Klinické skúšky liekov. Vykonávanie klinických skúšok liekov

Pred povolením predaja liekov sa vykonávajú klinické skúšky liekov. Proces pozostáva z nasledujúcich fáz:

1. Štúdium. Vyberú sa zdraví dobrovoľníci, študuje sa farmakológia lieku a jeho účinok na ľudský organizmus. Výsledky pomáhajú určiť, aký vývoj bude v budúcnosti potrebný.
2. Práca s chorými účastníkmi. Po zistení bezpečnosti lieku sa testuje na ľuďoch s charakteristické choroby, syndrómy. Určuje sa, aký účinný je produkt a ako pomáha.
3. Stanovenie nežiaducich reakcií. V tomto štádiu sa určuje terapeutická hodnota lieku.
4. Indikácie a dávkovanie. Určuje sa, ako dlho možno liek užívať, v akom množstve, pri akých príznakoch.

centrum Klinické štúdie GlobalPharma má rozsiahle skúsenosti s testovaním a podrobným štúdiom liekov.

Čo sa ponúka klientom?

Spolupráca prebieha na základe dohody podpísanej oboma stranami. Dohoda potvrdzuje, že účastníci nie sú proti uskutočneniu klinického skúšania. Potom sa diskutuje o načasovaní postupu a návrhu klinických štúdií účinnosti lieku. Zmluvná výskumná organizácia ponúka:

1. Vypracovanie kompletného balíka dokumentácie potrebnej na vykonanie klinického skúšania.
2. Rozvíjanie podrobných argumentov, vytváranie výpočtov, vzorkovanie.
3. Príprava spisov, odovzdanie dokumentov MZ.
4. Predkladanie dokumentácie na MZ, získavanie odborných stanovísk.
5. Vytvorenie konečného balíka dokumentácie, na základe ktorého sa zostaví registračná dokumentácia.

Klinické štúdie v Moskve sa vykonávajú po získaní povolenia od ruského ministerstva zdravotníctva. Zamestnanci pripravia centrum, predložia požiadavku Laboratóriu kontroly životného prostredia, spracujú údaje a analyzujú informácie.

Pri užívaní liekov musí účinnosť prevyšovať potenciálne nebezpečenstvo nežiaducich účinkov (nežiaduce reakcie). „Klinický dojem“ o účinnosti lieku môže byť falošný, čiastočne v dôsledku subjektivity lekára a pacienta, ako aj zaujatosti hodnotiacich kritérií.

Klinické skúšky liekov slúžia ako základ pre farmakoterapiu založenú na dôkazoch. Klinické skúšanie – akákoľvek štúdia lieku vykonaná na získanie dôkazov o jeho bezpečnosti a účinnosti za účasti ľudských subjektov, zameraná na identifikáciu alebo potvrdenie farmakologický účinok, nežiaduce reakcie, štúdia farmakokinetiky. Pred začiatkom klinických skúšok však potenciálny liek prechádza náročným štádiom predklinických štúdií.

Predklinické štúdie

Bez ohľadu na zdroj výroby má štúdia biologicky aktívnej látky (BAS) určiť jej farmakodynamiku, farmakokinetiku, toxicitu a bezpečnosť.

Na stanovenie aktivity a selektivity látky sa v porovnaní s referenčným liekom používajú rôzne skríningové testy. Výber a počet testov závisí od cieľov štúdie. Na štúdium potenciálnych antihypertenzív, ktoré pravdepodobne pôsobia ako antagonisty vaskulárnych a-adrenergných receptorov, sa teda študuje väzba na tieto receptory in vitro. Ďalej sa študuje antihypertenzná aktivita zlúčeniny na zvieracích modeloch experimentálnej arteriálnej hypertenzie, ako aj možné vedľajšie účinky. V dôsledku týchto štúdií môže byť potrebné chemicky modifikovať molekuly látky, aby sa dosiahli žiadanejšie farmakokinetické alebo farmakodynamické vlastnosti.

Ďalej sa vykonáva toxikologická štúdia najaktívnejších zlúčenín (stanovenie akútnej, subchronickej a chronickej toxicity), ich karcinogénnych vlastností. Stanovenie reprodukčnej toxicity sa uskutočňuje v troch fázach: štúdium celkového účinku na plodnosť a reprodukčné vlastnosti organizmu; možné mutagénne, teratogénne vlastnosti liekov a embryotoxicita, ako aj účinky na implantáciu a embryogenézu; dlhodobé štúdie o peri- a postnatálnom vývoji. Možnosti stanovenia toxických vlastností liečiv sú obmedzené a drahé. Treba mať na pamäti, že získané informácie nemožno úplne extrapolovať na ľudí a zriedkavé vedľajšie účinky sa zvyčajne zistia až v štádiu klinických skúšok. V súčasnosti sa ako alternatíva k experimentálnemu predklinickému hodnoteniu bezpečnosti a toxicity liekov na zvieratách niekedy používajú bunkové kultúry (mikrozómy, hepatocyty alebo vzorky tkanív).

Konečnou úlohou predklinického výskumu je výber metódy výroby skúmaného liečiva (napríklad chemická syntéza, genetické inžinierstvo). Povinnou súčasťou predklinického vývoja lieku je vývoj liekovej formy a posúdenie jej stability, ako aj analytické metódy ovládanie.

Klinické výskumy

Najväčší vplyv klinická farmakológia o procese tvorby nových liekov sa prejavuje počas klinických skúšok. Mnohé výsledky z farmakologických štúdií na zvieratách boli predtým automaticky prenesené na ľudí. Potom, keď sa všeobecne uznala potreba výskumu na ľuďoch, klinické skúšky sa bežne vykonávali na pacientoch bez ich súhlasu. Sú známe prípady zámerne nebezpečného výskumu na sociálne slabých jedincoch (väzni, duševne chorí a pod.). Trvalo dlho, kým sa dizajn porovnávacieho výskumu (so „skúsenou“ skupinou a porovnávacou skupinou) stal všeobecne akceptovaným. Pravdepodobne to boli chyby v plánovaní výskumu a analýzy ich výsledkov a niekedy aj falšovanie výsledkov, ktoré spôsobili množstvo humanitárnych katastrof spojených s uvoľňovaním toxických liekov, napríklad roztok sulfónamidu v etylénglykole (1937), ako aj talidomid (1961), ktorý bol predpísaný ako antiemetikum na skoré štádia tehotenstva. V tom čase lekári nevedeli o schopnosti talidomidu inhibovať angiogenézu, čo viedlo k narodeniu viac ako 10 000 detí s fokoméliou (vrodená abnormalita dolných končatín). V roku 1962 bol talidomid zakázaný na lekárske použitie. V roku 1998 bol talidomid schválený americkou FDA (Federal Commission on produkty na jedenie a Drug Administration, Food and Drug Administration) na použitie pri liečbe lepry a v súčasnosti sa testuje v klinických skúškach na liečbu refraktérneho mnohopočetného myelómu a gliómu. Prvou vládnou organizáciou, ktorá regulovala klinické skúšky, bola americká FDA, ktorá to navrhla v roku 1977. koncepcia kvalitnej klinickej praxe (Good Clinical Practice, GCP). Najdôležitejším dokumentom definujúcim práva a povinnosti účastníkov klinických skúšok bola Helsinská deklarácia Svetovej lekárskej asociácie (1968). Po početných revíziách sa objavil konečný dokument – ​​ICH Guidelines for Good Clinical Practice, ICH GCP. Ustanovenia ICH GCP sú v súlade s požiadavkami na vykonávanie klinických skúšok liekov v Ruskej federácii a sú zohľadnené vo federálnom zákone „o liekoch“ (č. 86-FZ zo dňa 22.06.98 v znení zmien a doplnkov z 1. /2000). Ďalší oficiálny dokument upravujúci vykonávanie klinických skúšok v Ruskej federácii, priemyselný štandard „Pravidlá pre vykonávanie vysokokvalitných klinických skúšok v Ruská federácia».

Podľa týchto dokumentov sa správna klinická prax vzťahuje na „štandard plánovania, vykonávania, monitorovania, auditovania a dokumentovania klinických skúšaní, ako aj spracovania a vykazovania ich výsledkov; štandard, ktorý slúži ako záruka pre spoločnosť za spoľahlivosť a presnosť získaných údajov a prezentovaných výsledkov, ako aj na ochranu práv, zdravia a anonymity subjektov výskumu.“

Uplatňovanie princípov kvality klinickej praxi zabezpečuje dodržiavanie týchto základných podmienok: účasť kvalifikovaných výskumníkov, rozdelenie zodpovedností medzi účastníkov výskumu, vedecký prístup k plánovaniu výskumu, zaznamenávaniu údajov a analýze prezentovaných výsledkov.

Realizácia klinických skúšok vo všetkých fázach podlieha mnohostrannej kontrole objednávateľa štúdie, auditu, vládnych kontrolných orgánov a nezávislej etickej komisie a všetky činnosti ako celok sú vykonávané v súlade s princípmi Helsinskej deklarácie. .

Pri vykonávaní klinických skúšok na ľuďoch rieši výskumník tri hlavné problémy:

1. Stanoviť, do akej miery zodpovedajú farmakologické účinky odhalené pri pokusoch na zvieratách údajom, ktoré možno získať pri použití liekov u ľudí;

2. Ukážte, že užívanie liekov má výrazný terapeutický účinok;

3. Dokážte, že nový liek je dostatočne bezpečný na použitie u ľudí.

Etické a právne normy pre klinický výskum. Zaručenie práv pacientov a dodržiavanie etických noriem je v klinických štúdiách komplexnou otázkou. Sú upravené vyššie uvedenými dokumentmi, garantom rešpektovania práv pacientov je Etická komisia, ktorej súhlas je potrebné získať pred začatím klinického skúšania. Hlavnou úlohou výboru je chrániť práva a zdravie subjektov, ako aj zaručiť ich bezpečnosť. Etická komisia preveruje informácie o lieku, hodnotí štruktúru protokolu klinického skúšania, obsah informovaný súhlas a životopisy výskumníkov, po ktorých nasleduje posúdenie potenciálneho rizika pre pacientov a rešpektovanie ich záruk a práv.

Pacient sa môže zúčastniť klinického skúšania len s úplným a informovaným dobrovoľným súhlasom. Každý pacient by mal byť plne informovaný o možných dôsledkoch jeho účasti na konkrétnom klinickom skúšaní. Podpíše informovaný písomný súhlas, v ktorom sú načrtnuté ciele štúdie, jej prínos pre pacienta, ak sa štúdie zúčastňuje, nežiaduce nežiaduce reakcie spojené so skúšaným liekom, poskytuje subjektu potrebnú zdravotnú starostlivosť, ak sú zistené počas štúdie. skúšobné a poistné informácie. Dôležitým aspektom ochrany práv pacienta je zachovanie dôvernosti.

Účastníci klinického skúšania. Prvým článkom v klinickom skúšaní je vývojár alebo sponzor lieku (zvyčajne farmaceutická spoločnosť), druhým je zdravotnícke zariadenie, v ktorom sa skúšanie vykonáva, a tretím je pacient. Zmluvné výskumné organizácie môžu pôsobiť ako spojenie medzi zákazníkom a zdravotníckym zariadením, pričom preberajú úlohy a zodpovednosti zadávateľa a monitorujú štúdiu.

Vykonávanie klinických štúdií. Spoľahlivosť výsledkov klinických skúšok úplne závisí od starostlivosti o ich dizajn, vykonávanie a analýzu. Akékoľvek klinické skúšanie by sa malo vykonávať podľa presne definovaného plánu (výskumného protokolu), ktorý je pre všetkých rovnaký zdravotnícke strediská, zúčastňujúci sa na ňom.

