Možnosť liečby dedičných chorôb až donedávna vyvolávala skeptické úsmevy - myšlienka na smrteľnosť dedičnej patológie, úplná bezmocnosť lekára pred dedičnou chybou, sa stala tak silnou. Ak by sa však tento názor dal do polovice 50. rokov do určitej miery odôvodniť, tak teraz, po vytvorení množstva špecifických a v mnohých prípadoch vysoko účinných metód liečby dedičných chorôb, je takáto mylná predstava spojená buď s nedostatkom vedomostí, alebo, ako správne poznamenali K. S. Ladodo a S. M. Barashneva (1978), s ťažkosťami včasnej diagnostiky týchto patológií. Zisťujú sa v štádiu ireverzibilných klinických porúch, keď medikamentózna terapia nie je dostatočne účinná. Medzitým moderné metódy diagnostiky všetkých typov dedičných anomálií (chromozomálne ochorenia, monogénne syndrómy a multifaktoriálne ochorenia) umožňujú určiť ochorenie v najskorších štádiách. Miera úspešnosti včasnej liečby je niekedy až zarážajúca. Hoci je dnes boj proti dedičnej patológii záležitosťou špecializovaných vedeckých inštitúcií, zdá sa, že nie je ďaleko doba, kedy budú pacienti po stanovení diagnózy a začatí patogenetickej liečby pod dohľadom lekárov bežných ambulancií a poliklinik. To si vyžaduje, aby praktický lekár mal znalosti o hlavných metódach liečby dedičnej patológie, a to tak existujúcich, ako aj tých, ktoré sa vyvíjajú.

Medzi rôznymi dedičnými chorobami človeka zaujímajú osobitné miesto dedičné metabolické choroby, pretože genetický defekt sa prejavuje buď v novorodeneckom období (galaktozémia, cystická fibróza) alebo v ranom detstve (fenylketonúria, galaktozémia). Tieto choroby zaujímajú jedno z prvých miest medzi príčinami detskej úmrtnosti [Veltishchev Yu. E., 1972]. Mimoriadna pozornosť, ktorá sa v súčasnosti venuje liečbe týchto chorôb, je vysoko opodstatnená. V posledných rokoch bolo približne 300 z viac ako 1500 dedičných metabolických anomálií identifikovaných so špecifickým genetickým defektom, ktorý spôsobuje funkčný deficit enzýmu. Hoci vznikajúci patologický proces je založený na mutácii jedného alebo druhého génu podieľajúceho sa na tvorbe enzýmových systémov, patogenetické mechanizmy tohto procesu môžu mať úplne odlišné prejavy. Po prvé, zmena alebo nedostatok aktivity "mutovaného" enzýmu môže viesť k zablokovaniu určitého spojenia v metabolickom procese, vďaka čomu sa v tele hromadia metabolity alebo počiatočný substrát s toxickým účinkom. Zmenená biochemická reakcia môže vo všeobecnosti ísť po „nesprávnej“ ceste, čo vedie k tomu, že sa v tele objavia „cudzie“ zlúčeniny, ktoré pre ňu vôbec nie sú charakteristické. Po druhé, z rovnakých dôvodov môže dochádzať k nedostatočnej tvorbe niektorých produktov v tele, čo môže mať katastrofálne následky.

V dôsledku toho je patogenetická terapia dedičných metabolických ochorení založená na zásadne odlišných prístupoch zohľadňujúcich jednotlivé väzby patogenézy.

SUBSTITUČNÁ TERAPIA

Význam substitučnej liečby dedičných porúch metabolizmu je jednoduchý: zavedenie chýbajúcich alebo nedostatočných biochemických substrátov do organizmu.

Klasickým príkladom substitučnej liečby je liečba diabetes mellitus. Použitie inzulínu umožnilo drasticky znížiť nielen úmrtnosť na toto ochorenie, ale aj invaliditu pacientov. Substitučná terapia sa úspešne používa aj pri iných endokrinných ochoreniach – jódové a tyreoidné prípravky na dedičné defekty syntézy hormónov štítnej žľazy [Žukovskij M. A., 1971], glukokortikoidy na abnormálny metabolizmus steroidov, klinickým lekárom dobre známy ako adrenogenitálny syndróm [Tabolin V. A., 1973]. . Jeden z prejavov dedičných stavov imunodeficiencie - dysgamaglobulinémia - sa celkom účinne lieči zavedením gamaglobulínu a polyglobulínu. Liečba hemofílie A je založená na rovnakom princípe transfúziou darcovskej krvi a zavedením antihemofilného globulínu.

Liečba Parkinsonovej choroby L-3-4-dihydroxyfenylalanínom (L-DOPA) sa ukázala ako vysoko účinná; táto aminokyselina slúži ako prekurzor mediátora dopamínu v tele. Zavedenie L-DOPA alebo jej derivátov pacientom vedie k prudkému zvýšeniu koncentrácie dopamínu v synapsiách centrálneho nervového systému, čo výrazne zmierňuje symptómy ochorenia, najmä znižuje svalovú rigiditu.

Relatívne jednoduchá substitučná liečba sa vykonáva pri niektorých dedičných metabolických ochoreniach, ktorých patogenéza je spojená s akumuláciou metabolických produktov. Ide o transfúziu suspenzie leukocytov alebo krvnej plazmy zdravých darcov za predpokladu, že „normálne“ leukocyty alebo plazma obsahujú enzýmy, ktoré biotransformujú nahromadené produkty. Takáto liečba poskytuje pozitívny účinok pri mukopolysacharidoch, Fabryho chorobe, myopatiách [Davidenková E. F., Lieberman P. S., 1975]. Substitučnej liečbe dedičných metabolických ochorení však bráni skutočnosť, že mnohé enzýmové anomálie sú lokalizované v bunkách centrálneho nervového systému, pečene a pod. Dodávanie určitých enzymatických substrátov do týchto cieľových orgánov je náročné, pretože keď sú zavedené do organizmu, vyvinú sa zodpovedajúce imunopatologické reakcie. V dôsledku toho dochádza k inaktivácii alebo úplnej deštrukcii enzýmu. V súčasnosti sa vyvíjajú metódy, ako tomuto javu predchádzať.

VITAMINOTERAPIA

Vitamínoterapia, teda liečba niektorých dedičných metabolických ochorení podávaním vitamínov, veľmi pripomína substitučnú liečbu. Počas substitučnej terapie sa však do tela dostávajú fyziologické, „normálne“ dávky biochemických substrátov a pri vitamínovej terapii (alebo, ako sa to nazýva, „megavitamínovej“) terapii, dávky, ktoré sú desiatky a dokonca stokrát vyššie. [Barashnev Yu. I. a kol., 1979]. Teoretický základ tejto metódy liečby vrodených porúch metabolizmu a funkcie vitamínov je nasledovný. Väčšina vitamínov na ceste k tvorbe aktívnych foriem, teda koenzýmov, musí prejsť štádiami absorpcie, transportu a akumulácie v cieľových orgánoch. Každý z týchto krokov vyžaduje účasť mnohých špecifických enzýmov a mechanizmov. Zmena alebo zvrátenie genetickej informácie, ktorá určuje syntézu a aktivitu týchto enzýmov alebo ich mechanizmov, môže narušiť premenu vitamínu na aktívnu formu a tým mu zabrániť v plnení svojej funkcie v organizme [Spirichev V. B., 1975]. Príčiny dysfunkcie vitamínov, ktoré nie sú koenzýmy, sú podobné. Ich defekt je spravidla sprostredkovaný interakciou s určitým enzýmom a ak je narušená jeho syntéza alebo aktivita, funkcia vitamínu nebude možná. Existujú aj iné varianty dedičných porúch funkcií vitamínov, ale spája ich skutočnosť, že symptómy zodpovedajúcich chorôb sa vyvíjajú s plnou výživou dieťaťa (na rozdiel od beriberi). Terapeutické dávky vitamínov sú neúčinné, ale niekedy (pri porušení transportu vitamínu, tvorby koenzýmu) parenterálne podanie výnimočne vysokých dávok vitamínu alebo hotového koenzýmu, čím sa do určitej miery zvýši stopová aktivita narušené enzýmové systémy, vedie k terapeutickému úspechu [Annenkov G. A., 1975; Spirichev B.V.. 1975].

Napríklad ochorenie „moč s vôňou javorového sirupu“ sa dedí autozomálne recesívne, vyskytuje sa s frekvenciou 1 : 60 000. Pri tomto ochorení sa kyselina izovalerová a ďalšie metabolické produkty ketokyselín vylučujú z tela v r. veľké množstvá, čo dáva moču špecifický zápach. Symptómy pozostávajú zo svalovej rigidity, konvulzívneho syndrómu, opistotonusu. Jedna forma ochorenia sa úspešne lieči nadmernými dávkami vitamínu B1 už od prvých dní života dieťaťa. Ďalšie metabolické poruchy závislé od tiamínu zahŕňajú subakútnu nekrotizujúcu encefalomyelopatiu a megaloblastickú anémiu.

V ZSSR sa najčastejšie vyskytujú stavy závislé od vitamínu B6 [Tabolin V.A., 1973], medzi ktoré patrí xanturenúria, homocystinúria atď. Pri týchto ochoreniach, spojených s genetickými defektmi pyridoxal-dependentných enzýmov kynureninázy a cystationínsyntázy, dochádza k výrazným zmenám inteligencie vyvinúť neurologické poruchy, konvulzívny syndróm, dermatózy, alergické prejavy Výsledky včasnej liečby týchto chorôb vysokými dávkami vitamínu B6 sú veľmi povzbudivé [Barashnev Yu. I. et al., 1979]. Známe metabolické poruchy závislé od vitamínov sú nasledovné [podľa Yu. I. Barashnev a kol., 1979].

CHIRURGIA

Chirurgické metódy našli široké uplatnenie pri liečbe dedičných anomálií, predovšetkým pri korekcii takých malformácií, ako je rázštep pery a podnebia, polydaktýlia, syndaktýlia, vrodená pylorická stenóza, vrodená dislokácia bedrového kĺbu. Vďaka úspechom chirurgie v posledných desaťročiach je možné efektívne korigovať vrodené anomálie srdca a hlavné plavidlá, transplantovať obličky s ich dedičnou cystickou léziou. Určité pozitívne výsledky prináša chirurgická liečba dedičnej sférocytózy (odstránenie sleziny), dedičnej hyperparatyreózy (odstránenie adenómov prištítnych teliesok), ferminizácie semenníkov (odstránenie gonád), dedičnej otosklerózy, Parkinsonovej choroby a iných genetických defektov.

Špecifickú, ba až patogenetickú možno považovať za chirurgickú metódu v liečbe stavov imunodeficiencie. Transplantácia embryonálneho (na zabránenie odmietnutia) týmusovej žľazy (týmusu) s dedičnou imunopatológiou do určitej miery obnovuje imunoreaktivitu a výrazne zlepšuje stav pacientov. Pri niektorých dedičných ochoreniach sprevádzaných defektmi imunogenézy sa vykonáva transplantácia kostnej drene (Wiskott-Aldrichov syndróm) alebo odstránenie týmusu (autoimunitné poruchy).

Chirurgická metóda liečby dedičných anomálií a malformácií si teda zachováva svoj význam ako špecifická metóda.

DIÉTOTERAPIA

Dietoterapia (liečebná výživa) pri mnohých dedičných metabolických ochoreniach je jedinou patogenetickou a veľmi úspešnou metódou liečby a v niektorých prípadoch aj metódou prevencie. Posledná okolnosť je o to dôležitejšia, že u dospelých sa vyvinie len niekoľko dedičných metabolických porúch (napríklad nedostatok črevnej laktázy). Ochorenie sa zvyčajne prejaví buď v prvých hodinách (cystická fibróza, galaktozémia, Criglerov-Najjarov syndróm), alebo v prvých týždňoch (fenylketonúria, agamaglobulinémia atď.) života dieťaťa, čo vedie viac-menej rýchlo k smutným následkom do smrti.

