Низкомолекулярные гепарины - препараты короткоцепочечных мукополисахаридов с молекулярной массой 4000-7000 дальтон. В отличие от нефракционированного, низкомолекулярные гепарины оказывают антитромботическое действие, ингибируя преимущественно фактор Ха, а не Па.

Аититромботическая активность гепарина и степень влияния препарата на свертываемость крови зависят от того, какие полисахариды входят в его состав. В определенной мере об избирательности действия низкомолекулярных гепаринов можно судить по соотношению их влияния на факторы Ха и Па.

Гепарины, имеющие очень короткие иолисахаридные цепи и очень низкую молекулярную массу, не дают аптитромботи-ческого эффекта. Гепарины, имеющие полисахаридные цепи длиной более 18 сахарных единиц и молекулярную массу более 5400 дальтон, ингибируют тромбин (фактор Па), что увеличивает опасность возникновения кровотечений. При длине полисахаридных цепей от 8 до 18 сахарных единиц препараты в основном подавляют фактор Ха, т. е. проявляют аититромбо-тическую активность при минимальном риске развития кровотечения.

Достоинство низкомолекулярных гепаринов - их способность тормозить свертывание крови на более высокой ступени (на уровне фактора Ха, а не Па) и уменьшать образование тромбина.

Биодоступность пизкомолекулярных гепаринов достигает почти 100 %; при этом их период полу выведения в 2-4 раза превышает таковой у нефракционированного гепарина. L. Wallentin (1996), C.J. Dunn и Е. М. Sorkin (1996) считают, что низкомоле-

кулярные гепарииы дают более предсказуемый, продолжительный и избирательный эффект, благодаря чему их можно назначать 1-2 раза в сутки, а также непосредственно в пред- и постоперационные периоды.

За счет вышеуказанных свойств облегчается проведение адекватной терапии у больных с острым коронарным синдромом. Вместо постоянного внутривенного введения нефракциониро-ваиного гепарина, требующего обязательного подбора скорости вливания в зависимости от АЧТВ, достаточно 1-2 подкожных инъекций низкомолекуляриого гепарина в 1 сут.

Принципиальное значение имеет то обстоятельство, что лечение низкомолекулярными гепаринами может быть длительным и осуществляться не только в стационарных, но и в амбулаторных условиях. Это особенно важно при нестабильной стенокардии, т. к. в исследовании RISC (1990) убедительно доказано, что вероятность текущей или рецидивирующей ишемии остается высокой на протяжении 6-12 нед с момента дестабилизации заболевания.

При остром тромбозе низкомолекулярные гепарины могут менее эффективно сдерживать распространение тромба по срав нению с нефракционированным, вследствие преимущественного влияния на фактор Ха, а не Па.

Сопоставить некоторые свойства нефракционированного и низкомолекулярных гепаринов можно на основании данных, приведенных в табл. 4.3.

Показания к назначению разных низкомолекулярных гепаринов не имеют принципиальных различий и аналогичны таковым у нефракционированного гепарина.

При назначении низкомолекулярных гепаринов пожилым пациентам разовую и суточную дозы препаратов уменьшают.

Низкомолекуляриые гепарины с осторожностью назначают при тяжелом нарушении функции печени и почек, выраженной артериальной гипертензии, ретинопатии, кровоизлиянии в стекловидное тело, после хирургических вмешательств, особенно на головном или спинном мозге.

Побочные эффекты: кровотечения, в первые дни лечения возможны умеренная асимптоматическая тромбоцитопения, местные или системные аллергические реакции. Может отмечаться обратимое повышение активности печеночных ферментов. В области инъекции иногда появляются покраснение, болезненность

или плотные узлы, которые рассасываются самостоятельно, без прекращения лечения. В редких случаях в месте инъекции развивается некроз.

Противопоказано назначение низкомолекулярных гепаринов при понижении свертывания крови различного генеза; эрозивно-язвенном поражении желудочно-кишечного тракта в фазе обострения, особенно с тенденцией к кровотечению; септическом эндокардите; спинальной или эпидуралыюй пункции, травме ЦНС, органов зрения, слуха и хирургических вмешательствах на этих органах; симпатической блокаде; повышенной чувствительности к гепарину.

Дальтепарин (фрагмин) при остром тромбозе глубоких вен или ТЭЛА назначают внутривенно или подкожно 100 МЕ/кг каждые 12 ч. Продолжительность лечения в среднем составляет 5-7 дней.

Методика применения фрагмина при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без Q изложена в главе 5.

Для профилактики тромбоэмболических осложнений при хирургических операциях - подкожно 2500 ME за 1-2 ч до операции, затем в той же дозе ежедневно утром в течение 5-7 дней.

При наличии множественных факторов риска тромбоэмболии или при ортопедических операциях - 2500 ME подкожно за 1 -2 ч до операции, затем в той же дозе через 12ч после операции, далее - по 5000 ME подкожно утром ежедневно в течение 5- 7 дней.

Для профилактики свертывания крови при длительном (более 4 ч) проведении гемодиализа (гемофильтрации) - внутривенно струйно 30-40 МЕ/кг, затем со скоростью 10-15 МЕ/(кг X ч). При острой почечной недостаточности у больных с высоким риском развития кровотечения - внутривенно струйно в дозе 5- 10 МЕ/кг, а затем со скоростью 4-5 МЕДкг X ч).

При передозировке в случае необходимости используют про-тамин сульфат (из расчета, что 1 мг протамина нейтрализует 100 ME фрагмина).

