратами.

Таблица 5

Препараты некоторых фармакологических групп, несовместимые с антиретровирусными препаратами

Фармакотерапев-тическая группа	Индинавир	Ритонавир	Саквинавир	Нельфинавир	Ампренавир	Невирапин	Делавирдин	Ифавиренц
Блокаторы кальциевых каналов		Бепридил			Бепридил
Сердечные средства		Амиодарон Флекаинид Пропафенон Хинидин
Гипохолестери-немические средства	Симвастатин Ловастатин	Симвастатин Ловастатин	Симвастатин Ловастатин	Симвастатин Ловастатин	Симвастатин Ловастатин		Симвастатин Ловастатин
Противомикробные препараты	Рифампицин		Рифампицин Рифабутин	Рифампицин	Рифампицин	Рифампицин	Рифампицин Рифабутин
Антиаллергические средства	Астемизол Терфенадин	Астемизол Терфенадин	Астемизол Терфенадин	Астемизол Терфенадин	Астемизол Терфенадин	Астемизол Терфенадин	Астемизол Терфенадин	Астемизол Терфенадин
Препараты для лечения патологии ЖКТ	Цизаприд	Цизаприд	Цизаприд	Цизаприд	Цизаприд		Цизаприд Блокаторы Н2 -рецепторов Ингибиторы протонной помпы
Нейролептики		Клозапин Пимозид
Психотропные препараты	Мидазолам Триазолам	Мидазолам Триазолам	Мидазолам Триазолам	Мидазолам Триазолам	Мидазолам Триазолам		Мидазолам Триазолам	Мидазолам Триазолам
Алкалоиды спорыньи	Дигидро-эрготамин Эрготамин	Дигидро-эрготамин Эрготамин	Дигидро-эрготамин Эрготамин	Дигидро-эрготамин Эрготамин	Дигидро-эрготамин Эрготамин		Дигидро-эрготамин Эрготамин	Дигидро-эрготамин Эрготамин

Фармакобдительность при использовании антиретровирусных препаратов

• Делавирдин необходимо принимать по крайней мере за 1 час до приема пищи.
• При применении ифавиренца, ампренавира следует избегать очень жирной пищи.
• Ифавиренц предпочтительно принимать перед сном из-за возможных побочных эффектов со стороны ЦНС. С осторожностью применяется у больных с заболеваниями печени.
• Диданозин принимают натощак. Токсичность препарат резко увеличивается при употреблении алкоголя во время лечения.
• В период терапии индинавиром больному необходимо ежедневно употреблять не менее 1,5 л жидкости.
• При использовании ритонавира лечение начинают с минимальной дозы, увеличивая ее постепенно в течение двух недель, что позволяет снизить побочные эффекты препарата.
• Ритонавир лучше принимать вместе с пищей, для улучшения вкуса раствор препарата рекомендуется смешивать с шоколадом или молоком.
• Нельфинавир принимают во время еды, рекомендуется запивать необезжиренным молоком. Нельзя запивать соком грейпфрута, это увеличивает токсичность препарата.
• Поскольку реакция гиперчувствительности на абакавир может быть очень тяжелой и даже привести к летальному исходу, пациенты должны быть предупреждены о проявлениях этой реакции и необходимости при появлении ее признаков немедленного прекращения приема препарата.

Следует всегда помнить, что с увеличением числа принимаемых препаратов риск побочных эффектов и лекарственных взаимодействий резко возрастает.

Выводы

Для успеха антиретровирусной терапии очень важно ее своевременное назначение и выбор оптимальной, с точки зрения как эффективности, так и переносимости, схемы лечения. Лекарства против СПИДа, к большому сожалению, пока не существует, однако своевременно и грамотно организованное лечение может улучшить качество жизни инфицированных ВИЧ, а также на несколько лет продлить им жизнь.

В настоящее время идет интенсивная разработка новых лекарственных средств и многочисленные клинические испытания, в которых участвуют ученые, врачи, представители фармацевтической промышленности и правительства. Уже сегодня существует множество экспериментальных препаратов, которые в будущем, возможно, будут с успехом использоваться для излечения ВИЧ-инфекции.

Литература

1. USP DI. Противомикробные и противовирусные средства. Выпуск 3. Москва: Фармединфо, 1998.- 456 с.
2. Внутренние болезни. По Тинсли Р. Харрисону. (в 2-х томах).- Москва: КСМ, 2002.
3. Дроговоз С. М., Страшний В. В. Фармакологія на допомогу лікарю, провізору та студенту.- Харків, 2002.
4. Ершов Ф. И. Антивирусные препараты. Справочник.- Москва: Медицина, 1998.- 187 с.
5. Змушко Е. И., Белозеров Е. С. Медикаментозные осложнения.- С.-П., 2001.
6. Машковский М. Д. Лекарственные средства. Т. 2.- Харків, 1997.
7. Михайлов И. Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии.- М., 2001.
8. Покровицкий В. В., Юрин О. Г. и др. Клиническая диагностика и лечение ВИЧ-инфекции.- Москва: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2001.- 92 с.
9. Лекарственные препараты в России: Справочник Видаль 2001.- М: АстраФармСервис, 2001.- 1408 с.