Jednoduchosť hlavného terapeutického opatrenia – vylúčenie určitého faktora zo stravy – zostáva mimoriadne lákavá. Napriek tomu, že diétna terapia nie je nezávislou a tak účinnou metódou liečby akýchkoľvek iných chorôb [Annenkov G. A., 1975], vyžaduje si prísne dodržiavanie množstva podmienok a jasné pochopenie zložitosti dosiahnutia požadovaného výsledku. Tieto stavy sú podľa Yu.E. Veltishcheva (1972) nasledovné: „Presná včasná diagnostika metabolických anomálií, s vylúčením chýb spojených s existenciou fenotypovo podobných syndrómov, dodržiavanie homeostatického princípu liečby, ktorý sa vzťahuje na max. prispôsobenie stravy požiadavkám rastúceho organizmu, starostlivé klinické a biochemické sledovanie diétnej terapie.

Zvážte to na príklade jednej z najbežnejších vrodených metabolických porúch - fenylketonúrie (PKU). Toto autozomálne recesívne dedičné ochorenie sa vyskytuje s priemernou frekvenciou 1:7000. Pri PKU vedie génová mutácia k deficitu fenylalanín-4-hydroxylázy, a preto sa fenylalanín pri vstupe do tela nepremieňa na tyrozín, ale na abnormálne produkty metabolizmu – kyselinu fenylpyrohroznovú, fenyletylamín atď. Tieto deriváty fenylalanínu, ktoré interagujú s membránami buniek centrálneho nervového systému, zabraňujú prenikaniu tryptofánu do nich, bez ktorých nie je možná syntéza mnohých proteínov. V dôsledku toho sa pomerne rýchlo rozvíjajú nezvratné duševné a neurologické poruchy. Choroba sa vyvíja s nástupom kŕmenia, keď fenylalanín začína vstúpiť do tela. Liečba pozostáva z úplné odstránenie fenylalanín zo stravy, t.j. pri kŕmení dieťaťa špeciálnymi hydrolyzátmi bielkovín. Fenylalanín je však klasifikovaný ako esenciálny, t.j. aminokyseliny, ktoré sa v ľudskom tele nesyntetizujú a musia byť telu dodávané v množstvách potrebných pre relatívne normálne fungovanie fyzický vývoj dieťa. Takže predchádzať na jednej strane psychickej a na druhej strane fyzickej menejcennosti je jednou z hlavných ťažkostí pri liečbe fenylketonúrie, ale aj niektorých iných dedičných „chyb“ metabolizmu. Dodržiavanie princípu homeostatickej diétnej terapie pri PKU je pomerne náročná úloha. Obsah fenylalanínu v potravinách by nemal byť vyšší ako 21% fyziologickej normy súvisiacej s vekom, čo zabraňuje patologickým prejavom ochorenia a narušeniu fyzického vývoja [Barashneva S. M., Rybakova E. P., 1977]. Moderné diéty pre pacientov s FKU umožňujú dávkovať príjem fenylalanínu do tela presne podľa jeho koncentrácie v krvi podľa biochemického rozboru. Včasná diagnostika a okamžité predpísanie diétnej terapie (v prvých 2-3 mesiacoch života) zabezpečujú normálny vývoj dieťaťa. Úspešnosť liečby, ktorá sa začala neskôr, je oveľa skromnejšia: v priebehu 3 mesiacov až roka – 26 %, od roku do 3 rokov – 15 % uspokojivých výsledkov [Ladodo K. S., Barashneva S. M., 1978]. Preto je včasnosť začatia diétnej terapie kľúčom k jej účinnosti pri prevencii prejavov a liečby tejto patológie. Lekár je povinný mať podozrenie na vrodenú metabolickú poruchu a vykonať biochemickú štúdiu, ak má dieťa slabý prírastok hmotnosti, vracanie, pozorujú sa patologické „znaky“ z nervového systému, zhoršuje sa rodinná anamnéza (predčasná smrť, mentálna retardácia) [Vulovič D. a kol., 1975].

Pre mnohé dedičné choroby bola vyvinutá korekcia metabolických porúch vhodnou špecifickou terapiou (tabuľka 8). Objavenie biochemických základov stále nových metabolických blokov si však vyžaduje ako adekvátne metódy diétnej terapie, tak optimalizáciu existujúcich potravinových dávok. Veľký kus práce v tomto smere vykonáva Ústav pediatrie a detskej chirurgie M3 RSFSR spolu s Ústavom výživy Akadémie lekárskych vied ZSSR.

Tabuľka 8. Výsledky diétnej terapie pri niektorých dedičných metabolických ochoreniach [podľa G. A. Annenkova, 1975)
Choroba	Chybný enzým	Diéta	Účinnosť liečby
fenylketonúria	Fenylalanín-4-hydroxyláza (komplex troch enzýmov a dvoch kofaktorov)	Obmedzenie fenylalanínu	Dobré, ak sa liečba začala počas prvých 2 mesiacov života
Choroba moču z javorového sirupu	Dekarboxylázy bočného reťazca ketokyselín	Obmedzenie leucínu, izoleucínu, valínu	Uspokojivé, ak sa liečba začala v novorodeneckom období
Homocystinúria	cystationín syntáza	Obmedzenie metionínu, pridanie cystínu, pyridoxínu	Vynikajúce výsledky, ak sa liečba začne pred klinickými prejavmi ochorenia
histidinémia	histidíndeamináza	Obmedzenie histidínu	Stále nejasné
Tyrozinémia	n-Hydroxyfenyl-pyruvát-oxidáza	Obmedzenie tyrozínu a fenylalanínu	To isté
cystinóza	Možno lyzozomálna cystín reduktáza alebo membránové transportné proteíny, ktoré odstraňujú cystín z lyzozómov	Obmedzenie metionínu a cystínu (jeden z typov liečby)	To isté
Glycinémia (niektoré formy)	Enzymatické reťazce na konverziu propionátu na sukcinát; serínhydroxymetyltransferáza	Obmedzenie bielkovín (obzvlášť bohaté na glycín a serín)	Dobre
Poruchy cyklu močoviny (niektoré formy)	Ornitín karbamoyltransferáza, karbamoylfosfátsyntáza, argininosukcinátsyntetáza	Obmedzenie bielkovín	Čiastočné
galaktozémia	Galaktóza-1-fosfáturidyltransferáza	bez galaktózy	Dobré, ak sa liečba začala v novorodeneckom období
intolerancia fruktózy	Fosfofruktokináza	bez fruktózy	Dobré, ak sa liečba začala v ranom detstve
Malabsorpcia di- a monosacharidov	Črevná sacharáza, laktáza; defekt transportných proteínov v bunkách črevnej steny	Vylúčenie relevantných di- a monosacharidov	Dobre
Metylmalónová acidémia a ketónglycinémia	Izomeráza kyseliny 1-metylmalónovej	Obmedzenie leucínu, izoleucínu, valínu, metionínu, treonínu	Dobre
Glykogenéza Corey typ I	Glukóza-6-fosfatáza	Obmedzenie uhľohydrátov	Čiastočné
Glykogenéza Corey typ V	Svalová fosforyláza	Dodatočné podávanie glukózy alebo fruktózy	Pozitívny účinok
Hyperlipidémia, hypercholesterolémia	-	Nízky obsah nasýtených mastných kyselín, zvýšený obsah nenasýtených	Nejaký pozitívny efekt, ale skúsenosti nestačia
Refsumova choroba (cerebrotendinálna xantomatóza)	-	Bezrastlinná diéta	úspešný

Uvažované metódy liečby dedičných ochorení v dôsledku stanovenej etiológie alebo patogenetických väzieb možno považovať za špecifické. Pre absolútnu väčšinu typov dedičnej patológie však zatiaľ nemáme metódy špecifickej terapie. Týka sa to napríklad chromozomálnych syndrómov, hoci ich etiologické faktory sú dobre známe, alebo chorôb s dedičnou predispozíciou ako ateroskleróza a hypertenzia, aj keď jednotlivé mechanizmy vzniku týchto chorôb sú viac-menej preštudované. Liečba oboch nie je špecifická, ale symptomatická. Povedzme, že hlavným cieľom terapie chromozomálnych porúch je korekcia takých fenotypových prejavov, ako je mentálna retardácia, pomalý rast, nedostatočná feminizácia alebo maskulinizácia, nedostatočný rozvoj pohlavných žliaz, špecifické vzhľad. Na tento účel sa používajú anabolické hormóny, androgény a estrogény, hormóny hypofýzy a štítnej žľazy v kombinácii s inými metódami expozície lieku. Účinnosť liečby však, žiaľ, zanecháva veľa želaní.

Napriek nedostatku spoľahlivých predstáv o etiologických faktoroch multifaktoriálnych ochorení poskytuje ich liečba pomocou moderných liekov dobré výsledky. Bez odstránenia príčin ochorenia je lekár nútený neustále vykonávať udržiavaciu terapiu, čo je vážna nevýhoda. Tvrdá práca stoviek laboratórií, ktoré študujú dedičnú patológiu a metódy boja proti nej, však určite povedie k dôležitým výsledkom. Smrteľnosť dedičných chorôb existuje len dovtedy, kým sa neskúmajú ich príčiny a patogenéza.

ÚČINNOSŤ LIEČBY MULTIFAKTORIÁLNYCH OCHORENÍ
V ZÁVISLOSTI OD STUPŇA DEDIČNÉHO ZAŤAŽENIA U PACIENTOV

Hlavnou úlohou klinickej genetiky je v súčasnosti štúdium vplyvu genetické faktory nielen na polymorfizmus klinických prejavov, ale aj na efektivitu liečby bežných multifaktoriálnych ochorení. Vyššie bolo uvedené, že etiológia tejto skupiny chorôb kombinuje genetické aj environmentálne faktory, ktorých vlastnosti interakcie zabezpečujú implementáciu dedičnej predispozície alebo zabraňujú jej prejavu. Ešte raz stručne pripomeňme, že multifaktoriálne choroby sa vyznačujú spoločnými znakmi:

1. vysoká frekvencia v populácii;
2. široký klinický polymorfizmus (od latentných subklinických až po výrazné prejavy);
3. výrazné vekové a pohlavné rozdiely vo frekvencii jednotlivých foriem;
4. podobnosť klinických prejavov u pacienta a jeho najbližšej rodiny;
5. závislosť rizika ochorenia u zdravých príbuzných od celkového výskytu ochorenia, počtu chorých príbuzných v rodine, od závažnosti ochorenia u chorého príbuzného a pod.

Vyššie uvedené však neovplyvňuje vlastnosti liečby multifaktoriálnej patológie v závislosti od faktorov dedičnej konštitúcie ľudského tela. Medzitým by klinický a genetický polymorfizmus choroby mal byť sprevádzaný veľkým rozdielom v účinnosti liečby, ktorý sa pozoruje v praxi. Inými slovami, je možné zaujať stanovisko k vzťahu medzi účinkom liečby konkrétneho ochorenia a stupňom zhoršenia u konkrétneho pacienta zodpovedajúcou dedičnou predispozíciou. Podrobne sme toto ustanovenie najprv sformulovali [Lil'in E. T., Ostrovskaya A. A., 1988], ktoré na jeho základe možno očakávať:

1. významná variabilita výsledkov liečby;
2. výrazné rozdiely v účinnosti rôznych terapeutických metód v závislosti od veku a pohlavia pacientov;
3. podobnosť terapeutického účinku tých istých liekov u pacienta a jeho príbuzných;
4. oneskorený terapeutický účinok (pri rovnakej závažnosti ochorenia) u pacientov s väčšou mierou dedičnej záťaže.