Надропарин (фраксипарин) вводят в подкожную клетчатку живота, инъекцию делают перпендикулярно поверхности кожной складки.

Методика применения фраксипарина при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без Q изложена в главе 5.

Для профилактики тромбоэмболии в общей хирургии - 0,3 мл за 2-4 ч до операции, далее по 0,3 мл 1 раз в сутки в течение 7 дней.

В ортопедии профилактическую дозу подбирают с учетом массы тела. Пациентам с массой менее 50 кг в предоперационный период и 3 дня после операции вводят ежедневно по 0,2 мл, а с 4-го дня - по 0,3 мл в сутки. Пациентам с массой тела 51-70 кг в предоперационный период и 3 дня после операции - по 0,3 мл, а с 4-го дня - по 0,4 мл в сутки. При массе тела 71 -95 кг - соответственно по 0,4 мл, а с 4-го дня - по 0,6 мл в сутки.

Для лечения тромбозов препарат вводят каждые 12 ч в тече ние 10 дней. Дозу определяют в зависимости от массы тела паци-

ента. При массе тела 45 кг она составляет 0,4 мл; до 55 кг - 0,5 мл; до 70 кг - 0,6 мл; до 80 кг - 0,7 мл; до 90 кг - 0,8 мл; 100 кг-0,9 мл.

При передозировке в случае необходимости используют про-тамин сульфат (из расчета, что 0,6 мл протамина нейтрализуют 0,1 мл фраксипарина).

Эноксапарин (клексан) назначают подкожно в передне- или заднелатеральную поверхность брюшной стенки на уровне поясничной области. Инъекцию осуществляют перпендикулярно кожной складке, место инъекции нельзя растирать. При гемодиализе препарат вводят в артериальную линию.

В масштабных исследованиях клексана при ИБС выявлены высокая эффективность и безопасность клексана как при лечении острого коронарного синдрома, так и для профилактики тромбоза коронарного стента. Методика применения клексана при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без Q изложена в главе 5,

Для профилактики венозных тромбозов у пациентов с умеренным риском развития тромбоэмболии - по 20 мг (0,2 мл) 1 раз в сутки; с высоким риском - 40 мг (0,4 мл) 1 раз в сутки.

При хирургических вмешательствах у пациентов с умерен ным риском развития тромбоэмболии - 20 мг за 2 ч до операции, а затем по 20 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней; с высоким риском (ортопедия) - 40 мг за 12 ч до операции, а затем по 40 мг 1 раз в сутки в течение 7-10 дней.

Для лечения тромбоза глубоких вен - по 1 мг/кг каждые 12 ч в течение 10 дней с одновременным назначением непрямых антикоагулянтов.

Для предупреждения коагуляции в системе экстракорпоральной циркуляции при гемодиализе - 1 мг/кг (при 4-часовой процедуре) в артериальную линию в начале гемодиализа. У пациентов с высоким риском кровотечения дозу уменьшают до 0,5 мг/кг.

Препарат нельзя вводить внутримышечно.

При передозировке можно использовать протамин сульфат (из расчета, что 1 мг протамина нейтрализует 1 мг клексана).

Сулодексид (вессел дуэ ф) - гликозаминогликан, состоящий из гепариноиодобной (около 80 %) и дерматаиовой фракций. За счет низкомолекуляриой (гепариноподобной) фракции сулодексид подавляет фактор Ха и, в меньшей степени, Па, т. е. про-

являет преимущественно антитромботический, а не антикоагу-лянтный эффект; за счет дерматановой фракции - оказывает нормализующее действие на сосудистую проницаемость.

Основной эффект вессела дуэ ф - нормализация состояния сосудистой стенки. Это связано с высоким тропизмом препарата к эндотелию (концентрация вессела дуэ ф в эндотелии в 20-30 раз превосходит таковую в других тканях) и с физиологической ролью эндотелиальных гликозаминогликанов.

Назначают вессел дуэ ф в первые 10-20 дней по 600 ЛЕ (единиц активности по высвобождению липопротеинлипазы, липа-семичсских единиц) 1 раз в сутки внутримышечно, а далее по 250 ЛЕ 2 раза в сутки в капсулах повторными курсами по 30-40 дней либо непрерывно в течение 6-12 мес.

Наличие лекарственной формы препарата для приема внутрь имеет особое значение в случаях, когда важно обеспечить длительную антитромботическую терапию. Результаты, полученные при назначении вессела дуэ ф для вторичной профилактики инфаркта миокарда, весьма обнадеживают (глава 6).

По всей видимости, врачи перестанут назначать низкомолекулярный гепарин беременным женщинам с тромбофилией или в случае осложнений беременности

Часто подверженным тромбозу женщинам назначают ежедневные инъекции гепарина в живот, однако они оказались неэффективными. Примерно одна из 10 беременных женщин склонна к развитию тромбов в венах – тромбофилии. Антикоагулянт низкомолекулярный гепарин назначают уже в течение двух десятилетий для предотвращения связанных с беременностью осложнений. 24.07.2014 г. Исследование показало, что инъекции низкомолекулярного гепарина не имеют положительных преимуществ для матери или ребенка и даже могут нанести беременным женщинам незначительный вред.

Зачем назначают низкомолекулярный гепарин при беременности?

