Štúdium terapeutickej ekvivalencie liekov. biofarmácie

Úvod

1. Biofarmácia ako nový smer farmácie. Predpoklady pre výskyt.

   Pojmy chemických, biologických, terapeutických ekvivalentov.

Biologická a farmaceutická dostupnosť liečivých látok, metódy stanovenia.

Farmaceutické faktory a ich vplyv na biologickú dostupnosť liečiv v rôznych dávkových formách:

1. Jednoduchá chemická modifikácia liečivých látok;

   Fyzikálny stav liečivých a pomocných látok;

   pomocné látky;

   Dávková forma;

   Technologický proces.

1. Úvod

1.1. Biofarmácia– vedecký smer, ktorý študuje biologický účinok drog v závislosti od ich fyzikálne a chemické vlastnosti, lieková forma, výrobná technológia a niektoré ďalšie faktory.

Ako nový smer vo farmácii sa biofarmácia objavila koncom 50. rokov  storočia na križovatke príbuzných vied: chémie, biológie, biochémie, medicíny. Termín „biofarmácia“ bol prvýkrát zavedený v roku 1961. Za zakladateľov biofarmácie sa považujú americkí vedci Levy a Wagner. Obdobie polovice 20. storočia je charakteristické zavádzaním do lekárskej praxe vysoko účinných lieky zo skupiny antibiotík, sulfónamidov, antihypertenzív, analeptík, steroidných hormónov. Pri používaní týchto liekov, ktoré plne spĺňajú normy, sa objavil fenomén „terapeutickej neekvivalencie“ liekov.

Čo znamená pojem „neekvivalencia“ z biofarmaceutického hľadiska?

1.2 . Existujú chemické, biologické a terapeutické ekvivalenty.

Chemické ekvivalenty– lieky obsahujúce rovnaké liečivé látky v rovnakých dávkach, v rovnakých liekových formách, plne spĺňajúce požiadavky regulačnej dokumentácie, ale vyrábané rôznymi spôsobmi.

Biologické ekvivalenty– tie chemické ekvivalenty, ktorých použitie zabezpečuje rovnaký stupeň adsorpcie (absorpcie) liečiva, určený obsahom liečiva v biokvapalinách.

Terapeutické ekvivalenty– biologické ekvivalenty poskytujúce identické terapeutický účinok pre tú istú chorobu.

Tieto koncepty boli formulované neskôr.

2. Stanovenie terapeutickej ekvivalencie Veľmi náročná úloha. Preto sa v praxi častejšie určuje biologická ekvivalencia lieku. Mierou biologickej ekvivalencie lieku je biologická dostupnosť (BA). (Tentsova A.I., Dávková forma a terapeutická účinnosť liečiv. M., Medicína, 1974, s. 69).

BD je definované ako relatívne množstvo liečiva, ktoré sa dostane do systémového obehu a rýchlosť, akou tento proces prebieha. Relatívne množstvo látky, pretože stupeň BD sa určí porovnaním skúmané lieková forma a štandardné. V tomto prípade sa používajú rovnaké dávky štandardnej a študijnej dávkovej formy. SBD sa vyjadruje v %:

SBD = ----  100 %, kde

A – množstvo liečiva absorbovaného do tela po podaní štandardné dávková forma;

B - množstvo liečivej látky absorbovanej do tela po podaní skúmané lieková forma.

Rozlišovať absolútne BD, pričom ako štandardná lieková forma na stanovenie sa používa roztok na intravenózne podanie. Pri tomto spôsobe podávania vstúpi celá dávka liečiva do veľký kruh krvný obeh

V praxi sa to častejšie určuje príbuzný DB. V tomto prípade je štandardom dávková forma, ktorá sa dobre absorbuje pre tento spôsob podávania, napríklad roztok alebo suspenzia pre perorálne dávkové formy (tablety, granule); roztok alebo suspenzia vo forme mikroklyzmatu pre rektálne liekové formy (čapíky).

BD sa stanovuje na živých organizmoch, t.j. v experimentoch « vvivo» , – na zvieratách počas predklinických skúšok, na ľuďoch – dobrovoľníkoch počas klinických skúšok. Existujú dve skupiny metód na stanovenie BD: farmakodynamické a farmakokinetické.

Farmakodynamické– sú založené na meraní účinkov spôsobených liečivou látkou alebo biochemických reakcií na liečivú látku alebo jej aktívne metabolity. Zaznamenáva sa napríklad reakcia žiaka, zmena tep srdca, zmeny bolesti alebo biochemických parametrov po podaní lieku.

Objektívnejšie a menej zložité farmakokinetické metódy založené na meraní koncentrácie liečiva v krvi v čase alebo jeho metabolitov v moči.

Pri farmakokinetických metódach stanovenia BD sa odoberajú sekvenčné vzorky krvi, moču a iných biologických tekutín po určitú dobu po podaní liečiva a vo vzorkách sa pomocou citlivých analytických metód stanoví koncentrácia liečivej látky.

Boli vyvinuté jednoduchšie metódy « vin vitro» (in vitro), ktoré umožňujú nepriamo určiť BD rýchlosťou a stupňom uvoľňovania liečiva z liekovej formy, alebo metódami, ktoré simulujú absorpciu liečiva „in vitro“.

Pre metódy „in vitro“ sa termín BD nahrádza termínom "farmaceutická dostupnosť"(FD).

Na určenie farmaceutickej dostupnosti bolo navrhnutých mnoho metód a nástrojov.

Jednokomorové zariadenia so statickými podmienkami rozpúšťania a používajúce miešacie prostriedky, napríklad na stanovenie farmaceutickej dostupnosti liečiva v tabletách, granulách, dražé, kapsulách s pevným obsahom, použite test „rozpúšťania“ pomocou zariadení "otočný kôš" a "lopatkový mixér"(pozri OFS „Rozpustenie“).

Na posúdenie farmaceutickej dostupnosti liečiv v mäkkých liekových formách sa používajú metódy založené na difúzii lieku z liekovej formy:

dialyzačné metódy (cez membrány)

metóda priamej difúzie do rôznych médií: agar, kolagénové gély.

Pre cenovú ponuku: Meredith P.A. Náhrada originálu lieky pre generiká: bioekvivalencia a terapeutická rovnocennosť rôznych solí amlodipínu // RMJ. 2009. Číslo 18. S. 1150