Všetky tieto ustanovenia je možné študovať a dokázať na príkladoch rôznych multifaktoriálnych ochorení. Keďže však všetky logicky vyplývajú z hlavnej pravdepodobnej závislosti - závažnosti procesu a účinnosti jeho liečby na jednej strane so stupňom dedičnej záťaže na strane druhej, práve toto spojenie potrebuje prísne overený dôkaz na príslušnom modeli. Tento model choroby musí naopak spĺňať nasledujúce podmienky:

1. jasný staging v klinickom obraze;
2. pomerne jednoduchá diagnóza;
3. liečba sa vykonáva hlavne podľa jedinej schémy;
4. jednoduchosť registrácie terapeutického účinku.

Modelom, ktorý dostatočne vyhovuje stanoveným podmienkam, je chronický alkoholizmus, ktorého multifaktoriálna povaha etiológie v súčasnosti nie je spochybňovaná. Prítomnosť syndrómu kocoviny a záchvatov zároveň spoľahlivo naznačuje prechod procesu do II (hlavného) štádia ochorenia, zníženie tolerancie - na prechod do štádia III. Pomerne jednoduché je aj hodnotenie terapeutického účinku podľa dĺžky trvania remisie po terapii. Napokon, jednotná schéma liečby chronického alkoholizmu prijatá u nás (averzná terapia striedaním kurzov) sa používa vo väčšine nemocníc. Preto sme pre ďalší rozbor skúmali vzťah medzi mierou dedičnej záťaže pre chronický alkoholizmus, závažnosťou jeho priebehu a účinnosťou liečby v skupinách ľudí s rovnakým vekom nástupu ochorenia.

Podľa stupňa dedičného zhoršenia boli všetci pacienti (1111 mužov vo veku 18 až 50 rokov) rozdelení do 6 skupín: 1. - osoby bez príbuzných, trpiace chronickým alkoholizmom alebo iným duševným ochorením (105 osôb); 2. - osoby, ktoré majú príbuzných I. a II. stupňa, trpiace duševnou chorobou (55 osôb); 3. - osoby, ktoré majú príbuzných druhého stupňa príbuzenstva s alkoholizmom (starí otcovia, staré mamy, tety, strýkovia, bratranci a sesternice) (57 osôb); 4. - osoby, ktoré majú otca trpiaceho chronickým alkoholizmom (817 osôb); 5. - osoby, ktoré majú matku trpiacu chronickým alkoholizmom (46 osôb); 6. - osoby s oboma chorými rodičmi (31 osôb). Závažnosť priebehu procesu bola charakterizovaná vekom pacienta v čase prechodu z jednej fázy do druhej, ako aj dĺžkou časových intervalov medzi jednotlivými fázami procesu. Účinnosť liečby bola hodnotená podľa maximálnej remisie v priebehu procesu.

Tabuľka 9. Priemerný vek (roky) nástupu klinických prejavov chronického alkoholizmu v skupinách pacientov s rôznym stupňom dedičnej záťaže
Symptóm	Skupina
	1	2	3	4	5	6
Prvá alkoholizácia	17,1 ± 0,5	16,6 ± 1,0	16,0 ± 1,2	15,8 ± 0,3	15,4 ± 1,0	14,7 ± 1,2
Začiatok príležitostného pitia	20,6 ± 1,0	20,1 ± 1,21	19,8 ± 1,5	19,6 ± 0,5	18,7 ± 1,6	18,3 ± 1,5
Začiatok systematického pitia	31,5 ± 1,6	26,3 ± 1,9	25,7 ± 2,0	24,6 ± 0,5	23,8 ± 2,1	23,9 ± 2,8
Syndróm kocoviny	36,2 ± 1,2	29,5 ± 2,0	29,3 ± 2,0	28,1 ± 0,5	27,7 ± 2,1	26,3 ± 2,8
Registrácia a začiatok liečby	41,0 ± 1,3	32,7 ± 2,2	34,1 ± 2,1	33,0 ± 0,9	31,8 ± 2,3	30,0 ± 2,8
Vývoj alkoholickej psychózy	41,3 ± 12,5		32,2 ± 6,9	33,5 ± 1,8		28,6 ± 6,6

Analýza údajov tabuľky. 9 ukazuje, že priemerný vek prvej alkoholizácie sa výrazne líši v skupinách s rôznym stupňom dedičného zhoršenia. Čím vyšší je stupeň zhoršenia, tým skôr začína alkoholizácia. Je prirodzené predpokladať, že priemerný vek v čase nástupu všetkých ostatných symptómov bude tiež odlišný. Výsledky uvedené nižšie to potvrdzujú. Rozdiel napríklad medzi pacientmi dvoch extrémnych skupín z hľadiska priemerného veku prvej alkoholizácie a nástupu epizodického pitia je však 2,5 roka, pričom rozdiel medzi nimi z hľadiska priemerného veku nástupu systematické pitie je 7 rokov, z hľadiska priemerného veku nástupu syndrómu kocoviny je to 10 rokov a pre medián veku nástupu psychózy 13 rokov. Intervaly medzi začiatkom epizodického pitia a prechodom na systematické pitie, trvanie systematického pitia pred vznikom syndrómu kocoviny a alkoholickej psychózy je tým kratšie, čím vyšší je stupeň dedičnej záťaže. Preto je tvorba a dynamika týchto symptómov pod genetickou kontrolou. To sa nedá povedať o priemernom trvaní intervalu od prvej alkoholizácie do začiatku epizodickej konzumácie alkoholu (vo všetkých skupinách je to 3,5 roka) a priemernom trvaní intervalu od vzniku syndrómu kocoviny po registráciu pacienta ( vo všetkých skupinách sú to 4 roky), ktoré, samozrejme, závisia výlučne od faktorov prostredia.

Pokiaľ ide o výsledky štúdie vzťahu medzi účinnosťou liečby chronického alkoholizmu a stupňom dedičného zhoršenia pacientov, poznamenávame, že u pacientov bol zaznamenaný významný trend k zníženiu trvania remisie s vyššou mierou zhoršenia. Rozdiel v dvoch krajných skupinách (bez dedičnej záťaže a s maximálnou záťažou) je 7 mesiacov (resp. 23 a 16 mesiacov). V dôsledku toho je účinnosť prebiehajúcich terapeutických opatrení tiež spojená nielen so sociálnymi, ale aj so biologické faktory ktoré určujú patologický proces.

Tabuľka 10. Priama analýza dedičných chorôb s použitím génových sond na detekciu intragenetického defektu
Choroba	Skúste
Nedostatok α1-antitrypsínu	Syntetický oligonukleotid ai-antitrypsín
Hyperplázia nadobličiek	Steroid-21-hydroxyláza
Amyloidná neuropatia (autozomálne dominantná)	prealbumín
Nedostatok antitrombínu III	Antitrombín III
Nedostatok chorionického somatoammotropínu	Chorionický somatoammotropín
Chronická granulomatóza (CG)	"Kandidát" na CG gény
dedičná eliptocytóza	Proteín 4.1
Nedostatok rastového hormónu	Rastový hormón
Idiopatická hemochromatóza	HLA - DR - beta
Hemofília A	Faktor VIII
Hemofília B	Faktor IX
ochorenie ťažkého reťazca	Ťažké reťazce imunoglobulínu
Dedičná perzistencia fetálneho hemoglobínu	y-globulín
Hypercholesterolémia
Ťažký nedostatok imunoglobulínu cézia	Ťažké reťazce imunoglobulínu
T-bunková leukémia	T-bunkové receptory, alfa, beta a gama reťazce
Lymfómy	Ťažké reťazce imunoglobulínov
	Pro-a 2 (I) kolagén, pro-a 1 (I) kolagén
fenylketonúria	Fenylalanínhydroxyláza
porfíria	Uroporfyrinogén dekarboxyláza
Sandhoffova choroba, infantilná forma	β-hexóza aminidáza
Ťažká kombinovaná imunodeficiencia	adenozíndeaminidáza
Alfa talasémia	β-globulín, ε-globín
beta talasémia	β-globín
Tyrozinémia II	Tyrozínaminotransferáza

Tabuľka 11. Analýza chromozómových delécií a aneuploidie pri ochoreniach podľa génového klonovania a vzoriek DNA
Choroba	Skúste
Aniridia	kataláza
Beckwith-Wiedemannov syndróm	Inzulín, inzulínu podobný rastový faktor
syndróm mačacích očí	DNA segment chromozómu 22
Chorioderma	DXY I
	Segmenty DNA chromozómu X
Klinefelterov syndróm	Segmenty DNA chromozómu X
Norrieho choroba	DXS7 (1,28)
Prader-Williho syndróm	Segmenty DNA chromozómu 15
Retinoblastóm	Segmenty DNA chromozómu 13
Wilmsov nádor (aniridia)	β-podjednotka folikuly stimulujúceho hormónu
Yp-vymazanie	Segmenty DNA chromozómu Y
Odstránenie 5p-	Segmenty DNA chromozómu 5
Syndróm 5q-	C-fms Faktor, ktorý stimuluje granulocyty - makrofágy
Syndróm 20q-	c-src
Syndróm 18p-	Alfa sekvencia chromozómu 18

Tabuľka 12. Nepriama analýza dedičných chorôb s použitím tesne spojených polymorfných fragmentov DNA
Choroba	Skúste
nedostatok α 1 -antitrypsínu, emfyzém	ai-antitrypsín
Ehlersov-Danlosov syndróm typu IV	a3(I) kolagén
Hemofília A	Faktor VIII
Hemofília B	Faktor IX
Lesch-Nihenov syndróm	Hypoxantín-guanín fosforibozyltransferáza
Hyperlipidémia	Apo-lipoproteín C2
Marfanov syndróm	a2(I) kolagén
Nedostatok ornitín karbamoyltransferázy	Ornitín transkarbamyláza
Osteogenesis imperfecta typu I	α 1 (I) kolagén, α 2 (I) kolagén
fenylketonúria	Fenylalanínhydroxyláza

Tabuľka 13. Nepriama analýza dedičných chorôb pomocou spojených segmentov DNA na štúdium ko-dedičných polymorfizmov DNA
Choroba	Skúste
Polycystické ochorenie obličiek u dospelých	HVR oblasť 3 na a-globín
Agamaglobulinémia	p 19-2 (DXS3); Segmenty DNA chromozómu X S21 (DXS1).
Alportova dedičná nefritída	DXS 17
Anhydrotická ektodermálna dysplázia	rTAK8
Charcot-Marie-Toothova choroba X-viazaná dominantná	DXYS1
Chorioderma	DXYS1, DXS11; DXYS 1; DXYS12
Chronická granulomatóza	754 (DXS84); PERT 84 (DXS 164)
cystická fibróza	Pro-a2 (I) kolagén, 7C22 (7; 18) p/311 (D7S18), C-met S8
Svalové dystrofie Duchenne a Becker	PERT 87 (DXS1, 164), rôzne
Vrodená dyskeratóza	DXS 52, faktor VIII, DXS15
Emery-Dreyfusova svalová dystrofia	DXS 15 faktor VIII
Syndróm mentálnej retardácie Fragile X	Faktor IX, St14 (DXS 52)
Hemofília A	S14, DX 13 (DXS 52, DXS 15)
Huntingtonova chorea	CD8 (D4S10)
Nedostatok 21-hydroxylázy	HLA triedy I a II
Hypercholesterolémia	lipoproteínový receptor s nízkou hustotou
Hypohidrotická ektodermálna dysplázia	DXYS1, 58-1 (DXS 14), 19-2 (DXS3)
Dominantná hypofosfatémia	DXS41, DXS43
Hunterov syndróm	DX13 (DXS 15), rôzne
Ichtyóza viazaná na X	DXS 143
Kennedyho choroba	DXYS 1
Myotonická dystrofia	DNA segmenty chromozómu 19 D19 S19; apo-lipoproteín C2
Neurofibromatóza	minisatelit
X-viazaná neuropatia	DXYSl, DXS14 (str. 58-1)
retinitis pigmentosa	DXS7 (L 1,28)
Spastická paraplégia	DX13 (DXS15); S/14 (DXS52)
Spinocerebrálna ataxia	Segmenty DNA chromozómu 6
Wilsonova choroba	D13S4, D13S10

Získané výsledky nám teda umožňujú konštatovať, že existuje skutočný vzťah medzi závažnosťou priebehu a účinnosťou liečby chronického alkoholizmu so stupňom dedičného zhoršenia. Analýza dedičnej agravácie a jej predbežné posúdenie podľa schémy uvedenej v kapitole 2 by preto mala pomôcť rodinnému lekárovi pri výbere optimálnej taktiky liečby a predpovedaní priebehu rôznych multifaktoriálnych ochorení pri hromadení relevantných údajov.