Низкомолекулярный гепарин врачи назначают беременным женщинам не только с тромбофилией, но и для предотвращения тромбов в плаценте, которые могут привести к потери беременности, а также преэклампсии (высокому давлению крови), отслойке плаценты (сильному кровотечению) и ограниченному росту внутри матки (низкий вес при рождении младенцев). Антикоагулянт низкомолекулярный гепарин назначают также для предотвращения тромбоза глубоких вен (тромбов в венах на ногах) и эмболии легочной артерии (закупорка легочной крови). При лечении низкомолекулярным гепарином женщина должна делать себе ежедневные инъекции в живот – это очень болезненный процесс.

Гепарин при беременности: больше вреда, чем пользы

Рандомизированное клиническое исследование приводит убедительные доказательства того, что часто назначение низкомолекулярного гепарина в качестве антикоагулянта не оказывает положительного влияния на организм матери или ребенка. Исследование показало, что лечение низкомолекулярным гепарином на самом деле может привести к незначительному вреду в период беременности (за счет увеличения кровотечения и снижения возможности анестезии во время родов), чем к пользе.

Результаты этого исследования означают, что многие женщины могут спасти себя от ненужной боли в период беременности. Кроме того, применение гепарина в период беременности является дорогостоящим. С 1990-х годов применение низкомолекулярного гепарина для лечения беременных женщин с тенденцией к развитию тромбов стало обычным явлением. Однако никогда не проводились мультицентровые рандомизированные клинические исследования, которые доказывали бы эффективность низкомолекулярного гепарина.

Ученые заявили: «Хотелось бы, чтобы низкомолекулярный гепарин предотвращал осложнения в период беременности, однако исследование показало, что этот препарат не обладает такими возможностями. Однако хорошей новостью является то, что теперь беременные женщины могут быть избавлены от этих болезненных инъекций».

Отзывы женщин, применявших гепарин в период беременности

Г-же Макинтош был назначен низкомолекулярный гепарин в период ее третьей беременности. В течение 2 месяцев она ежедневно вводила инъекции низкомолекулярного гепарина в область живота только для того, чтобы узнать, что лечение не работает, когда у нее произошел выкидыш.

Сейчас она снова беременна но решила воздержаться от инъекции низкомолекулярного гепарина. Кроме того, она отмечает, что не удивлена, узнав, что низкомолекулярный гепарин был опровергнут как средство для предотвращения образования тромбов у женщин в период беременности.

Эми Миллс, с облегчением узнала о том, что инъекции низкомолекулярным гепарином признаны неэффективными. Она принимала участие в текущем исследовании после того, как выяснилось, что она склонна к развитию тромбов. По назначению своего врача, женщина ввела себе более 400 инъекций гепарина в течение своей беременности – часто даже две иглы в день. Этот процесс привел к сильной боли и образованию синяков. Она отмечает: «Большинство женщин с гордостью показывают свой живот в период беременности, а я не могла. Приходилось скрывать кровоподтеки после введения инъекций низкомолекулярного гепарина». Она также отметила, что для предотвращения развития тромбов в период ее следующей беременности, она ежедневно применяла детский аспирин.

12 лет исследований эффективности применения гепарина в период беременности

Данное клиническое исследование длилось 12 лет, в нем приняли участие 292 женщины в 36 центрах в пяти странах. Результаты исследования будут опубликованы в журнале The Lancet.

Доктор Роджер надеется, что врачи перестанут назначать низкомолекулярный гепарин беременным женщинам с тромбофилией или в случае осложнений беременности. Результаты этого исследования должны заставить врачей искать другие, потенциально эффективные методы лечения беременных женщин с тромбофилией или осложнений плаценты тромбами.

Существует еще один тип тромбофилии (антифосфолипидные антитела), для которого разжижение крови может быть эффективным для профилактики привычного невынашивания. Кроме того, некоторым женщинам рекомендуют принимать низкие дозы аспирина в период беременности, чтобы предотвратить возможные осложнения. Всем женщинам с тромбофилией необходимо разжижение крови для предотвращения образования тромбов после родов. Некоторые женщины с предыдущими тяжелыми осложнениями беременности все еще могут извлечь выгоду из разжижения крови, но это требует углубленного исследования. Тем не менее, женщинам при любом осложнении в период беременности следует проконсультироваться со своим врачом относительно правильного курса лечения.

75. Механизмы урежения ритма сердечных сокращений под влиянием сердечных гликозидов. Значение учета кумуляции. Симптомы передозировки сердечных гликозидов и меры помощи.

76. Противоаритмические средства. Классификация. Фармакодинамика отдельных препаратов. Применение. Возможные осложнения.

77. Лекарственные препараты для купирования и профилактики приступов коронарной недостаточности. Классификация. Фармакодинамика нитратов. Эффекты. Применение в клинике. Возможные осложнения.

Фармакологические эффекты

Нежелательные эффекты нитратов

80. Общие принципы терапии инфаркта миокарда. Фармакодинамика лекарственных препаратов.

81. Антигипертензивные средства. Классификация. Локализация и механизмы действия нейротропных средств. Препараты. Использование в клинике. Возможные осложнения.

1. Антигипертензивные средства нейротропного действия

2. Средства, понижающие активность ренин-ангиотензиновой системы

3. Антигипертензивные средства мочегонного действия

82. Блокаторы рецепторов ангиотензина II. Фармакодинамика. Препараты. Применение.

Фармакодинамика блокаторов рецепторов ангиотензина II

83. Ингибиторы апф. Фармакодинамика. Препараты. Показания, противопоказания. Побочные эффекты.