Podľa definície je generikom liek, ktorého predpisovanie účinnej látky nie je chránené patentom a/alebo výhradným právom. Na potvrdenie skutočnosti zameniteľnosti inovatívnej značky a generika je potrebné stanoviť ich bioekvivalenciu. Na farmaceutickom trhu sú generické lieky dosť konkurencieschopné. Ale aj keď sú bioekvivalentné, tieto látky sa môžu líšiť od registrovaných liekov a ich použitie je spojené s množstvom potenciálne významných aspektov. Nasledujúci prehľad poskytuje dôkazy týkajúce sa hypotetických rozdielov medzi generickými a značkovými liekmi a ich dôsledkov pre klinickú prax. Ako príklad uvádzame antagonistu vápnikových kanálov amlodipín, liek na liečbu kardiovaskulárnych ochorení, napríklad hypertenzie a angíny pectoris, ktorý sa používa vo forme dvoch solí: besylát (Norvasc, Istin a Amlor *) a maleát ( nejaký gén -ricky).
Metódy
Prehľadávanie literárnych vedeckých databáz Med-line a EMBASE sa uskutočnilo v auguste 2008 bez obmedzenia dátumu vydania. Parametre vyhľadávania boli fulltextové články na anglický jazyk, ktorý obsahuje oboje Kľúčové slová(amlodipín, biologická dostupnosť, stabilita, toxicita, generické lieky, terapeutická ekvivalencia) a termíny nezávislé od textu (amlodipín besylát, amlodipín maleát, ekvivalencia, usmernenia, soli). Okrem toho bola analyzovaná aj bibliografia zoznamu literatúry. Výsledky hľadania bioekvivalencie a terapeutickej ekvivalencie sa nepovažovali za základ pre systematické preskúmanie. Nižšie uvedený prehľad však možno stále považovať za systematický, pretože zahŕňa všetky dostupné vedecké údaje o amlodipín maleáte (v rámci daných obmedzení). Informácie pochádzajú aj z popredných európskych a amerických webových stránok venovaných tejto problematike.
Terminológia pojmov
"rovnocennosť" a "podobnosť"
Napriek určitým rozdielom vo formuláciách odborníci z Európskej liekovej agentúry (EMA) a amerického Úradu pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) definujú pojmy „farmaceutická alternatíva“ a „farmaceutická ekvivalencia“ podobným spôsobom (tabuľka 1). Generické lieky – alternatívne alebo ekvivalentné – majú rovnaké zloženie účinných látok ako originálny liek. Môžu sa však od neho líšiť tvarom, veľkosťou, farbou, konfiguráciou zárezov (ryhovania) na rovnom povrchu, uvoľňovacím mechanizmom (okamžitým, modifikovaným atď.), pomocnými látkami (farbivá, vonné látky, konzervačné látky, spojivá, plnivá, lubrikanty, dezintegračné činidlá atď.), podľa spôsobu výroby, dátumu spotreby, typu balenia a s určitými obmedzeniami aj podľa označenia. Povolené sú rôzne kompozície pomocných látok, ktoré majú byť inertné, ale generikum musí mať rovnaký pomer účinných a pomocných zložiek ako originálny liek.
Podľa definície bioekvivalencia znamená absenciu významného rozdielu medzi liečivami v rýchlosti a rozsahu absorpcie (t.j. biologickej dostupnosti), keď sa používajú v rovnakej molárnej dávke (tabuľka 1). Bioekvivalentné lieky sa považujú za „v podstate podobné“, ako to uznáva FDA. Majú „rovnaké kvalitatívne a kvantitatívne zloženie (čo znamená obsah účinných látok aktívne zložky), liekovú formu a sú bioekvivalentné do tej miery, že vedecký výskum nepreukázal, že liek na lekársky predpis sa svojou účinnosťou a bezpečnosťou líši od originálu.“ Paradoxne, usmernenia EALS obsahujú dve interpretácie terapeutickej ekvivalencie (Tabuľka 1): farmaceuticky ekvivalentné lieky sa považujú za terapeuticky ekvivalentné, ak majú preukázanú bioekvivalenciu, ale v prípade farmaceuticky alternatívnych liekov môžu byť potrebné ďalšie (pred)klinické štúdie, ktoré by dovoľte nám hovoriť o ich terapeutickej ekvivalencii.
Všetky tieto pojmy sa odrážajú v zákonných požiadavkách na používanie generických liekov. Ak hovoríme o o farmaceuticky ekvivalentných liekoch, potom sa na ne vzťahuje skrátený postup registrácie nových liekov (ANDA). Pri predkladaní ANDA musí sponzor poskytnúť dôkaz o bioekvivalencii medzi farmaceuticky ekvivalentným generikom a značkovým liekom (obrázok 1), ktoré sú určené ako terapeuticky ekvivalentné. Na rozdiel od aplikácie pre nový liek(NDA), pri predložení ktorej musíte predložiť vysoké požiadavky do kvality, v prípade ANDA nie je potrebné uvádzať údaje o klinickú bezpečnosť a účinnosť (obr. 1).
Hodnotenie a kritériá
bioekvivalencie
Napriek tomu, že v rozdielne krajiny sa používajú rôzne metódy hodnotenie bioekvivalencie, poskytujú usmernenia Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO). všeobecné odporúčanie- zahrnúť do krížovej štúdie aspoň 12 klinicky zdravých dospelých dobrovoľníkov vo veku 18-55 rokov s normálnou telesnou hmotnosťou. V praxi sa bioekvivalencia študuje v randomizovaných, skrížených, dvojstupňových štúdiách v skupinách 18-24 klinicky zdravých a relatívne mladých dobrovoľníkov. Typicky sa jedna dávka generického alebo originálneho lieku užíva za štandardných podmienok (berúc do úvahy povahu stravy, množstvo spotrebovanej tekutiny, hladinu fyzická aktivita a čas užívania lieku). Aby sa minimalizovala variabilita medzi subjektmi, vytvárajú sa štandardné vzorky a používajú sa štandardizované protokoly, v dôsledku čoho akékoľvek odchýlky, ktoré presahujú štatisticky prijateľné hranice, možno pripísať rozdielom v predpisoch, a nie individuálnym charakteristikám subjektov. Okrem toho získané údaje naznačujú, že hodnotenie systémového uvoľňovania aktívnej zložky je citlivejšie, keď sa štúdie uskutočňujú s jednou dávkou, a nie s viacerými dávkami. Pretože súbežné požitie potravy a perorálnych liekov môže ovplyvniť bioekvivalenciu, odporúča sa (v prípade liekov s dlhodobým účinkom) alebo sa dokonca vyžaduje (v prípade liekových interakcií) vykonať dodatočné testovanie zložiek obsiahnutých v štandardizovanej potravine. nastaviť.
Farmakokinetické účinky liečiv sa hodnotia a štatisticky analyzujú pomocou parametrov, ako je plocha pod krivkou závislosti plazmatickej koncentrácie od času (AUC) a maximálna plazmatická koncentrácia (Cmax). Tieto indikátory umožňujú najpresnejšie určiť rozsah a rýchlosť absorpcie liečiva (t.j. biologickú dostupnosť) a jeho expozíciu, terminálny polčas (t 1/2), rýchlostnú konštantu eliminácie (λ Z) a – za špecifických okolností – rýchlosť vylučovania moču (AC). O bioekvivalencii môžeme hovoriť, ak 90 % interval spoľahlivosti(CI) AUC a Cmax pre pomer generický/originálny liek sa pohybujú od 0,80 do 1,25. Keďže údaje sú na porovnanie logaritmizované, vzniká asymetria, ktorá sa nazýva pravidlo -20 %/+25 %. Avšak pre lieky s kritickou dávkou, ktoré majú úzky terapeutický index (t. j. malý rozdiel medzi minimálnou účinnou koncentráciou a minimálnou toxickou koncentráciou) - imunosupresíva, antiepileptiká, srdcové glykozidy (digoxín), antikoagulanciá (warfarín) - limity týchto hodnôt sú znížené. Dôvodom je skutočnosť, že aj relatívne malé výkyvy v systémovej hladine takýchto liekov môžu vyvolať výraznú zmenu farmakodynamiky, konkrétne ich účinnosti alebo frekvencie výskytu. vedľajší účinok. Pre lieky s vysokou intraindividuálnou variabilitou (>30 %) a nízkou toxicitou pri Cmax umožňuje EA (ale nie FDA) rozšíriť 90 % CI pre Cmax na 0,75 až 1,33. Potreba vyhodnotiť tmax na stanovenie bioekvivalencie je určená regulačnými zákonmi. Je to čiastočne kvôli nedostatku jednotných štatistických metód na analýzu tmax - hodnoty, ktorá (na rozdiel od spojitých premenných AUC a Cmax) je diskrétna a závisí od plánu odberu vzoriek špecifikovaného protokolom. Na rozdiel od FDA teda EMA vyžaduje, aby sa tmax určovalo len vtedy, keď existuje klinicky významný náznak rýchleho uvoľňovania/nástupu účinku alebo keď sa objavia dôkazy o nežiaducom účinku.
Nezhoda v otázke
zameniteľnosť
EALS nedáva žiadne jasné odporúčania týkajúce sa vzájomnej zameniteľnosti bioekvivalentných liekov. Podľa FDA v Spojených štátoch asi 20 % generických liekov nie je bioekvivalentných s registrovanými obchodnými názvami, a preto tieto lieky nemožno považovať za vzájomne zameniteľné. Paradoxne však experti FDA poukazujú na to, že neexistuje žiadny zdokumentovaný dôkaz o tom, že konkrétne generikum nemôže nahradiť zodpovedajúci patentovaný originálny liek. Lekári sa tak nemusia obávať, ak pacient odmietne originálny liek a prejde na generický liek (alebo prejde z jedného generického lieku na druhý).
Avšak vzhľadom na rozdiely v terminológii bioekvivalencie a prístupoch k jej hodnoteniu, ako aj v kritériách terapeutickej ekvivalencie (čo vyvoláva otázku terapeutickej účinnosti lieku), sa zdá byť vhodné zvážiť rôzne aspekty zameniteľnosti.
Dôkazy výskumu
bioekvivalenciou
Výsledky štúdií bioekvivalencie zvyčajne používajú zdravotnícke organizácie na vypracovanie predpisov, ale zriedka sa zverejňujú. Tieto údaje sú zvyčajne voľne dostupné na príslušných webových stránkach alebo ich možno získať prostredníctvom zákona o slobodnom prístupe k informáciám (ak ide o údaje z amerického výskumu), ale čiastočne obmedzený prístup stále bráni ich ľahkej analýze a overeniu širokou vedeckou komunitou.
Závery o bioekvivalencii určitých liekov sú založené najmä na výsledkoch relatívne malých štúdií s fixnou dávkou u klinicky zdravých dobrovoľníkov. V dôsledku toho takéto štúdie nedosahujú rovnovážne koncentrácie liečiva. Ale v prípade väčšiny chronické choroby za úspech terapeutický účinok takú koncentráciu liečiva je potrebné nielen dosiahnuť, ale aj dlhodobo udržiavať. Ak je pacient na udržiavacej liečbe, hladina lieku v jeho krvi je zvyčajne vyššia ako po užití jednej dávky (niekedy aj niekoľkokrát). V štúdiách zahŕňajúcich klinicky zdravých dobrovoľníkov teda získané údaje neodrážajú skutočné situácie pozorované v klinickej praxi. To môže spôsobiť určité ťažkosti, pretože je možné, že počas udržiavacej liečby sa farmakokinetika liečiva zmení vplyvom hypoteticky inertných pomocných látok (excipientov) a nečistôt a/alebo v dôsledku akumulácie aktívnych metabolitov. Okrem toho sa pravdepodobne budú líšiť charakteristiky homogénnej skupiny klinicky zdravých dobrovoľníkov a vzorky pacientov (v druhom prípade starší jedinci s rôznymi komorbiditami, užívajúci rôzne lieky na hypertenziu a/alebo koronárne ochorenie srdce), a preto údaje nemožno extrapolovať. Farmakokinetika lieku sa môže zmeniť aj v dôsledku fyziologické procesy starnutie v dôsledku interakcií so súčasne podávanými liekmi a/alebo v dôsledku prítomnosti sprievodné ochorenia. Preto sa účinky lieku u zdravého človeka nedajú porovnávať s účinkami toho istého lieku v každodennej klinickej praxi. Typickými príkladmi sú prokaín hydrochlorid, ktorého stupeň absorpcie u klinicky zdravých jedincov a pacientov s akútny srdcový infarkt myokard je štatisticky významne odlišný a generický verapamil, ktorý je bioekvivalentný s originálnym prípravkom len u mladých a klinicky zdravých ľudí ale nie u starších pacientov.
Ďalej sú kritizované aj hodnoty ekvivalencie v rozsahu od 0,8 do 1,25, pretože teoreticky sa rýchlosť a/alebo rozsah absorpcie porovnávaných liekov môže v skutočnosti líšiť o 20 % (obr. 2). Pre lieky s registrovaným obchodným názvom sú normy oveľa prísnejšie (5 %) a pre lieky s úzkym terapeutickým indexom sú požiadavky zjednodušené. Jemné rozdiely v biologickej dostupnosti sa stávajú dôležitými, keď je liečivo zle rozpustné vo vode, má nelineárnu kinetiku a/alebo modifikovaný profil uvoľňovania.
Zásadnejší problém súvisí aj s tým, že skutočne bioekvivalentné lieky majú na konkrétneho pacienta rovnaký účinok (t. j. sú terapeuticky ekvivalentné). V praxi to však nie je možné určiť, pretože štúdie bioekvivalencie analyzujú priemerné hodnoty pre generiká a originálne produkty, ktoré odrážajú priemernú rovnocennosť z hľadiska biologickej dostupnosti. To však nestačí na posúdenie toho, nakoľko sú lieky vzájomne zameniteľné. Výsledky získané pomocou iných prístupov – populačných alebo individuálnych – možno považovať za spoľahlivejšie: umožňujú posúdiť nielen priemernú bioekvivalenciu, ale aj rovnosť v distribúcii biologickej dostupnosti v rámci subjektov a medzi nimi. Regulačné orgány však použitie alternatívnych prístupov nesankcionujú a ich implementácia je povolená len v osobitných situáciách.
Koncepcie regulačných noriem
"terapeutická ekvivalencia"
Pokiaľ ide o terapeutickú ekvivalenciu, ktorá je stanovená bioekvivalenciou, treba poznamenať, že identita pomocných látok nie je striktne nevyhnutnou podmienkou. Zloženie posledne menovaného však zohráva dôležitú úlohu pri zabezpečovaní stability a udržiavaní vzhľad a preto rozdiely v obsahu pomocnej látky môžu viesť k nesúladu medzi terapeutickým účinkom a profilom bezpečnosti/tolerancie. Okrem toho trvanlivosť tabletových foriem liečiv závisí od charakteristík ich výrobného procesu (úroveň lisovacieho tlaku, použitie rotačných alebo iných strojov atď.). Väčšina štúdií bioekvivalencie tieto aspekty pravdepodobne nezohľadňuje.
Je dobre známe, že z hľadiska výsledkov liečby nie sú všetky lieky rovnakej terapeutickej triedy zameniteľné, čo môže byť spôsobené množstvom faktorov. Výnimkou v tomto prípade nie sú ani generické a originálne produkty. Všetky antihypertenzíva sú teda registrované na základe toho, že znižujú arteriálny tlak(PEKLO). Pri znížení krvného tlaku o konkrétnu hodnotu sa očakáva, že tieto lieky budú mať podobný účinok na fixné koncové body, čím sa zníži riziko (ne)fatálnej mozgovej príhody, IM alebo srdcového zlyhania. Ale ak generikum obsahuje napríklad inú soľ účinnej látky, potom tento predpoklad nemusí byť správny. Preto na stanovenie vzájomnej zameniteľnosti liečivých látok je vhodnejšie ich priame porovnanie počas dlhého časového obdobia, pričom sa za primárny koncový bod považuje frekvencia výskytu určitých klinických príhod. Aj keď to neplatí pre všetky generiká, je potrebné zdôrazniť, že je oveľa pravdepodobnejšie, že budú mať prospech z regulačných usmernení pre biologicky podobné lieky (t. j. biologických, generických a biotechnologicky odvodených liekov) ako zo súčasných usmernení. Podľa usmernení EALS pre tieto látky sa musia pred registráciou na farmaceutickom trhu vykonať (predtým) Klinické štúdie.
Soľ aktívnej zložky
ako kľúčový faktor
Alternatívne soli patentovaných liekov považujú EMA a FDA za nové chemické zlúčeniny. A napriek tomu je postup registrácie takýchto liekov výrazne zjednodušený vďaka predchádzajúcim (klinickým) skúsenostiam s používaním iných solí. Ak sa spoľahlivo preukáže, že farmakokinetika, farmakodynamika a/alebo toxicita účinnej látky lieku obsahujúceho iný typ soli sa nemení (a tieto faktory môžu ovplyvniť účinnosť a/alebo bezpečnosť lieku), potom skratka 505b postup podávania žiadostí (2), alebo hybridná NDA.
Približne polovicu účinných zložiek liečiv na terapeutické použitie tvoria soli (skôr ako voľné kyseliny alebo zásady). Syntéza alternatívnych typov solí liečiv je metóda optimalizácie ich fyzikálno-chemických vlastností – ako je rozpustnosť, hygroskopickosť, (termo)stabilita, rozpustnosť, tekutosť, mechanizmus degradácie – bez zmeny štruktúry. Tieto isté vlastnosti však určujú mieru, do akej sa liek zadržiava v tele, a preto forma soli môže ovplyvniť jeho biologické vlastnosti (t. j. farmakokinetiku a farmakodynamiku), klinická účinnosť. V súčasnosti neexistujú spoľahlivé metódy, ktoré by nám umožnili presne predpovedať, ako zmena typu soli ovplyvní stav účinnej látky.
