HIV antiretrovírusové. Ako sa vysporiadať s vedľajšími účinkami liečby HIV? Celoživotná liečba infekcie HIV

O hydroxymočovinu je veľký záujem, takže výskum bude pokračovať v hodnotení jej potenciálnej úlohy ako doplnku pri antivírusovej terapii. Hydroxymočovina sa používa ako súčasť rôznych režimov vysoko aktívnej antiretrovírusovej terapie (HAART), najmä tých, ktoré obsahujú didanozín (ddl), s ktorými má synergické účinky proti HIV.

Toto nový prístup k antiretrovírusovej terapii sa vyvíja selektívna supresia bunkovej ribonukleotidreduktázy hydroxymočovinou. Inhibícia ribonukleozidreduktázy významne znižuje zásoby intracelulárneho dioxyribonukleozidtrifosfátu. Napríklad, hoci hydroxymočovina nie je primárnym antiretrovírusovým činidlom, inhibuje replikáciu HIV nepriamo blokovaním reverznej transkriptázy, ktorá je závislá od intracelulárneho dioxyribonukleozidtrifosfátu ako substrátu.

Niekoľko klinických štúdií demonštruje in vitro a in vivo účinnosť hydroxymočoviny pri inhibícii replikácie HIV pri použití v kombinácii s ddl a inými nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy. Štúdie tiež naznačujú, že schopnosť hydroxymočoviny obmedziť počet CD4+ T-lymfocytov v cieľových bunkách môže tiež prispieť k aktivite tohto liečiva in vivo v kombinácii s antiretrovírusovými látkami.

Predbežné štúdie ukazujú, že režimy obsahujúce hydroxymočovinu podstatne inhibujú replikáciu vírusu, keď sa začnú počas primárnej sérokonverzie HIV (pozri nižšie). Najmenej jeden pacient v malej kohorte mal veľmi nízky provírusový rezervoár periférnej krvi, keď bol liečený hydroxymočovinou, ddl a inhibítormi proteázy a po prerušení HAART si udržal nedetegovateľnú vírusovú záťaž. V inej skupine bolo hlásené, že dvaja pacienti užívajúci iba ddl a hydroxymočovinu mali po ukončení liečby abstinenčný syndróm. Tretia skupina však zistila, že plazmatická HIV RNA sa rýchlo vrátila na vysoké hladiny po prerušení liečby HAART s hydroxymočovinou alebo bez nej počas primárnej infekcie HIV. Avšak jeden pacient z tejto štúdie mal menej ako 50 kópií HIV RNA na ml plazmy počas 46 týždňov po ukončení HAART. Tento prípad naznačuje, že včasná terapia môže príležitostne vyvolať „remisiu“ replikácie HIV.

Má tiež zmysel skúmať potenciálny účinok hydroxymočoviny na rezervoár HIV u pacientov, ktorí dosiahnu nedetegovateľné hladiny plazmatickej RNA na HAART. Hydroxymočovina je relatívne malá molekula, ktorá môže prechádzať cez hematoencefalickú bariéru, a teda je schopná prejsť aj cez hematoencefalickú bariéru.

Okrem toho môžu tieto antiretrovírusové látky významne inhibovať proces čiastočnej reverznej transkripcie v rámci celej dĺžky reverznej transkripcie, čo je krok potrebný na integráciu vírusu do hostiteľského genómu. Ak sa reverzná transkriptáza normálne zadržiava v niektorých bunkových rezervoároch reprodukčného systému, ako v iných bunkových zásobách, hydroxymočovina môže ďalej oddialiť reverznú transkripciu a znížiť integráciu provírusu v bunkách reprodukčného systému. Táto hypotéza naznačuje, že hydroxymočovina môže byť hlavným kandidátom na zníženie alebo zastavenie vývoja provírusu HIV a replikácie vírusových rezervoárov.

Nedávne štúdie hodnotili hydroxymočovinu, ddl a inhibítory proteázy počas akút HIV infekcia. Tento režim viedol k nedetegovateľnej virémii (v klinických štúdiách) a významne znížil latentne infikované CD4+ T lymfocyty u niektorých z týchto pacientov. Iné štúdie však ukázali, že HAART bez hydroxymočoviny pri infekcii HIV tiež umožňuje väčšine pacientov dosiahnuť nedetegovateľnú plazmatickú vírusovú RNA a môže znížiť latentný rezervoár T-lymfocytov. Podobný prístup s použitím nukleozidového analógu abakaviru a inhibítora proliferácie lymfocytov kyseliny mykofenolovej by tiež mohol zmeniť reziduálnu replikáciu HIV.

Jednou z metód imunoterapie počas prestávky HAART je metóda PANDAs, ktorá zahŕňa hydroxyúriu, ktorá nespôsobuje mutáciu HIV a kompenzačný ddl, ktorý ju spôsobuje. Intermitentná HAART terapia je teda kontrolovaná. Autori (Lor F. et al., 2002) zaznamenali zvýšenie hladiny interferónu. Tento spôsob účinku možno prirovnať k "terapeutickej" vakcíne, ktorá ako špecifický antigén indukuje T bunky.

autovakcinácia

pacientov bez liečby z dôvodu vysokej vírusovej záťaže bez HIV imunitnej odpovede
na pozadí HAART, pod prahovou úrovňou HIV nemôže stimulovať špecifickú HIV imunitu
Pacienti počas obdobia prestávky HAART môžu zvýšiť imunitnú odpoveď v dôsledku posilňovacieho účinku.
Panda vyvoláva špecifickú imunitnú odpoveď, pretože počet HIV prekračuje prahovú úroveň, ktorá môže zvýšiť bunkovú imunitnú odpoveď, ale vírusová záťaž je pod prahovou úrovňou.

Nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy

(NNRTI) sú najnovšou triedou látok, ktoré zastavujú replikáciu HIV. Tieto antiretrovírusové látky pôsobia v tomto procese rovnakými krokmi ako nukleozidové inhibítory RT, ale iným spôsobom. Neintegrujú sa do rastúceho reťazca DNA, ale viažu sa priamo na reverznú transkriptázu v blízkosti jej katalytického miesta, čím bránia konverzii HIV RNA na DNA. Každé z liečiv v tejto triede má jedinečnú štruktúru, ale všetky inhibujú iba replikáciu HIV-1, ale nie sú aktívne proti HIV-2.

Zásadné obmedzenie použitia MPIOT ako monoterapie je spojené s rýchlym rozvojom vírusovej rezistencie, možná je skrížená rezistencia vírusu na rôzne NNRTI (nie však na nukleozidové RT inhibítory), čo je spojené s výskytom mutácií v RT. NNRTI sú synergické s väčšinou nukleozidových analógov a inhibítorov proteáz. čo umožňuje viac času na ich použitie v kombinovanej terapii.

V súčasnosti sa vo svetovej praxi na liečbu HIV infekcie používajú tri NMIOT - delavirdín, pevirapin, efavirepc (Stocrip).

Delavirdín (Rcscriptor, Upjohn) - antiretrovírusové lieky, dostupné v tabletách po 100 mg, denná dávka je 1200 mg (400 mg x 3); 51 % liečiva sa vylučuje močom, 44 % stolicou.

Delavirdín sa metabolizuje systémom cytochrómu P450 a inhibuje jeho enzýmy. Keďže metabolizmus mnohých najbežnejších liekov je tiež spojený s cytochrómovým systémom, delavirdín má výraznú liekovú interakciu, napríklad s fenobarbitalom, cimetidínom, ranitidínom, cizanrínom atď. látky a druhý klesá, preto treba delavirdin užiť hodinu pred alebo po užití ddl. Na rozdiel od toho, súčasné podávanie delavirdínu a indinaviru alebo saquinaviru zvyšuje plazmatické hladiny inhibítorov protsázy, preto sa odporúča znížiť dávku týchto liekov, ak sa užívajú spolu s delavirdipom. Neodporúča sa používať rifabutín a rifampiín spolu s delavirdínom.

Najcharakteristickejším prejavom toxicity delavirdínu je vyrážka.

Nevirapín (Viramune, Boehringer Ingelheim) - lieková forma- 200 mg tablety a perorálna suspenzia. Nevirapín sa viaže priamo na reverznú transkriptázu, čo spôsobuje deštrukciu katalytického miesta enzýmu a blokuje aktivitu RNA a DNA závislej polymerázy. Nevirapín nekonkuruje nukleozidtrifosfátom. Antiretrovírusové lieky prenikajú do všetkých orgánov a tkanív, vrátane placenty a centrálneho nervového systému. Užíva sa podľa schémy: prvých 14 dní - 200 mg x 1-krát denne, potom 200 mg 2-krát denne. Metabolizované systémom cytochrómu P450. indukciou jeho enzýmov; 80 % látky sa vylučuje močom. 10% - s výkalmi.

Je známe, že pri ionoterapii na nevirapín sa rýchlo vytvárajú rezistentné kmene HIV, preto sa odporúča používať tieto antiretrovírusové lieky iba v kombinovanej liečbe s antiretrovírusovými liekmi. Existujú dôkazy o súbežnom podávaní nevirapínu ddl alebo s AZT/ddl u detí so symptomatickou infekciou HIV. Výsledky štúdie ukázali, že kombinovaná liečba bola vo všeobecnosti skreslená, avšak niekedy boli pacienti, ktorí dostávali nevirapín, nútení prerušiť liečbu z dôvodu závažných kožných vyrážok. Prebiehajú klinické skúšky na ďalšie skúmanie účinnosti nevirapínu pri prevencii perinatálnej infekcie HIV.

Viramune (nevirapine) je vysoko účinný v počiatočnej aj udržiavacej antiretrovírusovej kombinovanej liečbe. Je veľmi významné, že Viramune je vysoko účinný ako u pacientov s vyvinutou rezistenciou na inhibítory proteáz, tak aj u pacientov s intoleranciou na túto skupinu liekov. Treba poznamenať, že tieto antiretrovírusové lieky normalizáciou metabolizmu tukov znižujú vedľajšie účinky inhibítory proteázy.

Viramune je dobre tolerovaný pacientmi pri dlhodobom používaní, existujú skúsenosti s používaním viac ako 7 rokov:

Spektrum nežiaducich účinkov je predvídateľné.
Neovplyvňuje duševný stav a nespôsobuje lipodystrofiu.
Denná dávka pri udržiavacej kombinovanej liečbe sú 2 tablety jedenkrát alebo 2-krát jedna tableta denne.
Príjem nezávisí od príjmu a charakteru jedla.
Viramune je vysoko účinný v úvodnej a udržiavacej antiretrovírusovej kombinovanej liečbe u detí a dospelých s nízkou aj vysokou vírusovou záťažou; vysoko účinný a najhospodárnejší pri prevencii perinatálneho prenosu infekcie HIV-1; účinné u pacientov s vyvinutou rezistenciou na inhibítory proteáz; nemá skríženú rezistenciu na inhibítory proteázy a nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy.

Viramun® má jedinečnú biologickú dostupnosť – viac ako 90 %; rýchlo preniká do všetkých orgánov a tkanív, vrátane placenty, nervového systému a materského mlieka.

Široké kombinované možnosti v režimoch s prakticky všetkými antiretrovírusovými liekmi a liekmi na liečbu oportúnnych infekcií.