84. Классификация антигипертензивных средств. Фармакодинамика средств, влияющих на ренин-ангитонезин-альдостероновую систему.

85. Лекарственные препараты для купирования гипертонического криза. Фармакодинамика. Возможные осложнения.

86. Средства при гипотонических состояниях (общетонизирующие и препараты с нейротропным механизмом действия).

87. Антигипертензивные средства. Локализация и механизмы действия препаратов центрального действия. Препараты. Использование в клинике. Возможные осложнения.

88. Антагонисты кальция. Классификация. Фармакодинамика. Показания. Побочные эффекты.

Классификация

Фармакологические свойства

89. Средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов. Классификация антиагрегантов. Фармакодинамика ацетилсалициловой кислоты. Применение в клинике. Возможные осложнения.

Фармакодинамика

91. Прямые антикогагулянты. Классификация. Фармакодинамика гепарина и низкомолекулярных гепаринов. Показания. Побочные эффекты.

92. Непрямые антикоагулянты. Фармакодинамика варфарина. Особенности фармакокинетики и лекарственного взаимодействия. Показания, противопоказания, побочные эффекты.

94. Фибринолитические средства. Ингибиторы фибринолиза. Фармакодинамика. Препараты. Применение.

Ингибиторы фибринолиза.

95. Стимуляторы эритропоэза и лейкопоэза. Фармакодинамика. Применение.

Стимуляторы лейкопоэза - для лечения лейкопении иагранулоцитоза.

96. Препараты железа. Классификация. Особенности фармакодинамики и фармакокинетики препаратов различных групп. Показания. Побочные эффекты.

Побочные явления

97. Мочегонные средства. Классификация. Фармакологическая характеристика ингибиторов карбоангидразы и калийсберегающих диуретиков. Меры профилактики осложнений при применении диуретиков.

98. Мочегонные средства (классификация). Фармакодинамика диуретиков осмотического действия и производных ксантина. Препараты. Использование в клинике.

Производные ксантина: теуфиллин, Аминофиллин(Эуфиллин).

Осмотический диуретик: манит.

99. Петлевые диуретики. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики. Фармакодинамика. Препараты. Показания, противопоказания. Побочные эффекты.

Тиазидные диуретики и родственные им препараты: хлортиазид, гидрохлортиазид (гипотиазид), циклометиазид, индонамид (арифон), клопамид (бринальдикс), хлорталидолн (гигротон).

100. Лекарственные препараты, применяемые при отеке легких. Фармакодинамика.

101. Гиполипидемические средства. Классификация. Фармакодинамика статинов, фибратов и ингибиторов всасывания холестерина. Показания. Противопоказания. Побочные эффекты

91. Прямые антикогагулянты. Классификация. Фармакодинамика гепарина и низкомолекулярных гепаринов. Показания. Побочные эффекты.

Антикоагулянты – это ЛС которые тормозят биологическую активность основных плазменных факторов свертывающей системы или их синтез.

Классификация

Все антикоагулянты подразделяются на две основные группы:

Прямые антикоагулянты: нефракционированный гепарин и низкомолекулярный гепарин (надропарин, эноксапарин и др.)

Непрямые антикоагулянты (варфарин и др.)

Прямые антикоагулянты

В эту группу входят нефракционированный гепарин (НФГ) и низкомолекулярные гепарины (НМГ). Гепарин представляет собой природное соединение из класса мукополисахаридов и находится в тучных клетках. Молекулярная масса природного гепарина колеблется от 4 000 до 40 000..Путем фракционирования из природного НФГ получают НМГ, которые имеют молекулярную массу около 5000. Их представителями являются эноксапарин, дальтепарин, надропарин и другие препараты.

НМГ имеют следующие преимущества перед НФГ:

более предсказуемый антикоагуляционный эффект;

более высокая биодоступность при подкожном введении;

более продолжительное действие и меньшая кратность введения;

возможность применения без лабораторного контроля;

геморрагические осложнения и тромбоцитопения наблюдаются значительно реже;

удобнее для применения, так как выпускаются в шприцах в фиксированных дозах.

Фармакодинамика

Гепарин, вводимый в человеческий организм, действует также, как и эндогенный: активирует антитромбин III и липопротеинлипазу.

Показания

Профилактика и терапия тромбоэмболических заболеваний и их осложнений, тромбообразования при операциях на сердце и кровеносных сосудах, при остром инфаркте миокарда. Также для поддержания жидкого состояния крови в аппаратах искусственного кровообращения и гемодиализа, для предотвращения свертывания крови при лабораторных исследованиях,тромбоз глубоких вен.

Побочное действие

Гепарин способен вызывать побочное действие со стороны различных систем организма:

Действуя на свертывающую систему гепарин способен спровоцировать тромбоцитопению, желудочно-кишечные кровотечения, кровотечение в месте введения, в областях, подвергающихся давлению, из операционных ран, а также кровоизлияния в других органах.

Со стороны пищеварительной системы отмечается тошнота, снижение аппетита, рвота, диарея, повышение активности печеночных трансаминаз.

Возможны также аллергические реакции: гиперемия кожи, кожный зуд, лихорадка, крапивница, ринит, бронхоспазм, коллапс, анафилактический шок.

При длительном применении побочное действие выявляется и со стороны костно-мышечной системы: остеопороз, спонтанные переломы.

Прочие: преходящая алопеция, гипоальдостеронизм.

92. Непрямые антикоагулянты. Фармакодинамика варфарина. Особенности фармакокинетики и лекарственного взаимодействия. Показания, противопоказания, побочные эффекты.