Protokol štúdie obsahuje opis účelu a dizajnu štúdie, kritériá na zaradenie (a vylúčenie) do štúdie a hodnotenie účinnosti a bezpečnosti liečby, metódy liečby subjektov štúdie, ako aj metódy a načasovanie hodnotenie, evidencia a štatistické spracovanie ukazovateľov účinnosti a bezpečnosti.

Ciele testu musia byť jasne stanovené. Pri testovaní liek zvyčajne ide o odpoveď na otázku: „Ako účinný je daný terapeutický prístup za určitých podmienok v porovnaní s inými terapeutickými metódami alebo vôbec žiadnu terapiu?“, ako aj posúdenie pomeru prínos/riziko (aspoň podľa merania podľa frekvencie nežiaducich reakcií). V niektorých prípadoch je cieľ špecifickejší, napríklad určenie optimálneho dávkovacieho režimu pre liek. Bez ohľadu na cieľ je potrebné jasne formulovať, aký bude konečný výsledok kvantifikovaný.

Pravidlá ICH GCP neumožňujú použitie finančných stimulov na prilákanie pacientov k účasti na štúdii (s výnimkou zdravých dobrovoľníkov prijatých na farmakokinetické alebo bioekvivalenčné štúdie liekov). Pacient musí spĺňať vylučovacie kritériá.

Typicky, tehotné ženy, dojčiace ženy, pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene a obličiek, a zhoršuje anamnéza alergie. Je neprijateľné zahrnúť do štúdie nekompetentných pacientov bez súhlasu ich opatrovateľov, ako aj vojenského personálu a väzňov.

Klinické skúšky na maloletých sa vykonávajú iba v prípadoch, keď je skúmaný liek určený výlučne na liečbu detských chorôb alebo sa štúdia uskutočňuje s cieľom získať informácie o optimálnom dávkovaní lieku pre deti. Sú potrebné predbežné štúdie tohto lieku u dospelých alebo dospelých s podobnou chorobou, ktorých výsledky slúžia ako základ pre plánovanie štúdií u detí. Pri štúdiu farmakokinetických parametrov liekov by sa malo pamätať na to, že funkčné ukazovatele sa zvyšujú detské telo sa rýchlo menia.

Štúdia by mala zahŕňať pacientov s jasne overenou diagnózou a vylúčiť pacientov, ktorí nespĺňajú vopred definované kritériá diagnózy.

Typicky sú zo štúdie vylúčení pacienti s určitým rizikom nežiaducich reakcií, napríklad pacienti s bronchiálnou astmou pri testovaní nových (3-blokátory, peptický vred – nové NSAID).

Štúdium účinku liekov u starších pacientov je spojené s určitými problémami v dôsledku prítomnosti sprievodných ochorení, ktoré si vyžadujú farmakoterapiu. To môže viesť k liekovým interakciám. Treba mať na pamäti, že vedľajšie účinky u starších pacientov sa môžu objaviť skôr a pri použití nižších dávok ako u pacientov stredného veku (napríklad až po rozšírenom užívaní NSAID benoxaprofénu sa zistilo, že je toxický pre starších pacientov v dávkach ktoré sú relatívne bezpečné pre mladších).

Protokol štúdie pre každú skupinu subjektov musí poskytovať informácie o liekoch, dávkach, cestách a spôsoboch podávania, obdobiach liečby, liekoch, ktorých užívanie je povolené (vrátane núdzové ošetrenie) alebo vylúčený protokolom.

V časti protokolu „Performance Assessment“ je potrebné uviesť kritériá hodnotenia efektívnosti, metódy a načasovanie zaznamenávania jeho ukazovateľov. Napríklad pri testovaní nového antihypertenzíva u pacientov s arteriálnej hypertenzie 24-hodinové monitorovanie krvného tlaku, meranie systolického a diastolického tlaku u pacienta v ľahu a v sede sa používajú ako kritériá účinnosti (okrem dynamiky klinických príznakov), pričom priemerný diastolický tlak v sede je menší ako 90 mm Hg sa považuje za účinné. čl. alebo zníženie tohto ukazovateľa o 10 mm Hg. čl. a viac po ukončení liečby v porovnaní s počiatočnými hodnotami.

Bezpečnosť liekov sa počas štúdie hodnotí analýzou fyzikálnych údajov, anamnézy, funkčných testov, EKG, laboratórne testy, meranie farmakokinetických parametrov, registrácia súbežnej terapie, ako aj nežiaducich účinkov. Informácie o všetkých Nežiaduce reakcie, zaznamenané počas štúdie, by mali byť zahrnuté v individuálnej registračnej karte a karte vedľajších účinkov. Nežiaduca udalosť je akákoľvek nežiaduca zmena stavu pacienta, ktorá sa líši od stavu pred liečbou, či už súvisí alebo nesúvisí so skúšaným liekom alebo akýmkoľvek iným liekom používaným pri súbežnej liekovej terapii.

Štatistické spracovanie údajov z klinických štúdií je nevyhnutné, pretože zvyčajne sa neštudujú všetky objekty záujmovej populácie, ale uskutočňuje sa náhodný výber možností. Metódy určené na riešenie tohto štatistického problému sa nazývajú randomizačné metódy, to znamená, že rozdelenie subjektov do experimentálnych a kontrolných skupín je náhodné. Proces randomizácie, trvanie liečby, postupnosť období liečby a kritériá ukončenia štúdie sa odrážajú v pláne štúdie. S problémom randomizácie úzko súvisí problém študijnej slepoty. Účelom slepej metódy je eliminovať možnosť ovplyvnenia (vedomého alebo náhodného) lekárom, výskumníkom alebo pacientom na získané výsledky. Ideálna štúdia je dvojito zaslepená, pri ktorej ani pacient, ani lekár nevie, akú liečbu pacient dostáva. Na vylúčenie subjektívneho faktora ovplyvňujúceho liečbu sa v klinických štúdiách používa placebo („figurína“), ktoré umožňuje rozlíšiť medzi skutočnými farmakodynamickými a sugestívnymi účinkami lieku, odlíšiť účinok liekov od spontánnych remisií v priebehu liečby. choroby a jej vplyvu vonkajšie faktory vyhnúť sa falošným negatívnym záverom (napríklad rovnaká účinnosť skúšaného lieku a placeba môže byť spojená s použitím nedostatočne citlivej metódy hodnotenia účinku alebo nízkej dávky lieku).

Individuálna registračná karta slúži ako informačné prepojenie medzi skúšajúcim a zákazníkom skúšania a obsahuje tieto povinné časti: skríning, kritériá zaradenia/vylúčenia, bloky návštev, predpisovanie skúšaného lieku, predchádzajúca a súbežná liečba, registrácia nežiaduceho lieku reakcie a dokončenie klinického skúšania.

Fázy klinického skúšania. Klinické skúšky liekov sa vykonávajú v zdravotníckych zariadeniach s licenciou na ich vykonávanie. Špecialisti zúčastňujúci sa na klinickom skúšaní musia absolvovať špeciálne školenie o pravidlách vykonávania kvalitných klinických skúšaní. Testovanie monitoruje Oddelenie štátnej kontroly liekov a zdravotníckeho materiálu.

Postupnosť skúmania liekov je rozdelená do štyroch fáz (tabuľka 9-1).

Tabuľka 9-1. Fázy klinického skúšania

Fáza I je počiatočná fáza klinických skúšok, prieskumná a obzvlášť starostlivo kontrolovaná. Typicky sa tejto fázy zúčastňuje 20-50 zdravých dobrovoľníkov. Účelom I. fázy je zistiť znášanlivosť lieku, jeho bezpečnosť pri krátkodobom užívaní, predpokladanú účinnosť, farmakologické účinky a farmakokinetiku, ako aj získať informácie o maximálnej bezpečnej dávke. Testovaná zlúčenina sa podáva v nízkych dávkach a postupne sa zvyšuje, kým sa neobjavia symptómy toxický účinok. Počiatočná toxická dávka je stanovená v predklinických štúdiách u ľudí, je experimentálna. Na určenie bezpečného rozsahu sa vykonáva povinné monitorovanie koncentrácií liečiva v krvi a identifikujú sa neznáme metabolity. Zaznamenávajú sa vedľajšie účinky, skúma sa funkčný stav orgánov, biochemické a hematologické parametre. Pred začiatkom testu sa vykoná dôkladné klinické a laboratórne vyšetrenie dobrovoľníkov na vylúčenie akútnych a chronické choroby. Ak nie je možné testovať liek na zdravých ľuďoch (napríklad cytotoxické lieky, 1C proti AIDS), štúdie sa uskutočňujú na pacientoch.

Fáza II je kľúčová, pretože získané informácie určujú uskutočniteľnosť pokračovania štúdie nového lieku na väčšom počte pacientov. Jeho cieľom je preukázať klinickú účinnosť J1C pri testovaní na špecifickej skupine pacientov, stanoviť optimálny dávkovací režim, ďalej študovať bezpečnosť lieku u veľkého počtu pacientov, ako aj študovať liekové interakcie. Účinnosť a bezpečnosť skúmaného lieku sa porovnáva s referenčným liekom a placebom. Táto fáza zvyčajne trvá približne 2 roky.

Fáza III - úplné, rozšírené multicentrické klinické štúdie lieku v porovnaní s placebom alebo referenčnými liekmi. Typicky sa vykonáva niekoľko kontrolovaných štúdií rozdielne krajiny podľa jednotného protokolu klinického skúšania. Získané informácie objasňujú účinnosť lieku u pacientov, berúc do úvahy sprievodné ochorenia, vek, pohlavie, liekové interakcie, ako aj indikácie na použitie a dávkovací režim. Ak je to potrebné, farmakokinetické parametre sa študujú pri rôznych patologických stavoch (ak neboli študované vo fáze II). Po ukončení tejto fázy získava farmakologický liek po registrácii (proces na seba nadväzujúcich znaleckých a administratívno-právnych úkonov) štatút lieku so vstupom do Štátny register a pridelením evidenčného čísla. Dokumenty potrebné na registráciu nového lieku posudzuje odbor štátnej kontroly liekov a zdravotníckeho materiálu a zasielajú sa na preskúmanie špecializovaným komisiám farmakologického a liekopisného výboru. Komisia môže odporučiť výrobcovi vykonať dodatočné klinické štúdie vrátane bioekvivalencie (pre generické lieky). S pozitívnym odborné posúdenie Na základe predložených dokladov komisia odporúča rezortu liek zaregistrovať, následne liek vstupuje na farmaceutický trh.

Fáza IV a štúdie po uvedení lieku na trh. Účelom fázy IV je objasniť charakteristiky účinku lieku, dodatočne posúdiť jeho účinnosť a bezpečnosť veľká kvantita pacientov. Rozšírené poregistračné klinické skúšky sa vyznačujú rozšíreným používaním nového lieku v lekárskej praxi. Ich účelom je identifikovať predtým neznáme, najmä zriedkavé vedľajšie účinky. Získané údaje môžu slúžiť ako základ pre vykonanie vhodných zmien v návode na použitie lieku.

Medicína založená na dôkazoch

Koncept medicíny založenej na dôkazoch, alebo medicíny založenej na dôkazoch, navrhnutý začiatkom 90. rokov, znamená svedomité, presné a zmysluplné používanie najlepšie výsledky klinické štúdie na výber liečby pre konkrétneho pacienta. Tento prístup môže znížiť počet lekárskych chýb, zjednodušiť rozhodovací proces pre lekárov, správcov nemocníc a právnikov a tiež znížiť náklady na zdravotnú starostlivosť. koncepcia medicína založená na dôkazoch ponúka metódy na správnu extrapoláciu údajov z randomizovaných klinických štúdií na riešenie praktických problémov súvisiacich s liečbou konkrétneho pacienta. Medicína založená na dôkazoch je zároveň pojmom alebo metódou rozhodovania, netvrdí, že jej zistenia úplne určujú výber liekov a iné aspekty lekárskej práce.

Medicína založená na dôkazoch je navrhnutá tak, aby riešila nasledovné: dôležité otázky:

Dá sa dôverovať výsledkom klinického skúšania?