V štúdiách vykonaných P. Barreiro et al., 2000 sa hodnotila účinnosť a bezpečnosť prechodu z inhibítorov proteáz na nevirapín u pacientov s vírusovou záťažou menšou ako 50 buniek na ml. Zo 138 pozorovaných pacientov, ktorí mali takúto vírusovú záťaž a dostávali liečebné režimy vrátane inhibítorov proteáz počas 6 mesiacov, 104 prešlo na nevirapín a 34 pokračovalo v predchádzajúcej liečbe. Autori dospeli k záveru, že nahradenie inhibítorov proteáz nevirapínom je virologicky aj imunologicky bezpečné, poskytuje významné zlepšenie kvality života a u polovice pacientov zlepšuje zmeny tvaru tela spojené s lipodystrofiou po 6 mesiacoch liečby, hoci hladina lipidov porucha v sére zostáva nezmenená. V ďalšej štúdii RuizL. a kol., 2001 zistili, že Režim viazaný na IP liečba, vrátane nevirapínu, sa ukázala ako účinná alternatíva pre pacientov. Triterapia založená na NVP dosiahla u pacientov trvalú kontrolu hladín HIV RNA a zlepšenú imunologickú odpoveď po 48 týždňoch sledovania. Prechod na nevirapín sa výrazne zlepšil Lipidový profil v skupine A, hoci na konci štúdie nebol medzi skupinami žiadny rozdiel.

Nevirapín je vysoko účinný a ekonomický pri prevencii vertikálneho prenosu HIV z matky na plod. Náklady na priebeh liečby sú asi 100-krát lacnejšie ako iné liečebné režimy (pozri nižšie). Zároveň sa frekvencia prenosu HIV zníži 3-4 krát. Tieto antiretrovírusové lieky nie sú skrížene rezistentné s inhibítormi proteáz a nukleozidovými analógmi a sú dobre tolerované pri dlhodobom používaní.

Interakcia nevirapínu s nukleozidovými analógmi (azidotymidín, videx alebo chivid), ako aj s inhibítormi proteázy (sachinavir a indinavir) si nevyžaduje úpravu dávkovacieho režimu.

Pri kombinovanom použití nevirapínu s inhibítormi proteázy, perorálnymi kontraceptívami, rifabutínom, rifampicínom sa plazmatické koncentrácie týchto látok znižujú, preto je potrebné starostlivé sledovanie.

Na 7. konferencii o retrovírusoch a oportunistických infekciách (San Francisco, 2000) bola hlásená kombinácia nevirapínu s combivirom. Ukázalo sa, že kombinácia combivir/nevirapín je významne aktívnejšia ako režim obsahujúci combivir a nelfinavir. U pacientov liečených kombináciou combiviru a nevirapínu sa po 6 mesiacoch od začiatku terapie hladina vírusovej záťaže výrazne znížila až nedetegovateľne a zvýšila sa hladina CD buniek. Zároveň bola pacientom predpísaná liečba s počiatočnou vírusovou záťažou viac ako 1500 kópií RNA na ml ešte pred rozvojom AIDS. Treba poznamenať, že 39 % liečených boli injekční užívatelia drog a pred touto liečbou nedostali antiretrovírusovú liečbu. V porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali nelfinavir s combivirom, kombinácia nevirapín + combivir mala u pacientov menšiu pravdepodobnosť nežiaducich účinkov a kvôli lepšej znášanlivosti sa musela menej často vysadiť. Podľa všeobecne uznávaných údajov má však nelfinavir na rozdiel od nevirapínu menej výrazné vedľajšie účinky. Vzhľadom na to možno alternatívne alebo postupne odporučiť 2 schémy.

Ostatné NNRTI sú v štádiu klinických skúšok, medzi nikloviridy – nekompetitívne antiretrovírusové lieky, inhibítory HIV-1, sú jedinečné v štruktúre, majú rovnaký mechanizmus účinku pre všetky NNRTI a vyznačujú sa rýchlym rozvojom vírusovej rezistencie.

DuPont-Merk vyvinul nový nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy efavirenz (Efavirenz, Sustiva, DMP-266, Stokrin), ktorý má dlhý polčas rozpadu (40-55 hodín), a teda jednorazovú dávku 600 Mr/cyT je možné (AIDS Clinical Care, 1998). Efavirenz je v súčasnosti schválený na použitie v Rusku.

Tieto antiretrovírusové lieky boli zavedené v roku 1998. V kombinácii s dvoma inhibítormi reverznej transkriptázy bol efavirenz účinnejší ako inhibítory proteázy a nevirapín. Efavirenz inhibuje HIV rýchlejšie a dlhšie až na 144 týždňov.

Výhodou použitia efavirenzu oproti iným liekom je jeho dlhý polčas (48 hodín). Efavirenz je dobre tolerovaný. Počiatočný vedľajší účinok na CNS je výrazne znížený po niekoľkých prvých týždňoch liečby. J.van Lunzen (2002) navrhuje nový formulár liek - 600 mg v jednej tablete, ktorá sa užíva 1-krát denne namiesto 3 tabliet po 200 mg. To uľahčuje prijatie a znižuje faktor zábudlivosti, čím sa zlepšuje adherencia k terapii.

AT špeciálne štúdium(Montana trial, ANRS 091) ponúka kombináciu nového lieku - emitricitabínu (emitricitabínu) 200 mg, ddl -400 mg a efavirenzu 600 mg jednorazovo. Všetky lieky sa podávajú pred spaním. Zároveň sa u 95 % pacientov po 48 týždňoch znížila hladina vírusovej záťaže a hladina CD4 T-lymfocytov sa zvýšila o 209 buniek.

Domáce antiretrovírusové lieky

Domáci azidotymidín (thimazid) je dostupný v kapsulách po 0,1 g a odporúča sa na použitie v situáciách, keď je indikované použitie regroviru, zidovudínu (Glaxo Wellcam). Jeden z najúčinnejších domáce drogy je fosfazid, ktorý vyrába Asociácia AZT pod obchodným názvom Nikavir (5"-N-fosfonát sodná soľ azidotymidínu), tablety 0,2 g. Nikavir patrí do triedy inhibítorov HIV reverznej transkriptázy. Antiretrovírusové lieky sú chránené nielen ruskými, ale aj zahraničnými patentmi.

Nikavir je svojou chemickou štruktúrou, mechanizmom účinku, antivírusovou aktivitou blízky azidotymidínu široko používanému na liečbu HIV infekcie (Timazid, Retrovir), je však pre telo oveľa menej toxický (6-8 krát) a má predĺžený účinok, to znamená, že dlhšie zostáva v krvi v terapeutickej koncentrácii, čo umožňuje predpokladať schému jeho podávania raz denne.

V štádiu predklinických štúdií sa tiež ukázalo, že biologická dostupnosť a bioekvivalencia nicaviru sú porovnateľné s azidotymidínom: nie je mutagénny. Poškodzujúce DNA, karcinogénne a alergénne účinky. Nepriaznivý vplyv na vývoj plodu počas tehotenstva bol zaznamenaný len pri použití 20-násobných terapeutických dávok (pri použití 10-násobných terapeutických dávok nebol zaznamenaný).

Výsledky testov ukázali vysokú terapeutickú účinnosť nikaviru u pacientov, ktorí užívali antiretrovírusové lieky vo forme monoterapie aj ako súčasť kombinovanej terapie. Pozorovalo sa zvýšenie hladiny CD4-lymfocytov v priemere o 2-3 krát, zníženie mediánu hladiny HIV RNA (vírusová záťaž) v priemere o 3-4 krát (viac ako 0,5 log/l.). u prevažnej väčšiny pacientov (73,2 % Pozitívny terapeutický účinok (obnovenie imunitného stavu a zníženie rizika vzniku oportúnnych ochorení) bol stabilný pri všetkých študovaných denných dávkach: od 0,4 g do 1,2 g v 2-3 dávkach.

Štandardná odporúčaná schéma je Nikavir 0,4 g dvakrát denne. Pre deti: 0,01-0,02 g na kilogram telesnej hmotnosti v 2 rozdelených dávkach. Odporúča sa užívať antiretrovírusové lieky pred jedlom a vypiť pohár vody. S léziami centrálnej nervový systém retrovírus, liek sa predpisuje v dennej dávke 1,2 g. Pri závažných nežiaducich účinkoch (nepravdepodobných) sa denná dávka u dospelých znižuje na 0,4 g a u detí na 0,005 g na kilogram hmotnosti. Priebeh liečby je neobmedzený, v prípade potreby prerušované cykly najmenej tri mesiace.

Nikavir je dobre tolerovaný nielen dospelými, ale aj deťmi. Vedľajšie účinky spoločné pre iné antiretrovírusové lieky, ako je nauzea, vracanie, bolesti hlavy, hnačka, myalgia, anémia, trombocytopénia, neutropénia, sa u pacientov počas celého obdobia užívania Nikaviru prakticky nepozorovali. Výsledky štúdií navyše ukazujú možnosť použitia nikaviru u pacientov, u ktorých sa počas predchádzajúcej terapie vyvinula intolerancia na azidotymidín (retrovir, tymazid). Vývoj rezistencie na Nikavir nebol zaznamenaný počas dlhodobého (viac ako jedného roka) užívania. Nízka toxicita lieku otvára vyhliadky na jeho použitie ako profylaktického činidla s rizikom infekcie HIV.

Vzhľadom na vyššie uvedené existujú všetky dôvody považovať Nikavir za sľubný liek na liečbu infekcie HIV, ktorý má vážne výhody oproti podobné lieky v súčasnosti sa používa vo svetovej klinickej praxi a vytvorenie Nikaviru je nepochybným úspechom domácej vedy a techniky.

Domáce antiretrovírusové lieky "Nikavir" sú 2-3 krát lacnejšie ako zahraničné ("Retrovir", "Abacavir", "Epivir" Glaxo Wellcome lnc, "Videx", "Zerit" Bristol-Myers Squit Corn a ďalšie).

Výsledky použitia nicaviru v trojzložkovej kombinovanej antiretrovírusovej terapii s použitím inhibítorov reverznej transkriptázy: nicavir, videx a nenukleozidový inhibítor viramune u 25 dospelých pacientov boli veľmi účinné a neboli sprevádzané žiadnymi vedľajšími účinkami. V posledných rokoch sa počet antiretrovírusových liekov neustále zvyšuje, liečba HIV pozitívnych jedincov sa stala komplexnou a neustále sa zlepšuje. Pri predpisovaní antiretrovírusovej liečby sa rozlišujú pacienti s asymptomatickou a symptomatickou infekciou HIV a medzi nimi kategória ľudí s pokročilým štádiom ochorenia. Samostatne sa zvažujú prístupy k vymenovaniu antiretrovírusovej terapie v akútnej fáze ochorenia, ako aj základné princípy zmeny neúčinných režimov alebo ich jednotlivých zložiek.