LIEČBY VO VÝVOJI

Zvážte možnosti liečebných metód, ktoré ešte neopustili steny laboratórií a sú v tej či onej fáze experimentálneho overovania.

Pri analýze princípov substitučnej terapie vyššie sme spomenuli, že rozšírenie tejto metódy boja proti dedičnej patológii je obmedzené z dôvodu nemožnosti cieleného dodania potrebného biochemického substrátu do orgánov, tkanív alebo cieľových buniek. Ako každý cudzí proteín, zavedené "liekové" enzýmy spôsobujú imunologickú reakciu vedúcu najmä k inaktivácii enzýmu. V tomto smere sa pokúšali zaviesť enzýmy pod ochranu niektorých umelých syntetických útvarov (mikrokapsuly), čo však nemalo veľký úspech. Medzitým ochrana molekuly proteínu pred životné prostredie používanie umelej alebo prírodnej membrány zostáva na programe dňa. Na tento účel sa v posledných rokoch študovali lipozómy - umelo vytvorené lipidové častice pozostávajúce z kostry (matrice) a lipidového (t.j. nespôsobujúceho imunologické reakcie) membránového obalu. Matrica môže byť naplnená akoukoľvek biopolymérnou zlúčeninou, napríklad enzýmom, ktorý bude dobre chránený pred kontaktom s imunokompetentnými bunkami tela vonkajšou membránou. Po zavedení do tela lipozómy prenikajú do buniek, kde pôsobením endogénnych lipáz dochádza k deštrukcii obalu lipozómov a v nich obsiahnutý enzým, ktorý je štrukturálne a funkčne neporušený, vstupuje do príslušnej reakcie. Rovnaký cieľ - transport a predĺženie účinku proteínu potrebného pre bunky - je venovaný aj experimentom s takzvanými erytrocytovými tieňmi: erytrocyty pacienta sa inkubujú v hypotonickom médiu s prídavkom proteínu určeného na transport. . Ďalej sa obnoví izotonicita média, po čom bude časť erytrocytov obsahovať proteín prítomný v médiu. Proteínom nabité erytrocyty sú zavádzané do tela, kde sú dodávané do orgánov a tkanív so súčasnou ochranou.

Z ďalších vyvinutých metód liečby dedičných chorôb priťahuje mimoriadnu pozornosť nielen lekárska, ale aj laická verejnosť genetické inžinierstvo. Hovoríme o priamom vplyve na mutantný gén, o jeho korekcii. Biopsiou tkanív alebo odberom krvi je možné získať bunky pacienta, v ktorých je možné počas kultivácie nahradiť alebo korigovať mutantný gén a následne tieto bunky autoimplantovať (čím by sa vylúčili imunologické reakcie) do tela pacienta. Takáto obnova stratenej funkcie genómu je možná pomocou transdukcie - zachytenia a prenosu vírusmi (fágmi) časti genómu (DNA) zdravej darcovskej bunky do postihnutej recipientnej bunky, kde táto časť genómu začne normálne fungovať. Možnosť takejto korekcie genetickej informácie in vitro s jej následným zavedením do organizmu bola preukázaná množstvom experimentov, čo viedlo k mimoriadnemu záujmu o genetické inžinierstvo.

V súčasnosti, ako poznamenal V. N. Kalinin (1987), sa objavujú dva prístupy ku korekcii dedičného materiálu, založené na konceptoch genetického inžinierstva. Podľa prvej z nich (génová terapia) možno od pacienta získať klon buniek, do genómu ktorých sa zavedie fragment DNA obsahujúci normálnu alelu mutantného génu. Po autotransplantácii možno očakávať produkciu normálneho enzýmu v tele a následne aj odstránenie patologických symptómov ochorenia. Druhý prístup (genochirurgia) je spojený so zásadnou možnosťou extrahovať oplodnené vajíčko z tela matky a nahradiť abnormálny gén v jeho jadre klonovaným „zdravým“. V tomto prípade sa po autoimplantácii vajíčka vyvinie plod, nielen prakticky zdravý, ale aj zbavený možnosti prenosu patologickej dedičnosti v budúcnosti.

Vyhliadky na využitie genetického inžinierstva na liečbu dedičných metabolických ochorení sa však zdajú byť veľmi vzdialené, keď zvážime niektoré z objavujúcich sa problémov. Uveďme problémy, ktoré si nevyžadujú špeciálne genetické a biochemické znalosti [Annenkov G. A., 1975], ktorých riešenie je zatiaľ otázkou budúcnosti.

Zavedenie „zdravej“ DNA do recipientnej bunky bez súčasného odstránenia „poškodeného“ génu alebo segmentu DNA bude znamenať zvýšenie obsahu DNA v tejto bunke, teda jej nadbytok. Medzitým nadbytok DNA vedie k chromozomálnym ochoreniam. Ovplyvní nadbytok DNA fungovanie genómu ako celku? Okrem toho sa niektoré genetické defekty nerealizujú na bunkovej, ale na úrovni organizmu, teda za podmienok centrálnej regulácie. V tomto prípade sa úspechy genetického inžinierstva dosiahnuté v experimentoch na izolovanej kultúre nemusia zachovať, keď sa bunky „vrátia“ do tela. Nedostatok metód na presnú kontrolu množstva zavedenej genetickej informácie môže viesť k „predávkovaniu“ konkrétneho génu a spôsobiť defekt s opačným znamienkom: napríklad nadbytok inzulínového génu pri cukrovke povedie k rozvoju hyperinzulinémie. . Zavedený gén by nemal byť zabudovaný do žiadneho, ale do určitého miesta na chromozóme, inak môže dôjsť k porušeniu medzigénových väzieb, čo ovplyvní čítanie dedičnej informácie.

Metabolizmus bunky s patologickou dedičnosťou je prispôsobený atypickým stavom. Preto zabudovaný „normálny“ gén, respektíve jeho produkt – normálny enzým – nemusí nájsť v bunke potrebný metabolický reťazec a jeho jednotlivé zložky – enzýmy a kofaktory, nehovoriac o tom, že produkcia tzv. normálna bunka, ale v skutočnosti môže „cudzí“ proteín spôsobiť masívne autoimunitné reakcie.

Napokon, v genetickom inžinierstve sa ešte nenašla metóda, ktorá by korigovala genóm zárodočných buniek; to znamená možnosť výraznej akumulácie škodlivých mutácií v budúcich generáciách s fenotypicky zdravými rodičmi.

Toto sú v skratke hlavné teoretické výhrady voči využívaniu genetického inžinierstva na liečbu dedičných metabolických porúch. Prevažná väčšina dedičných metabolických ochorení je výsledkom extrémne zriedkavých mutácií. Vývoj vhodnej metódy genetického inžinierstva pre každú z týchto často jedinečných situácií je nielen mimoriadne „ťažkopádny“, ekonomicky nerentabilný, ale aj pochybný z hľadiska času začiatku. špecifická liečba. Pre väčšinu bežných vrodených „chyb“ metabolizmu boli vyvinuté diétne terapie, ktoré pri správnom použití prinášajú vynikajúce výsledky. V žiadnom prípade sa nesnažíme dokázať zbytočnosť genetického inžinierstva na liečbu dedičných chorôb alebo ho zdiskreditovať ako metódu riešenia mnohých všeobecných biologických problémov. Vyššie uvedené sa týka predovšetkým pozoruhodných úspechov genetického inžinierstva v prenatálnej diagnostike dedičných chorôb rôzneho pôvodu. Hlavnou výhodou v tomto prípade je stanovenie špecifického porušenia štruktúry DNA, t.j. "detekcia primárneho génu, ktorý je príčinou ochorenia" [Kalinin VN, 1987].

Princípy DNA diagnostiky sú pomerne ľahko pochopiteľné. Prvý z postupov (blotting) spočíva v možnosti pomocou špecifických enzýmov – reštrikčných endonukleáz rozdeliť molekulu DNA na početné fragmenty, z ktorých každý môže obsahovať požadovaný patologický gén. V druhom štádiu sa tento gén deteguje pomocou špeciálnych "sond" DNA - syntetizovaných nukleotidových sekvencií označených rádioaktívnym izotopom. Toto "sondovanie" sa môže uskutočniť rôznymi spôsobmi, ktoré opísali najmä D. Cooper a J. Schmidtke (1986). Pre ilustráciu sa zamerajme len na jednu z nich. Pomocou metód genetického inžinierstva sa syntetizuje malá (až 20) normálna nukleotidová sekvencia, ktorá prekrýva miesto navrhovanej mutácie, a označí sa rádioaktívnym izotopom. Táto sekvencia sa potom pokúsi hybridizovať s DNA izolovanou z buniek konkrétneho plodu (alebo jedinca). Je jasné, že hybridizácia bude úspešná, ak testovaná DNA obsahuje normálny gén; v prítomnosti mutantného génu, t.j. abnormálnej nukleotidovej sekvencie v izolovanom reťazci DNA, hybridizácia nenastane. Možnosti DNA diagnostiky v súčasnom štádiu sú uvedené v tabuľke. 10-13 prevzaté od D. Coopera a J. Schmidtkeho (1987).

V mnohých otázkach lekárskej praxe teda genetické inžinierstvo, ako sa vyvíja a zdokonaľuje, určite dosiahne ešte pôsobivejšie úspechy. Teoreticky zostáva jedinou metódou etiologickej liečby rôznych ľudských chorôb, v genéze ktorých je tak či onak „zastúpená“ dedičnosť. V boji proti úmrtnosti a invalidite z dedičných chorôb treba využiť všetky sily a prostriedky medicíny.

PREVENCIA KONGENITÁLNEJ PATOLÓGIE U ŽIEN Z VYSOKO RIZIKOVEJ SKUPINY

Problém boja proti ľudskej vrodenej patológii v súvislosti s jej medicínskym a sociálno-ekonomickým významom priťahuje mimoriadne veľkú pozornosť odborníkov. Pokračujúci nárast frekvencie vrodených chýb (až 6-8 % u novorodencov vrátane mentálnej retardácie) a predovšetkým tie, ktoré drasticky znižujú životaschopnosť človeka a možnosť jeho sociálnej adaptácie, viedli k vytvoreniu radu zásadne nových metód prevencie týchto porúch.