Aké sú tieto výsledky a aké dôležité sú?

Dajú sa tieto výsledky použiť pri rozhodovaní pri liečbe konkrétnych pacientov?

Úrovne (triedy) dôkazov. Pohodlným mechanizmom, ktorý umožňuje špecialistovi hodnotiť kvalitu akéhokoľvek klinického skúšania a spoľahlivosť získaných údajov, je hodnotiaci systém hodnotenia klinických skúšaní navrhnutý na začiatku 90. rokov. Typicky existuje 3 až 7 úrovní dôkazov a so zvyšujúcim sa poradovým číslom úrovne klesá kvalita klinickej štúdie a výsledky sa zdajú byť menej spoľahlivé alebo majú len orientačnú hodnotu. Odporúčania z výskumu rôzne úrovne zvyčajne označované s latinskými písmenami A B C D.

Úroveň I (A) – dobre navrhnuté, veľké, randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované štúdie. Rovnaká úroveň dôkazov zvyčajne zahŕňa údaje získané z metaanalýzy niekoľkých randomizovaných kontrolovaných štúdií.

Úroveň II (B) – malé randomizované a kontrolované štúdie (ak sa nedosiahnu štatisticky správne výsledky z dôvodu malého počtu pacientov zahrnutých do štúdie).

Úroveň III (C) – štúdie prípadovej kontroly alebo kohortové štúdie (niekedy označované ako úroveň II).

Úroveň IV (D) – informácie obsiahnuté v správach expertných skupín alebo expertných konsenzoch (niekedy označované ako úroveň III).

Koncové body v klinických štúdiách. Primárne, sekundárne a terciárne ukazovatele možno použiť na vyhodnotenie účinnosti nového J1C z klinických štúdií. Tieto hlavné ukazovatele sa hodnotia v kontrolovaných porovnávacích štúdiách na základe výsledkov liečby minimálne v dvoch skupinách: hlavné (pacienti dostávajú Nová cesta liečba resp nový liek) a porovnávacia skupina (pacienti nedostávajú skúšaný liek alebo užívajú slávna droga porovnania). Napríklad pri štúdiu účinnosti liečby a prevencie koronárne ochorenie srdcové choroby (CHD) rozlišujú nasledujúce „koncové body“.

Primárne - hlavné ukazovatele spojené s možnosťou predĺženia dĺžky života pacienta. V klinických štúdiách medzi ne patrí zníženie celkovej mortality, mortality z srdcovo-cievne ochorenia najmä infarkt myokardu a mŕtvica.

Sekundárne ukazovatele odrážajú zlepšenie kvality života, či už v dôsledku zníženia chorobnosti alebo zmiernenia príznakov ochorenia (napríklad zníženie frekvencie záchvatov angíny pectoris, zvýšenie tolerancie záťaže).

Terciárne – ukazovatele súvisiace s možnosťou prevencie ochorenia (napr. u pacientov s ischemickou chorobou srdca – stabilizácia krvného tlaku, normalizácia glykémie, zníženie koncentrácie celkového cholesterolu, LDL a pod.).

Metaanalýza je metóda zisťovania, hodnotenia a kombinovania výsledkov viacerých kontrolovaných štúdií. Metaanalýza môže identifikovať prospešné alebo nežiaduce účinky liečby, ktoré nebolo možné zistiť v jednotlivých klinických štúdiách. Je potrebné, aby štúdie zahrnuté v metaanalýze boli starostlivo randomizované, ich výsledky boli publikované s podrobným protokolom štúdie s uvedením kritérií výberu a hodnotenia a výberu cieľových bodov. Napríklad dve metaanalýzy zistili priaznivý účinok lidokaínu na arytmiu u pacientov s infarktom myokardu a jedna zistila zvýšenie počtu úmrtí, čo je najdôležitejší ukazovateľ pre hodnotenie účinku tohto lieku.

Význam medicíny založenej na dôkazoch v klinickej praxi. V súčasnosti je koncept medicíny založenej na dôkazoch široko používaný pri rozhodovaní o výbere liekov v konkrétnych klinických situáciách. Moderné usmernenia pre klinickú prax im pri ponúkaní určitých odporúčaní poskytujú hodnotenie dôkazov. Existuje aj medzinárodná Cochrane Initiative (Cochrane Library), ktorá zhromažďuje a systematizuje všetky informácie nazhromaždené v tejto oblasti. Pri výbere lieku sa spolu s odporúčaniami týkajúcimi sa liekových foriem používajú medzinárodné alebo národné usmernenia pre klinickú prax, teda systematicky vypracované dokumenty navrhnuté tak, aby uľahčili lekárovi, právnikovi a pacientovi rozhodovanie v určitých klinických situáciách. Výskum uskutočnený v Spojenom kráľovstve však ukázal, že lekári všeobecná prax nie sú vždy naklonené použitiu národné odporúčania vo svojej práci. Okrem toho vytvorenie jasných systémov odporúčaní vyvolalo kritiku zo strany odborníkov, ktorí veria, že ich používanie obmedzuje slobodu klinického myslenia. Na druhej strane používanie takýchto usmernení podnietilo opustenie rutiny a nedostatočné účinných metód diagnostiku a liečbu a v konečnom dôsledku zvýšili úroveň lekárskej starostlivosti o pacientov.

Na záver treba poznamenať, že výsledky moderných klinických štúdií nemožno považovať za konečné a absolútne spoľahlivé. Je zrejmé, že v štúdiu nových liekov nastali a budú nastať evolučné skoky, ktoré vedú a budú viesť k zásadne novým klinickým a farmakologickým koncepciám a následne k novým metodologickým prístupom k štúdiu liekov počas klinického skúšania.

ZÁKLADY RACIONÁLNA FARMAKOTERAPIA

Farmakoterapia je jednou z hlavných metód konzervatívnej liečby. Moderná farmakoterapia je rýchlo sa rozvíjajúcou oblasťou klinickej medicíny a rozvíja sa vedecký systém užívanie drog. Farmakoterapia je založená najmä na klinická diagnostika a klinickej farmakológie. Vedecké princípy modernej farmakoterapie sa formujú na základe farmakológie, patologická fyziológia, biochémia, ako aj klinické odbory. Dynamika symptómov ochorenia počas farmakoterapie môže byť kritériom klinického hodnotenia kvality a stupňa dosiahnutého farmakologického účinku.

Základné princípy farmakoterapie

Farmakoterapia musí byť účinná, t.j. zabezpečiť úspešné riešenie cieľov liečby v určitých klinických situáciách. Strategické ciele farmakoterapie môžu byť rôzne: vyliečenie (v tradičnom ponímaní), spomalenie rozvoja alebo zastavenie exacerbácie, zabránenie vzniku ochorenia (a jeho komplikácií) alebo odstránenie bolestivých či prognosticky nepriaznivých symptómov. Na chronické ochorenia medicínska veda určil ako hlavný cieľ liečby pacientov kontrolu nad chorobou s dobrou kvalitou života (t.j. subjektívne dobrý stav pacienta, fyzická pohyblivosť, absencia bolesti a nepohodlia, schopnosť postarať sa o seba, sociálna aktivita).

Jedným zo základných princípov modernej farmakoterapie, vykonávanej vysoko aktívnymi liečivami pôsobiacimi na rôzne funkcie telové lieky, - bezpečnosť liečby.

Princíp minimalizácie farmakoterapie zahŕňa jej použitie na dosiahnutie terapeutický účinok minimálne množstvo liekov, teda obmedzenie farmakoterapie len na také množstvo a dĺžku užívania liekov, bez ktorých je liečba buď nemožná (nedostatočne účinná), alebo si vyžaduje použitie liečebných metód, ktoré sú „nebezpečnejšie“ ako farmakoterapia. Z tohto princípu vyplýva odmietnutie nerozumnej polyfarmácie a polyterapie. Realizáciu tohto princípu uľahčuje správne posúdenie možnosti čiastočného nahradenia farmakoterapie inými metódami liečby (napríklad balneo-, klimaticko-, psycho-, fyzioterapia a pod.).

Princíp racionality predpokladá optimálnu rovnováhu medzi účinnosťou a bezpečnosťou farmakoterapie, ktorá zaisťuje maximálny možný terapeutický efekt s najnižším rizikom vzniku nežiaducich účinkov. Ak existujú indikácie pre kombinované použitie viacerých liekov, princíp racionality vyžaduje lekárske posúdenie komparatívneho významu účinnosti a bezpečnosti na obmedzenie počtu predpísaných liekov. Tiež hodnotiť možné kontraindikácie k farmakoterapii, vrátane chýbajúcej diagnózy (napr. bolesť brucha) a nezlučiteľnosti medikamentóznej a nemedikamentóznej liečby (napr. defibrilácia pri srdcovej arytmii po predchádzajúcom použití srdcových glykozidov). V niektorých prípadoch môže byť nejasná diagnóza, naopak, indikáciou pre farmakoterapiu pri diagnóze exjuvantibus. Princíp ekonomickej farmakoterapie sa využíva v prípadoch, keď je možnosť etiotropnej resp patogenetickej terapie eliminuje (alebo minimalizuje) potrebu použitia symptomatických liekov alebo liekov, ktoré pôsobia na vedľajšie články v patogenéze.

Kontrolovateľnosť farmakoterapie zahŕňa nepretržitú lekársku analýzu a hodnotenie očakávaných aj nepredvídaných výsledkov užívania drog. To umožňuje včasné úpravy zvolenej taktiky liečby (zmeny dávky, spôsobu podávania lieku, nahradenie neúčinného lieku a/alebo takého, ktoré spôsobuje vedľajšie účinky, iným atď.). Dodržiavanie tejto zásady je založené na používaní objektívnych kritérií a metód hodnotenia kvality a stupňa terapeutický účinok, ako aj včasné odhalenie nežiaducich a vedľajších účinkov liekov. Princíp individualizácie farmakoterapie nie je vždy realizovateľný, preto je vypracovanie vedeckých predpokladov na jej schválenie jednou z hlavných úloh klinickej farmakológie. Praktická realizácia princípu individualizácie farmakoterapie charakterizuje najvyšší stupeň zvládnutia metódy farmakoterapie. Závisí to od kvalifikácie odborníka, ktorý mu poskytuje úplné a spoľahlivé informácie o účinku lieku, ako aj od dostupnosti moderných metód na monitorovanie funkčného stavu orgánov a systémov, ako aj od účinku lieku.

Druhy farmakoterapie

Rozlišujú sa tieto typy farmakoterapie:

1. Etiotropné (odstránenie príčiny ochorenia).

2. Patogenetické (ovplyvňujúce mechanizmus vývoja ochorenia).

3. Náhrada (kompenzácia nedostatku životne dôležitých látok v organizme).

4. Symptomatická (eliminácia jednotlivých syndrómov alebo symptómov ochorenia).

5. Celkové posilňovanie (obnovenie poškodených častí adaptačného systému tela).

6. Preventívne (zabraňujúce rozvoju akútneho procesu alebo exacerbácii chronického).

O akútne ochorenie Najčastejšie sa liečba začína etiotropnou alebo patogenetickou farmakoterapiou. V prípade exacerbácie chronických ochorení závisí výber typu farmakoterapie od povahy, závažnosti a lokalizácie patologického procesu, veku a pohlavia pacienta, stavu jeho kompenzačných systémov vo väčšine prípadov liečba zahŕňa všetky typy farmakoterapie.

Úspechy farmakoterapie v posledných rokoch úzko súvisia s rozvojom princípov a technológií medicíny založenej na dôkazoch (pozri kapitolu „Klinické štúdie lieky. Medicína založená na dôkazoch“). Výsledky týchto štúdií (úroveň dôkazu A) prispievajú k zavedeniu nových technológií do klinickej praxe zameraných na spomalenie progresie ochorenia a oddialenie ťažkých až fatálnych komplikácií (napríklad použitie β-blokátorov a spironolaktónu pri chronických ochoreniach srdca zlyhanie, inhalačné glukokortikoidy na bronchiálnu astmu, ACE inhibítory pri cukrovke a pod.). Rozšírili sa aj dôkazy podložené indikácie pre dlhodobé a dokonca celoživotné užívanie liekov.