, , , , , , , ,

Inhibítory reverznej transkriptázy - nukleozidové analógy

Nukleozidové analógy majú mierne modifikovanú štruktúru prírodných nukleozidov tymidínu, cytidínu, adenozínu alebo guanozínu. Intracelulárne sú tieto antiretrovírusové lieky konvertované bunkovými enzýmami na aktívne trifosfátové formy, ktoré HIV reverzná transkriptáza omylom používa namiesto prirodzených nukleozidtrifosfátov na predĺženie reťazca DNA. Rozdiely v štruktúre analógov a prirodzených nukleozidov však znemožňujú pripojenie ďalšieho nukleotidu v rastúcom reťazci vírusovej DNA, čo vedie k jeho ukončeniu.

Najviac študovaným antiretrovírusovým liekom zahrnutým do komplexu antivírusových látok je azidotymidín.

Azidotymidín (3"-azido, 2"3"-dideoxytymidín, AZT, zidovudin, retrovir; Glaxo-Smithklein) - syntetické antiretrovírusové liečivá, analógy prírodného tymidínového nukleozidu - bol navrhnutý na liečbu pacientov s infekciou HIV v roku 1985 a na dlhú dobu bol jedným z najúčinnejších antivírusových činidiel.

V Rusku sa AZT predáva pod obchodným názvom Thimazid. Druhý domáci nukleozidový analóg fosfazid je tiež derivátom azidotymidínu, je tiež schválený na široké použitie.

Vo vnútri bunky je AZT fosforylovaný na aktívny metabolit, AZT trifosfát, ktorý kompetitívne inhibuje RT v naviazaní tymidínu na rastúce vlákno DNA. Nahradením tymidíntrifosfátu blokuje AZT trifosfát pridanie ďalšieho nukleotidu do reťazca DNA, pretože jeho 3'-azido skupina nemôže tvoriť fosfodiesterovú väzbu.

AZT je selektívny inhibítor replikácie HIV-1 a HIV-2 v CD4 T-lymfocytoch, makrofágoch, monocytoch a má schopnosť prenikať do CNS cez hematoencefalickú bariéru.

AZT sa odporúča na liečbu všetkých HIV pozitívnych dospelých a dospievajúcich s počtom CO4 nižším ako 500/mm3, ako aj detí s infekciou HIV. V posledných rokoch sa AZT široko používa na chemoprevenciu perinatálnej infekcie HIV.

Tieto antiretrovírusové lieky sa pri perorálnom podaní dobre vstrebávajú (až 60 %). Polčas eliminácie z bunky je približne 3 hodiny. Súhrnné skúsenosti ukázali, že optimálna dávka pre dospelých je 600 mg denne: 200 mg x 3-krát alebo 300 mg x 2-krát denne, ale v závislosti od štádia infekcie HIV, znášanlivosti sa môže znížiť na 300 mg / deň. deň Podľa väčšiny európskych výskumníkov možno za optimálnu považovať aj dávku AZT 500 mg denne. AZT sa vylučuje obličkami, preto je potrebné u pacientov s chronickým zlyhaním obličiek znížiť dávky.

Pre deti sa predpisujú antiretrovírusové lieky v dávke 90-180 mg/m2 povrchu tela každých 6 hodín.

Štúdie ukázali, že AZT jasne spomaľuje replikáciu HIV a progresiu infekcie HIV u pacientov s asymptomatickou a symptomatickou infekciou HIV a zlepšuje kvalitu života znížením závažnosti oportúnnych infekcií a neurologickej dysfunkcie. Súčasne sa zvyšuje počet CD4 T buniek v tele a znižuje sa úroveň vírusovej záťaže.

Vedľajšie účinky AZT súvisia najmä s potrebou vysokých dávok a toxicitou pre kostnú dreň. Medzi nimi je zaznamenaná anémia, leukopénia a ďalšie príznaky - únava, vyrážky, bolesti hlavy, myopatie, nevoľnosť, nespavosť.

Rezistencia na AZT sa vytvára u väčšiny pacientov s dlhodobým užívaním (viac ako 6 mesiacov). Na zníženie produkcie rezistentné kmene AZT sa odporúča v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi.

V súčasnosti sa pri liečbe HIV infekcie spolu s AZT používajú ďalšie nukleozidové antiretrovírusové lieky a analógy, ako je didanozín, zalcitabín, stavudín, lamivudín, abakavir a combivir.

Didanozín (2",3"-dideoxyinozín, ddl, videks; Bristol-Myers Squibb) - syntetické antiretrovírusové liečivá, analógy purínového nukleozidu deoxyadenozínu bol druhým antiretrovírusovým činidlom schváleným na liečbu infekcie HIV v roku 1991.

Po penetrácii do bunky je didanozín konvertovaný bunkovými enzýmami na aktívny dideoxyadenozíntrifosfát, ktorý vykazuje výraznú anti-HIV-1 a anti-HIV-2 aktivitu.

Spočiatku sa ddl používal u dospelých pacientov so symptomatickou infekciou HIV v kombinácii s predtým začatou liečbou AZT, neskôr sa používal v kombinácii s inými antivírusovými látkami a tiež ako monoterapia. Odporúčané dávky pre dospelých: viac ako 60 kg telesnej hmotnosti - 200 mg x 2-krát denne, menej ako 60 kg - 125 mg x 2-krát denne, pre deti - 90 - 150 mg / m2 povrchu tela každých 12 hodín.

V súčasnosti sa ddl (videx) navrhuje podávať raz denne v dávke 400 mg pre dospelých a 180-240 mg/kg denne pre deti.

Účinnosť novo začatej monoterapie ddl pri infekcii HIV je približne rovnaká ako pri monoterapii AZT. Avšak podľa Spruance S.L. a kol. u pacientov, ktorí dostávali monoterapiu AZT, bol prechod na monoterapiu ddl účinnejší ako pokračovanie v AZT. Podľa Englund J. a kol., ddl, buď samostatne alebo v kombinácii s AZT. bol pri liečbe HIV infekcie u detí účinnejší ako samotný AZT.

Boli získané údaje, že in vitro didanozín (ako aj cytidínové analógy – zalcitabín a lamivudín) je na rozdiel od zidovudínu a stavudínu aktívnejší proti neaktivovaným mononukleárnym bunkám periférnej krvi ako v aktivovaných bunkách, takže je racionálne používať kombinácie.

Najzávažnejšími nežiaducimi účinkami ddl sú pankreatitída, až do rozvoja pankreatickej nekrózy s fatálnym koncom, ako aj periférne neuropatie, ich frekvencia stúpa so zvyšujúcou sa dávkou. Medzi ďalšie negatívne prejavy patria poruchy funkcie obličiek, zmeny pečeňových testov. Výskyt symptómov, ako je nevoľnosť, bolesť brucha, zvýšenie amylázy alebo lipázy, sú indikáciou na prerušenie liečby ddl, kým sa nevylúči pankreatitída.

Antiretrovírusové lieky, ako je dapson, ketokonazol, sa majú užiť 2 hodiny pred užitím ddl, pretože ddl tablety môžu inhibovať žalúdočnú absorpciu dapsónu a ketokonazolu. Pri súbežnom podávaní gancikloviru s ddl je potrebná opatrnosť, pretože to zvyšuje riziko pankreatitídy.

Pri dlhodobom používaní dochádza k rozvoju ddl-rezistentných kmeňov HIV. Štúdie ukázali, že kombinácia ddI/AZT nezabráni vzniku vírusovej rezistencie (Scrip World Pharmaceutical News, 1998) a desenzibilizácia AZT sa vyvíja rovnakou rýchlosťou u pacientov, ktorí dostávajú terapiu AZT alebo kombináciu A3T/ddl.

Zalcitabín (2", 3"-dideoxycytidín, ddC, hivid; Hoffmann-La Roche) je pyrimidínový analóg cytidínového nukleozidu, v ktorom je hydroxylová skupina v polohe nU nahradená atómom vodíka. Po premene na aktívny 5'-trifosfát bunkovými kinázami sa stáva kompetitívnym inhibítorom reverznej transkriptázy.

DdC bol schválený na použitie v kombinácii s AZT u pacientov, ktorí predtým nedostávali antiretrovírusovú liečbu, a ako monoterapia na nahradenie AZT u ľudí s pokročilou infekciou HIV alebo intoleranciou na AZT. Štúdie ukázali, že kombinácia zalcitabínu a zidovudínu významne zvýšila obsah CD4+ buniek o viac ako 50 % pôvodných buniek, znížila výskyt stavov určujúcich diagnózu AIDS a úmrtí u predtým neliečených pacientov infikovaných HIV a u pacientov, ktorí dostali antivírusovú liečbu. Dĺžka liečby bola v priemere 143 týždňov (skupina študijného tímu klinických skúšok AIDS, 1996).

Avšak aj napriek tomu, že široký Klinické štúdie preukázal dobrý terapeutický účinok pri kombinovanom použití ddC a AZT, v súčasnosti sa odporúča používať ddC v trojitá terapia obsahujúcich inhibítor proteázy.

Časté vedľajšie účinky sú bolesti hlavy, slabosť, gastrointestinálne poruchy. Tieto antiretrovírusové lieky majú najcharakteristickejšie komplikácie – periférne neuropatie, ktoré sa vyskytujú u pacientov s pokročilou infekciou HIV asi v 1/3 prípadov. U 1 % ľudí, ktorí dostávajú ddC, sa vyvinie pankreatitída. Zriedkavé komplikácie - steatóza pečene, vredy ústna dutina alebo pažeráka, kardiomyopatia.

Liekové interakcie: Kombinované užívanie ddC s niektorými liekmi (chloramfenikol, dapson, didanozín, izoniazid, metronidazol, ribavirín, vinkristín atď.) zvyšuje riziko periférnych neuropatií. Intravenózne podanie pentamidínu môže spôsobiť pankreatitídu, preto sa jeho použitie súbežne s ddC neodporúča.

Rezistencia na ddC sa vyvinie približne do jedného roka liečby. Súbežné podávanie ddC s AZT nebráni rozvoju rezistencie. Je možná skrížená rezistencia s inými nukleozidovými analógmi (ddl, d4T, 3TC) (AmFAR's AIDS/HIV treatment directory, 1997).

Stavudip (2"3"-didehydro-2",3"-deoxytymidín, d4T, zerit; Bristol-Myers Squibb) - antiretrovírusové lieky, analógy prírodného nukleosidotymidínu. Aktívne proti HIV-1 a HIV-2. Stavudín je fosforylovaný na stavudín-5'-trifosfát bunkovými kinázami a inhibuje replikáciu vírusu dvoma spôsobmi: inhibíciou reverznej transkriptázy a prerušením vznikajúceho reťazca DNA.

Neodporúča sa používať stavudín spolu so zidovudínom (AZT), pretože. súťažia o rovnaké bunkové enzýmy. Zerit však možno úspešne použiť v prípadoch, keď liečba zidovudínom nie je indikovaná alebo je potrebné ju nahradiť. Terapeutický účinok stavudín sa zvyšuje, keď sa podáva spolu s didanozínom, lamivudínom a inhibítormi proteáz. Zerit má schopnosť prenikať do centrálneho nervového systému, čím zabraňuje rozvoju HIV demencie.

Dávky pre dospelých a dospievajúcich: nad 60 kg hmotnosti - 40 mg x 2-krát denne, 30 - 60 kg hmotnosti - 30 mg x 2-krát denne.

Nedávno boli tieto antiretrovírusové lieky schválené na použitie pri infekcii HIV u detí v dávke 1 mg/kg telesnej hmotnosti každých 12 hodín, keď dieťa váži menej ako 30 kg.