Hlavným spôsobom boja proti vrodeným ochoreniam je ich prenatálna diagnostika pomocou špeciálnych drahých metód a ukončenie tehotenstva v prípade ochorenia alebo defektu. Je celkom zrejmé, že okrem vážnej psychickej traumy, ktorá je matke spôsobená, si táto práca vyžaduje značné materiálne náklady (pozri nižšie). V súčasnosti je v zahraničí všeobecne uznávané, že zo všetkých hľadísk je oveľa „výnosnejšie“ ani nie tak včas diagnostikovať tehotenstvo s abnormálnym plodom, ale predísť tomu, aby k takému tehotenstvu vôbec nedošlo. Za týmto účelom sa realizuje množstvo medzinárodných programov na prevenciu najzávažnejších typov vrodených anomálií - tzv. defekty neurálnej trubice - absencia mozgu (anencefália), spina bifida s herniou miechy (chrbtica bifida) a ďalšie, ktorých frekvencia sa v rôznych regiónoch sveta pohybuje od 1 do 8 na 1000 novorodencov. Je veľmi dôležité zdôrazniť nasledovné: 5 až 10 % matiek, ktoré porodili takéto deti, má abnormálne potomstvo z nasledujúceho tehotenstva.

V tejto súvislosti je hlavnou úlohou týchto programov zabrániť opätovnému výskytu abnormálnych detí u žien, ktoré už mali dieťa s malformáciami v predchádzajúcom tehotenstve. To sa dosiahne nasýtením ženského tela niektorými fyziologicky aktívnymi látkami. Najmä štúdie uskutočnené v niektorých krajinách (Veľká Británia, Československo, Maďarsko atď.) ukázali, že užívanie vitamínov (najmä kyseliny listovej) v rôznych kombináciách pred počatím a v prvých 12 týždňoch tehotenstva znižuje frekvenciu opakovaných pôrodov. deti s defektmi neurálnej trubice od 5 – 10 % do 0 – 1 %

1. Andreev I. O favisme a jeho etiopatogenéze//Moderné problémy fyziológie a patológie detstva. - M.: Medicína, 1965. - S. 268-272.
2. Annenkov GA Dietoterapia dedičných metabolických chorôb//Vopr. výživa. - 1975. - č. 6. - S. 3-9.
3. Annenkov GA Genetické inžinierstvo a problém liečby ľudských dedičných chorôb//Vestn. ZSSR AMS. - 1976. - Číslo 12. - S. 85-91.
4. Barashnev Yu. I., Veltishchev Yu. E. Dedičné metabolické ochorenia u detí. - L.: Medicína, 1978. - 319 s.
5. Barashnev Yu.I., Rozova IN, Semyachkina AN Úloha vitamínu Be v liečbe detí s dedičnými metabolickými poruchami//Vopr. výživa. - 1979. - č. 4. - S. 32-40.
6. Barashnev Yu.I., Russu G.S., Kazantseva L. 3. Diferenciálna diagnostika vrodených a dedičných chorôb u detí. - Kišiňov: Shtiintsa, 1984. - 214 s,
7. Barashneva S. M., Rybakova E. P. Praktická skúsenosť organizácia a aplikácia diétnej liečby dedičných enzymopatií u detí//Pediatria. - 1977. - č. 7. - S. 59-63.
8. Bochkov N.P. Ľudská genetika. - M.: Medicína, 1979. - 382 s.
9. Bochkov N. P., Lilyin E. T., Martynova R. P. Twin method//BME. - 1976. - T. 3. - S. 244-247.
10. Bochkov N. P., Zakharov A. F., Ivanov V. P. Lekárska genetika. - M .: Medicína, 1984. - 366 s.
11. Bochkov N. P. Prevencia dedičných chorôb//Klin. med. - 1988. - č. 5. - S. 7-15.
12. Bulovskaya LN, Blinova NN, Simonov NI et al Fenotypové zmeny v acetylácii u pacientov s nádorom//Vopr. oncol. - 1978. - T. 24, č. 10. - S. 76-79.
13. Veltishchev Yu.E. Moderné možnosti a niektoré vyhliadky na liečbu dedičných chorôb u detí//Pediatria. - 1982. - Č. P. -S. 8-15.
14. Veltishchev Yu. E., Kaganova S. Yu., Talya VA Vrodené a dedičné choroby pľúc u detí. - M.: Medicína, 1986. - 250 s.
15. Genetika a medicína: Výsledky XIV. medzinárodného kongresu genetiky / Ed. N. P. Bochkovej. - M.: Medicína, 1979.- 190 s.
16. Gindilis V. M., Finogenova S. A. Heritability of the Characteristics of human finger and palmar dermatoglyphics // Genetics. - 1976. - V. 12, No. 8. - S. 139-159.
17. Hoffman-Kadoshnikov P. B. Biologické základy lekárskej genetiky. - M.: Medicína, 1965. - 150 s.
18. Grinberg K. N. Pharmacogenetics//Journal. All-Union. chem. o-va. - 1970. - T. 15, č. 6. - S. 675-681.
19. Davidenkov SN Evolučné genetické problémy v neuropatológii. - L., 1947. - 382 s.
20. Davidenková E. F., Lieberman I. S. Klinická genetika. - L.: Medicína, 1975. - 431 s.
21. Davidenková E. F., Schwartz E. I., Rozeberg O. A. Ochrana biopolymérov umelými a prírodnými membránami v probléme liečby dedičných chorôb//Vestn. ZSSR AMS. - 1978.- Číslo 8. - S. 77-83.
22. Javadov R. Sh. K identifikácii favizmu v Azerbajdžanskej SSR / / Azerb. med. časopis - 1966. - č. 1. - S. 9-12.
23. Dobrovská MP, Sankina NV, Yakovleva AA Stav acetylačných procesov a niektoré ukazovatele metabolizmu lipidov pri infekčnej nešpecifickej artritíde u detí//Vopr. och. mat. - 1967. - T. 12, č. 10. - S. 37-39.
24. Zamotaev IP Vedľajšie účinky liekov. - M.: TSOLIUV, 1977. - 28 s.
25. Zaslavskaya R. M., Zolotaya R. D., Lilyin E. T. Metóda dvojitých štúdií "kontrola partnerom" pri hodnotení hemodynamických účinkov nonahlasínu//Farmakol. a toxikol. - 1981. - Číslo 3.- S. 357.
26. Ignatova MS, Veltishchev Yu. E. Dedičné a vrodené nefropatie u detí. - L .: Medicína, 1978. - 255 s.
27. Idelson L.I. Poruchy metabolizmu porfyrínov na klinike. - M.: Medicína, 1968. - 183 s.
28. Kabanov M. M. Rehabilitácia duševne chorých. - 2. vyd. - L.: Medicína, 1985. - 216 s.
29. Kalinin VN Úspechy v molekulárnej genetike//Úspechy modernej genetiky a perspektívy ich využitia v medicíne. - Séria: Lekárska genetika a imunológia. - VNIIMI, 1987. - č. 2. - S. 38-48.
30. Kanajev I. I. Dvojičky. Eseje o problémoch viacpočetného tehotenstva. - M.-L.: Ed. Akadémia vied ZSSR, 1959.- 381 s.
31. Kozlova S.I. Lekárske genetické poradenstvo a prevencia dedičných chorôb//Prevencia dedičných chorôb (zborník prác)/Vyd. N. P. Bochkovej. - M.: VONTs, 1987.- S. 17-26.
32. Koshechkin V. A. Identifikácia genetických rizikových faktorov koronárnej choroby srdca a ich využitie pri klinickom vyšetrení / / Prevencia dedičných chorôb (zborník prác) / Ed. N. P. Bochkova.- M.: VONTs, 1987.- S. 103-113.
33. Krasnopolskaya KD Úspechy v biochemickej genetike// Úspechy modernej genetiky a perspektívy ich využitia v medicíne. - Séria: Lekárska genetika a imunológia. - VNIIMI, 1987. - č. 2. - S. 29-38.
34. Ladodo K. S., Barashneva S. M. Pokroky v dietoterapii v liečbe dedičných metabolických ochorení u detí//Vestn. Akadémia lekárskych vied ZSSR - 1978. - č. 3. - S. 55-60.
35. Lilyin E. T., Meksin V. A., Vanyukov M. M. Farmakokinetika sulfalénu. Vzťah medzi rýchlosťou biotransformácie sulfalénu a niektorými fenotypovými znakmi//Khim.-farm. časopis - 1980. - č. 7. - S. 12-16.
36. Lilyin E. T., Trubnikov V. I., Vanyukov M. M. Úvod do modernej farmakogenetiky. - M.: Medicína, 1984. - 186 s.
37. Lilyin E. T., Ostrovskaya A. A. Vplyv dedičnej záťaže na priebeh a účinnosť liečby chronického alkoholizmu//Sov. med. - 1988. - č. 4. - S. 20-22.
38. Medved R. I., Luganova I. S. Prípad akútnej hemolytickej anémie - favizmus v Leningradskej oblasti / / Vopr. hematol. a krvné transfúzie. - 1969. -T. 14, č. 10. - S. 54-57.
39. Pokyny pre organizáciu lekárskeho genetického vyšetrenia detí s chromozomálnymi chorobami v Bielorusku. - Minsk, 1976. - 21. r.
40. Nikitin Yu. P., Lisichenko O. V., Korobkova E. N. Klinická a genealogická metóda v lekárskej genetike. Novosibirsk: Nauka, 1983. - 100 s.
41. Základy humánnej cytogenetiky / Ed. A. A. Prokofieva-Belgovskaya. - M.: Medicína, 1969. - 544 s.
42. Pokrovsky AA Metabolické aspekty farmakológie a toxikológie potravín. - M.: Medicína, 1979. - 183 s.
43. Spirichev VB Dedičné poruchy metabolizmu a funkcie vitamínov//Pediatria. - 1975. - Číslo 7. - S. 80-86.
44. Stolin VV Sebavedomie osobnosti. - M.: Vydavateľstvo Moskovskej štátnej univerzity, 1983. - 284 s.
45. Tabolin V.A., Badalyan L.O. Dedičné choroby u detí. - M.: Medicína, 1971. - 210 s.
46. Farmakogenetika. Séria technických správ WHO, č. 524. - Ženeva, 1975. - 52 s.
47. Kholodov L. E., Lilyin E. T., Meksin V. A., Vanyukov M. M. Farmakogenetika sulfalénu. II Populačno-genetický aspekt//Genetika. - 1979. - T. 15, č. 12. - S. 2210-2214.
48. Shvarts E.I. Itogi nauki a techhniki. Ľudská genetika / Ed. N. P. Bochkovej. - M.: VINITI AN SSR, 1979.-T. 4.- S. 164-224.
49. Efroimson V.P., Blyumina M.G. Genetika oligofrénie, psychózy, epilepsie. - M.: Medicína, 1978. - 343 s.
50. Asberg M., Evans D.. Sjogvest F. Genetická kontrola plazmatických hladín nortriptilínu u človeka: štúdia predpokladu s vysokou plazmatickou koncentráciou//J. med. Genet.- 1971. - Vol. 8. - S. 129-135.
51. Beadl J., Tatum T. Genetická kontrola biochemických reakcií v neurospóre//Proc. Nat. Akad. sci. - 1941, - Sv. 27.-P.499-506.
52. Bourne J., Collier H. Somers G. Sukcinylcholínový svalový relaxant krátkeho účinku//Lancet.- 1952. - Vol. 1. - S. 1225-1226.
53. Conen P., Erkman B. Frekvencia a výskyt chromozomálnych syndrómov D-trizómia//Amer. J. hum. Genet. - 1966. - Sv. 18. - S. 374-376.
54. Cooper D., Schmidtke Y. Diagnostika genetického ochorenia pomocou rekombinantnej DNA//Hum. genet. - 1987. - Sv. 77. - S. 66-75.
55. Costa T., Seriver C.. Clulds B. Vplyv mendelovej choroby na ľudské zdravie: meranie//Amer. J. med. Genet. - 1985. - Sv. 21. - S. 231-242.
56. Drayer D., Reidenberg M. Klinické dôsledky polymorfnej acetylácie základných liečiv//Clin. Pharmacol. Ther.- 1977. - Sv. 22, N. 3. - S. 251-253.
57. Evans D. Zlepšená a zjednodušená metóda detekcie acetylátorového fenotypu//J. med. Genet - 1969. - Vol. 6, č. 4. - S. 405-407.
58. Falconer D. S. Úvod do kvantitatívnej genetiky. - Londýn: Oliver a Boyd, 1960. - 210 s.
59. Ford C. E., Hamarton J. L. Chromozómy človeka//Acta genet, et statistic, med. - 1956. - Sv. 6, N 2. - S. 264.
60. Garrod A. E. Vrodené chyby metabolizmu (Croonian Lectures)//Lancet. - 1908. - Sv. 1, č. 72. - S. 142-214.
61. Jacobs P. A., Baikie A. J. Court Brown W. M. a kol. Dôkaz o existencii ľudskej "superženy"//Lancet. - 1959. - Sv. 2. - S. 423.
62. Kaousdian S., Fabsetr R. Dedičnosť klinickej chémie u staršieho dvojčaťa//J. epidemiol. - 1987. - Sv. 4, N1, -P. 1 - 11.
63. Karon M., Imach D., Schwartz A. Afektívna fototerapia pri vrodenej neobštrukčnej, nehemolytickej žltačke//New Engl. J. Med. - 1970. - Sv. 282. - S. 377-379.
64. Lejeune J., Lafourcade J., Berger R. a kol. Trios cas de deletion du bras court d'une chromozóm 5//C. R. Acad. Sci., 1963. - Vol. 257.- S. 3098-3102.
65. Mitchcel J. R., Thorgeirsson U. P., Black M., Timbretl J. Zvýšený výskyt izoniazidovej hepatitídy v rýchlych acetylátoroch: možný vzťah k hydranizácii//Clin. Pharmacol. Ther. - 1975. - Sv. 18, č. 1. - S. 70-79.
66. Mitchell R. S., Relmensnider D., Harsch J., Bell J. Nové informácie o klinickej implikácii individuálnych variácií v metabolickom podávaní antituberkulotika, najmä izoniazidu//Transakcie z konferencie chemoterapie tuberkulózy. - Washington: Veter. Admin., 1958.- Sv. 17.- S. 77-81.
67. Moore K. L., Barr M. L. Nukleárna morfológia, podľa pohlavia, v ľudských tkanivách//Acta anat. - 1954. - Sv. 21. - S. 197-208.
68. Serre H., Simon L., Claustre J. Les urico-frenateurs dans le traitement de la goutte. Návrh 126 cas//Sem. Hop. (Paríž).- 1970.- Sv. 46, č. 50. - S. 3295-3301.
69. Simpson N. E., Kalow W. "Tichý" gén pre sérovú cholínesterázu//Amer. J. hum. Genet. - 1964. - Sv. 16, č. 7. - S. 180-182.
70. Sunahara S., Urano M., Oqawa M. Genetické a geografické štúdie o inaktivácii izoniazidu//Veda. - 1961. - Sv. 134. - S. 1530-1531.
71. Tjio J. H., Leva N. A. Počet chromozómov mužov//Hereditas. - 1956.- Sv. 42, č. 1, - str. 6.
72. Tocachara S. Progresívna ústna gangréna, pravdepodobne v dôsledku nedostatku katalázy v krvi (akatalazémia) / / Lancet.- 1952. - Vol. 2.- S. 1101.