Spojenie medzi klinickou farmakológiou a farmakoterapiou je také úzke, že je niekedy ťažké urobiť medzi nimi hranicu. Obidve sú založené na spoločných princípoch a majú spoločné ciele a ciele, konkrétne: vedenie efektívnej, kompetentnej, bezpečnej, racionálnej, individualizovanej a ekonomickej terapie. Rozdiel je v tom, že farmakoterapia určuje stratégiu a cieľ liečby a klinická farmakológia poskytuje taktiku a technológiu na dosiahnutie tohto cieľa.

Ciele a ciele racionálnej farmakoterapie

Racionálna farmakoterapia pre konkrétneho pacienta zahŕňa riešenie nasledujúcich problémov:

Stanovenie indikácií pre farmakoterapiu a jej ciele;

Výber lieku alebo kombinácie liekov;

Výber ciest a spôsobov podávania, ako aj foriem uvoľňovania liečiva;

Stanovenie individuálnej dávky a dávkovacieho režimu liekov;

Korekcia dávkovacích režimov liekov počas liečby;

Výber kritérií, metód, prostriedkov a načasovania kontroly farmakoterapie;

Odôvodnenie načasovania a trvania farmakoterapie;

Stanovenie indikácií a technológie na stiahnutie lieku.

Kde začať s farmakoterapiou?

Pred začatím farmakoterapie je potrebné určiť jej potrebu.

Ak je potrebný zásah v priebehu ochorenia, liek možno predpísať za predpokladu, že pravdepodobnosť jeho terapeutického účinku je väčšia ako pravdepodobnosť nežiaducich následkov jeho použitia.

Farmakoterapia nie je indikovaná, ak ochorenie nemení kvalitu života pacienta, jej predpokladaný výsledok nezávisí od užívania liekov a tiež vtedy, ak je nemedikamentózna liečba účinná a bezpečná, výhodnejšia alebo nevyhnutnejšia (napr. na urgentnú operáciu).

Princíp racionality je základom konštrukcie taktiky farmakoterapie v konkrétnej klinickej situácii, ktorej analýza nám umožňuje zdôvodniť výber najvhodnejších liekov, ich dávkových foriem, dávok a spôsobov podávania a (pravdepodobne) dĺžky užívania. Ten závisí od očakávaného priebehu ochorenia, farmakologického účinku a pravdepodobnosti drogovej závislosti.

Ciele a ciele farmakoterapie do značnej miery závisia od jej typu a môžu sa líšiť v etiotropnej a patogenetickej liečbe.

Napríklad cieľ a cieľ symptomatickej farmakoterapie v akútnej situácii sú zvyčajne rovnaké – oslabenie bolestivých prejavov, zmiernenie bolesti, zníženie telesnej teploty atď.

V patogenetickej terapii sa v závislosti od priebehu ochorenia (akútneho, subakútneho alebo chronického) môžu ciele farmakoterapie výrazne líšiť a určovať rôzne technológie použitia liekov. Cieľom farmakoterapie hypertenznej krízy je teda rýchle zmiernenie jej symptómov a zníženie pravdepodobnosti vzniku komplikácií pod kontrolou klinických symptómov a zníženie krvného tlaku na požadovanú úroveň. Preto sa liek alebo kombinácia liekov používa v technológii „farmakologického testu“ (pozri nižšie). V prípade ťažkej a perzistujúcej arteriálnej hypertenzie je možné vykonať postupné znižovanie krvného tlaku a bezprostredným cieľom patogenetickej terapie bude odstránenie symptómov ochorenia a strategickým cieľom bude predĺžiť život pacienta, zabezpečiť kvalitu života a znižuje riziko komplikácií. Počas patogenetickej terapie sa používajú rôzne technológie na poskytovanie individualizovanej farmakoterapie.

Etapy racionálnej farmakoterapie

Problémy farmakoterapie sa riešia v niekoľkých etapách.

V prvej fáze sa výber liekov zvyčajne uskutočňuje podľa základného ochorenia (syndrómu). Táto etapa zahŕňa stanovenie cieľov a cieľov liečby pre konkrétneho pacienta s prihliadnutím na povahu a závažnosť ochorenia, všeobecné princípy jeho liečby a možné komplikácie predchádzajúcej terapie. Zohľadňuje sa prognóza ochorenia a charakteristiky jeho prejavu u konkrétneho pacienta. Pre účinnosť a bezpečnosť farmakoterapie je veľmi dôležité určiť stupeň funkčné poruchy v tele a požadovanú úroveň ich zotavenia.

Napríklad počas hypertenznej krízy u pacienta s predtým normálnymi hodnotami krvného tlaku je požadovaným efektom normalizácia krvného tlaku do 30-60 minút a u pacienta so stabilnou arteriálnou hypertenziou pokles krvného tlaku na hodnoty, je to prispôsobené. Pri odstraňovaní pacienta z akútneho pľúcneho edému môže byť úlohou dosiahnuť požadovaný diuretický účinok (1 liter moču za 1 hodinu).

Pri liečbe subakútnych a chronických ochorení môže byť požadovaný výsledok v rôznych štádiách terapie odlišný.

Výber kontrolných parametrov je ťažší pri vykonávaní terapie „metabolického“ typu. V týchto prípadoch možno účinok lieku posúdiť nepriamo pomocou medicíny založenej na dôkazoch alebo metaanalýzy. Napríklad na preukázanie účinnosti trimetazidínu v liečbu ischemickej choroby srdca, bolo potrebné vykonať multicentrickú prospektívnu štúdiu a zhodnotiť uskutočniteľnosť jej použitia, preukazujúcu zníženie výskytu komplikácií koronárnych artérií v skúmanej skupine v porovnaní s kontrolnou skupinou.

V prvej fáze sa na základe charakteristík priebehu ochorenia (syndrómu) a stupňa funkčného poškodenia stanovia hlavné patofyziologické súvislosti, predpokladané ciele a mechanizmy účinku lieku, t.j. spektrum potrebných farmakodynamických účinkov. lieku u konkrétneho pacienta. Stanovia sa tiež požadované (alebo nevyhnutné) farmakokinetické parametre liečiva a požadovaná dávková forma. Tak sa získa model optimálneho lieku pre konkrétneho pacienta.

Druhá fáza zahŕňa výber farmakologická skupina alebo skupiny liekov, berúc do úvahy ich mechanizmus účinku a farmakologické vlastnosti. Výber konkrétneho liečiva závisí od jeho mechanizmu účinku, biologickej dostupnosti, tkanivovej distribúcie a eliminácie, ako aj dostupnosti potrebných liekových foriem.

Treťou etapou je výber konkrétneho lieku, stanovenie jeho dávky, frekvencie podávania a spôsobov sledovania jeho účinnosti a bezpečnosti. Vybraný liek musí zodpovedať „optimálnemu“ lieku (alebo mu musí byť blízky).

Štvrtou etapou je korekcia prebiehajúcej farmakoterapie z dôvodu jej neúčinnosti, objavenia sa nových symptómov alebo komplikácií ochorenia alebo dosiahnutia predpokladanej stabilizácie klinického stavu pacienta.

Ak je terapia neúčinná, je potrebné predpísať lieky s iným mechanizmom účinku alebo kombináciu liekov. Je potrebné predpovedať a identifikovať pokles účinku niektorých liekov v dôsledku tachyfylaxie, indukcie pečeňových enzýmov, tvorby AT na lieky a pod. V týchto prípadoch sú možné rôzne riešenia počas procesu pozorovania, je možné krátko prerušiť užívanie lieku (napríklad nitrátov pri angíne pectoris), zvýšiť jeho dávku (napríklad klonidín), predpísať iný liek alebo kombináciu liekov.

Keď sa stav pacienta stabilizuje, liek sa má buď vysadiť, alebo sa má predpísať ako udržiavacia liečba. Pri vysadení niektorých liekov (napríklad antidepresíva, antikonvulzíva, klonidín, metyldopa, β-blokátory, pomalé blokátory kalciových kanálov, blokátory histamínových H2 receptorov, systémové glukokortikoidy) sa má dávka znižovať postupne.

Farmakologická anamnéza

V 2. a 3. štádiu farmakoterapie je pre rozhodovanie nevyhnutná starostlivo a cieľavedome zozbieraná farmakologická anamnéza. Získané informácie vám umožňujú vyhnúť sa chybám (niekedy nenapraviteľným) v prítomnosti liekovej intolerancie, získať predstavu o účinnosti alebo neúčinnosti predtým používaných liekov (a niekedy aj o dôvode nízkej účinnosti alebo nežiaducich reakcií, ktoré majú vyvinuté). Napríklad nežiaduce liekové reakcie charakteristické pre predávkovanie teofylínom (nevoľnosť, vracanie, závraty, úzkosť), keď pacient užil Teopek v dávke 300 mg, boli spôsobené tým, že pacient tablety dôkladne rozhrýzol a zapil vodou čo zmenilo kinetiku predĺženej formy liečiva a viedlo k vytvoreniu vysokej maximálnej koncentrácie teofylínu v krvi.

Farmakologická anamnéza môže mať významný vplyv na výber primárneho lieku alebo jeho počiatočnú dávku, zmeniť taktiku medikamentózna terapia. Napríklad chýbajúci účinok enalaprilu v minulosti v dávke 5 mg na arteriálnu hypertenziu u pacienta s diabetes mellitus 2. typu naznačuje potrebu predpisovania lieku vo vyššej dávke. Zmienka o „úniku“ diuretického účinku furosemidu pri dlhodobom používaní u pacienta s chronickým srdcovým zlyhaním určuje vhodnosť ďalšieho podávania diuretika šetriaceho draslík alebo doplnkov draslíka. Neúčinnosť inhalačných glukokortikoidov u pacienta s bronchiálnou astmou môže byť dôsledkom porušenia inhalačnej techniky.

Výber lieku a jeho dávkovací režim

V posledných rokoch sa liečba často začína regulovanými liekmi. Regulované lieky prvej voľby na mnohé bežné ochorenia sú dobre známe a zvyčajne sa predpisujú. Liek prvej voľby je zaradený do štátneho zoznamu životne dôležitých liekov, je k dispozícii vo formulári zdravotníckeho zariadenia a ponúka sa v schválených štandardných liečebných režimoch pre uvažovanú kategóriu pacientov. Ak sa napríklad „optimálny“ liek určený lekárom približuje vo farmakodynamických a farmakokinetických parametroch regulovanému, môže sa stať liekom prvej voľby.

3. stupeň farmakoterapie je zložitý, ale možný rôzne varianty riešenie jeho problémov. Ak teda anamnéza naznačuje neznášanlivosť alebo výrazný nedostatok účinku pri užívaní regulovaného lieku, vyberie sa iný liek, ktorý zodpovedá „optimálnemu“. Môže sa tiež ukázať, že ide o regulovaný liek, ale v špecifickej klinickej situácii môže byť potrebné zvoliť neštandardný liek.

Po výbere lieku je potrebné ujasniť si informácie o nástupe a čase rozvoja jeho maximálneho účinku, všetkých farmakologických účinkoch a určite korelovať riziko vzniku nežiaducich účinkov so sprievodnými ochoreniami u konkrétneho pacienta. Potom, už v tomto štádiu, je niekedy potrebné opustiť používanie vybraného lieku. Napríklad, ak existujú všetky indikácie na použitie dusičnanov u pacienta, nie sú predpísané pre sprievodný glaukóm alebo zvýšený intrakraniálny tlak.