Medzi vedľajšie účinky Zeritu sú zaznamenané poruchy spánku, kožné vyrážky, bolesti hlavy a gastrointestinálne poruchy. Zriedkavým, ale najzávažnejším prejavom toxicity je periférna neuropatia závislá od dávky. niekedy dochádza k zvýšeniu hladiny pečeňových enzýmov.

Prípady rezistencie na d4T boli zriedkavé.

Zerit a Videx boli schválené FDA ako terapia prvej línie pre infekciu HIV.

Podľa S. Morena (2002) sa rezistencia na d4T vyvíja pomalšie ako na AZT. V súčasnosti existujú tri hlavné vedľajšie účinky spojené s poruchou metabolizmu lipidov: lipoatrofia. lipodystrofia a lipohypertrofia. Jedna štúdia preukázala významné rozdiely medzi d4T a AZT u pacientov s lipoatrofiou, ale bez hypertrofie, iná štúdia preukázala podobný výskyt lipodystrofie vyskytujúci sa pri d4T a AZT. Forma d4T (Zerit PRC) podávaná raz denne (100 mg tableta) je vhodná a optimálna pre adherenciu a môže zlepšiť klinické výsledky.

Lamivudín (2",3"-dideoxy-3"-taacytidín, 3TC, epivir; GlaxoSmithKline) sa používa pri infekcii HIV od roku 1995. Intracelulárne sú tieto antiretrovírusové lieky fosforylované na aktívny 5"-trifosfát s polčasom eliminácie z cely 10,5 až 15,5 hodiny. Aktívny L-TP súťaží s prirodzeným deoxycytidíntrifosfátom o pripojenie k rastúcemu reťazcu provírusovej DNA, čím inhibuje HIV RT.

Antiretrovírusové lieky majú vysokú perorálnu biologickú dostupnosť (86 %), vylučujú sa obličkami, užívajú sa v dávke 150 mg dvakrát denne (pre dospelých a dospievajúcich s hmotnosťou nad 50 kg), deťom do 13 rokov sa predpisuje 4 mg/kg telesnej hmotnosti každých 12 hodín.

Bol stanovený synergizmus účinku lamivudínu a retroviru. Kombinovaná terapia odďaľuje vznik kmeňov HIV rezistentných na chemoterapiu. Dobrý antivírusový účinok bol zaznamenaný aj pri použití 3TC v kombinácii s d4T a inhibítormi proteázy. Lamivudín sa úspešne používa na liečbu nielen infekcie HIV, ale aj chronickej vírusovej hepatitídy B. Výhodou lamivudínu oproti iným inhibítorom reverznej transkriptázy je, že sa môže používať dvakrát denne, čo značne uľahčuje kombinovanú liečbu.

Skúma sa použitie kombinácií AZT/3TS a AZT/3TS/indinavir na infekciu HIV u detí.

Toxicita lamivudínu je minimálna. Pri užívaní sa môžu objaviť príznaky ako bolesť hlavy, nevoľnosť, hnačka, neuropatia, neutropénia, anémia.

Je známe, že rezistencia na 3TC sa vytvorila u pacientov užívajúcich antiretrovírusové lieky dlhšie ako 12 týždňov.

GlaxoSmithKline vyrába aj kombinované antiretrovírusové lieky - combivir, z ktorých jedna tableta obsahuje dva nukleozidové analógy - retrovir (zidovudín) - 300 mg a epivir (lamivudín) - 150 mg. Combivir sa užíva v 1 tab. dvakrát denne, čo značne zjednodušuje kombinovanú liečbu. Antiretrovírusové lieky sa dobre kombinujú s inými látkami a vykazujú maximálne supresívne vlastnosti pri trojitej terapii, ktorá sa odporúča pre HIV-pozitívnych pacientov, ktorí začínajú s antivírusovou liečbou alebo už dostávajú iné antiretrovírusové lieky. Combivir jednoznačne spomaľuje progresiu ochorenia HIV a znižuje úmrtnosť.

Najčastejšie vedľajšie účinky combiviru sú bolesť hlavy (35 %), nevoľnosť (33 %), únava/nevoľnosť (27 %), nosové príznaky a symptómy (20 %), ako aj prejavy priamo súvisiace s jeho zložkou zidovudínom, ako napr. neutropénia, anémia, pri dlhodobom používaní - myopatia.

Na použitie je u nás schválený azidotymidín (retrovir), chivid (zalcitabín), videks (didanozín), lamivudín (epivir), stavudín (zerit), combivir.

V súčasnosti prešiel klinickými skúškami ďalší nový liek zo skupiny nukleozidových analógov, abakavir.

Abacavir alebo Ziagen (GlaxoSmithKline) - antiretrovírusové lieky, analógy prírodného guanozínu, majú jedinečné intracelulárne fosforylačné dráhy, ktoré ho odlišujú od predchádzajúcich nukleozidových analógov. Užíva sa v dávke 300 mg x 2-krát denne. Má dobrú orálnu biologickú dostupnosť a je schopný preniknúť do centrálneho nervového systému.

Štúdie ukázali, že keď sa abakavir užíva samostatne, významne znížil hladinu vírusovej záťaže a v kombinácii s AZT a 3TC, ako aj s inhibítormi proteázy (ritonavir, indinavir, fortovaz, nelfinavir, amprenavir) sa hladina vírusovej záťaže stala nedetegovateľnou . Klinické štúdie ukázali, že pacienti na ddl- alebo d4T-terapii reagovali lepšie na pridanie abakaviru ako pacienti na AZT alebo AZT/3TS.

Abakavir je vo všeobecnosti dobre tolerovaný. Pri jeho užívaní sa občas vyskytli alergické reakcie (2-5%), neutropénia, kožné vyrážky, nevoľnosť, bolesti hlavy či brucha, hnačky, no včas zistené reakcie z precitlivenosti môžu viesť k vážnym následkom až smrti pacienta. Vykonané klinické štúdie neodhalili žiadnu skríženú interakciu abakaviru s inými antiretrovírusovými liekmi.

Pri monoterapii abakavirom počas 12-24 týždňov boli zaznamenané zriedkavé prípady tvorby rezistentných kmeňov HIV, avšak liečba AZT alebo 3TS môže spôsobiť skríženú rezistenciu na abakavir.

Adefovir-dipivoxil (Preveon, Gilead Sciences) je prvý nukleotidový analógový antiretrovírusový liek, ktorý už obsahuje monofosfátovú skupinu (adenozínmonofosfát), ktorá uľahčuje ďalšie fosforylačné kroky, vďaka čomu je aktívnejší proti širokému spektru buniek, najmä pokojových. Adefovir má dlhý polčas v bunke, čo umožňuje použitie antiretrovírusových liekov raz denne v dávke 1200 mg. Vylučuje sa obličkami. Interakcie adefoviru s inými antivírusovými látkami neboli doteraz dostatočne študované. Zistilo sa, že adefovir je účinný proti iným vírusovým látkam, ako je vírus hepatitídy B a cytomegalovírus (CMV), čo ho robí sľubným na použitie u pacientov s infekciou HIV s vírusovou hepatitídou B a infekciou CMV.

Nové antiretrovírusové lieky od GlaxoSmithKline boli vyvinuté a pripravené na klinické skúšky. 2 krát denne.

Zavedenie ďalšieho z najsilnejších nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy, abakaviru, do combiviru umožní prekonať vznik rezistencie na retrovir a epivir.

Skúsenosti s kombináciami dvoch nukleozidových analógov ukázali, že vo všeobecnosti je kombinovaná nukleozidová terapia (AZT/ddl, AZT/ddC alebo AZT/3TS) účinnejšia ako mono-AZT alebo ddl-terapia, avšak nukleozidové analógy majú nevýhody: HIV grankriptáza rýchlo mutuje a stáva sa necitlivou na liečivá, čo môže následne spôsobovať vedľajšie účinky, preto je potrebné použiť nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy s inhibítormi iných enzýmov HIV, najmä inhibítormi C proteázy.

HIV nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI): zidovudín, fosfazid, stavudín, didanozín, zalcitabín, abakavir

Nenukleozidové inhibítory HIV reverznej transkriptázy (NNRTI): nevirapín, ifavirenz

Inhibítory HIV proteázy (PI): saquinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir, amprenavir

Kombinované lieky (lamivudín/zidovudín)

Mechanizmus akcie. NRTI blokujú HIV reverznú transkriptázu a selektívne inhibujú replikáciu vírusovej DNA. NNRTI blokujú RNA- a DNA-dependentnú polymerázu. PI blokujú aktívne miesto HIV proteázy.

Farmakokinetika.

Tabuľka 26.13. Farmakokinetické vlastnosti niektorých ARP

Droga	Biologická dostupnosť, %	Metabolizmus	chov
zidovudín		Pečeň (P450)
Ifavirenz		Pečeň (induktor P450)
indinavir		Pečeň (inhibítor P450)

Nežiaduce reakcie. Zlá znášanlivosť ARP je jednou z najčastejších dôležité dôvody nízka kompliancia s terapiou a vysoká frekvencia vysadenia ARP. V prípade NRTI je častejšia mitochondriálna toxicita, laktátová acidóza, periférna neuropatia a útlm kostnej drene; pre NNRTI - lézie CNS; pre IP - lipodystrofia, hyperlipidémia, nefrolitiáza.

liekové interakcie. Nemôžete predpisovať lieky zo skupiny NRTI, ktoré sú analógmi rovnakého nukleotidu. Je potrebné venovať pozornosť tomu, či je ARP induktorom, inhibítorom alebo substrátom systému cytochrómu P450.

Indikácie. Liečba a prevencia infekcie HIV.

Kontraindikácie. Precitlivenosť, dojčenie, tehotenstvo, renálna, hepatálna insuficiencia.

Vlastnosti klinického použitia u rôznych kategórií pacientov. Vymenovanie zidovudínu tehotným ženám infikovaným HIV výrazne znižuje riziko infekcie dieťaťa. Zidovudín, didanozín, stavudín, abakavir, nelfinavir, ritonavir, ifavirenz, amprenavir, zalcitabín, saquinavir sú schválené na použitie u detí.

Chemoprofylaxia parenterálnej infekcie HIV

Používa sa, keď sa zdravotnícki pracovníci zrania nástrojom kontaminovaným vírusom HIV. Ak od momentu možnej infekcie uplynulo viac ako 72 hodín, chemoprofylaxia sa považuje za nevhodnú. Schéma sa vyberá v závislosti od charakteristík pacienta-zdroja infekcie HIV.

Základný režim: zidovudín 0,6 g/deň v 2-3 rozdelených dávkach + lamivudín 0,15 g každých 12 hodín

Pokročilý mód: jeden zo základných režimov + indinavir 0,8 g každých 8 hodín alebo nelfinavir 0,75 g každých 8 hodín alebo 1,25 g každých 12 hodín alebo ifavirenz 0,6 g jedenkrát denne alebo abakavir 0,3 g každých 12 hodín.