Aby bolo možné predložiť ANDA s informáciami o bioekvivalencii a získať oficiálnu registráciu na farmaceutickom trhu pred vypršaním patentu pôvodného produktu, farmaceutické spoločnosti často používajú pri výrobe generických liekov iné typy solí. Takéto generiká by sa nemali automaticky považovať za farmaceutický ekvivalent pôvodného lieku, skôr by sa mali považovať za farmaceutickú alternatívu, t. chemický derivát účinnej látky. Z toho logicky vyplýva, že terapeutickú ekvivalenciu takýchto generík nemožno posudzovať len na základe údajov o bioekvivalencii a pre ich plošné zavedenie v r. praktické činnosti Sú potrebné ďalšie predklinické a klinické skúšky.
Vplyv na absorpciu
znášanlivosť a bezpečnosť
Ďalším faktorom, ktorý ovplyvňuje biologickú dostupnosť liečiva v dôsledku zmeny jeho rozpustnosti, je polymorfizmus pevný. Je definovaná ako schopnosť látky udržiavať striktne usporiadanú konformáciu a/alebo molekulárne usporiadanie, keď je v kryštalickom stave.
Soli sa líšia svojou rozpustnosťou vo vode a rýchlosťou rozpúšťania. Tieto charakteristiky určujú stupeň absorpcie liečiva in vivo, a tým aj jeho farmakokinetiku a biologické vlastnosti. To opäť dokazuje potrebu uskutočniť štúdie bioekvivalencie, hoci otázky znášanlivosti a bezpečnosti liekov sa v nich nie vždy zohľadňujú. Napríklad konjugované katióny alebo anióny činidiel tvoriacich soľ môžu reagovať so soľami, čím spôsobujú toxický účinok. Tieto údaje boli získané z predklinických štúdií pravadolín maleátu, ktorého nefrotoxicita bola preukázaná ako spôsobená tvorbou kyseliny maleínovej. Zmena druhu soli môže mať ďalšie nepredvídateľné následky. Narušenie gastrointestinálneho traktu v dôsledku použitia určitých solí al-pre-nololu, zistené u experimentálnych zvierat v pažerákovom teste, je teda spojené so zvýšením jeho rozpustnosti. Nakoniec môžu byť tiež porušené liekové interakcie: zistilo sa, že anestetická látka propoxyfén hydrochlorid destabilizuje kyselina acetylsalicylová.
Vplyv na stabilitu
a optimálne písanie
Hygroskopickosť a hydrofóbnosť soli čiastočne určuje stabilitu účinnej látky liečiva, najmä ak sa ľahko hydrolyzuje. V prípade nízkej teploty topenia soli dochádza k plastickej deformácii liečiva, po ktorej nasleduje tvrdnutie alebo agregácia účinnej látky. Výsledkom je, že dávkovanie liečiva prestáva byť univerzálne a ďalšie vlastnosti tuhej liekovej formy sa zhoršujú, čo negatívne ovplyvňuje proces priemyselnej výroby.
Biologicky aktívne nečistoty
Chemické nečistoty, ktoré sa objavujú počas syntézy konkrétneho lieku alebo v dôsledku jeho nestability, môžu počas jeho používania vyvolať toxické javy. Preto by obsah nečistôt nemal prekročiť prípustné normy predpísané v regulačných dokumentoch Medzinárodná konferencia o koordinácii technických požiadaviek na registráciu liekov používaných u ľudí.
Nestabilitu liečiva v dôsledku zmien vo forme soli možno demonštrovať na príklade amlodipín maleátu (obr. 3). Na rozdiel od besylátu (obr. 3), maleát podlieha degradácii, čo má za následok tvorbu chemických nečistôt. Jednou z takýchto reakcií je pridanie primárnej amínovej skupiny amlodipínu k nenasýtenej kyseline maleínovej. Toto nepriaznivá reakcia sa vyskytuje tak v štádiu syntézy soli účinnej látky liečiva, ako aj počas procesu výroby a skladovania hotové výrobky. Pri štúdiu stability experimentálnych farmakologických receptov sa zistilo, že obsah nečistôt môže dosiahnuť 2%. Nie je jasné, či toto má nejaké klinický význam je však isté, že biologická aktivita týchto nečistôt nezodpovedá charakteristikám amlodipínu. Výsledky ligandovej a enzymatickej analýzy purifikovaných (>99 %) degradačných produktov (100 nM) ukazujú veľký rozsah nimi sprostredkované molekulárne a tkanivové účinky, vrátane zhoršenia kontraktility izolovaného srdcového svalu.
Ďalej, pri vykonávaní vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie sa v zložení amlodipín maleátu detegovalo 6 typov nečistôt v množstvách od 0,43 do 1,42 %. V tabletách maleátu amlodipínu (ale nie besylátu) boli identifikované dva hlavné produkty degradácie, čo opäť potvrdzuje hypotézu odlišného profilu stability týchto liečivých zlúčenín. Teda inherentná nestabilita amlodipín maleátu, ktorá spôsobuje vznik lieková forma nečistoty (t.j. biologicky aktívne degradačné produkty), neumožňuje hovoriť o ekvivalencii maleínových a besylátových solí amlodipínu.
Nečistoty a produkty degradácie v dôsledku zmien vo forme soli aktívnej zložky môžu mať potenciálne genotoxický účinok. Nedávno Výbor pre lekárske lieky Pre klinické použitie EALS bola vydaná samostatná smernica o genotoxických nečistotách. Poskytuje všeobecný prehľad a praktické odporúčania ako neutralizovať účinok genotoxických nečistôt obsiahnutých v lieky, syntetizované na základe nových účinných látok. V USA, Kanade a Japonsku takéto usmernenia neexistujú a riešenia tohto problému ešte neboli nájdené.
Amlodipín besylát a amlodipín maleát: stručné informácie
Klinické údaje o amlodipíniumbesiláte
Mechanizmus účinku amlodipínu, antagonistu vápnika dihydropyridínu, spočíva v uvoľnení buniek hladkého svalstva cievnej steny a znížení periférnej vaskulárnej rezistencie, čo vedie k zníženiu systémového krvného tlaku. Vďaka svojej schopnosti vyvolať dilatáciu periférnych a koronárnych ciev zastavuje záchvat angíny, ktorý je čiastočne spôsobený aj znížením potreby kyslíka myokardom a poklesom tonusu koronárnych ciev (t.j. uvoľnením ich kŕčov). To všetko spolu spôsobuje obnovenie koronárneho prietoku krvi.
V roku 1992 spoločnosť Pfizer uvoľnila amlodipín besylát vo forme tabliet na dávkovanie raz denne (dávka 2,5 – 5 – 10 mg) a registrovala ho pod obchodné názvy Norvasc (USA a väčšina európskych krajín), Eastin (Veľká Británia, Írsko) a Amlor (Belgicko, Francúzsko). Indikácie na predpisovanie amlodipínu sú: arteriálnej hypertenzie, chronický stabilná angína a vazospastická angína (Prinzmetal alebo variant).
Klinický profil amlodipínu sa aktívne študoval vo fáze jeho vývoja aj po registrácii. Osobitná pozornosť bola venovaná jeho farmakologické vlastnosti ako aj dlhodobú bezpečnosť a účinnosť (s analýzou pevných cieľových hodnôt). Takmer všetky údaje o bezpečnosti a účinnosti amlodipínu sa týkajú jeho bezylátovej soli. Výsledky nedávno dokončenej metaanalýzy naznačujú, že ako prostriedok prevencie mŕtvice, ako jeden z srdcovo-cievne ochorenia, amlodipín besilát je účinnejší ako iné antihypertenzíva a placebo (pomer rizika 0,81 s p<0,0001 и 0,63 при p=0,06, соответственно) . Лечение амлодипина безилатом также значительно уменьшает риск ИМ, как одного из исходов . Этим данным можно доверять, поскольку они были получены в выборке численностью более 78 тыс. человек, которые участвовали в двух крупных исследовани-ях - ALLHAT и ASCOT . В целом же информационная база по опыту клинического применения амлодипина малеата включает результаты примерно 800 клинических испытаний, в которых участвовало более 600 тыс. пациентов, подвергавшихся рандомизации .
Amlodipín besylát a amlodipín maleát
Vo väčšine európskych krajín patent na amlodipín vypršal v roku 2004, v USA bol predĺžený až do roku 2007. Okrem pôvodnej značky, ktorá je chránená patentom, sa v mnohých krajinách Európy (Nemecko, Švédsko, UK atď.) V Kórei a Južnej Afrike sa objavili aj generické lieky obsahujúce amlodipín maleát ako aktívnu zložku. Od roku 2007 sú celosvetovo dostupné generické verzie amlodipín-besylátu.
Soľ kyseliny maleínovej sa pôvodne používala pri výrobe amlodipínu, ale neskôr sa od nej upustilo z mnohých dôvodov, vrátane prirodzenej nestability liečivej substancie a problémov s tvorbou tabliet. Je potrebné vziať do úvahy aj informácie o nefrotoxickom účinku kyseliny maleínovej u hlodavcov. Následne bola prítomnosť toxických účinkov kyseliny maleínovej aj pravadolínmaleátu potvrdená v ďalších štúdiách (pozri vyššie). Pochybnosti o bezpečnosti komerčného predpisovania amlodipín maleátu u ľudí teda nie sú neopodstatnené, čo si vynútilo vykonanie množstva klinických skúšok pred jeho rozšírením v praxi.
Len niekoľko štúdií porovnávalo bioekvivalenciu amlodipín maleátu a iba jedna publikovala výsledky. K dispozícii sú voľne dostupné údaje o účinnosti a bezpečnosti amlodipín maleátu pri esenciálnej hypertenzii, ale nie pri stabilnej angíne.
Otvorená, randomizovaná, dvojstupňová skrížená štúdia v skupine 24 klinicky zdravých dobrovoľníkov (vo veku 24 – 45 rokov) skúmala, či jedna dávka amlodipín maleátu (Omicron Pharma) je bioekvivalentná s Norvasc/amlodipín besylátom (Pfizer). Keďže medzi týmito látkami nebol štatisticky významný rozdiel, pokiaľ ide o AUC a Cmax, a limity CI pre amlodipín maleát (tabuľka 2) boli v rámci limitov povolených EALS (pre Cmax 0,75-1,33), dospelo sa k záveru o ich bioekvivalencii . Je zrejmé, že v klinickej praxi sú obe soli zameniteľné, pretože kinetiku maleátu amlodipínu v krvnej plazme určujú iba vlastnosti samotnej molekuly. V Spojených štátoch sa však tieto liekové formy nebudú považovať za vzájomne zameniteľné, pretože požiadavky na lieky s vysokou variabilitou sú tu prísnejšie.
Vzhľadom na skutočnosť, že rovnovážna koncentrácia amlodipínu v krvi by mala byť oveľa vyššia a hypertenzia sa pravdepodobnejšie rozvinie v starobe (u takýchto ľudí sa ukázalo, že farmakokinetika amlodipínu sa mení), existuje silný argument pre potrebu na posúdenie bioekvivalencie v štúdiách zahŕňajúcich starších pacientov predpisovaním liekov vo viacerých dávkach.
Účinnosť a bezpečnosť amlodipín besilátu a amlodipín maleátu sa analyzovala v dvoch multicentrických randomizovaných kontrolovaných štúdiách. Prvá sa uskutočnila počas 8 týždňov v Južnej Kórei (n=118), jej účelom bola porovnávacia štúdia Norvascu (Pfizer) a amlodipín maleátu (výrobca neznámy). Druhá štúdia začala ako dvojito zaslepená (3 mesiace) a potom pokračovala ako otvorená štúdia (6 mesiacov); Poľskí vedci hodnotili Norvasc (Pfizer) a Tenox (Krka, Slovinsko) v skupine 250 ľudí. Obe štúdie zahŕňali pacientov s arteriálnou hypertenziou v štádiu 2-3. Spočiatku, počas dvoch týždňov, boli lieky, ktoré predtým užívali subjekty, prerušené a potom bol predpísaný amlodipínbesylát alebo amlodipínmaleát v dávke 5-10 mg 1-krát denne. Podľa výsledkov kórejskej štúdie podľa vopred určeného kritéria (zmena diastolického krvného tlaku o 4 mm Hg) účinnosť amlodipín maleátu neprevyšovala účinnosť amlodipín besylátu (obr. 4). Výber tejto hodnoty bol však svojvoľný a nepodporovaný jasne stanovenými regulačnými normami a dostupné epidemiologické údaje naznačujú, že takéto výkyvy diastolického krvného tlaku môžu ovplyvniť kardiovaskulárne výsledky: ak sú výsledky 61 kohortových štúdií a 147 randomizovaných štúdií meta- pri analýze sa ukazuje, že zmena diastolického krvného tlaku o 4 mm Hg. spôsobuje rozdiel vo výskyte ischemickej choroby srdca o 20 % a mŕtvice o 29 %. Okrem toho, počas liečby amlodipíniumbesilátom bol o niečo väčší počet pacientov schopný kontrolovať krvný tlak v porovnaní s použitím amlodipínmaleátu (92 a 86 %). O porovnateľnej účinnosti oboch liekov ako antihypertenzív bolo možné hovoriť po 3 mesiacoch, počas ktorých sa štúdia uskutočnila v Poľsku (obr. 4A). Hoci za posledných 6 mesiacov došlo k štatisticky významnému zvýšeniu krvného tlaku o 0,9 mm Hg. v skupine, ktorá dostávala amlodipín maleát (str<0,01 для диастолического АД и p<0,05 для систолического АД), значимого подъема уровня АД по сравнению с исходными величинами не отмечалось (рис. 4А) . Оба препарата имеют сходный профиль безопасности (рис. 4Б) , но следует учесть, что это данные только за первые 3 месяца .
Neexistencia štatisticky významného rozdielu vo výsledkoch oboch štúdií umožnila ich autorom dospieť k záveru, že amlodipín maleát možno považovať za alternatívu k amlodipín besylátu. Netreba však unáhlene zovšeobecňovať a tvrdiť, že tieto lieky sú vzájomne zameniteľné, pretože tieto štúdie jasne nedefinujú kritériá zaradenia a vylúčenia, veľkosť vzorky je obmedzená a neexistujú žiadne dlhodobé výsledky (> 3 mesiace). Aby sme mohli hovoriť o terapeutickej ekvivalencii liekov z hľadiska ich antihypertenzívneho účinku, sú potrebné štúdie na kohortách najmenej 600 ľudí trvajúcich najmenej 6 mesiacov. Kľúčovým cieľom liečby antihypertenzívami je ovplyvnenie fixných cieľových ukazovateľov (t. j. zníženie výskytu cievnej mozgovej príhody a infarktu myokardu), takže najlepším riešením pri štúdiu terapeutickej ekvivalencie je uskutočniť rozsiahle, longitudinálne klinické štúdie s priamym porovnaním účinkov. Jedna z týchto dlhodobých (približne 4,4 rokov) štúdií mala randomizovaný, dvojito zaslepený, placebom kontrolovaný dizajn. Publikovaná správa však obsahuje iba údaje o kumulatívnom výskyte závažných kardiovaskulárnych príhod vo všetkých antihypertenzívnych liečebných skupinách v porovnaní s placebom, čo vylučuje možnosť nezávislého hodnotenia amlodipín maleátu. Tiež je potrebné určiť, či je amlodipín maleát terapeuticky ekvivalentný amlodipín-besylátu ako antianginózneho činidla.
Záver
Napriek tomu, že terminológia pojmov ako bioekvivalencia a terapeutická ekvivalencia bola definovaná pred niekoľkými desaťročiami, stále sa vedú diskusie o zameniteľnosti generík a originálnych liekov. Bioekvivalencia, ako zdôrazňujú európski a americkí odborníci, znamená, ale nezaručuje, prítomnosť terapeutickej ekvivalencie. Môže to byť spôsobené viacerými dôvodmi vrátane: s odchýlkami v bioekvivalencii povolenými pre generiká a prevládajúcim hodnotením týchto liekov len v krátkodobých štúdiách zahŕňajúcich malý počet mladých a klinicky zdravých jedincov. Ešte dôležitejšie je, že nedostatok údajov z klinických štúdií s pevnými koncovými bodmi, ktoré by preukázali dlhodobú účinnosť a bezpečnosť generík, spochybňuje relevantnosť súčasných kritérií vo všeobecnosti, keďže pacient je vystavený určitému riziku.
Aj keď generiká a originálne lieky musia obsahovať rovnaké účinné látky, musia mať rovnaký spôsob podávania, rovnakú silu, kvalitu, stupeň čistoty a farmakologickú identitu, môžu sa líšiť napríklad v zložení nečistôt, ktoré by mali byť inertné. ale nie sú nevyhnutne také. Navyše, aj napriek možnosti zjednodušenej žiadosti o registráciu lieku, ktorý obsahuje inú formu soli, môže zmena typu soli ovplyvniť profil lieku, o čom svedčia mnohé pozorovania (napríklad pôvodná značka amlodipín besylát a generický amlodipín maleát). Hoci sa ukázalo, že obe formulácie sú z definície bioekvivalentné, doteraz neboli priamo porovnávané v reálnych klinických podmienkach z dlhodobého hľadiska. Okrem toho sa treba vyhýbať neodôvodnenému predpisovaniu amlodipín maleátu z dôvodu (potenciálnej) nefrotoxicity kyseliny maleínovej/maleátov u zvierat a/alebo prítomnosti biologicky aktívnych nečistôt v lieku, ktoré sú výsledkom deštrukcie účinnej látky alebo iných procesov. Je potrebné vykonať množstvo štúdií, aby sme mohli s úplnou istotou hovoriť o terapeutickej zameniteľnosti amlodipín besylátu a maleínových solí.