Liečba sa zvyčajne začína regulovanou priemernou dávkou a odporúčaným režimom užívania lieku (berúc do úvahy cestu podania). Pri určovaní individuálnej dávky lieku vychádzajú z myšlienky jeho priemerná dávka dávka, ktorá poskytuje terapeutické koncentrácie liečiv v tele pri zvolenom spôsobe podania u väčšiny pacientov. Individuálna dávka je definovaná ako odchýlka od priemeru potrebná pre konkrétny prípad. Potreba znižovania dávky vzniká v dôsledku zmien súvisiacich s vekom, dysfunkciou orgánov podieľajúcich sa na eliminácii liekov, narušením homeostázy, zmenami citlivosti receptorov v cieľových orgánoch, individuálnou precitlivenosťou atď.

Liek v dávkach presahujúcich priemer sa predpisuje pri znížení biologickej dostupnosti lieku, nízkej citlivosti pacienta naň, ako aj pri použití liekov, ktoré oslabujú jeho účinky (antagonisty alebo urýchľujúce biotransformáciu alebo vylučovanie). Individuálna dávka lieku sa môže výrazne líšiť od dávky uvedenej v referenčných knihách a príručkách. Počas užívania lieku sa dávka upravuje.

S prihliadnutím na zamýšľaný účel a v závislosti od trvania účinku podávaného liečiva sa určuje jednorazová, denná a niekedy aj kurzová dávka. Dávky liekov, ktoré sa vyznačujú materiálovou alebo funkčnou kumuláciou, môžu byť rozdielne na začiatku liečby (úvodná, saturačná dávka) a počas jej pokračovania (udržiavacia dávka). Pre takéto lieky (napríklad srdcové glykozidy, amiodarón) rôzne schémy počiatočné dávkovanie, ktoré poskytuje rôzne rýchlosti nástupu účinku v závislosti od rýchlosti saturácie. Pri stanovení jednorazovej dávky je kritériom jej primeranosti požadovaný terapeutický účinok v rámci predpokladaného trvania účinku lieku po jeho jednorazovom podaní.

V súlade s chronofarmakológiou by sa mal vypracovať individuálny režim dávkovania lieku, ktorý zvyšuje účinnosť a bezpečnosť farmakoterapie. Chronofarmakologickou technológiou, ktorá zvyšuje účinnosť farmakoterapie, je preventívna chronoterapia, ktorá zohľadňuje čas nástupu maximálnej odchýlky konkrétnej funkcie od normálnych hodnôt a farmakokinetiku príslušných liečiv. Napríklad predpísanie enalaprilu pacientovi s arteriálnou hypertenziou 3-4 hodiny pred „obvyklým“ maximálnym zvýšením krvného tlaku zlepší účinnosť antihypertenzívna liečba. Základom podávania celej dennej dávky systémových glukokortikoidov v prvej polovici dňa je chronofarmakologický prístup, ktorý zohľadňuje biologické rytmy, aby sa znížilo riziko sekundárnej insuficiencie nadobličiek.

Režim dávkovania lieku môže byť štandardný, čo zodpovedá návodu na použitie. Korekcia dávkovacieho režimu sa uskutočňuje v závislosti od špecifického priebehu ochorenia, ako aj v súlade s výsledkami farmakologického testu. V niektorých prípadoch sa používa titrácia dávky, t.j. pomalé, postupné zvyšovanie individuálnej tolerovateľnej dávky s prísnou objektívnou kontrolou predpokladaných nežiaducich reakcií a farmakodynamických účinkov (napríklad výber dávky p-blokátora pri chronickom zlyhaní srdca) .

Koncepcia farmakologického testu

Test na liek alebo farmakologický test je hodnotenie individuálnej reakcie pacienta na prvé použitie lieku. Ide o dôležitú technologickú techniku ​​používanú vo farmakoterapii na individualizáciu liečby. Vykonanie testu umožňuje určiť stupeň a reverzibilitu funkčných porúch, znášanlivosť zvoleného lieku a v mnohých prípadoch predpovedať klinický účinok, ako aj určiť dávkovací režim (najmä ak existuje korelácia medzi prvým účinok lieku a jeho následný účinok).

Farmakologické testy sa využívajú vo funkčnej diagnostike, napríklad záťažová echokardiografia s dobutamínom - na overenie diagnózy ischemickej choroby srdca a štúdium stavu životaschopného myokardu u pacientov s chronickým srdcovým zlyhávaním, echokardiografia s nitroglycerínovým testom - na identifikáciu reverzibilnosti reštrikčného diastolická dysfunkcia ľavej komory; EKG s atropínovým testom - na diferenciálnu diagnostiku bradykardie funkčného alebo organického pôvodu; funkciu vonkajšie dýchanie(FVD) s testom s p 2 -adrenergným agonistom - na identifikáciu reverzibilnosti bronchiálnej obštrukcie.

Za farmakologický test možno považovať aj užívanie liekov v akútnej klinickej situácii (účinnosť a bezpečnosť lieku hodnotí lekár). Napríklad kedy intravenózne podanie Furosemid vyžaduje sledovanie nielen množstva vylúčeného moču, ale aj krvného tlaku kvôli riziku vzniku závažnej arteriálnej hypotenzie.

Vykonanie testu zahŕňa dynamické sledovanie odrážajúcich ukazovateľov funkčný stav systém ovplyvnený vybraným liekom. Štúdia sa najskôr uskutočňuje v pokoji pred jedlom (prípadne počas fyzického alebo iného stresu) a potom po užití lieku. Trvanie štúdie je určené farmakodynamickými, farmakokinetickými vlastnosťami lieku a stavom pacienta.

Farmakologický test sa vykonáva s liekmi, ktoré sa vyznačujú účinkom „prvej dávky“ a/alebo vzťahom medzi koncentráciou v krvi a potenciou. Test je neúčinný pri použití JIC s dlhým latentným obdobím na rozvoj účinku.

Pri vykonávaní farmakologického testu je potrebné vybrať objektívne a dostupné metódy kontroly zodpovedajúce cieľom štúdie.

Monitorovanie účinnosti a bezpečnosti farmakoterapie

Na výber objektívnych a dostupných kontrolných metód a určenie frekvencie ich vykonávania v priebehu farmakoterapie je potrebné zodpovedať nasledujúce otázky.

Aké sú kritériá charakterizujúce stabilizáciu stavu tohto pacienta?

Aké sú parametre, ktorých dynamika odráža účinnosť a bezpečnosť vybraného lieku?

Ako dlho po užití lieku treba očakávať zmeny v kontrolovaných parametroch?

Kedy môžete očakávať maximálny terapeutický účinok?

Kedy sa môžu klinické parametre stabilizovať?

Aké sú kritériá na zníženie dávky alebo vysadenie lieku v dôsledku dosiahnutého klinického účinku?

Zmeny v akých indikátoroch môžu naznačovať, že účinok terapie je „únikový“?

Dynamika ktorých parametrov odráža možnosť vedľajších účinkov užívaného lieku?

Po akom čase po užití lieku sa môžu rozvinúť predpokladané vedľajšie účinky a čo zhoršuje ich prejav?

Odpovede na položené otázky by mali byť obsiahnuté v programe farmakoterapie pre každého pacienta. Zahŕňa povinné a voliteľné metódy výskumu, určenie ich frekvencie a postupnosti a aplikačný algoritmus.

V niektorých prípadoch je nepretržité sledovanie zmien kľúčových ukazovateľov počas medikamentóznej terapie absolútne nevyhnutné a môže sa stať, že sa tak nestane

slúžia ako kontraindikácia predpisovania liekov (napríklad antiarytmika na komplexné srdcové arytmie pri absencii metód monitorovania EKG).

Pri medikamentóznej terapii chronických ochorení, aj keď pacient dostáva iba preventívnu liečbu a je v remisii, vyšetrenie by sa malo vykonávať najmenej raz za 3 mesiace.

Osobitná pozornosť sa venuje dávkovaciemu režimu pri vykonávaní dlhodobej liečby liekmi s malou terapeutickou šírkou. Iba monitorovanie liekov môže zabrániť závažným nežiaducim reakciám.

Klinické kritériáÚčinnosť lieku môže byť určená dynamikou subjektívnych pocitov pacienta (napríklad bolesť, svrbenie, smäd, kvalita spánku, dýchavičnosť) a objektívne príznaky ochorenia. Stanovenie objektívnych kritérií je žiaduce aj pri užívaní liekov, ktorých účinok sa posudzuje predovšetkým subjektívne (napr. analgetiká, antidepresíva). Oslabenie ktoréhokoľvek príznaku ochorenia môže byť sprevádzané zvýšením funkčných schopností pacienta (napríklad zväčšením rozsahu pohybu v postihnutom kĺbe po užití analgetika, zmenou správania po užití antidepresív), čo môže zistiť pomocou objektívnych testov.

Priľnavosť pacienta k liečbe

Pacientova adherencia k liečbe, alebo compliance (z anglického compliance – súhlas), predpokladá vedomú účasť pacienta na výbere a sebakontrole farmakoterapie. Hlavné faktory, ktoré nepriaznivo ovplyvňujú adherenciu pacienta k liečbe, sú tieto:

Pacient nerozumie pokynom lekára;

Nízky level vzdelávanie pacienta;

Starší vek;

Duševná choroba;

Komplexný režim podávania liekov;

Predpisovanie veľkého množstva liekov súčasne;

Nedostatok dôvery pacienta v lekára;

Nepravidelné návštevy lekára;

Nedostatok porozumenia zo strany pacientov závažnosti ich stavu;

Zhoršenie pamäti;

Zlepšenie pohody pacienta (môže predčasne ukončiť liečbu alebo zmeniť režim užívania lieku);

Vývoj nežiaducich reakcií na lieky;

Skreslené informácie o liekoch prijatých v lekárni, od príbuzných, priateľov;

Zlá finančná situácia pacienta. Neuspokojivá adherencia pacienta k liečbe (napríklad neoprávnené vysadenie liekov) môže viesť k nežiaducim liekovým reakciám vrátane závažných, život ohrozujúcich komplikácií. Nemenej nebezpečná je neoprávnená zmena dávkovacieho režimu JIC, ako aj nezávislé zaradenie iných liekov do liečebného režimu.

Čo by mal lekár urobiť, aby zvýšil adherenciu pacienta k liečbe?

Jasne pomenujte liek.

Účel užívania lieku možno jasne vysvetliť.

Uveďte odhadovaný čas, kedy sa očakávaný účinok prejaví.

Dajte pokyny pre prípad, že vynecháte ďalšiu dávku.

Informujte sa o dĺžke liečby.

Vysvetlite, aké nežiaduce reakcie na liek sa môžu vyvinúť.

Pozor, ak JIC ovplyvňuje fyzickú a duševnú výkonnosť.

Uveďte možné interakcie liekov s alkoholom, jedlom a fajčením.

Starší pacienti a pacienti s poruchou pamäti by mali dostať písomné pokyny o celom režime farmakoterapie. Rovnakej kategórii pacientov možno odporučiť, aby liek vopred umiestnili do nádob (dózy, škatule, papierové alebo plastové vrecká a pod.) s určeným časom dávkovania. Sľubné smery K zvýšeniu adherencie pacientov k liečbe slúži rozvoj edukačných programov pre pacientov s bronchiálnou astmou, diabetes mellitus, peptickými vredmi a inými ochoreniami. Samokontrola liečby pomocou jednotlivých monitorovacích zariadení (špičkových prietokomerov, glukomerov, prístrojov na sledovanie krvného tlaku, tepu a pod.) prispieva k včasnej autokorekcii liečby a včasnej konzultácii s lekárom. Analýza denníkov monitorovania liečby poskytovaných pacientom pomáha zlepšiť kvalitu individualizovanej terapie.