26.3. Antifungálne lieky Indikácie pre použitie v zubnom lekárstve

V zubnej praxi sa antimykotiká najčastejšie používajú lokálne na liečbu orálnej kandidózy, čo sa týka povrchovej kandidózy. Posledne menované sú charakterizované poškodením slizníc (ústnej dutiny, pažeráka, vagíny) a kože. S oslabenou imunitou nadobudne infekcia chronický priebeh a môže ísť do systémový formulár s poškodením vnútorných orgánov. Najťažšou formou je invazívna kandidóza. Pre systémové lézie iné ako C. albicans patogény ako napr Aspergillus spp ., Rhizopus spp. , Fusarium spp . a iné huby.

Kvasinkové huby rodu Candida sú trvalými obyvateľmi ústnej dutiny. Na pozadí užívania antibiotík a porúch imunity (diabetes mellitus, onkologické ochorenia, užívanie imunosupresív, infekcia HIV) môžu spôsobiť orálnu kandidózu, ktorá sa prejavuje vo forme aftóznej stomatitídy, kandidálnej leukoplakie, „protetickej“ stomatitídy, liekmi vyvolaná stomatitída a mukokutánne formy poranenia. Kadidálna stomatitída môže byť prejavom systémovej mykotickej infekcie.

Klasifikácia

Antimykotiká sa v závislosti od chemickej štruktúry delia do niekoľkých skupín, ktoré sa líšia spektrom účinku, farmakokinetikou, znášanlivosťou a indikáciami na použitie (pozri tab. 26.14).

Tabuľka 26.14. Klasifikácia antifungálnych liekov

		ZÁSTUPCOVIA
		Nystatin
		natamycín
		Amfotericín B Lipozomálny amfotericín B
	Na systémové použitie	ketokonazol
		flukonazol
		itrakonazol
	Pre lokálna aplikácia	klotrimazol Miconazole
		bifonazol
Allylamíny		Terbinafín
		Naftifin
Echinokandíny		kaspofungín

Hodnota liekov ako jodid draselný, griseofulvín, chlórnitrofenol, flucytozín sa teraz výrazne znížila.

Volá sa AIDS Vjačeslav Zalmanovič Tarantul

Tri alebo viac (vysoko aktívna antiretrovírusová terapia (HAART))

Tri alebo viac

(vysoko aktívna antiretrovírusová terapia (HAART))

V súčasnosti sa pri liečbe infekcie HIV odporúča používať komplexnejšie kombinácie inhibítorov HIV. Z mnohých rozsiahlych štúdií vyplynulo, že nie jednotlivé lieky alebo dokonca dve rôzne lieky, ale iba tri alebo viac kombinácií môžu poskytnúť hmatateľný pozitívny účinok. Tento prístup sa nazýva kombinovaná terapia, alebo vysoko aktívna antiretrovírusová terapia (HAART v angličtine HAART). HAART sa v súčasnosti považuje za najviac efektívnym spôsobom inhibícia rozvoja HIV a zníženie počtu vírusov na úroveň, pri ktorej sa pomocou moderných diagnostických metód stanú v krvi pacienta nerozoznateľné. Imunitný systém obnovuje svoj potenciál. Je to pochopiteľné: cessante causa, cessat effectus (zánikom príčiny zaniká pôsobenie).

Trojkombinácie antiretrovírusových liekov sa stali medzinárodne uznávaným štandardom starostlivosti. Pri triterapii sa často podávajú dva NRTI v kombinácii buď s inhibítorom proteázy (ako je saquinavir alebo nelfinavir) alebo s NNRTI (nevirapine alebo ifavirenz). Takýto aktívny účinok lieku, ktorý má súčasný účinok na rôznych oblastiach životný cyklus vírus, výrazne znižuje jeho životaschopnosť. Týmto prístupom sú ovplyvnené dva „ciele“ naraz a tu je to pre vírusy už veľmi ťažké, prakticky sa prestávajú množiť. Ak jeden z liekov úplne nefunguje, v ďalšom štádiu vývoja vírusu ho druhý „poistí“. Na pozadí užívania takýchto "koktailov" sa vírusová záťaž prudko znižuje a počet CD4-lymfocytov v krvi sa zvyšuje.

Užívanie drogových kokteilov výrazne predĺžilo život človeka s infekciou HIV a zabránilo rozvoju ochorenia. Tento prístup často vedie k obnoveniu pracovnej kapacity u pacientov, ktorí už mali všetky príznaky AIDS. V západnej Európe a Severnej Amerike sa trojitá antiretrovírusová liečba začala v polovici 90. rokov 20. storočia. minulého storočia a do roku 1999 ho dostávalo asi 85 % pacientov s AIDS. V dôsledku toho sa od roku 1995 úmrtnosť na HIV v krajinách týchto regiónov znížila približne 7 až 8-krát. Ak z každých sto pacientov s AIDS zomrelo 33–34 ľudí ročne, teraz zomierajú 3–5. Dnes má väčšina pacientov užívajúcich drogy vysokú šancu dožiť sa 10 rokov a možno aj dlhšie. HAART významne znížil výskyt Kaposiho sarkómu u pacientov s HIV.

To všetko potvrdilo vysokú účinnosť triterapie. Pacientom nielen výrazne predĺžila život, ale udržiavaním si zachovala aj svoju prijateľnú kvalitu imunitný systém na úrovni, ktorá zabraňuje výskytu infekcií, onkologické ochorenia ktoré sú zvyčajne priamou príčinou smrti. V dôsledku používania triterapie sa pacientom s príznakmi AIDS vrátilo normálne zdravie a dokonca sa stali schopnými. Spočiatku sa o úspechu triterapie hovorilo ako o „svetle na konci tunela, ktoré označuje prechod od paniky k nádeji“.

HAART sa však ešte nestal všeliekom na AIDS. Bohužiaľ, dnes používaná terapia tento problém rieši len čiastočne. Je to z viacerých dôvodov.

Po prvé, asi 20% ľudí infikovaných HIV nemôže tolerovať niektoré zložky, ktoré tvoria lieky, ktoré užívajú.

Po druhé, väčšina liekov je pre telo toxická a zostruje ho zvnútra. Takže takmer všetky inhibítory HIV spôsobujú vedľajšie účinky. Najčastejšie z nich sú nevoľnosť, vracanie, hnačka (hnačka), nespavosť. Iné vedľajšie príznaky sú konkrétnejšie. Pri inhibítoroch HIV reverznej transkriptázy sú bežné dva vedľajšie účinky. Toto je neuropatia - lézia nervových zakončení, ktorá sa prejavuje vo forme necitlivosti v končatinách, zvýšením alebo znížením citlivosť kože, svalový kŕč, bolesť a pankreatitída - zápal pankreasu. Použitie určitých liekov vedie k narušeniu distribúcie tukového tkaniva v tele. To neohrozuje život, ale veľmi to kazí vzhľad: na hrudi, žalúdku a krku sa objavujú nadmerné tukové zásoby a tvár, ruky a nohy neprirodzene strácajú váhu. Niektorí pacienti to nemôžu akceptovať.

Po tretie, HIV sa dokáže prispôsobiť drogám a tie sa stanú neschopnými zabrániť jeho reprodukcii. Lekári sú znepokojení rastúcou perzistenciou HIV vo vzťahu k existujúcemu antivírusové lieky. Podľa najnovších údajov sa takáto rezistencia (rezistencia) vyskytuje najmenej u 10% zistených HIV infikovaných ľudí.

Po štvrté, HAART je veľmi drahý (6 000 až 20 000 dolárov ročne). Nie každý, dokonca ani v USA, má také peniaze. Vďaka tomu je HAART pre mnohých ľudí nedostupný.

Napokon, po piate, liekový režim je veľmi prísny a nie všetci pacienti sú schopní alebo ochotní ho dodržiavať. Osoba, ktorá podstupuje komplexnú anti-HIV terapiu, by mala niekedy užiť 5 až 20 rôznych tabliet striktne každých 8-12 hodín. A tak neustále, dlhé mesiace a roky. Užívanie niektorých liekov si navyše vyžaduje prísnu diétu a stravovanie do hodiny. Dokonca ani tí najpresnejší pacienti nie sú schopní vykonávať také prísne odporúčania ako stroje. Errare humanuni est (mýliť sa je ľudské). Rigidné užívanie liekov môže spôsobiť psychickú únavu pacienta.

Je tiež známe, že dve alebo viac drog, keď sa užívajú spolu, môžu mať niekedy na seba krížový účinok. Jeden liek môže oslabiť alebo dokonca neutralizovať farmakologický účinok iného. Interakcia dvoch liekov používaných súčasne môže zvýšiť vedľajšie účinky každého z nich. A predsa, napriek tomu, že je známy krížový účinok liekov, ich kombinácie sa pacientom predpisujú podľa životne dôležité indikácie. V takýchto prípadoch sa zvyčajne vykonáva dodatočné monitorovanie životne dôležitých funkcií tela, aby sa predišlo vedľajším účinkom.

A účinnosť dnes správne používaného HAART ešte nie je vo všetkých prípadoch vysoká. Podľa publikovaných pozorovaní švajčiarskych vedcov, ktorí skúmali veľkú skupinu ľudí infikovaných vírusom HIV, malo po štyroch rokoch liečby HAART len 39 % pacientov stav imunity (počet buniek nesúcich CD4) nad 500 buniek/ml.

Určité nádeje sa teraz vkladajú do liečby založenej na princípe „7-7“. Začína sa 7 dňami bez antiretrovírusovej liečby, po ktorých HIV pozitívni ľudia užívajú didanozín (ddl), lamivudín (3TC) a efavirenz raz denne počas 7 dní a potom opäť „odpočívajú“. Tento cyklus sa opakuje viac ako jeden rok. Testovanie takejto schémy na siedmich dobrovoľníkoch ukázalo účinnosť takéhoto liečebného postupu. Je nevyhnutné, aby sa tým znížili náklady na lieky, znížil sa ich toxický účinok a týždeň oddychu po týždni užívania výrazne zjednodušil život HIV infikovaným ľuďom.

Ak na samom začiatku epidémie bolo takmer nemožné spomaliť priebeh choroby v štádiu AIDS, potom moderné drogy umožňujú predĺžiť život HIV infikovanej osoby a toto predĺženie je niekedy veľmi významné – až 10–15 rokov. A možno aj viac, keďže samotná choroba sa objavila relatívne nedávno a vedci nemajú ešte dlhšie pozorovania. Napriek tomu je jasné, že ak by sa takáto liečba mohla aplikovať pred 10 – 20 rokmi, Freddie Mercury, Rudolf Nureyev a tisíce ďalších známych i málo známych ľudí, ktorých životy si už epidémia vyžiadala, by mohli byť stále nažive. dnes.

Ale zatiaľ sú to len prvé úspechy. Ani HAART neposunula AIDS z absolútne smrteľnej choroby do skupiny chorôb, ktoré si ako cukrovka vyžadujú len neustály príjem určitých liekov na zabezpečenie existencie človeka.

Takže sa dosiahol určitý pokrok v liečbe infekcie HIV. "Do veľkej miery môžeme byť spokojní s liekmi, ktoré máme," povedal Vadim Pokrovsky, akademik Ruskej akadémie lekárskych vied, ešte v apríli 2002.