В группу непрямых антикоагулянтов входят производные кумарина (варфарин и др.) и производные индандиона (фениндион и др.). В настоящее время основным препаратом является варфарин, так как он реже вызывает аллергические реакции и дает более предсказуемый антикоагуляционный эффект.

В отличие от гепарина непрямые антикоагулянты не оказывают эффекта в условияхin vitro, это определяет названиенепрямыеВсе препараты используются внутрь.

Механизм действия

Непрямые антикоагулянты ингибируют цикл преобразований витамина К, участвующего в синтезе различных факторов свертывания крови (II, YII, IX, X и др.), поэтому их также называют антагонисты витамина К.

Фармакокинетика

Варфарин всасывается быстро и полностью. Максимальная концентрация в плазме создается через 12-36 ч. Эффект развивается постепенно через 8-12 ч после введения и сохраняется в течение 2-5 дней после отмены препарата. Варфарин на 97-99% связывается с белками плазмы и легко вытесняется из этого соединения другими ЛС. Метаболизм осуществляется в печени.

Лабораторный контроль эффективности и безопасности непрямых антикоагулянтов

Для контроля эффективности и безопасности непрямых антикоагулянтов ранее применяли протромбиновое время (ПВ), которое измеряется в секундах; протромбиновый индекс (ПИ), который измеряется в % и в норме составляет 80-110%. В настоящее время стандартным методом контроля является международное нормализованное отношение (МНО), которое в норме составляет 0,7-1,1. Определения других параметров свертывающей системы не требуется.

Исследования проводятся до назначения препарата, на 3 день приема, затем через день в течение недели и, в дальнейшем, один раз в месяц при стабильности показателей.

Критерий эффективности (терапевтическая гипокоагуляция): увеличение МНО в 2-2,5 раза. При проведении стоматологических манипуляций опасность кровотечений возникает при МНО3.

Показания к применению Варфарина

Средство применяется с целью лечения и профилактики эмболии и тромбозов кровеносных сосудов. Определяются такие показания к применению Варфарина:

венозный тромбоз в острой форме, а также рецидивирующий;

эмболия легочной артерии;

инсульты, преходящие ишемические атаки;

профилактика тромбоэмболических осложнений у людей, перенесших инфаркт миокарда;

вторичная профилактика инфаркта миокарда;

профилактика тромбоэмболических осложнений у людей с поражениями клапанов сердца, фибрилляцией предсердий, а также у тех, кто перенес протезирование клапанов сердца;

профилактика проявления послеоперационных тромбозов.

Побочное действие кровоточивость; повышение чувствительности к варфарину после длительного применения; анемия; тошнота, рвота; боль в животе; диарея; эозинофилия; желтуха; сыпь; крапивница; зуд; экзема; некроз кожи; васкулиты; выпадение волос; нефрит; уролитиаз; тубулярный некроз; реакции повышенной чувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи, и характеризующиеся обратимым повышением концентрации ферментов печени, холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи.

93. Классификация антикоагулянтов. Сравнительная характеристика гепаринов и синтетических прямых антикоагулянтов (фондапаринукс, дабигатран, ривароксабан, апиксабан). Фармакодинамика. Применение, возможные осложнения.

Антикоагулянтами называются средства, оказывающие противосвертываемое действие и активизирующие разжижение крови. Это позволяет восстановить реологические особенности и снизить уровень развития тромбозов.

Препараты делятся на две группы в зависимости от своего действия:

прямые антикоагулянты;

непрямые антикоагулянты.

Препараты прямого действия на основе гепарина

Эта группа средств имеет прямое влияние на плазменные кофакторы, ингибирующие тромбин. Основным представителем является гепарин. На его основе существует ряд медикаментов, действующих аналогично и имеющих созвучное название: «Ардепарин». «Надропарин». «Кливарин». «Лонгипарин». «Сандопарин».

Лекарства непрямого действия

Непрямые антикоагулянты имеют свойство тормозить синтез протромбина, проконвертина, кристмас-фактора и стюарт-прауэр-фактора в печени. Синтез этих факторов зависит от уровня концентрации витамина К1, который имеет способен превращаться в активную форму под воздействием эпоксидредуктазы. Антикоагулянты могут блокировать выработку данного фермента, что влечет за собой снижение выработки вышеуказанных факторов свертываемости.

Фондапаринукс натрия (торговое наименование Арикстра) – это медицинский препарат в виде прозрачного бесцветного раствора. Является антикоагулянтом прямого действия и селективным ингибитором фактора Ха.

Механизм действия

Противотромботическая активность препарата, это последствие избирательного подавления фактора Ха. Механизм действия медикамента заключается в частичном связывании с белком АТ III, увеличивая тем самым способность к нейтрализации фактора Ха. В результате нейтрализации происходит ингибирование формирования тромбов и тромбина. Активный компонент не инактивирует тромбин и не оказывает влияние на тромбоциты.

Показания:

для профилактики тромбоэмболических осложнений у тех пациентов, которые перенесли тяжелые ортопедические операции на нижних конечностях; наличие тяжелого венечного синдрома, который проявляется периодичной стенокардией или инфарктом миокарда; закупорка легочной артерии; острый тромбоз глубоких вен; терапия закупорки вен у пациентов нехирургического направления; острый патогномоничный синдром поверхностных вен нижних конечностей, с отсутствием закупорки глубоких вен; лечение острой тромбоэмболии легочной артерии.