* Norvasc, Istin a Amlor sú registrované obchodné spoločnosti
Názvy značiek Pfizer

Abstrakt pripravil Ph.D. E.B. Tretiak
na základe materiálov z článku P.A. Meredith
„Potenciálne obavy z generickej substitúcie: bioekvivalencia verzus terapeutická ekvivalencia
rôznych foriem soli amlodipínu"
Aktuálny lekársky výskum a názor 2009;
Vol. 25, č. 9: 2179-2189

Literatúra
1. Genazzani AA, Pattarino F. Ťažkosti pri výrobe identických liekových produktov z hľadiska farmaceutickej technológie. Drugs R D 2008;9:65-72.
2. Svetová zdravotnícka organizácia. Dostupné na: http://www.who.int/trade/glossary/story034-/en/index.html.
3. USA Food and Drug Administration (FDA), Centrum pre hodnotenie a výskum liekov (CDER), Orange Book – Schválené liekové produkty s hodnoteniami terapeutickej ekvivalencie, 28. vydanie, 2008. Dostupné na: http://www.fda.gov/cder/orange /obannual.pdf.
4. Európska lieková agentúra (EMEA), Výbor pre patentované lieky (CPMP), Poznámka pre usmernenie k skúmaniu biologickej dostupnosti a bioekvivalencie, CPMP/EWP/QWP/1401/98, júl 2001.
5. U.S. Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Usmernenie pre priemysel: Štúdie biologickej dostupnosti a bioekvivalencie pre perorálne podávané liekové produkty – všeobecné úvahy, marec 2003.
6. Meredith PA, Jedinečný príbeh Adalatu – nifedipínový gastrointestinálny terapeutický systém. Európska kardiovaskulárna choroba 2007; Číslo 1, júl 2007. Dostupné na: http://www.touchbriefings.com-/cdps/cditem.cfm?nid?2744&cid?5#Hypertension.
7. Verbeeck RK, Kanfer I, Walker RB. Generická substitúcia: používanie liekov obsahujúcich rôzne soli a dôsledky pre bezpečnosť a účinnosť. Eur J Pharm Sci 2006;28:1-6.
8. Basak AK, Surový AS, Al Hakim AH, a kol. Farmaceutické nečistoty: regulačný pohľad na skrátené aplikácie nových liekov. Adv Drug Deliv Rev 2007;59:64-72.
9. Chen ML, Shah V, Patnaik R, a kol. Biologická dostupnosť a bioekvivalencia: regulačný prehľad FDA. Pharm Res 2001;18:1645-50.
10. Nakai K, Fujita M, Ogata H. Medzinárodná harmonizácia štúdií bioekvivalencie a spoločné otázky. Yakugaku Zasshi 2000;120:1193-200.
11. Meredith P. Bioekvivalencia a iné nevyriešené problémy pri nahrádzaní generických liekov. Clin Ther 2003;25:2875-90.
12. Birkett DJ. Generiká – rovnaké alebo nie? Austr Prescr 2003;26:85-7.
13. Besag FM. Je generické predpisovanie prijateľné pri epilepsii? Drug Saf 2000;23:173-82.
14. Európska lieková agentúra (EMEA), Terapeutická podskupina pre farmakokinetiku pracovnej skupiny pre účinnosť CPMP (EWP-PK), júl 2006. Dostupné na: http://www.emea.europa.eu/pdfs-/human/ewp/4032606en. pdf.
15. Midha KK, Rawson MJ, Hubbard JW. Bioekvivalencia vysoko variabilných liekov a liekových produktov. Int J Clin Pharmacol Ther 2005;43:485-98.
16.U.S. Food and Drug Administration (FDA), Terapeutická ekvivalencia generických liekov: List zdravotníkom, január 1998. Dostupné na: http://www.fda.gov/cder/news/nightgenlett.htm.
17. Mignini F, Tomassoni D, Traini E, a kol. Jednorazová, randomizovaná, skrížená štúdia bioekvivalencie amlodipín maleátu verzus amlodipín besylát u zdravých dobrovoľníkov. Clin Exp Hypertens 2007;29:539-52.
18. Donnelly R, Meredith PA, Miller SH a kol. Farmakodynamické modelovanie antihypertenznej odpovede na amlodipín. Clin Pharmacol Ther 1993;54:303-10.
19. Meredith PA. Generické lieky. Terapeutická ekvivalencia. Drug Saf 1996;15:233-42.
20. Carter BL, Noyes MA, Demmler RW. Rozdiely v sérových koncentráciách a odpovediach na generický verapamil u starších ľudí. Farmakoterapia 1993;13:359-68.
21. Borgherini G. Bioekvivalencia a terapeutická účinnosť generických verzus značkových psychoaktívnych liekov. Clin Ther 2003;25:1578-92.
22. Nakai K, Fujita M, Ogata H. Nové štúdie bioekvivalencie: individuálna bioekvivalencia a bioekvivalencia populácie. Yakugaku Zasshi 2000;120:1201-8.
23. Chen ML, Lesko LJ. Prehodnotená individuálna bioekvivalencia. Clin Pharmacokinet 2001;40:701-6.
24. Laroche ML, Merle L. Generické a značkové lieky. Sú pred udelením povolenia na uvedenie na trh dostatočne zohľadnené rôzne kritériá? Acta Clin Belg Suppl 2006;(1):48-50.
25. Furberg BD, Furberg CD. Sú všetky lieky jednej triedy zameniteľné? In: Evaluating Clinical Research: All that Glitters are not Gold. New York: Springer, 2007:115-19.
26. Wiecek A, Michail A. Európske regulačné usmernenia pre biologicky podobné lieky. Transplantácia nefrolových čísel 2006;21(Suppl 5):v17-20.
27. Davies G. Zmena soli, zmena lieku. Pharm J 2001;266:322-3.
28. Frank RG. Prebiehajúca regulácia generických liekov. N Engl J Med 2007;357:1993-6.
29. Snider DA, Addicks W, Owens W. Polymorfizmus vo vývoji generických liekov. Adv Drug Deliv Rev 2004;56:391-5.
30. Everett RM, Descotes G, Rollin M, a kol. Nefrotoxicita pravadolín maleátu (WIN 48098-6) u psov: dôkaz akútnej tubulárnej nekrózy vyvolanej kyselinou maleínovou. Fundam Appl Toxicol 1993;21:59-65.
31. Olovson SG, Havu N, Rega°rdh CG, a kol. Ezofageálne ulcerácie a plazmatické hladiny rôznych solí alprenololu: potenciálne dôsledky pre kliniku. Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) 1986;58:55-60.
32.U.S. Food and Drug Administration (FDA), Centrum pre hodnotenie a výskum liečiv (CDER), Usmernenie pre priemysel: Nečistoty Q3A v nových liečivých látkach, jún 2008.
33.U.S. Food and Drug Administration (FDA), Centrum pre hodnotenie a výskum liečiv (CDER), Usmernenie pre priemysel: nečistoty Q3B(R2) v nových liekových produktoch, júl 2006.
34. Petícia občana amlodipínu od spoločnosti Pfizer Inc. Dostupné na: http://www.fda.gov/ohrms/dockets-/dailys/03/Sept03/090303/03p-0408-cp00001-08-Tab-G-vol3.pdf.
35. Sudhakar P, Nirmala M, Moses Babu J, et al. Identifikácia a charakterizácia potenciálnych nečistôt amlodipín maleátu. J Pharm Biomed Anal 2006;40:605-13.
36. Murakami T, Fukutsu N, Kondo J, et al. Aplikácia kvapalinovej chromatografie-dvojrozmernej nukleárnej magnetickej rezonančnej spektroskopie s použitím prekoncentračného kolónového zachytávania a kvapalinovej chromatografie-hmotnostnej spektrometrie na identifikáciu degradačných produktov v namáhaných komerčných tabletách amlodipín maleátu. J Chromatogr A 2008;1181:67-76.
37. Európska agentúra pre lieky (EMEA), Výbor pre lieky na humánne použitie (CHMP), Usmernenie o limitoch genotoxických nečistôt, EMEA/CHMP/QWP/251344/2006, Londýn 2006.
38. Murdoch D, Heel RC. amlodipín. Prehľad jeho farmakodynamických a farmakokinetických vlastností a terapeutického použitia pri kardiovaskulárnych ochoreniach. Drugs 1991;41:478-505.
39. Norvasc. Spoločnosť Pfizer Inc. Dostupné na: http://www.fda.gov/cder/foi/label/2007/019787s042lbl.pdf
40. Clavijo GA, de Clavijo IV, Weart CW. Amlodipín: nový antagonista vápnika. Am J Hosp Pharm 1994;51:59-68.
41. Pravda. Spoločnosť Pfizer Inc. Dostupné na: http://emc.medicines.org.uk/emc/assets/c/html/display-doc.asp?do-cu-mentid?1466.
42. Amlor. Spoločnosť Pfizer Inc. Dostupné na: http://www.pfizer.fr/Portals/0/AMLOR%-20Notice%20commune-%205%20et%2010mg%20INT.pdf.
43. Wang JG, Li Y, Franklin SS a kol. Prevencia mŕtvice a infarktu myokardu blokátormi amlodipínových a angiotenzínových receptorov: kvantitatívny prehľad. Hypertenzia 2007;50:181-8.
44. Údaje v spise. Spoločnosť Pfizer Inc.
45. Európska agentúra pre lieky (EMEA), Výbor pre patentované lieky (CPMP), Stanovisko po postúpení podľa článku 29: Amlovita. Londýn 26. apríla 2004. EMEA/CPMP/539/04.
46. ​​Európska agentúra pre lieky (EMEA), Výbor pre patentované lieky (CPMP), Stanovisko po postúpení podľa článku 29: Talam. Londýn 27. apríla 2004. EMEA/CPMP/540/04.
47. Park S, Chung N, Kwon J, a kol. Výsledky multicentrickej, 8-týždňovej, paralelnej skupiny, randomizovanej, dvojito zaslepenej, dvojitej fiktívnej klinickej štúdie fázy III na vyhodnotenie účinnosti a znášanlivosti amlodipín maleátu oproti amlodipín besylátu u kórejských pacientov s miernou až stredne závažnou hypertenziou. Clin Ther 2005;27:441-50.
48. Nový produkt amlodipín (Amloc) dostupný v Južnej Afrike. Cardiovasc J S Afr 2005;16:61.
49. Pragai G, Orosz E, Szilagyi J, et al. Patentová prihláška Spojených štátov amerických, US 2005/0019395 Al, 27. januára 2005.
50. Harrison HE, Harrison HC. Experimentálna produkcia renálnej glykozúrie, fosfatúrie a aminoacidúrie injekciou kyseliny maleínovej. Science 1954;120:606-8.
51. Angielsky S, Rogulski J. Aminoaciduria spôsobená kyselinou maleínovou. III. Účinok sulfhydrylových zlúčenín. Acta Biochim Pol 1959;6:411-15.
52. Zager RA, Johnson AC, Naito M, a kol. Nefrotoxicita maleátu: mechanizmus poškodenia a koreluje s ischemickou/hypoxickou tubulárnou bunkovou smrťou. Am J Physiol Renal Physiol 2008; 294:F187-97.
53. Makowiecka-Cies?la M, Januszewicz A, Prejbisz A, et al. Deväťmesačné sledovanie liečby amlodipínmaleátom a amlodipínbesylátom u pacientov s esenciálnou hypertenziou: záleží na forme soli? Arteriálna hypertenzia 2005;9:364-73.
54. Elliott HL, Meredith PA, Reid JL a kol. Porovnanie dispozície jednotlivých perorálnych dávok amlodipínu u mladých a starších jedincov. J Cardiovasc Pharmacol 1988;12(Suppl 7):S64-6.
55. Abernethy DR, Gutkowska J, Winterbottom LM. Účinky amlodipínu, dlhodobo pôsobiaceho antagonistu vápnika dihydropyridínu pri starnúcej hypertenzii: farmakodynamika vo vzťahu k dispozícií. Clin Pharmacol Ther 1990;48:76-86.
56. Verdecchia P, Reboldi G, Angeli F, a kol. Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín a blokátory vápnikových kanálov na ischemickú chorobu srdca a prevenciu mŕtvice. Hypertenzia. 2005;46:386-92.
57. Wald DS, Law M, Morris JK, a kol. Kombinovaná liečba verzus monoterapia pri znižovaní krvného tlaku: metaanalýza na 11 000 účastníkoch zo 42 štúdií. Am J Med 2009;122:290-300.
58. Neaton JD, Grimm Jr RH, Prineas RJ a kol. Štúdia liečby miernej hypertenzie. Konečné výsledky. JAMA 1993;270:713-24.
59.U.S. Food and Drug Administration (FDA), Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER): Usmernenie pre priemysel: Populačná farmakokinetika, február 1999. Dostupné na: http://www.fda.gov/CDER/guidance/1852fnl.pdf

Vyššie bolo uvedené, že terapeutickú účinnosť (biologickú dostupnosť) a bezpečnosť lieku môže významne ovplyvniť množstvo exogénnych (farmaceutických) faktorov. Podľa moderných biofarmaceutických koncepcií liek ovplyvňuje patologický proces v tele celým jeho súborom vlastností , a nielen liečivá látka. To znamená, že lieky obsahujúce rovnakú farmakologickú látku v rovnakej dávke a v rovnakej liekovej forme, ale od rôznych výrobcov, nemusia byť ekvivalentné (z latinského aequivalens - ekvivalent, ekvivalent). V skutočnosti, ako ukazuje klinická prax, lieky obsahujúce rovnaké účinné zložky v rovnakých farmaceutických formách a dávkach, ale vyrábané v rôznych podnikoch, sa môžu výrazne líšiť v terapeutickej účinnosti a vo frekvencii nežiaducich reakcií uvedených v pokynoch na ich lekársky predpis. aplikácia. Pre pochopenie závažnosti problému odporúčam odkázať na správu C.N. Nightingale na 5. konferencii o makrolidových antibiotikách na štúdium ekvivalencie pôvodného lieku klaritromycínu so 40 kópiami vyrobenými v 13 krajinách Latinskej Ameriky, Ázie a Afriky (Nightingale CH. Prieskum kvality generického produktu Clarithromydn z 13 krajín. Clin Drug Invest 2000;19:293-05.).

Treba poznamenať, že problém liekovej ekvivalencie úzko súvisí so vznikom generických liekov – takzvaných „generických foriem“ alebo „generík“). Analýza farmaceutického trhu v mnohých krajinách ukazuje, že významnú časť obratu liekov netvoria originálne produkty, ale ich lacnejšie kópie alebo analógy. Napríklad v USA tvoria generiká viac ako 12 % predaja liekov, v západoeurópskych krajinách sa toto číslo pohybuje od 30 do 60 %. Generikum (reprodukovaný liek) je kópia originálneho lieku, ktorú majú farmaceutické spoločnosti právo vyrobiť a uviesť na trh po uplynutí doby patentovej ochrany originálneho lieku.