Lieky zakúpené v zahraničí sú však veľmi drahé, a preto zjavne nestačia. V súčasnosti sa v Rusku zaoberá výrobou liekov proti HIV iba jedna spoločnosť - spoločnosť AZT, ktorá vyrába Nikavir a Timozide. Začiatok výroby Stavudinu sa očakáva čoskoro. Cena týchto liekov je dvakrát nižšia ako u zahraničných. To situáciu trochu odľahčí, no úplne nevyrieši. Výrobu iných liekov blokujú licencie zahraničných výrobcov.

Aktívnejšie masírovanie pľúc Pre aktívnejšiu masáž pľúc a zvýšenie krvného obehu sa používa technika prudkého výdychu. Plne sa nadýchnite, súčasne zdvihnite ruky a dotknite sa ich ušnice zadržte dych na 2-3 sekundy. Potom sa prudko zohnite

Ako urobiť vodu zdravšou Mnohé z mojich kníh hovorili o tom, ako získať protium vodu. V krátkosti vám pripomeniem: zmrazením v chladničke sa odoberie prvý ľad – ide o škodlivú ťažkú vodu, ktorá sa vyhodí. Ďalej je voda opäť zmrazená o 2/3

II. Manuálna terapia vnútorných orgánov, alebo staroslovienska terapia brucha "Boh pomáha tým, ktorí si častejšie pomáhajú." Anglické príslovie Manuálna terapia brucha Vedci doteraz verili, že človek má dva mozgy – mozog a miechu.

Krajší úsmev Detskí zubní lekári dosvedčujú, že dojčené deti majú lepšie zuby a je menej pravdepodobné, že budú potrebovať ortodontickú starostlivosť. Akt sania pri dojčení zahŕňa veľký komplex pohybov svalov tváre a jazyka. To spôsobuje

Zdravšia pleť vzhľad a na dotyk pokožky dieťaťa dokáže určiť, či bolo kŕmené umelo alebo prirodzene. Kožené

Zdravšie deti a dospelí Derrick a Patritz Jelliff, priekopníci v štúdii dojčenie zistili, že dojčené deti sú „biochemicky odlišné“. Rozdiely v chémii tela môžu vysvetľovať, prečo sú zdravšie. Existovať

Rýchlejšie zotavenie po pôrode Dojčenie pomáha vášmu telu rýchlejšie sa zotaviť po pôrode. Dojčenie stimuluje uvoľňovanie hormónu oxytocínu, ktorý spôsobuje, že sa maternica sťahuje a rýchlejšie sa vráti do normálnej veľkosti.

Rýchlejšie chudnutie V porovnaní s matkami na umelom mlieku dojčiace matky schudnú po pôrode oveľa ľahšie. Jedna štúdia ukázala, že dojčiace matky strácajú tuk podstatne rýchlejšie a obvod bokov

Objednajte si slabšie šošovky u optometristov Lowell Rehner a John Ross Lowell Rehner a John Ross sú špecialisti na prirodzenú obnovu a zlepšenie zraku, ktorí vyštudovali Northern Illinois College of Optometry. Dr. Ross po vysokej škole

Bližší pohľad na epigenetiku Ukazuje sa, že zmena myšlienok môže skutočne zmeniť povahu vzťahu medzi mozgom a telom, čím sa prepojí biochémia tela. A táto flexibilita nie je jedinečná len pre mozog. A to aj napriek tomu, že nemôžete

Otázka, ktorá znepokojuje každého pacienta s HIV infekciou, je liečba choroby. V súčasnosti neexistujú žiadne lieky, ktoré by pôsobili na spiaci vírus, kým nedokážeme vírus „vypudiť“ z buniek, ktoré zasiahol, keď sa dostal do tela pacienta. Po prvotnej infekcii si imunitný systém vytvoril protilátky, aktivoval špecifické zabíjačské bunky, ktoré si nezávisle poradili s prvým útokom vírusu. do asymptomatického štádia nainštalovaný rovnováha: v krvi je určité množstvo protilátok, ktoré postačuje na zabránenie reprodukcie vírusu a jeho poškodenie pre nové imunitné bunky, o ktorých svedčí obnovenie počtu CD4 buniek v krvi a ich stabilný počet počas dlhého obdobia. Ale táto rovnováha môže byť pravidelne narušená z rôznych dôvodov: prítomnosť sprievodných ochorení, akútne vírusové infekcie, užívanie drog, nedostatok bielkovín v potravinách atď. - Znížte množstvo špecifických protilátok, stimulujte reprodukciu vírusu. Výsledkom je, že nové vírusové častice infikujú zdravé bunky imunitného systému a ďalšie laboratórne vyšetrenie odhalí pokles hladiny CD4 buniek. organizmu dlho môže odrážať takéto útoky vírusu obnovením počtu CD4 lymfocytov.

Ale postupne (ako rýchlo závisí od počiatočného stavu imunitného systému a od samotného vírusu) sa rezervy imunitného systému tela vyčerpávajú a počet buniek CD4 sa prestáva zotavovať. Pacient potrebuje špecifická liečba- ART, ktorá bráni reprodukcii vírusu a následne progresívnej porážke buniek imunitného systému.

čo je ART?

ARVT - antiretrovírusová liečba- zahŕňa použitie troch (najmenej dvoch) liekov, ktoré zastavujú reprodukciu HIV. Ako všetky vírusy, aj HIV je extrémne prchavý, rýchlo sa prispôsobuje drogám. Preto ART zahŕňa použitie kombinácie liekov, ktoré pôsobia súčasne na obe štádiá vírusovej reprodukcie. Zatiaľ čo neexistujú žiadne lieky, ktoré by pôsobili na spiaci vírus, ART zastavuje množenie HIV, a preto znižuje množstvo vírusu v krvi.

Antiretrovírusová terapia zabraňuje reprodukcii vírusu ľudskej imunodeficiencie, pričom ovplyvňuje 2 štádiá:

HIV využíva na rozmnožovanie DNA hostiteľskej bunky, keďže nemá vlastnú. Vírusový enzým, reverzná táza, sa podieľa na prenose informácií z vírusovej RNA do DNA – hostiteľskej bunky. Lieky zo skupiny nenukleozidových inhibítorov revertázy (viramun, stokrin) blokujú tento enzým a narúšajú stavbu vírusovej DNA. Prípravky zo skupiny nukleozidových analógov reverznej fázy nahrádzajú stavebný materiál DNA vírusu a zabraňujú jeho tvorbe (thimazid, zerit, videks, chivid, epivir).

Ak sa vírusu predsa len podarilo vytvoriť vírusovú DNA, začína sa z nej proces tvorby vírusových častíc, ktoré do proteínového obalu „oblečie“ ďalší vírusový enzým, proteáza. Tento enzým je blokovaný liekmi zo skupiny inhibítorov proteáz: Invirase, Crixivan, Viracept, Kaletra – novorodenecké vírusové častice ostávajú vyzlečené a nemôžu infikovať hostiteľské bunky.

Agresívna terapia zahŕňa lieky, ktoré pôsobia na oba procesy, a pozostáva z 3-4 liekov.

Pred začatím liečby si pacient musí uvedomiť, že:

1) Je potrebné dodržať hlavnú podmienku antiretrovírusovej liečby - nedovoľte prerušenia užívania, prísne dodržiavajte hodiny užívania lieku. Ak sa toto pravidlo zanedbá, ART bude nielen zbytočné, ale aj škodlivé, pretože HIV pri rozmnožovaní neustále mutuje a pri ďalšom vynechaní liekov sa vírus začne množiť a vytvárať vírusy, ktoré budú rezistentné voči používaným liekom (t.j. vznikne rezistencia). Čím menšiu šancu má vírus na replikáciu, tým menšie riziko, že si vyvinie rezistenciu na ART.

2) Ako väčšina liekov, aj ARVT lieky majú vedľajšie účinky, o ktorých by mal pacient vedieť pred liečbou.Najčastejšie z nich sú nevoľnosť (AZT, Chivid), vyrážka (Ziagen, Viramun), toxické účinky na pečeň (Videx, Virumun , Chivid).), neuropatia (zerit, hivid). Pri dlhodobom užívaní inhibítorov proteáz sa môže zvýšiť hladina cholesterolu (riziko srdcovo-cievnych ochorení), môže sa vyvinúť lipodystrofia – redistribúcia telesného tuku (zmenšenie v oblasti tváre a končatín, ukladanie v oblasti krku, bokov a brucha). Preto v procese liečby musíte každý mesiac navštíviť svojho lekára, ak máte podozrivé príznaky, okamžite ich oznámte lekárovi.

3) Je potrebné študovať režim užívania liekov. Napríklad saquinavir a ritonavir by sa mali užívať s jedlom, zatiaľ čo indinavir a didanozín by sa mali užívať len na prázdny žalúdok. 4) Je veľmi dôležité povedať svojmu lekárovi, aké lieky užívate okrem liečby HIV infekcie. Keďže interakcia liekov z rôznych skupín môže vyvolať nebezpečné vedľajšie účinky alebo znížiť účinnosť liekov ARVT.

Komplikácie antiretrovírusovej liečby

E. G. Shchekina, Katedra farmakológie, NFGU
M. L. Sharaeva, Štátne farmakologické centrum Ministerstva zdravotníctva Ukrajiny

Infekcia HIV, ktorá sa vyvíja v dôsledku infekcie vírusom ľudskej imunodeficiencie, bola prvýkrát popísaná v USA v roku 1981. Toto dlhodobé infekčné ochorenie je charakterizované rôznymi klinické prejavy a zlá prognóza. Pri infekcii HIV postupuje poškodenie imunitného systému, čo vedie k stavu známemu ako „syndróm získanej imunodeficiencie“ (AIDS), pri ktorom sa u pacienta vyvinú sekundárne, takzvané „oportúnne ochorenia“: ťažké formy infekcie spôsobené oportúnnymi patogénmi, niektoré onkologické ochorenia.

Infekcia HIV postupuje v priebehu 3-20 rokov a končí smrťou pacienta. Medián trvania ochorenia od infekcie HIV-1 po smrť je 11 rokov. Pri infekcii HIV-2 choroba postupuje o niečo pomalšie.

Infikovaná osoba je zdrojom infekcie na celý život, a preto neustále potrebuje liečbu. S prihliadnutím na zvláštnosti etiológie, patogenézy a kliniky infekcie HIV (poškodenie imunitného systému, mozgových buniek, oportúnne infekcie, lézie dýchacieho a gastrointestinálneho traktu atď.) túto chorobu závisí od štádia ochorenia a jeho špecifických klinických prejavov a je komplexný. Komplex liečby AIDS v súčasnosti zahŕňa:

antiretrovírusová terapia;
imunokorekcia;
liečba oportúnnych infekcií;
liečenie nádorových ochorení.

Základom liečby infekcie HIV sú lieky, ktoré potláčajú reprodukciu vírusu. Pre priaznivý priebeh ochorenia je nevyhnutné čo najkompletnejšie potlačenie replikácie HIV.

Pre väčšinu pacientov s AIDS je jedinou nádejou antiretrovírusová liečba. Výrazná vlastnosť všetkých antiretrovírusových liekov vysoká toxicita. Hlavným princípom prístupu k liečbe pacientov s HIV infekciou je celoživotné užívanie antiretrovírusových liekov. Jedným z najdôležitejších problémov, ktoré obmedzujú účinnosť liečby pacientov s infekciou HIV, je preto zníženie vedľajších účinkov tejto skupiny liekov, pretože ich toxické účinky na organizmus môžu spôsobiť smrť pacienta.