Odoslanie dobrej práce do databázy znalostí je jednoduché. Použite nižšie uvedený formulár

Študenti, postgraduálni študenti, mladí vedci, ktorí pri štúdiu a práci využívajú vedomostnú základňu, vám budú veľmi vďační.

Hostené na http://www.allbest.ru/

GBOU SPO "Yeisk Medical College"

"Diagnostika, liečba a prevencia ľudských dedičných chorôb"

žiaci 1. ročníka

skupina 131(1)

odbor Všeobecné lekárstvo

Vasilyeva Diana Nikolaevna

ÚVOD

Podľa Svetovej zdravotníckej organizácie sa asi 2,5 % novorodencov rodí s rôznymi malformáciami. Zároveň 1,5 – 2 % z nich je spôsobených najmä nepriaznivými exogénnymi faktormi (tzv. teratogény), zvyšok je prevažne genetického charakteru. Medzi exogénne príčiny malformácií patria biologické (infekčné ochorenia: rubeola, herpes, toxoplazmóza, chlamýdiová infekcia, cytomegalovírusová infekcia), fyzikálne (všetky druhy ionizujúceho žiarenia, rádionuklidy), chemické (všetky protinádorové lieky, hormonálne prípravky, drogy).

Genetické faktory malformácií odrážajú takzvanú všeobecnú genetickú záťaž populácie, ktorá sa prejavuje u viac ako 5 % svetovej populácie. Približne 1 % genetickej záťaže pripadá na génové mutácie, 0,5 % na chromozomálne mutácie, asi 3 – 3,5 % pripadá na ochorenia s výraznou dedičnou zložkou (cukrovka, ateroskleróza, ischemická choroba srdca, niektoré nádory a pod.). Ak k tomu prirátame, že asi 40-50% ranej dojčenskej (perinatálnej) úmrtnosti a invalidity z detstva je spôsobených dedičnými faktormi a asi 30% lôžok v detských nemocniciach je obsadených deťmi s dedičnou patológiou, je bezpodmienečná potreba správnej a racionálne organizovaná včasná diagnostika vrodených a dedičných chorôb. Rozhodujúcu úlohu v tom majú ústavy lekárskej genetickej služby a predovšetkým tie oddelenia, ktoré poskytujú prenatálnu diagnostiku, ktorá umožňuje nielen stanoviť diagnózu pred narodením, ale aj zabrániť narodeniu detí s ťažkým zdravotným stavom. , neopraviteľné malformácie, so spoločensky významnými smrteľnými génovými a chromozomálnymi ochoreniami.

Lekárska genetická pomoc v Rusku, ako aj v bývalom ZSSR, je organizovaná podľa územného princípu a zahŕňa ako povinné počiatočné spojenie lekárske genetické konzultácie a pracoviská, medziregionálne (medziregionálne) medicínske genetické centrá a ako najvyššiu úroveň federálne lekárske genetické centrá. Priama prenatálna diagnostika je sústredená takmer výlučne v regionálnych, medziregionálnych a federálnych medicínskych genetických centrách.

Lekárske genetické poradenstvo a prenatálna diagnostika môžu znížiť riziko, že dieťa bude mať dedičnú chorobu, a tým znížiť celkovú záťaž patologickou dedičnosťou.

Kapitola 1. Diagnostika genetických chorôb

Existuje mnoho metód na diagnostikovanie dedičných chorôb. Diagnózu možno vykonať v ktorejkoľvek fáze vývoja dieťaťa, ale najlepšie je vopred sa informovať o prítomnosti predispozície k ochoreniu. Na tento účel bolo vytvorené obrovské množstvo lekárskych genetických konzultácií.

Ak sa dieťa už začalo vyvíjať, potom sa v tomto prípade diagnostika dedičných chorôb vykonáva na materiáli, ktorý nám dáva plod. Takéto metódy môžeme rozdeliť na invazívne a neinvazívne. Neinvazívna metóda je pre dieťa najbezpečnejšia. invazívna metóda zahŕňa odber tkanív alebo buniek plodu. To je spojené s malým rizikom, ale toto sú najinformatívnejšie metódy.

1.1 Diagnostika

1. Prenatálne (vnútromaternicové), t.j. ultrazvukovým skenovaním, rtg plodu, aminocetézou - rozbor plodovej vody s deskvamovanými fetálnymi bunkami.

2. Postnatálne (po narodení) - na základe dermatoglyfických (odtlačkov prstov) a morfologickej analýzy (vonkajšie znaky)

3. Predklinické (presymptomatické)

4. Včasná postnatálna diagnostika (identifikácia) dedičných chorôb, ktoré je možné liečiť.

Diagnóza dedičnej patológie je zložitý a časovo náročný proces. Ťažkosti spôsobuje veľké množstvo dedičných chorôb (je ich okolo 3,5 tisíca), rôznorodosť klinického obrazu každého z nich a zriedkavý výskyt niektorých foriem. A tiež tým, že dedičné choroby môžu prebiehať podobne ako tie nededičné, sprevádzať ich.

Prenatálna diagnostika (PD) dedičných a vrodených chorôb je relatívne novou oblasťou lekárskej genetiky, ktorá vznikla v 80. rokoch minulého storočia na priesečníku takých klinických vied ako pôrodníctvo, gynekológia, neonatológia, lekárska genetika, na jednej strane patofyziológia, biochémia. , cytogenetika, molekulárna biológia, genetika človeka - na druhej strane.

Prenatálna diagnostika v súčasnom štádiu vývoja nadobúda obrysy samostatného vedeckého smeru s vlastnými úlohami, metódami a predmetom skúmania. Predmetom (objektom) vedeckého štúdia PD je ľudské embryo v rôznych štádiách vnútromaternicového vývoja. Ľudské embryo je teraz dostupné pre širokú škálu štúdií a diagnostiky takmer v akomkoľvek štádiu vývoja. Metódy používané pri PD je vhodné rozdeliť na nepriame, kedy je objektom štúdie tehotná žena, a priame, kedy sa vyšetruje samotný plod. Posledne menované môžu byť invazívne (operatívne) a neinvazívne.

1.2 Priame metódy prenatálnej diagnostiky

1.2.1 Ultrazvukové skenovanie

Najčastejšou a najúčinnejšou priamou neinvazívnou metódou vyšetrenia plodu je ultrazvukové vyšetrenie (skenovanie) – ultrazvuková diagnostika (USD). Je príjemné poznamenať, že takmer všetky lekárske genetické centrá v Rusku sú vybavené dovážanými ultrazvukovými prístrojmi s vysokým rozlíšením a až 90% všetkých tehotných žien v Moskve a Petrohrade podstupuje ultrazvukové vyšetrenie počas tehotenstva. Podľa City Medical Center of St. Petersburg dokáže ultrazvuková diagnostika odhaliť až 80 % plodov s anatomickými chybami, to znamená, že táto metóda je dnes najjednoduchším a najefektívnejším spôsobom diagnostiky anatomických chýb. Je dôležité zdôrazniť, že metóda už bola testovaná na desiatkach, ak nie stovkách miliónov tehotných žien a jej absolútna neškodnosť pre matku a plod je pevne dokázaná. Žiaľ, málo vypovedá pri chromozomálnych a najmä monogénnych ochoreniach, na diagnostiku ktorých je potrebné použiť bunky samotného plodu alebo jeho provizórnych orgánov (placenta, membrány), získané pod kontrolou ultrazvuku chirurgickými metódami.