Farmakoterapia núdzových stavov

Osobitným problémom pre lekára je farmakoterapia núdzových stavov, kedy sa u pacienta môžu vyvinúť paradoxné reakcie na podané lieky a zvýšiť riziko ich vzniku. vedľajší účinok. V núdzových situáciách musí lekár rýchlo vybrať liek a použiť ho v primeraných dávkach, berúc do úvahy možné liekové interakcie.

Výber lieku a jeho dávky závisí od špecifickej klinickej situácie a dynamiky hlavných funkčných ukazovateľov pacienta. Cieľom farmakoterapie akútneho pľúcneho edému je teda rýchla oprava preťaženie ľavej komory; podľa závažnosti stavu pacienta, patogenézy edému, centrálnej a periférnej hemodynamiky možno použiť lieky s rôznym farmakodynamickým účinkom: lieky s pozitívnym inotropným účinkom, vazodilatanciá znižujúce preload (nitráty, enalapril), antiarytmiká, diuretiká príp. kombinácia týchto liekov. Vybraný liek musí byť rozpustný vo vode, musí mať krátky T]/2 a musí byť dostupný v ampulkách.

Dlhodobá farmakoterapia

Pri dlhodobej farmakoterapii môžu byť zmeny stavu pacienta spojené ako s priebehom ochorenia, tak aj s vykonávanou farmakoterapiou. Pri vykonávaní tohto postupu môžu nastať nasledujúce situácie.

Zvýšenie koncentrácie liečiva v krvi v dôsledku zmien jeho farmakokinetických parametrov a/alebo akumulácie aktívnych metabolitov. To zvyšuje farmakologický účinok a zvyšuje pravdepodobnosť vedľajších účinkov. V tomto prípade sa má dávka lieku znížiť alebo prerušiť.

Obnovenie dysregulácie funkcií tela, posilnenie kompenzačných reakcií, ktoré môžu zvýšiť farmakologický účinok pri rovnakej koncentrácii liekov v krvi. A v tomto prípade by sa dávka lieku mala znížiť alebo prerušiť.

Zníženie klinickej účinnosti lieku spojené buď so znížením jeho koncentrácie v krvi, alebo napríklad so znížením citlivosti a/alebo hustoty receptorov (napríklad oslabením účinkov beta -agonisti pri bronchiálnej astme). Rozlišujte dôvod „úniku“ účinku drogy a vyberte si terapeutická taktika je možné až po stanovení jeho C ss v krvi: ak sa zníži, treba dávku zvýšiť, a ak zodpovedá terapeutickej dávke, je potrebné liek nahradiť iným, ktorý má iný mechanizmus účinku.

V niektorých prípadoch je potrebná dlhodobá (niekedy celoživotná) udržiavacia farmakoterapia.

Ak liek slúži ako prostriedok substitučnej liečby (napríklad inzulínový liek na diabetes mellitus I. typu).

Keď sa vyvinie priebeh ochorenia závislý od lieku s hrozbou smrti, keď sa liek vysadí (napríklad glukokortikoidy v hormonálne závislej verzii bronchiálnej astmy).

Pri korekcii pretrvávajúcich funkčných porúch, ktoré významne ovplyvňujú kvalitu života pacienta a prognózu ochorenia (napríklad užívanie ACE inhibítorov pri chronickom zlyhaní srdca).

Chyby pri posudzovaní účinku liekov

Chyby pri posudzovaní účinku lieku sú najčastejšie spojené s tým, že lekár neberie do úvahy, že rozvíjajúce sa zmeny stavu pacienta očakávané od účinku lieku nie sú vždy dôsledkom jeho farmakologického účinku. Môžu byť tiež spôsobené nasledujúcimi faktormi:

Psychoterapeutický účinok (podobný placebo efektu);

Účinok spôsobený iným liekom (napríklad vymiznutie ventrikulárnych extrasystolov pri použití antianginózneho lieku, ktorý nemá antiarytmickú aktivitu);

Spontánne obnovenie narušenej funkcie alebo oslabenie prejavov patologického procesu v dôsledku nástupu zotavenia alebo ukončenia expozície patogénnym faktorom.

Adekvátne posúdenie súvislosti medzi známkami zlepšenia stavu pacienta a účinkom liekov umožňuje včasné vysadenie nepotrebných liekov alebo ich nahradenie účinnejšími.

Včasné vysadenie liekov je poslednou, veľmi dôležitou etapou farmakoterapie. Nasledujúce odôvodnenia pre vysadenie liekov alebo ich kombinácie sú možné.

Dosiahnutie cieľa farmakoterapie, t.j. zastavenie patologického procesu alebo obnovenie funkcie, ktorej porušenie slúžilo ako základ pre predpisovanie lieku.

Oslabenie alebo vymiznutie terapeutického účinku, čo môže byť spôsobené zvláštnosťami farmakologického účinku lieku alebo tvorbou nezvratných zmien v cieľových orgánoch.

Prevaha kontraindikácií nad indikáciami na použitie liekov v dôsledku vývoja patologického procesu alebo zvýšenia stupňa rizika nebezpečné následky pôsobenie lieku. (Špeciálnym prípadom takéhoto odôvodnenia je absolvovanie cyklu užívania liekov s regulovanou dávkou alebo dĺžkou užívania.)

Prejav toxických alebo vedľajších účinkov lieku s vylúčením možnosti jeho nahradenia liekom podobná akcia(napr. intoxikácia digitalisom je absolútnou kontraindikáciou použitia všetkých srdcových glykozidov).

Vysadenie lieku je kontraindikované, ak slúži ako jediný faktor na udržanie životných funkcií organizmu, alebo ak sa vysadí, je možná dekompenzácia funkcií, ktoré zabezpečujú adaptáciu pacienta na prostredie.

Ak existujú indikácie na stiahnutie lieku a neexistujú žiadne kontraindikácie, lekár určí požadovanú rýchlosť stiahnutia lieku, berúc do úvahy zmeny v tele, ktoré sú ním spôsobené. Toto ustanovenie platí predovšetkým hormonálne lieky a lieky, ktoré ovplyvňujú neurotransmiterové systémy (napríklad pri náhlom vysadení glukokortikoidov sa môže vyvinúť nedostatočnosť nadobličiek, pri náhlom vysadení klonidínu - závažné hypertenzné krízy).

V závislosti od pravdepodobnosti rozvoja abstinenčného syndrómu sú možné nasledujúce možnosti vysadenia lieku.

Prerušenie užívania drog je možné u veľkej väčšiny liekov pri krátkodobom užívaní.

Postupné znižovanie dennej dávky. Trvanie tohto štádia závisí od času potrebného na obnovenie funkčných zmien vyvolaných liekom (napríklad zvýšená citlivosť adrenergných receptorov pri užívaní sympatolytík alebo útlm funkcie kôry nadobličiek pri dlhodobom užívaní glukokortikoidov).

Zrušenie lieku „pod rúškom“ iného lieku, ktorý zabraňuje vzniku nežiaducich následkov vysadenia (napríklad vysadenie klonidínu na pozadí p-blokátorov alebo iných antihypertenzív).

Kombinované použitie lieky

Indikáciou pre komplexnú farmakoterapiu môže byť prítomnosť dvoch alebo viacerých rôznych patologických procesov u pacienta, z ktorých každý je potrebný medikamentózna liečba alebo ochorenie, pri ktorom je indikovaná etiotropná, patogenetická a/alebo symptomatická farmakoterapia.

Ciele kombinovaného užívania liekov sú zosilnenie terapeutického účinku (ak je jeden liek nedostatočne účinný), zníženie dávky lieku na zníženie jeho toxických alebo nežiaducich účinkov, prípadne neutralizácia nežiaduceho účinku hlavného lieku (pozri kapitolu „ Liekové interakcie“).

Kombinované užívanie liekov sa tiež uskutočňuje v súlade s vyššie uvedenými všeobecnými zásadami farmakoterapie na základe výsledkov štúdia mechanizmov liekovej interakcie, analýzy charakteristík patogenézy ochorenia a jeho prejavov u konkrétneho pacienta, hodnotenia stupeň funkčných porúch, prítomnosť sprievodné ochorenia, povaha ochorenia a ďalšie faktory.

LIEČIVÝ DROGY, KTORÉ ZVYŠUJÚ CIEVNY TÓNU

Lieky, ktoré zvyšujú vaskulárny tonus, sú rozdelené do nasledujúcich skupín.

1. Liek s centrálnym účinkom.

Psychostimulanty.

Analeptiká.

Tonické lieky.

2. Lieky, ktoré stimulujú periférny nervový systém.

Stimulanty A- a (3-adrenergných receptorov: epinefrín, efedrín, defedrín.

Stimulanty hlavne α-adrenergné receptory: norepinefrín, fenylefrín, etapedrín, midodrín.

Stimulanty dopamínu, α- a β-adrenergných receptorov: dopamín.

3. Lieky s prevažne myotropickým účinkom: angiotenzínamid. Centrálne pôsobiace lieky sa v tejto časti neberú do úvahy, pretože zvýšenie cievneho tonusu sa nepovažuje za ich hlavný farmakologický účinok.

Dátum pridania: 2015-02-06 | Zobrazenia: 3426 | porušenie autorských práv

| | | | | | | | 9 | | | | | | | | | | | | | | | | | |

Odoslanie dobrej práce do databázy znalostí je jednoduché. Použite nižšie uvedený formulár

Študenti, postgraduálni študenti, mladí vedci, ktorí pri štúdiu a práci využívajú vedomostnú základňu, vám budú veľmi vďační.

Podobné dokumenty

Etapy vývoja lieku. Účel vykonávania klinických skúšok. Ich hlavné ukazovatele. Typické návrhy klinických skúšok. Testovanie farmakologických a liečivých produktov. Štúdia biologickej dostupnosti a bioekvivalencie.

prezentácia, pridané 27.03.2015


Postupnosť klinických skúšok pri štúdiu nového lieku. Prechod od buniek a tkanív k testovaniu na zvieratách. Klinické skúšky na zdravých ľuďoch – dobrovoľníkoch. Multicentrické štúdie zahŕňajúce veľké skupiny pacientov.

prezentácia, pridané 29.01.2014


Právny základ na vykonávanie klinických štúdií zásadne nových a predtým nepoužívaných liekov. Etické a právne princípy klinického výskumu formulované v Helsinskej deklarácii Svetovej asociácie lekárov.

prezentácia, pridané 25.03.2013


Všeobecné ustanovenia vyhlášky ministra zdravotníctva Kazašskej republiky „O schválení pokynov na vykonávanie klinických štúdií a (alebo) testovania farmakologických a liečivých produktov“. Zásady etického posudzovania klinického výskumu.

prezentácia, pridané 22.12.2014


Účel epidemiologických experimentálnych štúdií. Etapy tvorby lieku. Štandardy, podľa ktorých sa uskutočňujú klinické skúšky a uvádzajú sa ich výsledky. Multicentrické klinické skúšanie liekov.

prezentácia, pridané 16.03.2015


Podstata dizajnu klinického skúšania. Informovaný súhlas. Klinické štúdie a observačný dizajn vo vedeckom výskume, ich klasifikačné charakteristiky. Obmedzenia použitia dizajnu randomizovanej kontrolovanej štúdie.

prezentácia, pridané 18.04.2013


Štruktúra a funkcie riadiaceho a povoľovacieho systému. Vykonávanie predklinických a klinických štúdií. Registrácia a vyšetrenie liekov. Systém kontroly kvality pri výrobe liekov. Validácia a implementácia pravidiel GMP.

»» Č. 3"99

Klinická farmakológia L.S. Strachunsky, M.M. Okovy
Štátna lekárska akadémia Smolensk

Jedným z hlavných typov klinického výskumu sú klinické skúšky liekov, ktorých princípy sú uvedené v tomto článku.