Je potrebné poznamenať, že mnohé vedľajšie účinky antiretrovírusových liekov možno zistiť aj ako dôsledok závažnej infekcie HIV, takže diferenciálna diagnostika medzi vedľajšími účinkami tejto skupiny liekov a komplikáciami infekcie HIV môže byť ťažká (tabuľka 1).

stôl 1

Vedľajšie účinky nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy

Názov lieku	Vedľajšie účinky
Názov lieku	Očakáva sa	Málokedy
zidovudín	Útlm kostnej drene: anémia a/alebo neutropénia; trombocytopénia, myopatia, parestézia, myalgia, laktacytóza, hematomegália, stukovatenie pečene, bolesť hlavy, nauzea, alergické reakcie, slabosť	Acidóza, steatóza, anorexia, pigmentácia nechtov, syndróm podobný chrípke, záchvaty
didanozín	Akútna pankreatitída, neuropatia (periférna neuritída), zmeny biochemických parametrov pečene, nauzea, hnačka, trombocytopénia	Acidóza, steatóza, hepatitída, bolesť hlavy, kŕče, anémia, leukopénia. Deti môžu mať cukrovku a diabetes insipidus
Zalcitabín	Neuropatia (periférna neuritída), akútna pankreatitída, laktátová acidóza, hepatomegália, stukovatenie pečene, vredy v ústach (stomatitída), glositída, myalgia, artralgia, potenie, faryngitída, anémia, leukopénia, trombocytopénia	Arteriálna hypertenzia, kardiomyopatia, depresia, nespavosť, dermatitída, zhoršené videnie, sluch, chuť, nefrotoxicita
Stavudin	Neuropatia (periférna neuritída), akútna pankreatitída, bolesť hlavy, asténia, nespavosť, dyspepsia, zvýšené hladiny pečeňových transamináz v krvi	Acidóza, steatóza, artralgia, myalgia, anorexia
lamivudín	Neuropatia, akútna pankreatitída, dyspepsia, nauzea, vracanie, trombocytopénia, anémia	Acidóza, steatóza, bolesť hlavy, parestézia, alopécia
nevirapín	Kožné alergické reakcie (vyrážka), zmena biochemické parametre funkcia pečene, hepatitída, nevoľnosť, ospalosť, horúčka	Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza
Abacavir	Kožné alergické reakcie, horúčka, nevoľnosť, vracanie, slabosť, zmeny biochemických ukazovateľov funkcie pečene, anorexia (niekedy smrteľná), konjunktivitída, stomatitída	Acidóza, steatóza, myalgia, artralgia, edém, parestézia, lymfadenopatia, hypotenzia, nefrotoxicita
Fosfasid	Nevoľnosť, vracanie, dyspepsia, bolesť hlavy	acidóza, steatóza

Prvým liekom zo skupiny nukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy (a všeobecne prvým antiretrovírusovým liekom) je zidovudín. Na začiatku liečby liekom sa často vyskytuje slabosť, nevoľnosť, vracanie, bolesť hlavy, časom sa tieto vedľajšie účinky stávajú menej výrazné. Na pozadí medikamentóznej liečby sa často rozvíja myopatia, ktorá sa prejavuje slabosťou a atrofiou proximálnych svalov, čo zjavne súvisí so schopnosťou zidovudínu silne sa viazať na mitochondriálnu DNA polymerázu. Je tiež možné vyvinúť neutropéniu a trombocytopéniu. V srdci kardiomyopatií a tukovej degenerácie pečene s laktátovou acidózou, ktoré sa vyskytujú počas medikamentóznej liečby, je poškodenie mitochondrií.

Najťažší vedľajší účinok zidovudín - útlak krvotvorby, zvyčajne sa prejavuje makrocytárnou anémiou. Je potrebné poznamenať, že keďže makrocytová anémia spôsobená liekom nie je spojená s nedostatkom vitamínu B12 resp. kyselina listová, potom nie je možné liečiť týmito vitamínmi.

Veľké ťažkosti vznikajú aj v súvislosti so vznikom kmeňov HIV rezistentných na zidovudín. Rozvoj rezistencie na liečivo obmedzuje možnosť dlhodobého používania zidovudínu v monoterapii a vyžaduje si kombinovaný liečebný režim. Monoterapia zidovudínom sa predpisuje iba tehotným ženám, aby sa znížilo riziko infekcie plodu.

Použitie didanozínu najčastejšie spôsobuje senzorickú neuropatiu s výrazným bolestivým syndrómom, ktorý sa dá eliminovať dočasným vysadením lieku a následným predpísaním nižšej dávky.

Druhým najčastejším vedľajším účinkom didanozínu je akútna pankreatitída. S objavením sa charakteristickej bolesti v bruchu, zvýšením aktivity sérovej amylázy a lipázy, zvýšením pankreasu sa liek okamžite zruší. Didanozín je kontraindikovaný u pacientov s akútnou pankreatitídou v anamnéze. Liečivo má malý vplyv na hematopoézu. Pri použití didanozínu u detí je možná depigmentácia sietnice, diabetes a diabetes insipidus.

Lamivudín má podobné vedľajšie účinky ako didanozín, ale pacienti vo všeobecnosti tolerujú tento liek lepšie ako iné nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy.

Hlavným vedľajším účinkom zalcitabínu, podobne ako pri didanozíne, je neuropatia, ktorá vymizne po vysadení lieku. Akútna pankreatitída pri liečbe zalcitabínom je oveľa menej častá, ale v prítomnosti pankreatitídy v anamnéze sa liek nepredpisuje. Dlhodobá liečba zalcitabínom, podobne ako inými nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy, vedie k vzniku rezistentných kmeňov HIV.

Stavudín je v antivírusovej aktivite podobný zidovudínu, avšak na rozdiel od zidovudínu nespôsobuje stavudín výraznú supresiu hematopoézy. Jeho hlavnými vedľajšími účinkami sú neuropatia a zvýšená aktivita ALT v sére.

Abakavir je charakterizovaný predovšetkým reakciou z precitlivenosti, ktorá sa zvyčajne prejaví počas prvých 6 týždňov po začatí liečby liekom. Môže sa prejaviť príznakmi intoxikácie (horúčka, únava, slabosť), gastroenteritídy (nevoľnosť, vracanie, hnačka, bolesť v epigastriu), kožné vyrážky(makulopapulárne, žihľavkové). Možná lymfopénia.

Hlavným vedľajším účinkom fosfazidu je nevoľnosť.

Najčastejšie používané nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy sú nevirapín, delavirdín a ifavirenz. Hlavnými vedľajšími účinkami prvých dvoch liekov sú makulopapulárna vyrážka (postupne miznúca a nevyžadujúca vysadenie lieku) a zvýšené pečeňové enzýmy (tabuľka 2).

tabuľka 2

Vedľajšie účinky nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy

Názov lieku	Vedľajšie účinky
Názov lieku	generál	Iné
Ifavirenz	Kožné alergické reakcie (vyrážka), zvýšené hladiny transamináz, bolesť hlavy, nevoľnosť, únava	Poruchy CNS (závrat, nespavosť, zmätenosť, amnézia, nepokoj, halucinácie, eufória), embryotoxicita, závrat. Zriedkavo - Stevensov-Johnsonov syndróm
nevirapín		Artralgia, konjunktivitída, hepatitída, únava, horúčka. Zriedkavé - Stevensov-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza
delavirdín		Ospalosť, artralgia, myalgia

Pre ifavirenz sú tiež charakteristické kožné alergické reakcie, ale hlavnými komplikáciami pri užívaní lieku sú duševné poruchy, ktoré sa prejavujú vo forme nespavosti, ospalosti, zhoršenej koncentrácie, "depersonalizácie", halucinácií. Ifavirenz je tiež charakterizovaný embryotoxicitou (malformácie plodu v počiatočných štádiách tehotenstva), zvýšením hladiny cholesterolu v krvi.

Zavedenie inhibítorov HIV proteáz do praxe výrazne zmenilo prístupy k liečbe HIV infekcie. Na rozdiel od inhibítorov reverznej transkriptázy majú lieky tejto skupiny vysokú selektivitu, čo umožňuje ich použitie v nižších dávkach, a teda znižuje počet vedľajších účinkov v porovnaní s inhibítormi reverznej transkriptázy (tabuľka 3).

Tabuľka 3

Vedľajšie účinky inhibítorov HIV proteázy*

Názov lieku	Vedľajšie účinky
Názov lieku	generál	Iné
saquinavir	Nevoľnosť, hnačka, hyperglykémia, poruchy metabolizmu lipidov a redistribúcie tukového tkaniva, zvýšené hladiny transamináz, bolesť hlavy	Gastrointestinálne poruchy, bolesť hlavy, stomatitída, asténia, faryngitída, anémia, tromboflebitída, Stevensov-Johnsonov syndróm
ritonavir		Vracanie, bolesť brucha, parestézia, hepatitída, asténia, poruchy chuti
indinavir		Urolitiáza, zvýšený nepriamy bilirubín v sére, nefrolitiáza, trombocytopénia, gastrointestinálne symptómy, alergické reakcie (vyrážka), kovová chuť v ústach, hematúria, proteinúria, lymfadenopatia, hemolytická anémia, bolesť hlavy, asténia, poruchy videnia
Nelfinavir		Zvýšená aktivita kreatínkinázy v krvi, neuropénia, asténia, plynatosť, lymfocytóza
Amprenavir		Alergické reakcie (vyrážka), parestézia ústnej sliznice, gastrointestinálne symptómy, plynatosť

*Zistilo sa, že pravidelný príjem liekov tejto skupiny nepriaznivo ovplyvňuje sexuálnu aktivitu pacientov

Saquinavir má najmenší počet vedľajších účinkov z liekov svojej skupiny. Hlavnými komplikáciami pri užívaní lieku sú nevoľnosť, bolesť v epigastriu, hnačka, bolesť hlavy, zvýšená hladina transamináz v krvi. Pre celú skupinu inhibítorov proteáz sú navyše charakteristické hyperglykémie a poruchy metabolizmu lipidov, prejavujúce sa vo forme hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, lipodystrofie a redistribúcie tukového tkaniva.

Ritonavir, amprenavir spôsobujú nevoľnosť, hnačku, bolesť v epigastriu a parestéziu pier. Ritonavir znižuje aktivitu niektorých izoenzýmov cytochrómu P450, a preto zvyšuje sérové koncentrácie mnohých iných liekov. Zvyšuje tiež aktivitu pečeňovej glukuronyltransferázy, takže sérové koncentrácie liečiv metabolizovaných týmto enzýmom sú tiež znížené. Preto sa má ritonavir používať s opatrnosťou v kombinácii s inými liekmi.

Hlavné vedľajšie účinky indinaviru: urolitiázové ochorenie, nefrolitiáza, niekedy s hematúriou (hlavne u pacientov, ktorí zanedbávajú odporúčanie užívať Vysoké číslo tekutiny) a asymptomatické zvýšenie sérového nepriameho bilirubínu. Na metabolizme lieku sa podieľajú rovnaké enzýmy ako na metabolizme astemizolu, cisapridu, triazolamu a midazolamu, preto sa tieto lieky nemajú podávať s indinavirom, aby sa predišlo zvýšenej sedácii a arytmiám.