1.2.2 Invazívne (chirurgické) metódy prenatálnej diagnostiky

Dostatočne úplné informácie o karyotype embrya, biochemických a genotypových znakoch jeho buniek možno získať len na základe vhodných štúdií tkanív samotného plodu alebo jeho provizórnych orgánov (placenta, chorion). Na získanie embryonálneho materiálu v akomkoľvek štádiu tehotenstva boli vyvinuté rôzne invazívne metódy, ktoré sa široko používajú na získanie embryonálneho materiálu, a teda ľudské embryá v predimplantačných štádiách vývoja, teda počas prvých 7 dní po oplodnení, sú skutočne dostupné pre výskum. Analýzou polárnych teliesok alebo izolovaných buniek (blastomérov) drviacich embryí získaných ako výsledok umelej inseminácie mimo tela matky molekulárnymi alebo cytogenetickými metódami je možné s dostatočnou istotou určiť pohlavie plodu (čo je dôležité, ak existujú X-viazané choroby v rodine), ako aj vykonávať molekulárnu diagnostiku niektorých bežných dedičných chorôb (cystická fibróza, hemofília, syndróm fragilného X). V popredných západných centrách sa už takáto preimplantačná diagnostika vykonáva a sú evidované prípady zdravých detí narodených po takomto výkone, avšak predimplantačná diagnostika v týchto centrách je stále v štádiu vedeckého vývoja. V Rusku a krajinách SNŠ ešte nie je k dispozícii predimplantačná diagnostika dedičných chorôb. Zároveň sa v mnohých lekárskych genetických centrách krajiny v prvom aj druhom trimestri tehotenstva široko používajú invazívne metódy na získanie fetálneho materiálu. Je príznačné, že práve v Rusku v roku 1979 V.S. Rozovský a V.A. Bakharev vykonal jedny z prvých chorionových biopsií na svete (získanie placentárneho tkaniva alebo vilóznej membrány plodu) za účelom prenatálnej diagnostiky, ktoré sa však veľmi nepoužívali. Až v 80. rokoch 20. storočia, s príchodom ultrazvukových prístrojov s vysokým rozlíšením, sa začali vo veľkej miere využívať invazívne metódy odberu fetálneho materiálu.

Ďalší pokrok v oblasti invazívnych metód sa môže týkať vývoja metód biopsie iných orgánov plodu (svalov) a napokon aj riešenia problematiky získavania buniek plodu plávajúcich v krvi matky. Izolácia takýchto buniek v dostatočnom množstve z periférnej krvi matky otvára možnosť fetálnej karyotypizácie a DNA diagnostiky génových ochorení bez invazívnych zásahov. Aktívny výskum v tomto smere prebieha v pokročilých diagnostických centrách v USA, západná Európa a tiež v Rusku. Zatiaľ však nenašli široké praktické uplatnenie.

1.3 Diagnostika chromozomálnych ochorení

Je dobre známe, že všetky PD spojené s chromozomálnou patológiou predstavujú väčšinu (asi 80 – 85 %) vysokorizikových žien odoslaných na PD pomocou invazívnych metód. Preto sa taká pozornosť venuje vývoju pohodlných, účinných a spoľahlivých metód chromozomálnej (cytogenetickej) analýzy fetálnych buniek. V súčasnosti je úspešne vyriešený problém spoľahlivej cytogenetickej diagnostiky ľudského plodu takmer v akomkoľvek štádiu tehotenstva. Metodicky sú na diagnostiku chromozomálnych ochorení u plodu najvhodnejšie 10.-12. týždňov tehotenstva keď je v prípade potreby možný lekársky potrat. Chromozomálne preparáty z choriových klkov (placenta) sa priamou metódou pripravujú do 19. – 20. týždňa tehotenstva a na viac neskoršie dátumy radšej ich získavajú z kultivovaných lymfocytov z pupočníkovej krvi. Karyotypizácia kultivovaných buniek plodovej vody je možná v 13-21 týždni tehotenstva.

Počet chromozomálnych porúch zistených v skorých štádiách tehotenstva (prvý trimester) je spravidla výrazne vyšší ako v druhom. Podľa zovšeobecnených svetových údajov je účinnosť PD chromozomálnych ochorení v priemere 5% a viac ako polovica všetkých chromozomálnych porúch je spôsobená nadbytkom chromozómu 21 - Downova choroba. Jednoduché matematické výpočty ukazujú, že aj keby sa celá prenatálna diagnostika obmedzila len na Downovu chorobu, z ekonomického hľadiska by to bolo určite rentabilné.

Ďalší pokrok v smere PD chromozomálnych chorôb sa zrejme dosiahne širokým využitím metód a techník molekulárnej cytogenetiky, ktoré umožňujú diagnostikovať numerické poruchy aj na jadrách nedeliacich sa buniek a analyzovať štruktúrne prestavby chromozómov v viac detailov.

genetická liečba choroba eugenický

1.4 DNA diagnostika génových chorôb

Počet monogénnych ochorení dostupných na molekulárnu diagnostiku už presahuje 1000 a neustále rýchlo rastie. Vznikli a neustále sa zdokonaľujú všetky nové účinné a pomerne všestranné metódy DNA diagnostiky, ako napríklad metóda polymerázovej reťazovej reakcie (PCR), ktorej autorka, americká vedkyňa Kay Mullis, získala v roku 1994 Nobelovu cenu, tzv. blot hybridizačná metóda, ktorá zvečnila meno svojho tvorcu Ed. Southern (1975) a metódy sekvenovania DNA (analýza primárnej nukleotidovej sekvencie v reťazci DNA) vyvinuté P. Sangerom.

DNA diagnostika sa v krajine vykonáva len v niekoľkých federálnych medicínskych genetických centrách v Petrohrade, Moskve, Tomsku a zatiaľ ide o najčastejšie spoločensky najvýznamnejšie dedičné choroby, ktorých počet pribúda. Je tiež dôležité zdôrazniť, že metódy DNA umožňujú nielen diagnostikovať génové choroby ale aj na identifikáciu asymptomatických heterozygotných nosičov mutácií a tým na účinnú prevenciu chorôb vo vysokorizikových rodinách.

Celkovo možno v zásade považovať problém DNA diagnostiky génových, ale aj chromozomálnych ochorení za vyriešený. Jeho ďalší pokrok sa môže týkať nielen zvyšovania počtu diagnostikovaných ochorení, ale aj presunu hlavnej záťaže výskumu do skorého postnatálneho obdobia skríningu novorodencov na predispozíciu k multifaktoriálnym (polygénnym) ochoreniam, akými sú ateroskleróza, srdcová ischémia, cukrovka, niektoré nádory. a neuropsychiatrické choroby.

1.5 Biochemická diagnostika

V posledných rokoch výrazne klesá podiel biochemických metód na PD dedičných a vrodených chorôb. Dôvodom sú rozhodujúce pokroky v DNA diagnostike, ktoré umožňujú analyzovať samotný gén a nie jeho produkty, a teda umožňujú diagnostikovať na akýchkoľvek fetálnych bunkách, nielen na tých, kde daný gén pôsobí. Napriek tomu sú biochemické metódy široko používané pri PD vrodených chýb nervového systému (štúdium AFP a acetylcholínesterázy v plodovej vode), pri niektorých formách ochorení metabolizmu mukopolysacharidov a lyzozomálnych proteínov a dokonca aj pri PD cystickej fibrózy, najčastejšej monogénnej choroba. Malo by sa však poznamenať, že keď sa objasní povaha mutantného génu, pochopia sa jeho funkcie a identifikuje sa konkrétny proteín, môžu byť účinné aj priame biochemické štúdie, ako je napríklad imunochemická analýza dystrofínového proteínu v myofibrilách pri Duchennovej myodystrofii alebo analýza špecifického proteínu v lymfocytoch pri Duchennovom syndróme.fragilný chromozóm X. Existujú dôvody domnievať sa, že lacnejšie biochemické metódy dostupné pre masové použitie nájdu čoraz širšie uplatnenie pri skríningu dedičných chorôb.

Kapitola 2. Liečba dedičných chorôb

Symptomatický a patogenetický - vplyv na príznaky ochorenia (genetický defekt je zachovaný a prenášaný na potomstvo):

1) dietoterapia, ktorá zabezpečuje príjem optimálneho množstva látok v tele, čím sa zmierňujú prejavy najťažších prejavov ochorenia – napríklad demencia, fenylketonúria.

2) farmakoterapia (zavedenie chýbajúceho faktora do organizmu) - periodické injekcie chýbajúcich bielkovín, enzýmov, globulínov Rh faktora, krvná transfúzia, ktorá dočasne zlepšuje stav pacientov (anémia, hemofília)

3) chirurgické metódy - odoberanie orgánov, korekcia poškodenia alebo transplantácia (rázštep pery, vrodené srdcové chyby)

Eugenické opatrenia - kompenzácia prirodzených ľudských nedostatkov vo fenotype (vrátane dedičných), t.j. zlepšenie ľudského zdravia prostredníctvom fenotypu. Spočívajú v liečbe adaptívnym prostredím: prenatálna a postnatálna starostlivosť o potomstvo, imunizácia, transfúzia krvi, transplantácia orgánov, plastická chirurgia, diéta, medikamentózna terapia atď. Zahŕňa symptomatické a patogenetickej liečby, ale neodstraňuje úplne dedičné defekty a neznižuje množstvo mutantnej DNA v ľudskej populácii.

Etiologická liečba - vplyv na príčinu ochorenia (mala by viesť ku kardinálnej korekcii anomálií). V súčasnosti nie je vyvinutá. Všetky programy v požadovanom smere fragmentov genetického materiálu, ktoré určujú dedičné anomálie, sú založené na myšlienkach genetického inžinierstva (riadené, reverzne indukované mutácie pomocou objavu komplexných mutagénov alebo nahradením „chorého“ fragmentu chromozómu v bunke „zdravého“ prírodného alebo umelého pôvodu).

Kapitola 3. Perspektívy liečby dedičných chorôb v budúcnosti

Vedcom sa dnes podarilo zistiť len súvislosť medzi poruchami chromozomálneho aparátu na jednej strane a rôznymi patologickými zmenami v ľudskom organizme na strane druhej. K otázke budúcnosti lekárskej genetiky môžeme povedať, že diagnostika a liečba dedičných chorôb sa bude len rozvíjať. má veľký praktický význam pre klinickú medicínu. Identifikácia príčin počiatočných porúch v chromozómovom systéme, ako aj štúdium mechanizmu vývoja chromozomálnych chorôb je tiež úlohou blízkej budúcnosti a úlohou prvoradého významu, pretože vývoj efektívnymi spôsobmi prevencia a liečba chromozomálnych ochorení.

V posledných rokoch sa vďaka úspešnému rozvoju cytogenetiky, biochémie a molekulárnej biológie podarilo odhaliť chromozomálne a génové mutácie u ľudí nielen v postnatálnom období, ale aj v rôznych štádiách prenatálneho vývoja, t. prenatálna diagnostika dedičnej patológie sa stala realitou. Prenatálna (prenatálna) diagnostika zahŕňa súbor opatrení zameraných na zabránenie výskytu chorého dieťaťa v rodine. Najväčšie úspechy sa dosiahli v prenatálnej diagnostike chromozomálnych syndrómov a monogénnych ochorení, pričom predikcia patológie charakterizovanej polygénnou dedičnosťou je oveľa ťažšia. Metódy prenatálnej diagnostiky sa zvyčajne delia na invazívne a neinvazívne.

Pri použití invazívnych metód, transabdominálnych (cez brušnej steny) alebo transcervikálnym (cez vagínu a krčok maternice) odberom fetálnych buniek v rôznych štádiách tehotenstva a ich následným rozborom (cytogenetický, molekulárne genetický, biochemický atď.). Cytogenetické výskumné metódy umožňujú identifikovať chromozomálne aberácie u plodu, biochemickými metódami určiť aktivitu enzýmov alebo koncentráciu určitých metabolických produktov, molekulárno-genetická analýza dáva priamu odpoveď na otázku, či má plod patologickú mutáciu skúmaný gén. Najúčinnejšie je použitie invazívnych metód prenatálnej diagnostiky, pretože ich výsledky umožňujú s vysokou presnosťou posúdiť prítomnosť dedičnej patológie u plodu. Odber fetálneho materiálu na prenatálnu diagnostiku sa môže vykonávať v rôznych štádiách tehotenstva pod ultrazvukovou kontrolou.