Возможное побочное действие: кроветворная система: геморрагия (включительно внутримозговая и внутричерепная), талассемия, тромбоцитопения, нарушение свертываемости крови, аномалия тромбоцитов; обмен веществ: гипокалиемия; пищеварительная система: рвота, тошнота, гастрит, диспепсия; дыхательная система: отдышка, кашель (в редких случаях).

Прямые (селективные) ингибиторы тромбина (бивалирудин, дабигатран, аргатробан)

"

Нефракционированный гепарин обычно получают из слизистой кишечника или бычьего легкого. В результате этой экстракции полисахариды деградируют в гетерогенную смесь с молекулярной массой от 300 до 30 000 кДа. Все нефракционированные гепарины должны быть стандартизированы.

Низкомолекулярный гепарин получают путем фракционирования, химического гидролиза, деполимеризации. Коммерческие препараты имеют среднюю молекулярную массу 5000 кДа, т.е. от 1000 до 10 000 кДа. Следует заметить, что НМГ, продуцированные различными способами, имеют индивидуальные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики и не всегда бывают взаимозаменяемы. По механизму действия антикоагуляционные эффекты НМГ отличаются от эффектов обычного гепарина, потому что:

Соотношение антитромбина к антифактору Ха уменьшается с 1: 1 до 1: 4;
фармакокинетические свойства имеют заметную межвидовую вариабельность по крайней мере в отношении связывания с протеинами;
снижается взаимодействие с тромбоцитами по сравнению с гепарином.

Низкомолекулярный гепарин имеют некоторые преимущества перед гепарином. При подкожном введении НМГ достигает максимального уровня в через 2-3 час, а период полувыведения составляет около 4 час (т.е. в 2 раза больше, чем у стандартного гепарина). При таком введении биодоступность НМГ составляет 90%, а гепарина - 20%. НМГ имеют более предсказуемый ответ на введение, что говорит об отсутствии необходимости постоянного мониторинга. НМГ эффективны так же, как и обычный гепарин, при предотвращении и лечении тромбоза вен, но гораздо реже могут давать осложнения в виде кровотечения.

Эноксапарин натрия был первым НМГ, одобренным в США для предотвращения тромбоза глубоких вен после операций на бедре. Более того, эноксапарин был одобрен как средство для ежедневного стационарного или амбулаторного применения. Эноксапарин сравнивался со стандартным гепарином при лечении острой коронарной недостаточности, включая нестабильную стенокардию и острый инфаркт миокарда. Исследования показали, что эноксапарин эффективнее гепарина при остром инфаркте миокарда. Дозировка эноксапарина при лечении тромбоза глубоких вен или легочной эмболии составляет 30 мг подкожно 2 раза в день в течение 6 сут или больше в зависимости от клинической ситуации. Побочные эффекты: кровотечения, тромбоцитопения и местное раздражение.

Период полувыведения в сыворотке крови другого НМГ (ревипарина) составляет 3,3 час.

Тромбогенные эффекты тромбина играют центральную роль в мультифакторном патогенезе тромботических расстройств. Инактивация этого фермента или прекращение его образования может ингибировать тромбин-индуцированный тромбоз.

Гирудин - протеин (7 кДа), состоящий из 65 аминокислот. Этот протеин выделяют из слюнных желез медицинской пиявки, он является специфическим антагонистом тромбина. Рекомбинантный аналог гирудина, лепирудин, выделенный из дрожжевых клеток, также разрешен к применению. Лепирудин и его аналоги являются сильными прямыми ингибиторами тромбина. В отличие от гепарина (которому требуется антитромбин III для ингибирования тромбина), лепирудин сразу действует на тромбин. Теоретически прямое ингибирование тромбина безопаснее, т.к. оно не влияет на функцию тромбоцитов. Более того, оно не вызывает тромбоцитопению.

Низкомолекулярные гепарины

И.И. Староверов

Если попросить любого практикующего врача назвать самый известный препарат из группы антикоагулянтных средств, можно не сомневаться, что подавляющее большинство врачей назовет гепарин. Нефракционированный гепарин (НФГ), влияющий на все фазы свертывания крови, используется в лечении и профилактике тромбозов и эмболий как в терапевтической, так и в хирургической практике.

В то же время НФГ имеет ряд известных недостатков. Один из них обусловлен фармакокинетикой препарата: НФГ способен образовывать неспецифические связи с белками и клетками крови и сосудов, что приводит к непредсказуемому антикоагулянтному ответу на введение препарата у одних пациентов и необходимости введения очень больших доз НФГ у других (резистентность к гепарину). Лечение НФГ ассоциируется с развитием тромбоци-топении (около 3% на 5-15-й день терапии) и остеопороза (2-3% больных на фоне терапии дольше 3 мес). Полисахариды, из которых состоит молекула НФГ, имеют молекулярную массу от 3000 до 30000 дальтон.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) получают с помощью различных способов деполимеризации НФГ, т.е. они являются частью его молекул со средней молекулярной массой 4000-6000 дальтон. НФГ и НМГ являются непрямыми ингибиторами тромбина, так как для осуществления анти-коагулянтного действия им нужен кофактор - антитромбин. Комплекс антитромбин-гепарин в 1000 раз быстрее инактивирует тромбин (II фактор) и Ха-фактор. Длина молекулы НФГ (>18 сахарных остатков) достаточна для ингибирования и II и Ха-факторов свертывания, а НМГ (короткая молеку-

Игорь Иванович Староверов -

докт. мед. наук, зав. клиническим отделением неотложной кардиологии Института кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ и СР РФ, Москва.