Lekári a pacienti chcú mať istotu, že predpísané lieky zmiernia príznaky alebo pacienta vyliečia. Chcú tiež, aby liečba bola bezpečná. Preto sú potrebné klinické skúšky na ľuďoch. Klinické skúšky sú nevyhnutnou súčasťou procesu vývoja akéhokoľvek nového lieku alebo rozšírenia indikácií pre liek, ktorý už lekári poznajú. Výsledky klinických skúšok sa predkladajú oficiálnym orgánom. (V našej krajine je to Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie a jemu podriadené farmakologické oddelenie štátny výbor a Inštitút predklinickej a klinickej expertízy liečiv.) Ak štúdie preukázali, že liek je účinný a bezpečný, Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie dáva povolenie na jeho použitie.

Nevyhnutnosť klinických skúšok.

Klinické skúšky nemožno nahradiť štúdiami na tkanivách (in vitro) alebo na laboratórnych zvieratách vrátane primátov. Organizmus laboratórnych zvierat sa od človeka líši vo farmakokinetických charakteristikách (absorpcia, distribúcia, metabolizmus a vylučovanie liečiva), ako aj v reakcii orgánov a systémov na liečivo. Ak liek spôsobí pád krvný tlak u králika to neznamená, že v rovnakej miere bude pôsobiť aj u človeka. Navyše, niektoré choroby sú jedinečné pre ľudí a nemožno ich modelovať na laboratórnom zvierati. Navyše, dokonca aj v štúdiách na zdravých dobrovoľníkoch je ťažké spoľahlivo reprodukovať účinky, ktoré liek spôsobí u pacientov.

Klinický výskum je nevyhnutným druhom vedeckej činnosti, bez ktorej nie je možné získať a vybrať nové, účinnejšie a bezpečnejšie lieky, ako aj „očistiť“ medicínu od zastaraných, neúčinných liekov. IN V poslednej dobeÚloha klinického výskumu vzrástla vďaka zavedeniu princípov medicíny založenej na dôkazoch do praktickej zdravotnej starostlivosti. Hlavným z nich je prijímanie špecifických klinických rozhodnutí pre liečbu pacienta, ktoré nie sú príliš založené osobná skúsenosť alebo znalecký posudok, pokiaľ je založený na prísne overených vedeckých údajoch, ktoré možno získať z dobre navrhnutých, kontrolovaných klinických štúdií.

Postupnosť výskumu.

Pri štúdiu nového lieku sa vždy dodržiava postupnosť výskumu: od buniek a tkanív k zvieratám, od zvierat k zdravým dobrovoľníkom, od malého počtu zdravých dobrovoľníkov k pacientom.

Napriek nepochybným obmedzeniam informácií získaných zo štúdií na laboratórnych zvieratách sa liek študuje na nich pred prvým použitím u ľudí (predklinické štúdie). Ich hlavným cieľom je získať informácie o toxicite nového lieku. Štúdia akútnej toxicity s jednorazovou dávkou a subakútnej toxicity s opakovanými dávkami lieku; skúmať mutagenitu, účinky na reprodukčný a imunitný systém.

Tabuľka 1. Fázy klinických štúdií

Fáza	Typický počet pacientov	Hlavné ciele
ja	20-80	Prvé použitie lieku u ľudí, posúdenie toxicity a bezpečnosti, stanovenie farmakokinetických parametrov
II	100-800	Stanovenie účinnosti, stanovenie optimálnych dávkovacích režimov, posúdenie bezpečnosti
III	1000-4000	Potvrdenie údajov o účinnosti a bezpečnosti, porovnávacie štúdie so štandardnými liekmi
IV	Desiatky tisíc	Ďalšia štúdia účinnosti na optimalizáciu užívania lieku, dlhodobé štúdie bezpečnosti, hodnotenie zriedkavých nežiaducich účinkov lieku

Vývojové fázy lieku

Ďalej sa uskutočňujú klinické štúdie rozdelené do štyroch fáz. V tabuľke 1 a obrázok znázorňujú ich hlavné charakteristiky. Ako je zrejmé z tabuľky, rozdelenie do fáz umožňuje, aby sa štúdium nového lieku u ľudí uskutočňovalo postupne a postupne. Spočiatku sa skúma na malom počte zdravých dobrovoľníkov (fáza I) – (dobrovoľníci môžu byť len dospelí) a potom na čoraz väčšom počte viac pacientov (fáza II-III). Je neprijateľné „preskakovať“ cez fázy klinických skúšok, štúdia pokračuje postupne z fázy I do fázy IV. Ciele a ciele vykonaných testov by sa mali líšiť v závislosti od informácií získaných z predchádzajúcich štúdií. Klinické štúdie môžu byť ukončené v ktorejkoľvek fáze, ak sa objavia údaje o toxicite lieku.

zaručenie práv pacientov a dodržiavanie etických noriem,

ktoré sú osobitným prípadom rešpektovania ľudských práv, predstavujú základný kameň celého systému klinického výskumu. Sú upravené medzinárodnými dohodami (Helsinská deklarácia Svetovej lekárskej asociácie) a ruským federálnym zákonom „o liekoch“.

Na miestnej úrovni je garantom rešpektovania práv pacientov etická komisia, ktorej súhlas je potrebné získať pred začatím všetkých štúdií. Jej členmi sú medicínski a vedeckí pracovníci, právnici, duchovní a pod. Členovia etickej komisie na svojich zasadnutiach posudzujú informácie o lieku, protokol klinického skúšania, text informovaného súhlasu a vedecké životopisy výskumníkov od z hľadiska hodnotenia rizika pre pacientov, dodržiavania a zaručenia ich práv.

Dobrovoľnosť účasti na klinickom výskume znamená, že pacient sa môže štúdie zúčastniť len s úplným a vedomým dobrovoľným súhlasom. Získanie informovaného súhlasu od potenciálneho pacienta je možno jednou z najťažších úloh, ktorým čelí výskumník. V každom prípade by však mal byť každý pacient plne informovaný o dôsledkoch jeho účasti na klinickom skúšaní. Informovaný písomný súhlas načrtáva ciele štúdie, výhody, ktoré pacient získa z účasti na štúdii, známe nežiaduce udalosti spojené so skúšaným liekom, podmienky poistenia pacienta atď., v jazyku zrozumiteľnom laik.

Výskumný lekár musí odpovedať na všetky otázky pacienta. Pacient by mal dostať príležitosť prediskutovať štúdiu s rodinou a priateľmi. Federálny zákon „o liekoch“ uvádza, že v prípade klinického skúšania u detí musia takýto súhlas dať ich rodičia. Vykonávanie klinických skúšok liekov vrátane vakcín a sér na maloletých bez rodičov je zakázané.

Jedným z hlavných aspektov ochrany práv pacientov je zachovanie dôvernosti informácií týkajúcich sa pacienta. K osobným údajom pacienta (priezvisko, krstné meno, priezvisko, miesto bydliska) teda majú prístup iba osoby priamo zapojené do štúdie. Vo všetkej dokumentácii je zaznamenané iba individuálne číslo pacienta a jeho iniciály.

Jednota metodologického prístupu.

Všetky klinické štúdie sa musia vykonávať podľa určité pravidlá. Štúdia vykonaná v Rusku by sa nemala líšiť od štúdií vykonaných v iných krajinách z hľadiska metodických prístupov bez ohľadu na to, či sa testuje domáci alebo zahraničný liek, alebo či je štúdia sponzorovaná farmaceutickou spoločnosťou alebo vládnou organizáciou.

Podobné pravidlá už vznikli a nazývajú sa kvalitná klinická prax (QCP), čo je jeden z možných prekladov anglického výrazu Good Clinical Practice (GCP).

Základné pravidlá KKP

(GCP) majú chrániť práva pacientov a zdravých dobrovoľníkov zúčastňujúcich sa na klinickom výskume, ako aj získavať spoľahlivé a reprodukovateľné údaje. To sa dosiahne dodržiavaním nasledujúcich zásad: 1) rozdelenie zodpovedností medzi účastníkov výskumu; 2) účasť kvalifikovaných výskumníkov; 3) prítomnosť vonkajšej kontroly; 4) vedecký prístup k plánovaniu výskumu, zaznamenávaniu údajov, analýze a prezentácii jeho výsledkov.

Pravidlá CCP hovoria, že pri vykonávaní klinického skúšania musia byť všetky povinnosti a zodpovednosť za vykonávanie jednotlivých úsekov práce jasne rozdelené medzi všetkých účastníkov skúšania pred jeho začatím. Do štúdie sú zapojené tri hlavné strany: organizátor, výskumník a monitor (osoba alebo skupina ľudí, ktorí riadia priame vykonávanie štúdie na klinike).

Zodpovednosť organizátorov štúdie.

Organizátormi štúdie (sponzormi) môžu byť farmaceutické spoločnosti alebo samotní výskumníci. Za organizáciu a priebeh štúdie ako celku zodpovedá zadávateľ. Na tento účel musí vypracovať protokol štúdie, poskytnúť skúšajúcemu skúšaný liek vyrobený a zabalený v súlade s normami CCP a úplné informácie o ňom. Informácie by mali zahŕňať údaje zo všetkých predklinických a predtým vykonaných klinických skúšok vrátane podrobností o akýchkoľvek nežiaducich účinkoch lieku. Za poistenie pacientov a skúšajúcich je tiež zodpovedný zadávateľ.

Zodpovednosť výskumníkov.

Vyšetrovatelia sú primárne zodpovední za etické a praktické vykonávanie svojej práce na klinike a za zdravie a pohodu pacientov počas štúdie. Klinické skúšky môžu vykonávať len lekári, ktorí majú príslušnú kvalifikáciu a sú oficiálne oprávnení vykonávať prax lekárska činnosť. Komponentyškolenia výskumných pracovníkov sú ich odborná príprava a špeciálny výcvik podľa klinických skúšok a pravidiel CCP.

Výskumníci by mali byť vždy pripravení na kontrolu kvality svojej práce. Kontroly sú rozdelené do niekoľkých typov: monitorovanie, audit a inšpekcia. Monitor pravidelne kontroluje dodržiavanie etických noriem štúdie a protokolu štúdie, ako aj kvalitu vyhotovenia dokumentácie. Audit sa zvyčajne vykonáva iba raz, v najdôležitejších štúdiách. Účelom auditu je overiť dodržiavanie pravidiel RCMP, protokolu a miestnej legislatívy. Trvanie auditu závisí od zložitosti štúdie a môže trvať niekoľko dní. Inšpekcia sleduje rovnaké ciele, vykonávajú ju úradné kontrolné a povoľovacie orgány.

Plánovanie výskumu.

Je dôležité, aby bol výskum navrhnutý a vykonávaný v súlade s najnovšími vedeckými štandardmi. Formálne dodržiavanie pravidiel PAC nezaručuje, že sa získajú zmysluplné údaje. V súčasnosti sa berú do úvahy iba výsledky získané z prospektívnych, komparatívnych, randomizovaných a najlepšie dvojito zaslepených štúdií (tabuľka 2). Na to je potrebné pred začatím štúdie vypracovať protokol (program), ktorý je písomným plánom výskumu. V tabuľke 3 označuje časti, ktoré sa musia odraziť v protokole.

Neexistujú žiadne štúdie vykonávané bez chýb, ale pravidlá na vykonávanie klinických štúdií by sa nikdy nemali porušovať (tabuľka 4).