Nelfinavir sa vyznačuje bežnými vedľajšími účinkami pre túto skupinu liekov vo forme hyperglykémie, porúch metabolizmu lipidov a redistribúcie tukového tkaniva, avšak najviac častá komplikácia pri použití tohto lieku sú hnačka, plynatosť.

Pri zostavovaní antiretrovírusového terapeutického režimu je potrebné vyhodnotiť nielen účinnosť, ale aj bezpečnosť predpísanej liečby. Systematizované údaje o vedľajších účinkoch hlavných antiretrovírusových liekov sú uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4

Hlavné vedľajšie účinky antiretrovírusových liekov

Nežiaduce reakcie

indie navir

Nel-fina-vir

sakvi-navir

Rito Navir

Zido-vudine

Sta-woodin

Fosfa-zid

Dida-nosin

Zal-citha-bin

Lami-woodin

Ampre Navir

Abaca-vir

Nevi-Rapin

ifavirenz

asténia

Bolesť hlavy

Hypotenzia

Porucha spánku

Porucha pozornosti

Mentálne poruchy

Stomatitída

Nevoľnosť, vracanie

Vyrážka

Hepatotoxicita

Hnačka

Pankreatitída

Periférna neuropatia

zrakové postihnutie

Embryotoxicita

Precitlivenosť

Multiformný erytém

Anémia

neutropénia

Trombocytopénia

Nefrolitiáza

Hyperbili-rubinémia

hyperglykémia

Zvýšenie transamináz

Zvýšené riziko ochorenia koronárnych artérií

Lipodystrofia

Poznámka: ++ - najvýznamnejšie vedľajšie účinky tohto lieku sú zvýraznené

Je potrebné poznamenať, že kombinované antiretrovírusové lieky, ako je combivir (zidovudín + lamvudín), kombinujú vedľajšie účinky obsiahnuté v každej zo zložiek.

V súčasnosti sa ako činidlá ovplyvňujúce HIV, najmä ako súčasť komplexnej terapie, používajú interferóny (roferon, intron, wellferon, feron atď.) a induktory interferónu: cykloferón, neovir, inozín pranobex.

Účinnosť interferónov pri AIDS nebola dostatočne študovaná, vedľajšie účinky sa spravidla pozorujú pri individuálnej neznášanlivosti alebo pri dlhodobom používaní interferónov a sú závislé od dávky a sú reverzibilné. Všetky opísané vedľajšie účinky liekov sú spojené predovšetkým s ich výraznou biologickou aktivitou a multifunkčnosťou: kožné alergické reakcie, „chrípkový syndróm“, ktorý môže mať negatívny vplyv na kardiovaskulárny, močový systém a centrálny nervový systém, výrazný antiproliferatívny účinok môže spôsobiť hematotoxické, ulcerogénne pôsobenie. Interakcia interferónov s opiátovými receptormi môže nakoniec viesť k neurotoxicite.

Induktory interferónu sú pacientmi zvyčajne dobre tolerované a sú kompatibilné s takmer všetkými liekmi používanými na liečbu oportúnnych ochorení (chemoterapeutiká, NSAID atď.). Z vedľajších účinkov induktorov interferónu možno zaznamenať dyspeptické poruchy, alergické kožné reakcie, v niektorých prípadoch (napríklad pri použití neoviru) sa pozoruje mierne zvýšenie teploty.

Súčasné užívanie antiretrovírusových liekov a iných liekov predpísaných proti špecifickým superinfekciám často spôsobuje vedľajšie účinky. Tu je len niekoľko z nich:

pankreatitída didanozín, stavudín, pentamidín, zalcitabín, lamivudín;
zhoršená funkcia obličiek adefovir, aminoglykozidy, cifovir, foskarnet, amfotericín B;
supresia kostnej drene zidovudín, ganciklovir, trimetoprim/sulfametoxazol, interferón-alfa, trimetrexát;
periférna neuropatia stavudín, didanozín, zalcitabín;
kožné alergické reakcie ifavirenz, nevirapín, delavirdín, abakavir, amprenavir.

Ako bolo uvedené vyššie, antiretrovírusové lieky sa môžu použiť ako monoterapia (najčastejšie inhibítory reverznej transkriptázy), ale je to spojené s rizikom vývoja kmeňov vírusu rezistentných na lieky. Najčastejšie sa používa biterapia (použitie dvoch liekov zo skupiny inhibítorov reverznej transkriptázy) a kombinovaná liečba (kombinácia dvoch nukleozidových inhibítorov HIV reverznej transkriptázy s nenukleozidovým alebo HIV proteázovým inhibítorom a ďalšie kombinácie). Posledný typ terapie sa nazýva aj „ťažký“ a „vysoko agresívny“, čo súvisí s jeho toleranciou. Pri zostavovaní liečebného režimu je potrebné vziať do úvahy možnosť vzájomného synergizmu a antagonizmu antiretrovírusových liekov, ako aj vplyv konkrétnej kombinácie na toxické prejavy liekov.

Napríklad zidovudín, fosfazid a stavudín; zalcitabín a lamivudín sú antagonisty. Užívanie zalcitabínu spolu so stavudínom, didanozínom so zalcitabínom vedie k prudkému zvýšeniu toxicity liekov.

Je tiež nemožné nebrať do úvahy možnosť interakcie liekov, ktoré potláčajú replikáciu HIV, s liekmi na liečbu oportúnnych infekcií, pretože zvyčajne súbežne s antiretrovírusovou terapiou u pacientov s AIDS sa vykonáva terapia sekundárnych ochorení. Najčastejšie sa to robí takto: priebeh liečby akútnych prejavov ťažké infekcie, potom udržiavacia terapia ako chemoprevencia recidívy ochorenia.

Tabuľka 5 poskytuje informácie o niektorých liekoch, ktoré sa neodporúčajú súbežne užívať s antiretrovírusovými liekmi.

Tabuľka 5

Prípravy niektorých farmakologické skupiny nekompatibilné s antiretrovírusovými liekmi

Farmakoterapeutická skupina	indinavir	ritonavir	saquinavir	Nelfinavir	Amprenavir	nevirapín	delavirdín	Ifavirenz
Blokátory vápnikových kanálov		Bepridil			Bepridil
Lieky na srdce		amiodarón Flekainid propafenón chinidín
Hypocholesterolemické lieky	simvastatín lovastatin	simvastatín lovastatin	simvastatín lovastatin	simvastatín lovastatin	simvastatín lovastatin		simvastatín lovastatin
Antimikrobiálne látky	rifampicín		rifampicín rifabutín	rifampicín	rifampicín	rifampicín	rifampicín rifabutín
Antialergické látky	Astemizol terfenadín	Astemizol terfenadín	Astemizol terfenadín	Astemizol terfenadín	Astemizol terfenadín	Astemizol terfenadín	Astemizol terfenadín	Astemizol terfenadín
Lieky na liečbu gastrointestinálnej patológie	Cisaprid	Cisaprid	Cisaprid	Cisaprid	Cisaprid		Cisaprid blokátory H2 receptorov inhibítory protónovej pumpy
Antipsychotiká		klozapín pimozid
Psychofarmaká	midazolam triazolam	midazolam triazolam	midazolam triazolam	midazolam triazolam	midazolam triazolam		midazolam triazolam	midazolam triazolam
Námeľové alkaloidy	Dihydro-ergotamín Ergotamín	Dihydro-ergotamín Ergotamín	Dihydro-ergotamín Ergotamín	Dihydro-ergotamín Ergotamín	Dihydro-ergotamín Ergotamín		Dihydro-ergotamín Ergotamín	Dihydro-ergotamín Ergotamín

Farmakovigilancia pri používaní antiretrovírusových liekov

Delavirdín sa musí užívať najmenej 1 hodinu pred jedlom.
Pri užívaní ifavirenzu, amprenaviru sa treba vyhýbať veľmi tučným jedlám.
Ifavirenz sa prednostne užíva pred spaním kvôli možným vedľajším účinkom na CNS. S opatrnosťou sa používa u pacientov s ochorením pečene.
Didanozín sa užíva nalačno. Toxicita lieku sa dramaticky zvyšuje s použitím alkoholu počas liečby.
Počas obdobia liečby indinavirom musí pacient denne vypiť aspoň 1,5 litra tekutín.
Pri použití ritonaviru sa liečba začína s minimálna dávka, pričom sa postupne zvyšuje počas dvoch týždňov, čo znižuje vedľajšie účinky lieku.
Ritonavir sa najlepšie užíva s jedlom, na zlepšenie chuti sa odporúča zmiešať roztok lieku s čokoládou alebo mliekom.
Nelfinavir sa užíva s jedlom, odporúča sa piť plnotučné mlieko. Nemôžete piť grapefruitovú šťavu, zvyšuje toxicitu lieku.
Keďže reakcia z precitlivenosti na abakavir môže byť veľmi závažná a dokonca smrteľná, pacienti majú byť upozornení na prejavy tejto reakcie a na potrebu okamžitého vysadenia lieku, ak sa objavia.

Vždy treba pamätať na to, že so zvyšujúcim sa počtom užívaných liekov sa dramaticky zvyšuje riziko vedľajších účinkov a liekových interakcií.

závery

Pre úspešnosť antiretrovírusovej terapie je veľmi dôležité jej predpísať včas a zvoliť optimálny liečebný režim z hľadiska účinnosti aj znášanlivosti. Žiaľ, zatiaľ neexistuje žiadny liek na AIDS, ale včas a kompetentne organizovaná liečba môže zlepšiť kvalitu života infikovaných HIV, ako aj predĺžiť ich život o niekoľko rokov.

V súčasnosti prebieha intenzívny vývoj nových liekov a početné klinické skúšky zahŕňajúce vedcov, lekárov, zástupcov farmaceutického priemyslu a vládu. Už dnes existuje množstvo experimentálnych liekov, ktoré možno v budúcnosti úspešne použiť na liečbu infekcie HIV.

Literatúra

USP D.I. Antimikrobiálne a antivírusové látky. Číslo 3. Moskva: Farmedinfo, 1998.- 456 s.
Vnútorné choroby. Podľa Tinsley R. Harrison. (v 2 zväzkoch). - Moskva: KSM, 2002.
Drogovoz S. M., Strashny V. V. Farmakológia na pomoc lekárovi, farmaceutovi a študentovi. - Charkov, 2002.
Ershov F. I. Antivírusové lieky. Príručka - Moskva: Medicína, 1998. - 187 s.
Zmushko E. I., Belozerov E. S. Drogové komplikácie.- S.-P., 2001.
Maškovskij M. D. Lieky. T. 2.- Charkov, 1997.
Michajlov I. B. Príručka lekára v klinickej farmakológii.- M., 2001.
Pokrovitsky V. V., Yurin O. G. a kol., Klinická diagnostika a liečba infekcie HIV - Moskva: GOU VUNMTs Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, 2001. - 92 s.
Lieky v Rusku: Vidalova príručka 2001.- M: AstraPharmService, 2001.- 1408 s.