ла) - только для инактивации фактора Ха. Небольшой размер молекулы НМГ определяет улучшенную биодоступность препарата, достигающую 90% после подкожной инъекции, стабильный и предсказуемый антикоагулянт-ный эффект, а также существенное уменьшение частоты развития остео-пороза и тромбоцитопении (табл. 1).

В связи с предсказуемостью действия НМГ контроль лабораторных показателей при их применении не нужен (табл. 2) - доза рассчитывается в зависимости от массы тела больного.

НМГ можно лишь условно назвать новым классом анти-коагулянтных средств, так как опыт применения их в клинической практике превышает 20 лет. Наиболее изучены сегодня три представителя этой группы: надропарин (Фраксипарин), дальтепарин (фрагмин), энокса-парин (клексан) (табл. 3). Эти препараты активно вытесняют из клинической практики НФГ и становятся средством первой линии в лечении и профилактике венозного тромбоза, тромбоэмболии легочной артерии и лечении острых коронарных синдромов.

Противопоказания к назначению НМГ:

Непереносимость НФГ, так как НМГ получают из НФГ путем химической и ферментативной деполимеризации;

Активное кровотечение. При наличии любого заболевания или состояния, сопровождающегося повышенным риском

кровотечений, необходимо оценить потенциальную пользу и риск применения;

Наличие в анамнезе тромбоцитопе-нии, вызванной гепарином. НМГ не следует применять для ее лечения.

НМГ отличаются друг от друга по фармакокинетическим, биологическим и биофизическим свойствам, связанным с технологическими особенностями производства. Это необходимо помнить врачу при анализе результатов клинических испытаний любого препарата этого класса.

Таблица 1. Характеристика гепаринов

Характеристика НФГ НМГ

Биодоступность, % 25-30 90-95

Время полужизни в плазме короче длиннее

Влияние на тромбоциты ++ +/-

Влияние на гемостаз ++ +/-

Остеопороз ++ +/-

Тромбоцитопения ++ +

Таблица 2. Контроль антикоагулянтной терапии

Оральные НФГ НМГ антикоа-

Профилактика

АЧТВ или концентрация гепарина в плазме

Обозначения: АЧТВ - активированное частично тромбопластиновое время (целевой уровень - 2-кратное превышение уровня нормы); МНО - международное нормализованное отношение.

Таблица 3. Особенности фармакокинетики НМГ

Дальте- Энокса- Нодра-парин парин парин

Параметр

Молекулярный вес (средний)

Время полужизни в плазме, ч

Отношение анти Ха/анти На активность

Биодоступность, %

Таблица 4. Частота осложнений при лечении ТГВ в стационаре и дома

Осложнение НМГ НФГ НМГ НФГ

(П = 247) (П = 253) (П = 202) (П = 198)

ТЭЛА, % 5,3 6,7 6,9 8,5

Большое 0,5 2,0 2,0 1,2

кровотечение, %

Смерть, % 6,9 8,0 4,0 6,3

Таблица 5. Метаанализ исследований НФГ против НМГ

Осложнение НМГ (%) НФГ (%) RR НМГ (%) НФГ (%) RR

ТГВ 5,3 6,7 0,79 13,8 21,2 0,68

ТЭЛА 0,3 0,7 0,44 1,7 4,1 0,43

Большое кровотечение (1\1игтоЬште^ 1992) 2,6 2,6 1,01 0,9 1,3 0,75

Обозначения: ЯЯ - средний риск.

Профилактика и лечение венозных тромбозов и эмболий

Только в США в течение 1 года от тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) гибнет от 100000 до 200000 больных (это больше, чем число случаев смерти, связанных с раком груди и гибели в результате дорожно-транспортных происшествий вместе взятых). Диагностируют при жизни больного ТЭЛА менее чем в 70% случаев в хирургических клиниках и менее 30% -в терапевтических. По перечисленным ниже клиническим и лабораторным показателям можно выделить группу риска больных, у которых угроза тромбоза глубоких вен (ТГВ) и ТЭЛА наиболее высока:

Клинические данные

Тромбоэмболия в анамнезе

Онкология

Возраст >70 лет

Ожирение

Длительное

обездвиженное

положение

Застойная сердечная недостаточность

Хирургия

Беременность

Варикозное расширение вен

Оральные контрацептивы

Длительные поездки (самолет, автомобиль и т.д.)

Лабораторные данные

Дефицит антитромбина III

Дефицит протеина С

Дефицит протеина Б

Дефицит кофактора 2 гепарина

Резистентность к активированному протеину С

Гипергомоцистеи-немия

Высокий уровень фактора XI

Высокий уровень фактора VIII

Показано, что применение НМГ безопасно и не менее эффективно, чем лечение ТЭЛА НФГ, а потребительские свойства НМГ - подкожный путь введения и отсутствие необходимости лабораторного контроля -делают их назначение предпочтительным. Для этого используют следующую схему лечения: дальтепа-рин 100 Ед/кг 2 раза в сутки, энокса-парин 100 Ед/кг 2 раза в сутки, надро-парин 90 Ед/кг 2 раза в сутки.