Aby sme pochopili podstatu tohto závažného problému, je potrebné definovať pojmy ako „originálny liek“ a „reprodukovaný liek“ (generikum) s oficiálnymi formuláciami.

Podľa odporúčaní Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO): „Originálny (inovačný) liek je liek, ktorý bol po prvýkrát zaregistrovaný na základe kompletnej dokumentácie o jeho kvalite, bezpečnosti a účinnosti, chránený patentom až 20 rokov" Generické lieky majú množstvo ekvivalentných bežne používaných synoným – „generiká“, „generiká“, „generické lieky“. Za generický liek sa považuje liek, ktorý má rovnaké kvalitatívne a kvantitatívne zloženie účinných látok a rovnakú liekovú formu ako referenčný liek a ktorého bioekvivalencia s referenčným liekom je potvrdená príslušnými štúdiami biologickej dostupnosti.“ Pod pojmom „generikum“ sa podľa definície WHO rozumie liek používaný v lekárskej praxi zameniteľne s inovatívnym (originálnym) liekom, vyrobený spravidla bez licencie od tvorcu a predávaný po uplynutí platnosti patentu. alebo iné výhradné práva.

WHO zároveň odporúča používať ako základný pojem pojem „multisource drug“ – liek vyrábaný viacerými spoločnosťami.

Vo federálnom zákone „o obehu liekov“ č. 61-FZ z roku 2010 sú tieto pojmy úplne zverejnené a zohľadňujú medzinárodné odporúčania:

« Originálny liek - liek obsahujúci farmaceutickú látku získanú prvýkrát alebo novú kombináciu farmaceutických látok, ktorých účinnosť a bezpečnosť sú potvrdené výsledkami predklinických štúdií liečiv a klinických štúdií liečiv.“

„Reprodukovaná medicína- liek obsahujúci rovnakú liečivú látku alebo kombináciu tých istých liečivých látok v rovnakej liekovej forme ako pôvodný liek a uvedený do obehu po uvedení pôvodného lieku do obehu.

Je zrejmé, že masová výroba generík má predovšetkým čisto ekonomické dôvody:

☻ Nie je potrebné vytvárať a udržiavať pokročilú vedeckú infraštruktúru a investovať obrovské sumy peňazí do hľadania originálnych „hitov“ a ich nákladných (podľa požiadaviek SLP) predklinických štúdií;

☻ Nie je potrebné kupovať licenciu na výrobu od spoločnosti tvorcu - platnosť patentu vypršala;

☻ Na registráciu generického produktu nie sú potrebné rozsiahle a veľmi nákladné klinické štúdie (podľa požiadaviek GCP). Generikum je predsa liek, ktorý je registrovaný na základe neúplnej dokumentácie (súboru registračných dokumentov) – vyžaduje sa len potvrdenie o jeho rovnocennosti s originálnym liekom.

Reprodukovaný liek musí spĺňať niekoľko požiadaviek:

Majú podobnú biologickú dostupnosť;

Dostupné v rovnakej dávkovej forme;

Udržiavať kvalitu, účinnosť a bezpečnosť;

Nemajú patentovú ochranu;

Majú nižšie náklady v porovnaní s pôvodným liekom;

Dodržiavať liekopisné požiadavky, vyrobené za podmienok GMP (správna výrobná prax);

Majte rovnaké indikácie na použitie a bezpečnostné opatrenia.

Napriek rozšírenému používaniu pojmu ekvivalencie je pojem „generická ekvivalencia“ bezvýznamný. WHO odporúča používať termín „zameniteľnosť“ pre generické lieky. Zameniteľné generické liečivo je terapeuticky ekvivalentné generické liečivo, ktoré môže v klinickej praxi nahradiť porovnávacie liečivo.

Je potrebné vziať do úvahy tieto vlastnosti generických liekov:

Generikum obsahuje rovnakú účinnú látku (látku) ako originálny (patentovaný) liek;

Generikum sa od pôvodného lieku líši pomocnými látkami (neaktívne zložky, plnivá, konzervačné látky, farbivá atď.);

Rozdiely sú pozorované aj v technologickom postupe výroby generík.

Podľa medzinárodných štandardov je zhoda generika a originálneho lieku (značky) založená na troch dôležitých zložkách: farmaceutickej, farmakokinetickej a terapeutickej ekvivalencii.

Farmaceutická ekvivalencia- úplná reprodukcia generickým liekom v zložení a dávkovej forme pôvodného lieku. V Európskej únii sa lieky považujú za farmaceuticky ekvivalentné, ak obsahujú rovnaké účinné látky v rovnakom množstve a v rovnakej liekovej forme a spĺňajú rovnaké alebo podobné normy.

V Spojených štátoch FDA vyžaduje, aby farmaceuticky ekvivalentné lieky obsahovali rovnaké aktívne zložky v rovnakej dávkovej forme, boli určené na rovnaký spôsob podávania a mali rovnakú silu alebo koncentráciu aktívnych látok.

Bioekvivalencia (farmakokinetická ekvivalencia)- podobnosť farmakokinetických parametrov originálnych a generických liekov. Svetová zdravotnícka organizácia navrhuje nasledujúcu formuláciu bioekvivalencie: „Dva lieky sa považujú za bioekvivalentné, ak sú farmaceuticky ekvivalentné, majú rovnakú biologickú dostupnosť a ak sú predpísané v rovnakej dávke, poskytujú primeranú účinnosť a bezpečnosť. V Európskej únii sa dva lieky považujú za bioekvivalentné, ak sú farmaceuticky ekvivalentné alebo alternatívne a ak je ich biologická dostupnosť (rýchlosť a rozsah absorpcie) po podaní rovnakej molárnej dávky podobná do takej miery, že ich účinnosť a bezpečnosť sú v podstate rovnaké. rovnaký. V Spojených štátoch sú bioekvivalentné lieky farmaceuticky ekvivalentné alebo farmaceuticky alternatívne lieky, ktoré majú porovnateľnú biologickú dostupnosť, keď sa študujú za podobných experimentálnych podmienok. V Ruskej federácii sú dva lieky bioekvivalentné, ak poskytujú rovnakú biologickú dostupnosť lieku.

Terapeutická ekvivalencia- účinnosť a bezpečnosť podobná pôvodnému lieku pre generický liek vo farmakoterapii. Podľa európskych a amerických noriem poskytuje terapeutická ekvivalencia okrem podobného farmakokinetického profilu aj podobné hodnotenie terapeutického účinku. Podľa pravidiel EÚ je liek terapeuticky rovnocenný s iným liekom, ak obsahuje rovnakú účinnú látku alebo liečivú látku a podľa výsledkov klinických štúdií má rovnakú účinnosť a bezpečnosť, ako aj komparátor, ktorého účinnosť a bezpečnosť bola stanovená. V Spojených štátoch môžu byť lieky považované za terapeuticky ekvivalentné iba vtedy, ak sú farmaceuticky ekvivalentné a možno očakávať, že budú mať rovnaký klinický účinok a rovnaký bezpečnostný profil, keď ich použijú pacienti podľa pokynov na etikete.

Na základe vyššie uvedených formulácií je zrejmé, že vo vyspelých krajinách už dávno pochopili fakt, že farmaceutická a farmakokinetická ekvivalencia nestačí na to, aby sa usúdilo, že generické lieky a originálne lieky sú z terapeutického hľadiska rovnaké, teda terapeuticky ekvivalentné a že bioekvivalencia nie je zárukou, ale len predpokladom terapeutickej ekvivalencie a bezpečnosti lieku.

V Ruskej federácii je situácia s generickými liekmi trochu odlišná:

Rusko má najvyšší podiel generík na farmaceutickom trhu - podľa rôznych zdrojov až 95% trhu s liekmi!!!;

Mnoho generík sa objavilo v Rusku pred ich originálmi!!!;

Zvyčajne neexistujú žiadne údaje o terapeutickej ekvivalencii generík a značky!!!;

Ak je generický produkt schválený na použitie v iných krajinách, je zaregistrovaný v Ruskej federácii podľa zjednodušenej schémy (bez stanovenia bioekvivalencie). Na bioekvivalenciu sa testujú len generiká od nových výrobcov. Napríklad od 1256 zahraničných drog registrovaných len v roku 2001 22 absolvoval bioekvivalenčnú skúšku pri registrácii v Ruskej federácii!!!;

Máme najdrahšie generiká na svete.

Je zrejmé, že je to spôsobené predovšetkým existujúcim regulačným rámcom týkajúcim sa generických liekov.

Podľa noriem Ruskej federácie je hodnotenie bioekvivalencie („farmakokinetická ekvivalencia“) liekov hlavným typom lekárskej a biologickej kontroly reprodukovaných (generických) liekov, ktoré sa nelíšia dávkovou formou a obsahom účinných látok od príslušných originálne lieky. Verí sa, že Štúdie bioekvivalencie umožňujú urobiť informované závery o kvalite porovnávaných liekov s použitím relatívne menšieho množstva primárnych informácií a v kratšom časovom období ako počas klinických štúdií.Štúdie bioekvivalencie (farmakokinetická ekvivalencia) sa zároveň nepovažujú za alternatívu k testom farmaceutickej ekvivalencie – ekvivalencie generických liekov z hľadiska kvalitatívneho a kvantitatívneho zloženia, hodnotenej liekopisnými testami, keďže farmaceutická ekvivalencia nezaručuje farmakokinetickú ekvivalenciu. V rovnakom čase, Štúdie bioekvivalencie naznačujú, že generické lieky, ktoré sú farmakokineticky ekvivalentné (bioekvivalentné) originálu, poskytujú rovnakú účinnosť a bezpečnosť farmakoterapie, t.j. že ide o terapeutické ekvivalenty.

V tejto súvislosti, pokiaľ ide o generické lieky, v súlade s článkom 26 federálneho zákona Ruskej federácie z 12. apríla 2010 N 61-FZ „O obehu liekov“ takzvaný zrýchlený postup registrácie liekov. sa aplikuje:

Článok 26. Zrýchlený postup vyšetrenia liekov

1. Na generické lieky sa vzťahuje zrýchlený postup pri vyšetrovaní liekov na účely štátnej registrácie liekov. Pri realizácii takéhoto postupu sa predkladajú informácie získané pri klinickom skúšaní liekov a publikované v špecializovaných tlačených publikáciách, ako aj dokumenty obsahujúce výsledky štúdie bioekvivalencie a (alebo) terapeutickej ekvivalencie lieku na medicínske použitie resp. výsledky štúdie bioekvivalencie lieku na veterinárne použitie.

Postup a všetky fázy vykonávania štúdií bioekvivalencie podrobne upravujú Metodické pokyny Ministerstva zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruskej federácie z 10. augusta 2004 „Vykonávanie vysokokvalitných štúdií bioekvivalencie liekov“. Predmetom bioekvivalenčných štúdií sú generické lieky určené na perorálne, kožné alebo rektálne podanie za predpokladu, že ich účinok je sprostredkovaný objavením sa účinnej látky v systémovom obehu. Hodnotenie bioekvivalencie sa vykonáva pre všetky dlhodobo pôsobiace liekové formy; formy, ktoré poskytujú okamžité uvoľnenie liečiva pri perorálnom podaní (tablety, kapsuly, suspenzie atď., s výnimkou roztokov); transdermálne terapeutické systémy; rektálne a vaginálne čapíky, ako aj kombinované lieky (podľa hlavných zložiek). Štúdie bioekvivalencie sa nevykonávajú pre lieky určené na podanie inhaláciou.

Ako referenčný liek sa používa zodpovedajúci originálny liek registrovaný v Ruskej federácii.

Hodnotenie bioekvivalencie všetkých liekov, s výnimkou psychofarmák a liekov používaných na infekciu HIV, sa vykonáva na zdravých dobrovoľníkoch. Jedinci oboch pohlaví vo veku 18 až 45 rokov, ktorí spĺňajú množstvo kritérií, vrátane absencie chronických ochorení, anamnézy alergie, intolerancie liekov, predchádzajúceho užívania liekov atď., môžu byť prijatí ako zdraví dobrovoľníci. Účasť zdravých jedincov a pacientov na štúdiách bioekvivalencie liekov je dobrovoľná. Dobrovoľník má právo odmietnuť účasť na prebiehajúcom výskume v ktorejkoľvek fáze. Etické normy na vykonávanie testov bioekvivalencie upravujú príslušné dokumenty. Dobrovoľníci zahrnutí do štúdie bioekvivalencie podpisujú písomný informovaný súhlas. Dobrovoľníkovi sú poskytnuté všetky potrebné informácie o skúšanom lieku a postupe štúdie. Dobrovoľníkovi sa zaručuje, že v prípade potreby mu bude poskytnutá kvalifikovaná zdravotná starostlivosť počas bioekvivalenčnej štúdie aj po nej a informácie o ňom získané počas výskumu budú dôverné. Po podpísaní informovaného súhlasu sa vykoná klinické a paraklinické vyšetrenie dobrovoľníkov, ako aj laboratórne testy (klinický krvný test (klinický test moču, biochemický krvný test, krvný test na HIV, syfilis, vírusovú hepatitídu). Vykonávajú sa bioekvivalenčné štúdie jednou dávkou reprodukovaného lieku v danej liekovej forme, aj keď je deklarovaný na registráciu vo viacerých dávkach. Pri vykonávaní bioekvivalenčných štúdií sa koncentrácia účinných látok zisťuje v plazme, sére alebo plnej krvi.

Na stanovenie koncentrácie účinných látok v plazme, sére alebo plnej krvi možno použiť rôzne metódy (fyzikálno-chemické, imunologické, mikrobiologické atď.), ktoré poskytujú možnosť získať spoľahlivé laboratórne údaje o koncentrácii účinnej látky za zvolených podmienok. farmakokinetickej štúdie, najmä jej trvania, a spĺňa všeobecné požiadavky na selektivitu, presnosť a reprodukovateľnosť.

Ak sa v dôsledku presystémovej eliminácie liečiva nezistí v krvi v nezmenenom stave a nemá farmakologickú aktivitu (prekurzor), je potrebné stanoviť koncentráciu biologicky aktívneho metabolitu.