Tabuľka 2. Charakteristika štúdie

Štúdium	Definícia	Cieľ
Budúca	Vedenie výskumu podľa vopred vypracovaného plánu	Zvyšuje spoľahlivosť údajov, pretože sa znižuje pravdepodobnosť, že pozorovaný účinok je spôsobený náhodnou kombináciou udalostí a nie skúmaným liekom. Kontrola možných systematických chýb pri analýze výsledkov
Porovnávací	Porovnanie účinkov v dvoch skupinách pacientov, z ktorých jedna dostávala skúšaný liek a druhá dostávala porovnávacie liečivo alebo placebo	Eliminácia možnosti, že účinok je spôsobený spontánnym ochorením a/alebo placebo efektom
Randomizované	Náhodné zaradenie pacientov do študijných a kontrolných skupín liekov	Odstráňte alebo minimalizujte rozdiely v základných charakteristikách medzi študijnými skupinami. Základ pre správna aplikácia väčšina štatistických testov
Dvojitá roleta	Ani pacient, ani skúšajúci nevie, ktorý liek pacient dostáva: skúšaný alebo kontrolovaný	Odstránenie zaujatosti pri hodnotení účinku skúšaných liekov

Tabuľka 3. Hlavné časti protokolu

Tabuľka 4. Pri vykonávaní klinických skúšok nemôžete:

• Vykonávanie štúdie bez starostlivo vypracovaného protokolu
• Začať výskum bez schválenia jeho materiálov nezávislou etickou komisiou
• Zahrnúť pacienta do štúdie bez získania písomného informovaného súhlasu
• Pri vykonávaní výskumu porušujte požiadavky protokolu:
  • zahŕňať pacientov, ktorí porušujú kritériá zaradenia a vylúčenia;
  • narúšať plány návštev pacienta;
  • zmeniť režim užívania študovaných liekov;
  • predpísať zakázané súbežné lieky;
  • vykonávať merania (vyšetrenia) rôznymi prístrojmi, porušovať harmonogram skúšok
• Nehláste nežiaduce udalosti
Vlastnosti klinických štúdií u detí.

Pokiaľ ide o vykonávanie klinických skúšok v pediatrii, je potrebné poznamenať, že klinické skúšky liekov na maloletých sa vykonávajú v prípadoch, keď je skúmaný liek určený výlučne na liečbu detských chorôb alebo ak je účelom klinických skúšok získať údaje. na najlepšie dávkovanie liek na liečbu detí. Klinickým štúdiám lieku u detí by mali predchádzať klinické štúdie u dospelých a dôkladná analýza získaných údajov. Výsledky získané u dospelých sú základom pre plánovacie štúdie u detí.

Vždy však treba brať do úvahy zložitosť farmakokinetiky, farmakodynamiky a dávkovania liekov u detí. Štúdie farmakokinetiky liekov sa musia vykonávať u detí rôznych vekových skupín, berúc do úvahy rýchlo sa meniace procesy absorpcie, distribúcie, metabolizmu a vylučovania liekov, najmä v novorodeneckom období. Pri výbere vyšetrovacích metód a cieľových meraní je potrebné uprednostniť neinvazívne metódy, je potrebné obmedziť frekvenciu krvných testov u detí a celkový počet invazívnych vyšetrovacích metód.

Právny základ na vykonávanie klinických skúšok.

Vykonávanie klinických skúšok v našej krajine upravuje federálny zákon „O liekoch“ z 22. júna 1998, ktorý má samostatnú kapitolu IX „Vývoj, predklinické a klinické skúšanie liekov“. Podľa tohto zákona sa klinické skúšanie môže vykonávať len na klinikách, ktoré majú príslušné licencie. Licencie sa vydávajú len tým ambulanciám, ktoré dokážu zabezpečiť vykonávanie klinického skúšania liekov v súlade s pravidlami CCP.

Federálny úrad pre kontrolu kvality liekov vydáva povolenie na vykonanie klinického skúšania, po ktorom sa uzavrie dohoda medzi klinikou, na ktorej sa má skúšanie uskutočniť, a organizátorom skúšania. V prípade poskytnutia platby za skúšku ju môže organizátor štúdie uskutočniť len bankovým prevodom v súlade s uzatvorenou dohodou s klinikou.

Koncom nášho storočia si každý začal uvedomovať silu moderných liekov, vďaka ktorým sa riešia nielen čisto medicínske problémy (zmenšenie utrpenia pacienta, záchrana či predĺženie života), ale aj sociálne problémy (zlepšenie kvality života) . Každý rok sú povolené široké uplatnenie stovky nových liekov. Bez klinických skúšok je pokrok vo vývoji nových liekov nemožný. Ale nič: ani záujmy vedca, ani záujmy farmaceutickej spoločnosti, ani záujmy klinickej farmakológie ako celku by nemali byť vyššie ako práva a záujmy dieťaťa, ktoré môže byť z právneho hľadiska subjektom výskumu .

Literatúra

1. Helsinská deklarácia. Odporúčania pre lekárov v biomedicínskom výskume zahŕňajúcom ľudské subjekty, The World Medical Association, 1964 (revidované v roku 1996).
2. Federálny zákon z 22. júna 1998. N86 federálny zákon „o liekoch“ (prijatý Štátnou dumou Federálneho zhromaždenia Ruská federácia 06/05/98), Zbierka zákonov Ruskej federácie, N26, 06/29/98, článok 3006.
3. ICH Téma 6 – Smernica pre správnu klinickú prax, Správna klinická prax J., 1996, v.3, N.4 (Suppl.).

1. Vedúci lekárskej organizácie, ktorá vykonáva klinické skúšanie lieku na medicínske použitie, vymenuje výskumného pracovníka zodpovedného za vykonanie takejto štúdie, ktorý má lekársku špecializáciu zodpovedajúcu klinickému skúšaniu lieku s minimálne trojročnou praxou. skúsenosti v programoch klinického výskumu liekov a na jeho návrh vymenúva spoluriešiteľov z radov lekárov tejto lekárskej organizácie.

2. Výskumný pracovník vyberá pacientov, ktorých možno zo zdravotných dôvodov prijať na účasť na klinickom skúšaní lieku na lekárske použitie.

3. Skúšajúci a spoluskúšajúci musia byť oboznámení s výsledkami predklinickej štúdie lieku obsiahnutými v brožúre pre skúšajúceho, návrhu protokolu klinického skúšania lieku na medicínske použitie, ktorý vypracoval vývojár lieku. produkt alebo iný právnická osoba zapojené do organizovania klinického skúšania lieku na lekárske použitie a iných materiálov takejto štúdie.

3.1. Vedúci lekárskej organizácie to v lehote nepresahujúcej tri pracovné dni odo dňa začatia klinického skúšania lieku na lekárske použitie oznámi oprávnenému federálnemu orgánu výkonná moc ktorý vydal povolenie na vykonávanie takéhoto výskumu, v ním stanovenej forme.

4. Organizácie organizujúce klinické skúšanie lieku na lekárske použitie a špecifikované v časti 3 článku 38 tohto Federálny zákon, ak je potrebné vykonať zmeny v protokole klinického skúšania lieku na lekárske použitie, oznámiť to poverenému federálnemu výkonnému orgánu, ktorý vydal povolenie na vykonanie takéhoto skúšania, formou ním ustanovenou.

(pozri text v predchádzajúcom vydaní)

4.1. Formulár oznámenia o zmenách protokolu klinického skúšania lieku na lekárske použitie musí obsahovať tieto informácie:

1) názov, identifikačné číslo a dátum protokolu klinického skúšania;

2) dátum zmien protokolu klinického skúšania;

3) meno a miesto žiadateľa;

4) názov organizácie zapojenej vývojárom lieku do organizovania klinického skúšania (ak existuje);

5) názvy a miesta lekárskych organizácií, v ktorých sa klinické skúšanie vykonáva;

6) dátum vydania povolenia na vykonávanie klinického skúšania a číslo tohto povolenia;

7) zmeny vykonané v protokole klinického skúšania.

5. V lehote nepresahujúcej tridsať pracovných dní odo dňa prijatia správy uvedenej v časti 4 tohto článku poverený federálny výkonný orgán posúdi túto správu spôsobom ním stanoveným a rozhodne o zmene protokolu klinického skúšania liek na lekárske použitie alebo odmietnutie vykonania takýchto zmien. Pri zvažovaní správy o potrebe vykonať zmeny v protokole klinického skúšania lieku na lekárske použitie s cieľom posúdiť platnosť navrhovaných zmien a určiť mieru rizika pre pacientov zúčastňujúcich sa na klinickom skúšaní poverený federálny výkonný orgán môžu zahŕňať odborníkov z etickej rady.

(pozri text v predchádzajúcom vydaní)

6. Klinické skúšanie lieku na lekárske použitie možno pozastaviť alebo ukončiť, ak sa pri jeho vykonávaní zistí ohrozenie života alebo zdravia pacientov. V prípade ohrozenia života alebo zdravia pacienta, ktorý sa zúčastňuje na klinickom skúšaní lieku na lekárske použitie, sú výskumníci povinní informovať vedúceho lekárskej organizácie a organizáciu, ktorá dostala povolenie od oprávneného federálneho výkonného orgánu. organizovať klinické skúšanie lieku. Rozhodnutie o pozastavení klinického skúšania lieku na lekárske použitie prijíma vedúci lekárskej organizácie a (alebo) organizácia, ktorá dostala povolenie od oprávneného federálneho výkonného orgánu organizovať klinické skúšanie lieku na lekárske účely. o ukončení takejto štúdie rozhoduje oprávnený federálny výkonný orgán na základe správy v písanie vedúci lekárskej organizácie alebo organizácie, ktorá dostala povolenie od oprávneného federálneho výkonného orgánu organizovať klinické skúšanie lieku na lekárske použitie.

7. V lehote nepresahujúcej päť pracovných dní odo dňa ukončenia, pozastavenia alebo ukončenia klinického skúšania lieku na lekárske použitie zašlú organizácie uvedené v časti 3 článku 38 tohto spolkového Zákon poverenému federálnemu výkonnému orgánu, ako je ním ustanovený.

8. Tlačivo na hlásenie ukončenia, pozastavenia alebo ukončenia klinického skúšania lieku na lekárske použitie musí obsahovať:

1) informácie o lekárskej organizácii alebo lekárskych organizáciách, ktoré vykonali túto štúdiu;

2) popis táto štúdia;

3) údaje o výskumníkovi (priezvisko, meno, priezvisko, miesto výkonu práce, zastávaná funkcia, odbornosť, pracovné skúsenosti v programoch klinického výskumu liekov, zoznam klinických štúdií liekov, ktorých sa zúčastnil (obdobia účasti) ako výskumník alebo spoluriešiteľ);

(pozri text v predchádzajúcom vydaní)

4) výsledok tejto štúdie (ukončenie, prerušenie alebo ukončenie tejto štúdie s uvedením dôvodov a vplyvu na posúdenie jej výsledkov, celkové posúdenie riziko a očakávaný prínos z použitia skúšaného lieku, ako aj očakávané ďalšie opatrenia).

8.1. Ak federálny výkonný orgán vykonávajúci funkcie kontroly a dohľadu v oblasti zdravotnej starostlivosti pri klinickom skúšaní lieku zistí porušenia pravidiel správnej klinickej praxe, ktoré majú vplyv na úplnosť a (alebo) spoľahlivosť tohto klinického skúšania, špecifikovaný federálny výkonný orgán pozastaví vykonávanie tohto klinického výskumu a vydá príkaz lekárskej organizácii, v ktorej sa toto klinické skúšanie vykonáva, na odstránenie zistených porušení. Ak lekárska organizácia neodstráni zistené porušenia v lehote stanovenej v predpise, určený federálny výkonný orgán rozhodne o ukončení klinického skúšania lieku a pošle ho federálnemu výkonnému orgánu zodpovednému za vývoj a implementáciu. štátnej politiky a právnej úpravy v oblasti zdravotníctva záver o zistení porušenia pravidiel správnej klinickej praxe pri vykonávaní tohto klinického skúšania za účelom rozhodnutia o zrušení povolenia na organizovanie tohto klinického skúšania zo dňa dátum rozhodnutia o prerušení klinického skúšania lieku.

(pozri text v predchádzajúcom vydaní)

9. Poverený federálny výkonný orgán zverejňuje a umiestňuje na svojej oficiálnej internetovej stránke na internete správu o ukončení, pozastavení alebo ukončení klinického skúšania lieku na lekárske použitie v lehote nepresahujúcej päť pracovných dní odo dňa jeho vykonania. potvrdenie, spôsobom ním ustanoveným.