Продолжительность лечения составляет 5-10 дней. В ряде клинических исследований влияние НФГ и НМГ на ТГВ сравнивали, оценивая вено-граммы до начала лечения и на 10-й день терапии. Метаанализ этих исследований, проведенный в 1996 г. Б. Э^адива, показал, что уменьшение размеров тромба отмечено в 64% случаев лечения НМГ и в 50% у больных, получавших НФГ. Увеличение размеров тромбов отмечено у 6 и 12% пациентов соответственно. Указанные различия достоверны.

Снижение относительного риска ТГВ и ТЭЛА при использовании НМГ против НФГ составляет: для Фракси-парина 0,61 и 0,32, для дальтепарина 0,9 и 1,0, для эноксапарина 0,96 и 0,65 соответственно.

Таким образом, можно согласиться с мнением, высказанным в 2001 г. М1втеН1, что Фраксипарин является единственным НМГ, эффективным для лечения ТГВ при наличии или отсутствии ТЭЛА.

В конце прошлого века были проведены два простых по построению исследования, в которых больные с диагностированным ТГВ были разделены на две группы. Первую госпитализировали и лечили в стационаре с помощью внутривенных инфузий НФГ, а вторую лечили НМГ дома. Оказалось, что эффективность и безо-

пасность лечения больных практически не отличались (табл. 4).

Результаты этих исследований важны с экономической и практической позиций, так как обосновывают новый подход к лечению огромного числа больных с ТГВ. Появление НМГ с пролонгированным действием, таких как Фраксипарин форте, когда для достижения эффекта достаточно однократной подкожной инъекции препарата в сутки, делает лечение этих больных в домашних условиях все более реалистичным и экономичным.

Тромбопрофилактика в хирургии

Вопросы профилактики тромбозов и эмболий в общей хирургии (абдоминальной, торакальной, ортопедии, у онкологических больных) до настоящего времени чрезвычайно важны. Доказана эффективность введения 5000 Ед. НФГ подкожно за 2 ч до операции и через 8-12 ч после. Это позволяет снизить риск венозных тром-боэмболий на 70% и летальной ТЭЛА на 50%. Тромбопрофилактика с использованием Фраксипарина, энокса-парина и дальтепарина оказалась сравнимой по эффективности с НФГ (табл. 5).

Острые коронарные синдромы

В основе развития острых коронарных синдромов (ОКС) лежит единый патогенетический механизм, когда в результате повреждения атеросклеро-тической бляшки в крови появляется основной активатор свертывания -

тканевой фактор (ТФ). ТФ связывается с VII и VIIа факторами и активирует Х- и Ха-факторы, что приводит к тромби-немии и образованию фибрина. Поэтому применение при обострении ИБС препаратов, ингибирующих активность и образование основных факторов свертывания - тромбина (II фактор) и Ха-фактора, является патогенетически оправданным способом лечения тромбоза внутри просвета коронарной артерии.

Исследование эффективности дальтепарина при ОКС без подъема сегмента БТ проведено в 32 крупных исследованиях. В исследовании РЯ^С изучали низкомолекулярный гепарин в период госпитализации больного (1-6-й день) и после выписки из стационара (6-40-й день) дома. К 6-му дню суммарная точка (смерть, ИМ, реваскуляризация) оказалась на 62% меньше в сравнении с больными, получавшими аспирин. Однако к 40-му дню эти различия уже отсутст-

вовали. В исследовании FRIC лечение НМГ сравнивали с НФГ в острой фазе. Оба препарата к 6-му дню болезни оказались примерно равной эффективности по числу коронарных событий - 9,3 и 7,6% соответственно. Продолжение лечения дальтепарином до 45-го дня болезни выявило преимущества терапии в сравнении с ацетилсалициловой кислотой. Продление терапии дальтепарином (5000 Ед.

2 раза в день) до 3 мес (FRISC II) не привело к улучшению прогноза через

3 и 6 мес наблюдения.

Исследование эноксапарина у больных ОКС в исследовании ESSENCE показало преимущества НМГ над НФГ. Суммарная конечная точка достоверно снизилась к 14-му (19,8 и 16,6% соответственно) и 30-му дню (23,3 и 19,8% соответственно), а также через год (35,7 и 32% соответственно).

Результат исследования TIMI 11 В подтвердил преимущества НМГ над

НФГ Число конечных точек к 8-му и 43-му дням болезни снизилось на фоне эноксапарина (12,4 и 14,5%, а также 17,3 и 19,7% соответственно).

Надропарин у больных ОКС оказался эффективнее плацебо, а в исследовании FRAXIS продемонстрировал сравнимую с НФГ эффективность.

Дальтепарин 120 Ед/кг каждые 12 ч подкожно в течение 5-8 дней;

Эноксапарин 1 мг/кг подкожно каждые 12 ч в течение 2-8 дней до 12,5 дней;

Надропарин 86 Ед/кг подкожно каждые 12 ч в течение 4-8 дней.

Применение НМГ при лечении больных острым коронарным синдромом без подъема ST стало обязательным в странах Европы, а затем и в США, что отражено в соответствующих профессиональных рекомендациях (ESC за 2002 г и АСС/АНА за 2003 г.). é

АТМОСФЕРА

Т ■ rrur.i/irii!j!ri

Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Кардиология"

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 44 руб., на один номер - 22 руб. Подписной индекс 81609.

Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Нервные болезни"

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 44 руб., на один номер - 22 руб. Подписной индекс 81610.

Продолжается подписка на научно-практический журнал "Атмосфера. Пульмонология и аллергология"

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ

Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода по каталогу агентства "Роспечать" - 66 руб., на один номер - 33 руб. Подписной индекс 81166.