Bioekvivalencia referenčného lieku a generického lieku sa hodnotí stupňom a rýchlosťou absorpcie lieku, časom dosiahnutia maximálnej koncentrácie v krvi a jej hodnotou, rýchlosťou eliminácie lieku (AUC - plocha pod krivka "koncentrácia účinnej látky - čas"; Cmax - maximálna koncentrácia účinnej látky; tmax - čas do dosiahnutia maximálnej koncentrácie účinnej látky; T1/2 - polčas liečiva atď.).

Ide o prístupy k posudzovaniu a interpretácii bioekvivalencie liekov, ktoré sú účinné na území Ruskej federácie.

Chcel by som upozorniť na nasledujúce črty riešenia problému generík vo vyspelých krajinách:

1. Prítomnosť vyvinutého a efektívne fungujúceho systému kontroly kvality liekov, ktorý je založený na prísnom dodržiavaní princípov medicíny založenej na dôkazoch a štandardov GLP, GMP, GCP, GDP, GPP, GSP – od štádia vývoja až po jeho prijatie spotrebiteľom;

2. Bioekvivalencia sa nepovažuje za záruku terapeutickej ekvivalencie medzi generikom a značkou. Generiká podstupujú klinické skúšky podľa pravidiel GCP.

3. V USA majú generiká, ktoré prešli klinickými skúškami na terapeutickú ekvivalenciu a majú rozdiely v bioekvivalencii maximálne 3-4 %, pridelený kód "A". Generiká s kódom "A" môže byť náhradou za pôvodný liek z finančných dôvodov.

4. V USA majú generiká, ktoré neprešli klinickými skúškami na terapeutickú ekvivalenciu, pridelený kód "IN". Všeobecné s kódom "IN" nemôže byť automatickou náhradou za originálny liek alebo iné generikum s kódom "A".

5. V lekárni môže lekárnik vydať pacientovi liek len s obchodným názvom predpísaným lekárom.

6. Informácie o stave liekov sú verejne dostupné a nachádzajú sa v referenčnej knihe „Oranžová kniha“ (FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations)

Podľa viacerých ruských odborníkov:

Všetky generické lieky musia prejsť štúdiami terapeutickej ekvivalencie.

- Použitie generika je možné, ak je liek registrovaný v krajine s rozvinutým systémom kontroly kvality lieku a výrobná spoločnosť preukázala terapeutickú ekvivalenciu v poregistračných klinických štúdiách;

Je potrebné mať úplné informácie o dodržiavaní požiadaviek GMP pri výrobe generík

Je potrebné vytvoriť lekársku komunitu prístupnú databázu o farmakokinetickej a terapeutickej ekvivalencii generík podobnej Orange Book.

Konečným cieľom protidrogovej politiky v ktorejkoľvek krajine na svete je poskytnúť obyvateľstvu bezpečné, účinné, kvalitné a cenovo dostupné lieky. Jedným z kľúčových bodov tejto politiky je rozšírené používanie generických liekov.

Yu.S. Rudyk, Inštitút terapie pomenovaný po L.T. Malá akadémia lekárskych vied Ukrajiny, Charkov

Najčastejšie sa generiká používajú pri spoločensky významných ochoreniach, ktoré majú vysokú prevalenciu (arteriálna hypertenzia, chronické srdcové zlyhávanie, tuberkulóza, cukrovka a pod.). V tomto smere je zrejmé, že priaznivý vplyv na priebeh a výsledok spoločensky závažných ochorení je možné dosiahnuť len použitím relatívne dostupných a kvalitných generík.

Pod pojmom „generikum“ sa podľa definície WHO rozumie liek používaný v lekárskej praxi zameniteľne s inovatívnym (originálnym) liekom, vyrobený spravidla bez licencie od tvorcu a predávaný po uplynutí platnosti patentu. alebo iné výhradné práva.

Generický liek musí spĺňať nasledujúce kritériá:

• obsahujú rovnakú účinnú látku ako pôvodný liek;
• majú podobnú biologickú dostupnosť;
• vyrobené v rovnakej dávkovej forme;
• udržiavať kvalitu, účinnosť a bezpečnosť;
• nemajú patentovú ochranu;
• majú nižšie náklady v porovnaní s pôvodným liekom;
• v súlade s liekopisnými požiadavkami, vyrobené za podmienok správnej výrobnej praxe (GMP);
• majú rovnaké indikácie na použitie a bezpečnostné opatrenia.

Ako ukazuje klinická prax, lieky obsahujúce rovnaké účinné zložky v rovnakých farmaceutických formách a dávkach, ale vyrábané v rôznych podnikoch, sa môžu výrazne líšiť tak v terapeutickej účinnosti, ako aj vo frekvencii nežiaducich reakcií uvedených v pokynoch na ich lekárske použitie.

Smernica EÚ 2001/83 tiež definuje v podstate podobné produkty. Liek je v podstate podobný pôvodnému lieku, ak spĺňa kritériá rovnakého kvantitatívneho a kvalitatívneho zloženia, pokiaľ ide o účinné látky, rovnakú liekovú formu a je bioekvivalentný, pokiaľ nie je vedecky zrejmé, že sa líši od pôvodného lieku z hľadiska bezpečnosti. a účinnosť.

Jedným z hlavných problémov pre lekára aj pacienta je problém zameniteľnosti generických a originálnych liekov.

Medzinárodné spoločenstvo a národné zdravotnícke služby sa zaujímajú o vývoj a implementáciu vedecky podložených kritérií na hodnotenie účinnosti a bezpečnosti generických liekov vyrábaných rôznymi spoločnosťami.

Podľa moderných koncepcií je zhoda generického a značkového lieku založená na troch dôležitých zložkách, ktoré sa označujú ako farmaceutická, farmakokinetická a terapeutická ekvivalencia.

V európskych krajinách sa verí, že drogy sú farmaceutický ekvivalent, ak obsahujú podobné účinné látky v rovnakom množstve a v rovnakej liekovej forme, spĺňajú požiadavky rovnakých alebo podobných noriem.

Podľa americkej definície farmaceuticky ekvivalentné liečivá obsahujú rovnaké aktívne zložky v rovnakej dávkovej forme, sú určené na rovnaký spôsob podávania a sú identické v sile alebo koncentrácii účinných látok.

Ale farmaceuticky ekvivalentné činidlá nemusia byť nevyhnutne terapeuticky ekvivalentné, t.j. tie, po aplikácii ktorých v rovnakej molárnej dávke je efekt z hľadiska účinnosti a bezpečnosti prakticky rovnaký. Erytromycín, registrovaný v Ruskej federácii, teda pri intravenóznom podávaní s vysokou frekvenciou spôsoboval trombotické komplikácie, zatiaľ čo v európskych krajinách sa Abbottov erytromycín široko používa na intravenózne podanie a považuje sa za najbezpečnejšie makrolidové antibiotikum na intravenóznu infúziu.

Pomocné látky zohrávajú dôležitú úlohu v bezpečnosti užívania drog. Pri tvorbe generických liekov je potrebné vyžadovať zachovanie pôvodného zloženia pomocných látok, ktoré však nie je vždy známe. Použitie pomocných zložiek v generických liekoch je regulované na základe odporúčaní WHO.

Pri posudzovaní farmakokinetická ekvivalencia (alebo bioekvivalencia) Porovnávajú sa vlastnosti absorpcie a distribúcie liečiv v ľudskom tele. Podľa definície WHO sa „dva lieky považujú za bioekvivalentné, ak sú farmaceuticky ekvivalentné, majú rovnakú biologickú dostupnosť a ak sú predpísané v rovnakej dávke, poskytujú primeranú účinnosť a bezpečnosť“.

Definície prijaté v Európskej únii (EÚ) a Spojených štátoch sa mierne líšia.

Podľa európskej formulácie sú dva lieky bioekvivalentné, ak sú farmaceuticky ekvivalentné alebo alternatívne a ak ich biologická dostupnosť (rýchlosť a rozsah absorpcie) po podaní rovnakej molárnej dávky je podobná do takej miery, že ich účinnosť a bezpečnosť sú v podstate rovnaké. rovnaký.

Podľa americkej definície sú bioekvivalentné lieky farmaceuticky ekvivalentné alebo farmaceuticky alternatívne lieky, ktoré majú porovnateľnú biologickú dostupnosť, keď sa študujú za podobných experimentálnych podmienok.

Štúdia bioekvivalencie je v podstate (pre perorálne podávané lieky) porovnávacím testom biologickej dostupnosti. Pre každý skúmaný liek sa musia určiť hlavné farmakokinetické parametre charakterizujúce úplnosť absorpcie: plocha pod krivkou závislosti koncentrácie od času (AUC), rýchlosť absorpcie (Cmax, Tmax) a rýchlosť eliminácie aktívnej látky. látka (K el, T 1/2) . Na záver, že v týchto parametroch nie sú žiadne rozdiely, sa použije analýza rozptylu a vypočítajú sa 90 % intervaly spoľahlivosti. Na potvrdenie ekvivalencie sa vyžaduje, aby 90 % intervaly spoľahlivosti pomerov parametrov biologickej dostupnosti testovaného liečiva neprekročili -80 a +125 % referenčného liečiva.

Je dôležité poznamenať, že nie je možné hovoriť o bioekvivalencii liekov, ak nie je s istotou známe, kde a ako bol liek vyrobený. Ak neexistuje istota, že výrobné miesto, kde sa liek vyrába, spĺňa požiadavky SVP, nemá zmysel vykonávať štúdie bioekvivalencie, ako sú iné klinické štúdie, pretože kvalita liekov sa nezachováva od šarže k šarži. V globálnom zmysle je GMP postupné, systematické, krok za krokom „začlenenie“ kvality do lieku. V tomto smere je výskum bioekvivalencie len časťou celkového systému zabezpečenia kvality liekov.

Všetky generiká musia mať preukázanú bioekvivalenciu, keďže teoreticky iba bioekvivalentné lieky môžu mať podobnú klinickú účinnosť a bezpečnostný profil.

V roku 1984 americký prezident podpísal zákon, ktorý vyžaduje, aby FDA (Food and Drug Administration) zverejnila zoznam schválených liekov na predpis a voľne predajných liekov. Tento zákon po prvýkrát zaviedol nový predpoklad, že bioekvivalentné lieky sú terapeuticky ekvivalentné, a teda vzájomne zameniteľné. Vydanie „Schválené liekové produkty s hodnoteniami terapeutickej ekvivalencie“- zoznam, ktorý sa bežne nazýva "Oranžová kniha", - identifikuje lieky schválené FDA na základe ich bezpečnosti a účinnosti. Keď už hovoríme o stave oranžovej knihy, treba poznamenať, že informovaním o hodnotení terapeutickej ekvivalencie liekov pomocou zoznamu FDA ponúka svoje odporúčania verejnosti, odborníkom a oprávneným orgánom na výber liekov. Takéto hodnotenie by sa nemalo považovať za zákaz užívania konkrétnej drogy alebo za dôkaz, že jedna je uprednostňovaná pred druhou. Oranžová kniha slúži najmä nie na odlíšenie viaczdrojových liekov od seba, ale na informovanie o tom, či sa pomocou dostupných nástrojov podarilo vyriešiť problém preukázania ich terapeutickej rovnocennosti s referenčným liekom alebo nie. Terapeutická ekvivalencia je vedecký úsudok, zatiaľ čo prax generickej substitúcie zameranej na úsporu nákladov je založená aj na sociálnych a ekonomických aspektoch.

Vzhľad Orange Book je spôsobený skutočnosťou, že s cieľom ušetriť peniaze v systéme zdravotnej starostlivosti takmer všetky štáty USA prijali zákony a/alebo nariadenia, ktoré podporujú implementáciu generickej substitúcie. Implementácia týchto zákonov si vyžiadala vytvorenie pozitívneho alebo negatívneho zoznamu liekov (takých, ktoré môžu alebo nemôžu nahradiť pôvodný liek). Špecialisti FDA vytvorili jednotný liekový formulár, v ktorom bolo hodnotenie terapeutickej ekvivalencie liekov prezentované vo forme písmenového kódu. Systém písmenových kódov popisujúcich terapeutickú ekvivalenciu umožňuje rýchlo určiť, či je určitý liek bioekvivalentný s referenčným liekom (prvé písmeno) a získať ďalšie informácie o hodnotení FDA (druhé písmeno). Dve hlavné kategórie, do ktorých možno klasifikovať generické lieky, sú označené A a B. Kategória A zahŕňa lieky, ktoré sú terapeuticky ekvivalentné s inými farmaceuticky ekvivalentnými produktmi, pre ktoré:

• žiadne známe alebo predpokladané problémy s bioekvivalenciou; sú označené písmenami AA, AN, AO, AP alebo AT v závislosti od liekovej formy;
• skutočné alebo potenciálne problémy s bioekvivalenciou možno vyriešiť primeraným dôkazom bioekvivalencie; v takýchto prípadoch sa používa označenie AB.

Kód B označuje lieky, ktoré FDA v súčasnosti nepovažuje za terapeuticky ekvivalentné s inými farmaceuticky ekvivalentnými produktmi, t. j. skutočné alebo potenciálne problémy s bioekvivalenciou nemožno vyriešiť adekvátnym stanovením bioekvivalencie. Problém často spočíva skôr v špecifickej dávkovej forme než v aktívnej zložke. V takýchto prípadoch sa používajú označenia BC, BD, BE, BN, BP, BR, BS, BT, BX alebo B.

FDA svojho času zverejnil návrh usmernenia o činnosti farmaceutických spoločností, ako aj podnikov, ktoré vlastnili alebo ovplyvňovali distribútori (tzv. sponzori) liekov. Potreba verejných vypočutí a diskusií o projekte bola spôsobená tým, že jednotlivci a skupiny ľudí kontaktovali štátne zákonodarné orgány, farmaceutické organizácie a výbory pre kontrolu liečiv, pričom vyjadrili obavy z problému zameniteľnosti niektorých liekov, najmä liekov s obmedzeným terapeutický index. Zaujímalo ich najmä to, či sa bezpečnosť a účinnosť takýchto liekov zmení, ak namiesto lieku od známeho výrobcu začnú používať liek uznaný FDA ako terapeuticky ekvivalentný, no nechránený registrovanou ochrannou známkou. V roku 1998 bol uverejnený list od komisára FDA pre zdravotné záležitosti Stuarta L. Nightingalea, ktorý objasnil túto tému. Nižšie je jeho zhrnutie: „Na základe stanovenia terapeutickej ekvivalencie liekov vydal FDA nasledujúce vyhlásenie:

• pri výmene lieku od známej spoločnosti za výrobok s neregistrovanou ochrannou známkou sa nevyžadujú dodatočné klinické testy;
• Pri zmene formulácie alebo výrobného procesu lieku nie je potrebné prijať špeciálne opatrenia za predpokladu, že zmeny sú schválené FDA v súlade so zákonmi a predpismi FDA;
• ako sa uvádza v Orange Book, podľa názoru FDA možno očakávať, že lieky, ktoré sú terapeuticky ekvivalentné, budú mať rovnaký klinický účinok bez ohľadu na to, či je liek známy alebo nový;
• nie je potrebné liečiť žiadnu triedu liekov odlišne od inej triedy, ak FDA určila terapeutickú ekvivalenciu pre príslušné lieky.“

Podľa FDA, terapeuticky ekvivalentné Do úvahy sa berú lieky, ktoré spĺňajú nasledujúce všeobecné požiadavky:

a) bola preukázaná ich účinnosť a bezpečnosť;

b) sú farmaceuticky ekvivalentné, a to:

• obsahujú rovnaké množstvo identických účinných látok v rovnakej dávkovej forme a sú určené na rovnaký spôsob podávania;
• spĺňať požiadavky na potenciu, kvalitu, čistotu a identitu;

c) sú bioekvivalentné, a to:

• nie sú známe ani potenciálne problémy s bioekvivalenciou a spĺňajú podmienky in vitro resp
• ak existujúce známe alebo potenciálne problémy možno odstrániť vykonaním štúdií bioekvivalencie;

d) primerané pokyny v pokynoch;

e) vyrobené v súlade s požiadavkami SVP.

Podľa definície WHO sa dve liečivá považujú za terapeuticky ekvivalentné, ak sú farmaceuticky ekvivalentné, majú rovnakú biologickú dostupnosť liečivej látky a ak sa podávajú v rovnakej molárnej dávke, poskytujú primeranú účinnosť a bezpečnosť.

Terapeutická ekvivalencia je teda základnou požiadavkou vzájomnej zameniteľnosti liekov.

Stanovenie bioekvivalencie liekov je hlavným kritériom lekárskej a biologickej kontroly kvality generických liekov, prijatým pre krajiny EÚ, USA, Ruskú federáciu atď.

Predpokladá sa, že ak sa preukáže bioekvivalencia liekov, nie je potrebné vykonávať ďalšie klinické skúšky generických liekov, pretože prítomnosť bioekvivalencie naznačuje, že všetky ukazovatele účinnosti a bezpečnosti skúmaného lieku sú porovnateľné.Štúdie bioekvivalencie sú klinické štúdie zahŕňajúce zdravých dobrovoľníkov alebo pacientov, ktorí majú nárok na skúmaný liek.

Hodnotenie bioekvivalencie generických liekov je prísne regulované príslušnými medzinárodnými a národnými normami. V súčasnosti sa na Ukrajine v dôsledku intenzívnej expanzie farmaceutického trhu zvyšuje konkurencia medzi analógmi liekov rôznych výrobcov. Bioekvivalencia mnohých z nich (najmä pri domácich drogách) nebola dokázaná. Klinické štúdie realizované na obmedzenom programe týchto liekov nemôžu vždy poskytnúť dostatočne objektívne informácie o ich účinnosti a bezpečnosti.

Smernice WHO na určenie zameniteľnosti podobných liekov dostupných z rôznych zdrojov (tzv. multisource drugs) poznamenávajú, že bioekvivalencia sa najčastejšie používa na potvrdenie terapeutickej ekvivalencie. Zároveň je to tiež možné iné prístupy, menovite:

1. porovnávacie stanovenie farmakodynamických charakteristík (napr. rozšírenie zreníc, zmeny srdcovej frekvencie alebo krvného tlaku), keď je farmakodynamická odpoveď ľahšie merateľná alebo spoľahlivejšia ako farmakokinetické parametre, alebo pre topické lieky;
2. obmedzené porovnávacie klinické štúdie, kde ani farmakokinetické ani farmakodynamické štúdie neposkytujú presvedčivý dôkaz;
3. testy in vitro, napríklad stanovenie rozpustnosti dávkovej formy (rozpúšťací test), vrátane vo forme profilu rozpustnosti stanoveného v niekoľkých bodoch.

Napokon, v niektorých prípadoch sa nevyžaduje špecifický dôkaz terapeutickej ekvivalencie, napríklad za predpokladu, že všetky chemické (napr. profil nečistôt), farmaceutické (napr. stabilita) a výrobné (GMP) charakteristiky zodpovedajú charakteristikám vybranej normy. Inými slovami, predpokladá sa, že v týchto prípadoch samotná zhoda technických parametrov zaručuje terapeutickú ekvivalenciu. Vo všetkých prípadoch hovoríme o porovnávacích štúdiách s liekmi, ktorých terapeutická účinnosť sa považuje za preukázanú.

Na základe vyššie uvedeného je zrejmé, že terapeutická ekvivalencia zahŕňa farmaceutickú ekvivalenciu a jedno z kritérií:

• bioekvivalenčné štúdie u ľudí;
• farmakodynamická štúdia u ľudí;
• Klinické štúdie;
• in vitro disolučný test (v niektorých prípadoch).

Výroba a kontrola kvality generík závisí aj od pomocných látok. Požiadavky na ne musia byť rovnaké ako na účinnú látku. Akákoľvek zmena v zložení pomocných látok alebo obalu lieku môže výrazne zmeniť kvalitu lieku, jeho biologickú dostupnosť a viesť k toxickým alebo alergickým javom.

Pojem terapeutickej ekvivalencie sa vzťahuje len na lieky obsahujúce rovnaké účinné zložky a nevzťahuje sa na rôzne terapeutické lieky používané v rovnakých klinických situáciách (napríklad paracetamol a kyselina acetylsalicylová predpísané na bolesti hlavy).

Liek, ktorý spĺňa vyššie uvedené kritériá terapeutickej rovnocennosti, sa považuje za taký, aj keď sa líši v určitých charakteristikách, ako je forma, značka tablety, balenie, pomocné látky (vrátane farbív, konzervačných látok), trvanlivosť a minimálne rozdiely v návode ( napríklad prítomnosť špecifických informácií o farmakokinetike), ako aj podmienky skladovania. Ak sú takéto rozdiely dôležité pri liečbe konkrétneho pacienta, lekár môže vyžadovať, aby bola v lekárni vydaná konkrétna značka. Okrem tohto obmedzenia sa FDA domnieva, že lieky klasifikované ako terapeuticky ekvivalentné môžu byť nahradené s plným očakávaním, že táto substitúcia zachová účinky a bezpečnostný profil očakávaný od predpísaného lieku.

To si musíme priznať V EÚ aj v USA mnohí odborníci spochybňujú farmakokinetickú ekvivalenciu ako jediný spôsob hodnotenia zameniteľnosti liekov. Množstvo publikácií poukazuje na výrazné metodologické nedostatky pri skúmaní bioekvivalencie liekov, ktoré môžu viesť k tomu, že sa nepodarí identifikovať existujúce rozdiely medzi značkovými a generickými liekmi. Podľa európskych požiadaviek a predpisov FDA sa individuálna farmakokinetika môže líšiť až o 20 %. Predpokladá sa, že kolísanie koncentrácie aktívnej zložky v krvnej plazme v rozsahu od -20 do +25 % nie je klinicky významné, avšak u starších pacientov alebo iných zraniteľných skupín pacientov aj takéto malé zmeny koncentrácie liečiva môže zvýšiť riziko vedľajších účinkov.

Predpokladá sa napríklad, že určité obmedzenia môžu súvisieť s existenciou liekov charakterizovaných relatívne malým rozptylom terapeutických koncentrácií lieku v krvnej plazme (niektoré antidepresíva – paroxetín, fluoxetín, citalopram) a/alebo nelineárnych farmakokinetika (normotimiká a antiepileptiká).

V tejto situácii môžu byť pre klinickú účinnosť a/alebo znášanlivosť významné aj malé zmeny tohto parametra v rámci prijateľných limitov testu bioekvivalencie (od -20 do +25 %).

teda Vo vlastnostiach značkových a generických liekov môžu byť výrazné rozdiely. Napríklad, ak je bioekvivalencia nižšia ako 100 %, liek môže byť neúčinný. Naopak, so zvýšením uvažovaného ukazovateľa by sa malo očakávať zvýšenie počtu vedľajších účinkov. Zvlášť znepokojujúce sú lieky s nízkym terapeutickým indexom (rozdiel medzi minimálnou účinnou dávkou lieku a jeho maximálnou toxickou dávkou) – digoxín, fenytoín, karbamazepín, cyklosporín, warfarín. Táto situácia si vyžaduje sprísnenie a rozšírenie požiadaviek na farmakokinetické štúdie. Diskutovaná je otázka zníženia rozdielov v parametroch na 10-15 %, čím sa zníži počet liekov s hraničnými farmakokinetickými parametrami.

Ďalšie obmedzenie pre využitie výsledkov bioekvivalenčných testov predstavuje existencia liečiv (sertralín, fluoxetín, chlórpromazín, klozapín) s výraznou variabilitou farmakokinetických parametrov, ktorá závisí najmä od zložitosti metabolických procesov lieku (cytochrómový systém, prítomnosť niekoľkých eliminačných ciest atď.). Takáto variabilita môže mať „vnútroindividuálnu“ povahu. V jednom prípade je spojená napríklad s genetickým polymorfizmom cytochrómov, ktorý sa pozoruje v rôznych populáciách, v druhom prípade s funkčným stavom týchto enzýmov, ktorý sa u toho istého človeka mení pod vplyvom rôznych vonkajších faktorov. (napríklad pitie grapefruitovej šťavy). Preto výsledky testu bioekvivalencie vykonaného na malej skupine dobrovoľníkov konzumujúcich podobnú stravu nemusia byť platné v reálnych klinických podmienkach.

Tendencia používať jednu dennú dávku liekov počas štúdií bioekvivalencie je tiež kritická.

Je známe, že mnohé lieky (amiodarón, digitalis, psychofarmaká) sa predpisujú opakovane počas určitého časového obdobia a na dosiahnutie klinického účinku je potrebné dosiahnuť stabilnú (terapeutickú) koncentráciu liečiva v krvnej plazme a /alebo tkaniva, ktoré môže byť výrazne vyššie ako to, ktoré sa používa pri vykonávaní štúdií bioekvivalencie na zdravých dobrovoľníkoch.

Treba mať na pamäti aj to, že v reálnej klinickej praxi generické lieky dlhodobo užívajú pacienti rôzneho veku, pohlavia, telesnej hmotnosti, často trpiaci komorbidnou (súbežnou) patológiou. V takejto situácii sa môžu farmakokinetické vlastnosti značkových a generických liekov v dôsledku existencie aj malých chemických rozdielov medzi nimi výrazne líšiť. Patológia gastrointestinálneho traktu nadobúda určitý význam. U pacientov s týmto ochorením sa pomerne zložitý mechanizmus absorpcie liečiva ľahko naruší. Navyše aj malé rozdiely v chemickom zložení značkových a generických liekov môžu viesť k narušeniu ich bioekvivalencie.

Najmä môže nastať situácia, keď inertné zlúčeniny (pomocné látky) používané v generikách, pri predpisovaní v jednej dávke, bez ovplyvnenia absorpcie, distribúcie a metabolizmu liečiv, pri dlhodobom užívaní môžu ovplyvniť funkčný stav gastrointestinálneho traktu, pečene alebo obličiek takým spôsobom, že farmakokinetická ekvivalencia liekov je výrazne narušená.

Ako príklad môžeme uviesť rôzne zloženie pomocných látok originálnych a generických nicergolínových prípravkov, hojne využívaných pacientmi rôzneho veku, vrátane starších pacientov, často trpiacich širokou škálou sprievodných ochorení vnútorných orgánov.

Ďalší problém je spojený s prítomnosťou sprievodnej somatickej patológie, ktorá výrazne komplikuje klinické využitie výsledkov bioekvivalenčného testu. Na rozdiel od zdravých dobrovoľníkov sú pacienti so sprievodnými patologickými stavmi často nútení užívať rôzne somatotropné lieky, najmä tie, ktoré zlepšujú alebo oslabujú peristaltiku, čo ovplyvňuje deštrukciu lieku v čreve. Je možné, že tento účinok, vzhľadom na existujúce, aj keď minimálne rozdiely v chemickom zložení originálnych a generických liekov, môže byť nejednoznačný. V súlade s tým vznikajú podmienky na zmenu bioekvivalencie týchto liečiv.

Diskutované námietky nie sú len teoretickými úvahami. Príslušné publikácie obsahujú množstvo informácií o výsledkoch krížovej kontroly bioekvivalencie rôznych liekov. Tieto údaje naznačujú, že významná časť generických liekov v takomto testovaní neprejde. Takto sa uskutočnilo vo Veľkej Británii v rokoch 1995-1996. analýza 2427 generických liekov zistila 228 významných rozdielov. Nemenej nápadné údaje získali v USA. FDA zistila, že až 20 % značkových a generických liekov dostupných na celoštátnej úrovni nie je bioekvivalentných, a preto ich nemožno vzájomne zamieňať.

Uvádzajú sa príklady klinickej neekvivalencie liekov s enalaprilom. Ukázalo sa, že klinická účinnosť 4 generických enalaprilov od známych výrobcov pri dosahovaní cieľovej hladiny krvného tlaku u pacientov s arteriálnou hypertenziou bola nižšia ako u pôvodného lieku (Renitek, MSD). Skúmané generiká boli farmakokineticky ekvivalentné Renitecu. Na základe získaných výsledkov autori dospeli k záveru, že generické prípravky enalaprilu sú nerovnaké v terapeutickej ekvivalencii.

Terapeutická neekvivalencia pôvodného indapamidu (Arifon, Servier) a jeho generík u pacientov s arteriálnou hypertenziou bola hlásená V.I. Petrov a kol. , pričom farmakokinetické profily porovnávaných liekov boli rovnaké.

Ekvivalencia generík je obzvlášť dôležitá pre antimikrobiálne lieky, pretože nízka antimikrobiálna aktivita môže viesť k zníženiu klinickej účinnosti terapie, čo je obzvlášť dôležité pri liečbe vážne chorých pacientov, ak rýchlemu šíreniu rezistentných foriem mikróbov. Nedávna štúdia mykologickej aktivity originálneho flukonazolu (Diflucan, Pfizer) a generických liekov ukázala, že aktivita generík proti rôznym druhom húb rodu Candida je 2-krát nižšia ako aktivita Diflucanu. Generiká boli zároveň bioekvivalentné s originálnym liekom.

Jedna z publikácií poskytuje údaje z porovnávacej analýzy kvality pôvodného klaritromycínu vyrábaného spoločnosťou Abbott a 40 jeho generík z 13 krajín Ázie a Latinskej Ameriky. Ukázalo sa, že v 8 liekoch obsah účinnej látky nezodpovedal normám vývojárskej spoločnosti, v 28 generikách bolo množstvo účinnej látky uvoľnenej pri rozpustení výrazne nižšie ako u originálu, hoci všetky mali príslušnú špecifikáciu. Dvadsaťštyri zo 40 liekov prekročilo Abbottov odporúčaný 3% limit pre kontaminanty.

Množstvo pevných častíc v 4 generických prípravkoch cefotaxímu sa zvýšilo 10-násobne v porovnaní s pôvodným liekom (Claforan, Hoechst). Tieto častice obsiahnuté v generikách môžu narušiť mikrocirkuláciu v ischemických tkanivách a prispieť k rozvoju syndrómu respiračnej tiesne a zlyhania viacerých orgánov u ťažkých pacientov.

Literatúra uvádza porovnania medzi značkovým a generickým klozapínom (Clozaril, Novartis Pharmaceuticals a klozapín, Zenith Goldline Pharmeceuticals). Štúdia zistila, že rozpor medzi týmito psychofarmakami vo farmakokinetických parametroch sa pozoruje u 40 % pacientov trpiacich schizofréniou.

Významné rozdiely v bioekvivalencii boli zistené medzi značkovými liekmi amitriptylín hydrochlorid, nortriptylín hydrochlorid, desipramín, trimipramín maleát a ich generiká.

Bolo vykonaných viac ako 100 štúdií o bioekvivalencii rôznych generík prípravkov fenytoínu a kyseliny valproovej, v ktorých boli zistené významné rozdiely vo farmakokinetických parametroch originálnych a generických liekov.

Keď už hovoríme o terapeutickej ekvivalencii, treba spomenúť štúdiu R. Mofsena et al., ktorá popisuje 7 prípadov neúspešného nahradenia značkového klozapínu jeho generikom u pacientov so stabilným duševným stavom, ktorí boli na psychoneurologickom internáte. Zdôrazňuje sa, že túto zmenu v terapii urobila lekáreň nečakane a nevedeli o nej ani lekári, ani zdravotnícky personál ústavu. Úplne ich prekvapilo obnovenie psychotických porúch u pacientov, ktorých závažnosť si v 5 zo 7 prípadov vyžadovala neodkladné opatrenia na prevoz pacientov do psychiatrickej liečebne. Podobný prípad bol hlásený pri prechode zo značkového paroxetínu (Paxil) na jeho generickú verziu.

Nedávny prieskum neurológov (301 respondentov) pracujúcich v Spojených štátoch zistil, že pri prechode zo značkových antiepileptických liekov na generiká 204 (67,8 %) z nich pozorovalo obnovenie záchvatov, 168 (55,8 %) zaznamenalo nárast vedľajších účinky .

Je popísaných 11 prípadov, v ktorých sa po nahradení značkového lamotrigínu generikami stratila kontrola nad epileptickými záchvatmi.

V dôsledku týchto štúdií množstvo krajín vrátane Nórska prijalo rozhodnutia obmedzujúce prechod pacientov zo značkových antiepileptík na generické lieky a v Nemecku sa tento postup vôbec neodporúča.

Množstvo kontrolovaných štúdií ukázalo, že pri prechode zo značkového karbamazepínu na generický karbamazepín dochádza k náhlemu návratu záchvatov.

Iná práca, publikovaná v American Journal of Cardiology v máji 2000, citovala 64 odborných elektrofyziológov, členov Severoamerickej spoločnosti pre stimulovanú elektrofyziológiu, ktorí hlásili 32 prípadov rekurentných arytmií (ventrikulárna fibrilácia, ventrikulárna tachykardia, fibrilácia predsiení a predsieňová tachykardia) počas nahradenie značkového antiarytmika amiodarónu (Cordarone, Sanofi-Synthelabo) jeho generikami.

Treba poznamenať, že existujú aj publikácie o terapeutickej ekvivalencii originálnych a generických liekov. Jedna randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia skúmala dve paralelné skupiny ambulantných pacientov s chronickou schizofréniou liečených značkovým flufenazín dekanoátom. Prvá skupina prešla na jeho generikum, druhá skupina bola ponechaná na pôvodnom lieku. Po 12 týždňoch sa v oboch skupinách nevyskytla významná dynamika stavu, určená špeciálnou škálou pozitívneho a negatívneho syndrómu.

Keď už hovoríme o chronických ochoreniach, treba poznamenať, že mnohé z nich majú tendenciu sa opakovať. Vzhľadom na to moderné odporúčania poskytujú dlhodobú udržiavaciu terapiu spolu s úľavovou terapiou. V praxi často nastáva situácia, keď sa úľavová terapia, najčastejšie realizovaná v nemocnici, vykonáva originálnym liekom. Následne po prepustení pacienta sa tento liek často z „ekonomických“ dôvodov nahrádza jeho generickou verziou. Vo svetle vyššie uvedených údajov je zrejmé, že uvažovaná náhrada je možná len vtedy, ak existuje dôvera vo farmaceutickú, farmakokinetickú a terapeutickú ekvivalenciu originálnych a generických liekov.

Existujú správy, že objavenie sa generických liekov na farmaceutickom trhu nie vždy vedie k zníženiu priamych nákladov na zdravotnú starostlivosť. Nedávna kanadská štúdia zistila, že 11% rozdiel v miere relapsov pozorovaný medzi generikom a značkovým klozapínom negoval cenovú výhodu generika. Podobné údaje sa získali pre antiepileptiká.

Uvedené údaje, ako mnohé iné, podľa hlavného klinického farmakológa Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie profesora Yu.B. Belousovová, vyvrátiť mýtus, že generiká sú lacné, keďže náklady na ich užívanie sú oveľa vyššie ako pri používaní originálnych liekov. Na rozdiel od populárnych tvrdení, že generické lieky znižujú priame náklady na liečbu, podporujú konkurenciu a znižujú ceny značkových liekov a sú dokonca cestou k zavedeniu nákladovo efektívnych medicínskych technológií do klinickej praxe, niektoré moderné výskumy naznačujú opak.

Vedec sa domnieva, že prechod od lacných generík k ​​originálnym liekom je výhodný pre pacientov aj pre celú spoločnosť. Domnieva sa, že je neprijateľné prenášať údaje o účinnosti a bezpečnosti získané o originálnych liekoch do ich kópií. Iba dostupnosť úplných informácií o súlade s požiadavkami GMP pri výrobe generika, jeho farmakokinetickej a terapeutickej ekvivalencii v porovnaní s originálnym liekom odôvodňuje hľadanie farmakoekonomických výhod generika. V opačnom prípade môžu formálne priaznivé cenové ukazovatele viesť k obrovským dodatočným nákladom, napríklad na liečbu nežiaducich vedľajších účinkov. Podľa Yu.B. Belousov, prax, ktorá sa vyvinula v Ruskej federácii a ktorá umožňuje lekárske použitie generického lieku len na základe údajov o jeho bioekvivalencii, je nesprávna. Na určenie terapeutickej ekvivalencie je potrebné vykonať obmedzené aj veľké klinické štúdie účinnosti generického lieku pri konkrétnom ochorení, pričom sa študuje porovnávacia účinnosť originálnych a generických liekov s použitím jasných cieľov. Terapeutická ekvivalencia znamená aj organizovanie štúdií bezpečnostného profilu generík s intenzívnym monitorovaním počas 5 rokov od registrácie nežiaducich účinkov.

Je zrejmé, že originálne lieky budú vždy stáť proti generikám, ale ich konkurencia na farmaceutickom trhu by mala byť založená na dôslednom dodržiavaní požiadaviek na kvalitu výroby originálnych aj generických liekov, na výsledkoch bioekvivalenčných testov, ako napr. ako aj údaje z klinických štúdií. Široké používanie generických liekov v klinickej praxi by preto malo byť založené na jasných indikáciách dostupných praktickým lekárom, pokiaľ ide o ich farmaceutickú, farmakokinetickú a predovšetkým terapeutickú ekvivalenciu s originálnymi liekmi.

Zoznam referencií je v redakcii

Hlavnými kritériami bioekvivalencie sú stupeň a rýchlosť absorpcie liečiva, čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie v krvi a jej hodnota, povaha distribúcie liečiva v tkanivách a tekutinách tela, typ a rýchlosť vylučovania lieku).

• Existuje aj farmaceutická bioekvivalencia, ktorá sa považuje za úplnú reprodukciu zloženia a dávkovej formy pôvodného lieku generickým liekom.

Hodnotenie bioekvivalencie

Bioekvivalencia je stanovená certifikovanými farmakologickými centrami v štúdiách zahŕňajúcich zdravých dobrovoľníkov.

Použitie údajov o bioekvivalencii

Bioekvivalenčné štúdie zabezpečujú dostatočnú účinnosť a bezpečnosť „kvalitného generika“, porovnateľného s kvalitou originálneho lieku.

Dôvody neúplnej bioekvivalencie

• Rozdiely v zložení a štruktúre látok na výrobu lieku (nečistoty, izoméria, kryštalická forma atď.)
• Rozdiely v zložení pomocných látok používaných na výrobu generika
• Rozdiely v technológii výroby liekových foriem

pozri tiež

Literatúra

• Vikulova S. Bioekvivalencia a generiká sa vyrábajú jeden pre druhého. Remedium, 1999. © 12. s. 30-32.
• Metodické odporúčania na vykonávanie kvalitných klinických štúdií bioekvivalencie liekov. M., Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie, 2001.- 24 s.
• Meshkovsky A.P. Odporúčania WHO v oblasti určovania rovnocennosti generických liekov. Pharmateka, 1996. © 3. S. 3-7.
• Shcherbakov V. WHO zasahuje do výroby generík. Remedium, 2000. © 3. S. 57-60.
• Hussain AS a kol. Klasifikačný systém biofarmaceutických látok: Najdôležitejšie informácie Úradu pre farmaceutické vedy pre návrh FDA, Centrum pre hodnotenie a výskum liečiv, Správa potravín a liečiv.
• Mills D (2005). Regulačné agentúry nevyžadujú, aby boli klinické skúšky drahé Medzinárodná biofarmaceutická asociácia: Publikácie IBPA.
• Úrad pre generické lieky FDA CDER - ďalej U.S. informácie o testovaní bioekvivalencie a generických liekoch

Odkazy

• Birkett D (2003). Generiká – rovnaké alebo nie? Aust Presc. 26 (4): 85-7.
• Food and Drug Administration (2003). Štúdie biologickej dostupnosti a bioekvivalencie pre perorálne podávané liečivá – všeobecné úvahy. Rockville (MD): FDA.
• EMEA, CPMP, Poznámka pre usmernenie k skúmaniu biologickej dostupnosti a bioekvivalencie, Londýn, júl 2001 CPMP/EWP/QWP/1401/98.

Nadácia Wikimedia. 2010.

Pozrite si, čo je „Bioekvivalencia“ v iných slovníkoch:

Bioekvivalencia liekov- Dva lieky sú bioekvivalentné, ak poskytujú rovnakú biologickú dostupnosť lieku... Zdroj: Vykonávanie kvalitných bioekvivalenčných štúdií liekov. Pokyny (schválené... Oficiálna terminológia

- (lieky, lieky) (novolat. praeparatum medicale, novolat. praeparatum pharmaceuticum, novolat. medicamentum; slang. liek, liek) liečivá látka, látka alebo zmes... ... Wikipedia

Lieky, látky alebo zmesi látok používané na prevenciu, diagnostiku, liečbu chorôb, prevenciu tehotenstva, získané z krvi, krvnej plazmy, ako aj orgánov, tkanív ľudí alebo zvierat, rastlín, minerálov... Wikipedia

Lieky, látky alebo zmesi látok používané na prevenciu, diagnostiku, liečbu chorôb, prevenciu tehotenstva, získané z krvi, krvnej plazmy, ako aj orgánov, tkanív ľudí alebo zvierat, rastlín, minerálov... Wikipedia

Pre výraz "droga" pozri iné významy. Rôzne formy pevných liekov: tablety, kapsuly ... Wikipedia

Lieky, látky alebo zmesi látok používané na prevenciu, diagnostiku, liečbu chorôb, prevenciu tehotenstva, získané z krvi, krvnej plazmy, ako aj orgánov, tkanív ľudí alebo zvierat, rastlín, minerálov... Wikipedia

Lieky, látky alebo zmesi látok používané na prevenciu, diagnostiku, liečbu chorôb, prevenciu tehotenstva, získané z krvi, krvnej plazmy, ako aj orgánov, tkanív ľudí alebo zvierat, rastlín, minerálov... Wikipedia

Lieky, látky alebo zmesi látok používané na prevenciu, diagnostiku, liečbu chorôb, prevenciu tehotenstva, získané z krvi, krvnej plazmy, ako aj orgánov, tkanív ľudí alebo zvierat, rastlín, minerálov... Wikipedia

Lieky, látky alebo zmesi látok používané na prevenciu, diagnostiku, liečbu chorôb, prevenciu tehotenstva, získané z krvi, krvnej plazmy, ako aj orgánov, tkanív ľudí alebo zvierat, rastlín, minerálov... Wikipedia