Kapitola 4 Prevencia

Prevencia je neoddeliteľnou súčasťou medicíny. Sociálno-preventívne smerovanie vo veci ochrany a upevňovania zdravia ľudí zahŕňa liečebné, sanitárne, hygienické a sociálno-ekonomické opatrenia. Vytvorenie systému prevencie chorôb a eliminácie rizikových faktorov je najdôležitejšou sociálno-ekonomickou a medicínskou úlohou štátu. Alokovať individuálnu a sociálnu prevenciu. V závislosti od zdravotného stavu, prítomnosti rizikových faktorov ochorenia alebo ťažkej patológie u človeka sa zvažujú 3 typy prevencie.

Primárna prevencia je systém opatrení na predchádzanie vzniku a vplyvu rizikových faktorov vzniku ochorení (očkovanie, racionálny režim práce a odpočinku, racionálna kvalitná výživa, pohybová aktivita, zlepšenie životného prostredia a pod.).

Primárna prevencia zahŕňa sociálno-ekonomické opatrenia štátu na zlepšenie životného štýlu, životného prostredia, výchovy a pod. Preventívna činnosť je povinná pre všetkých zdravotníckych pracovníkov. Nie je náhoda, že polikliniky, nemocnice, ambulancie, pôrodnice sa nazývajú liečebné a preventívne inštitúcie.

Sekundárna prevencia je súbor opatrení na elimináciu výrazných rizikových faktorov, ktoré za určitých podmienok (zníženie imunitného stavu, preťaženie, adaptačné zlyhanie) môžu viesť k vzniku, exacerbácii alebo relapsu ochorenia. Najefektívnejšia metóda sekundárna prevencia je klinické vyšetrenie ako komplexná metóda včasného záchytu ochorení, dynamický monitoring, cielená liečba, racionálna dôsledná rekonvalescencia.

Tento termín navrhuje viacero odborníkov<третичная профилактика>ako súbor opatrení na rehabilitáciu pacientov, ktorí stratili možnosť plnohodnotne fungovať. Terciárna prevencia je zameraná na sociálnu (vytváranie dôvery vo vlastnú sociálnu vhodnosť), pracovnú (možnosť obnovenia pracovných zručností), psychologickú (obnovenie behaviorálnej aktivity jedinca) a zdravotnú (obnovenie funkcií orgánov a systémov) rehabilitáciu. .

Najdôležitejšou zložkou všetkých preventívnych opatrení je formovanie medicínskej a sociálnej aktivity obyvateľstva a postojov k zdravému životnému štýlu.

Lekárske genetické poradenstvo. Tendencia k zvýšeniu hmotnosti dedičnej a dedičnej patológie je celkom jasne vyjadrená. Výsledky populačných štúdií v posledných rokoch ukázali, že v priemere 7-8% novorodencov má nejakú dedičnú patológiu alebo malformácie. najviac najlepšia metóda vyliečením dedičnej choroby by bola korekcia patologickej mutácie normalizáciou chromozomálnej alebo génovej štruktúry. Pokusy o "spätnej mutácii" sa vykonávajú iba na mikroorganizmoch. Je však možné, že v budúcnosti génové inžinierstvo napraví chyby prírody aj u ľudí. Hlavnými spôsobmi boja proti dedičným ochoreniam sú zatiaľ zmeny podmienok prostredia, v dôsledku ktorých je rozvoj patologickej dedičnosti menej pravdepodobný, a prevencia prostredníctvom medicínskeho genetického poradenstva obyvateľstva.

Hlavným cieľom lekárskeho genetického poradenstva je znížiť frekvenciu chorôb obmedzením výskytu potomstva s dedičnou patológiou. A na to je potrebné nielen stanoviť mieru rizika chorého dieťaťa v rodinách so zaťaženou dedičnosťou, ale aj pomôcť budúcim rodičom správne posúdiť mieru skutočného nebezpečenstva.

Nasledujúce položky sú predmetom odporúčania na lekárske genetické poradenstvo:

1) pacienti s dedičnými chorobami a členovia ich rodín;

2) členovia rodín, v ktorých sa opakujú prípady ochorenia neznámej príčiny;

3) deti s malformáciami s podozrením na chromozomálne poruchy;

4) rodičia detí s preukázanými chromozomálnymi poruchami;

5) manželia s opakovanými spontánnymi potratmi a neplodnými manželstvami;

6) pacienti s narušeným sexuálnym vývojom

7) osoby, ktoré chcú uzavrieť manželstvo, ak jeden z nich alebo jeden z ich príbuzných trpí dedičnou chorobou.

Na lekárskej genetickej konzultácii sa vyšetrí pacient a zostaví sa rodokmeň. Na základe získaných údajov sa predpokladá typ dedičnosti tejto choroby. V budúcnosti sa diagnóza upresňuje buď vyšetrením chromozómovej sady (v cytogenetickom laboratóriu), alebo pomocou špeciálnych biochemických štúdií (v biochemickom laboratóriu).

Pri ochoreniach s dedičnou predispozíciou nie je úlohou lekárskeho genetického poradenstva predpovedať ochorenie u potomkov, ale určiť možnosť vzniku tohto ochorenia u príbuzných pacienta a vypracovať odporúčania, ak je potrebná liečba alebo vhodné preventívne opatrenia. Včasná prevencia zameraná na elimináciu škodlivých faktorov vyvolávajúcich vývoj ochorenia má veľký význam, najmä pri vysokej miere predispozície. K ochoreniam, pri ktorých sú takéto preventívne opatrenia účinné, patrí predovšetkým hypertenzia s jej komplikáciami, ischemická choroba srdca a cievne mozgové príhody, peptický vred a diabetes mellitus.

Takmer všetky choroby závisia od dedičnej predispozície človeka. Inými slovami, v závislosti od toho, aké znaky človek zdedil po svojich rodičoch, sa jeho šance na nakazenie určitými chorobami môžu líšiť. Medzi inými chorobami existujú také, ktoré sú úplne (alebo takmer úplne) závislé od dedičných faktorov. Tieto choroby sa nazývajú dedičné. Ak sa prijmú špeciálne opatrenia, dá sa im predísť alebo ich výskyt je menej pravdepodobný.

Kapitola 5

Podľa stupňa ohrozenia (rizika) recidívy v rodine dedičných chorôb sa delia do 3 skupín:

1. choroby s vysoký stupeň genetické riziko (1 : 4), ktoré zahŕňa ochorenia s autozomálne dominantným, autozomálne recesívnym a pohlavne viazaným typom dedičnosti;

2. choroby so stredným stupňom genetického rizika (menej ako 1:10); patria sem dedičné choroby spôsobené čerstvými mutáciami, ako aj chromozomálne choroby a choroby s polygénnym typom dedičnosti, teda významná časť vrodených deformít a dedičných chorôb, ktoré sa vyvíjajú na geneticky nepriaznivom pozadí;

3. ochorenia charakterizované nízkym rizikom recidívy resp úplná absencia riziko.

Záver

Pri hodnotení stavu prevencie dedičných chorôb vo svete a v Rusku môžeme s istotou konštatovať rozhodujúci pokrok v tejto rýchlo sa rozvíjajúcej oblasti lekárskej genetiky.

V praxi možno u nás považovať za zásadne vyriešené: 1) efektívny ultrazvukový skríning tehotných žien; 2) problém odberu fetálneho materiálu vo všetkých štádiách tehotenstva; 3) efektívna identifikácia žien vo vysoko rizikových skupinách pre narodenie detí s vývojovými chybami; 4) problém efektívnych metód diagnostiky chromozomálnych a génových ochorení u plodu.

Zároveň sú pre Rusko relevantné také problémy, ako je nedostatok programov na hromadný skríning markerových embryonálnych proteínov v krvnom sére tehotných žien; nedostatok funkčných počítačových registrov dedičných chorôb; slabé lekárske genetické vzdelanie lekárov; neúčinné lekárske genetické poradenstvo; slabá informovanosť lekárov a obyvateľstva krajiny, najmä žien, o reálnych možnostiach prenatálnej diagnostiky. Skutočné potreby konkrétneho regiónu v molekulárnej diagnostike, vrátane prenatálnej diagnostiky, nie sú známe, dokonca ani pri tých dedičných ochoreniach, pre ktoré už existujú a sú široko používané molekulárne štúdie. To často vedie k nešťastným nedorozumeniam, keď vysokorizikové rodiny, ktoré požiadali o pomoc v zahraničných centrách, dostanú odporúčanie vykonať potrebné štúdie v Rusku, kde je požadovaná diagnostika nielen celkom uskutočniteľná, ale aj bezplatná.

Prekonanie zistených nedostatkov, najmä v dôsledku nedostatočného financovania lekárskej genetiky a najmä prenatálnej diagnostiky, bude zohrávať rozhodujúcu úlohu v prevencii dedičných a vrodených chorôb, racionálnom plánovaní rodiny a zachovaní genofondu ruskej populácie. .

Literatúra k téme

1. Baranov V.S. Včasná diagnostika dedičných chorôb v Rusku: Sovrem. stav a vyhliadky // Stáž. med. recenzie. 1994. V. 2, č. 4. S. 236-243.

2. Bochkov N.P. Klinická genetika. Moskva: Medicína, 1997. 286 s.

3. Veltishchev Yu.P., Kazantseva L.Z. Klinická genetika: Význam pre pediatriu, stav a vyhliadky // Materstvo a detstvo. 1992. Číslo 8/9. s. 4-11.

4. Gorbunova V.N., Baranov V.S. Úvod do molekulárnej diagnostiky a génovej terapie dedičných chorôb. Petrohrad: Spetsliteratúra, 1997. 286 s.

5. F.A. Samsonov, "Základy genetiky a defektológie"

6. L. Berg a S.N. Davydenkov "Dedičnosť a dedičné ľudské choroby"

7. N.D. Tarasová a G.N. Lushanova "Čo vieš o svojej dedičnosti?"

8. N.I. Isaeva „O dedičnosti. Ľudské chromozomálne choroby »

9. N.P. Sokolov "Dedičné ľudské choroby"

Hostené na Allbest.ru

Podobné dokumenty

Mechanizmy vývoja dedičných chorôb. Zásady liečby dedičných chorôb. Prevencia a problémy prevencie dedičných chorôb. Klinická genetika a úloha lekárskeho genetického poradenstva. prenatálna diagnostika. Chorionická biopsia. Am

ročníková práca, pridaná 18.06.2005


Etiológia a diagnostika dedičných chorôb. Génové mutácie a zmeny v sekvencii nukleotidov v DNA, porušenie štruktúry chromozómov. Prevencia a lekárske genetické poradenstvo. Symptomatická liečba dedičných chorôb.

abstrakt, pridaný 19.12.2010


Lekárske genetické poradenstvo a prenatálna diagnostika v Rusku. Sociálno-preventívne smerovanie pri ochrane a upevňovaní zdravia ľudí. Prevencia a liečba dedičných chorôb. Stanovenie rizika dedičných chorôb.

prezentácia, pridané 2.12.2015


Molekulárny a diagnostický základ dedičných chorôb. Symptomatická, patogenetická a etiologická liečba chromozomálnych ochorení. Korekcia genetického defektu pri monogénnych ochoreniach. Potlačenie nadmernej funkcie génov a ich produktov.

prezentácia, pridaná 10.10.2013


História vývoja liečby dedičných chorôb. Symptomatické, patogenetické a etiologické prístupy k liečbe dedičných ochorení. Bioetické problémy génovej terapie. Vlastnosti diétnej terapie a liečby drogami.

abstrakt, pridaný 23.02.2013


Pojem dedičné choroby a mutácie. Genetické dedičné choroby: klinický polymorfizmus. Štúdium a možná prevencia následkov ľudských genetických defektov ako predmet lekárskej genetiky. Definícia chromozomálnych chorôb.

test, pridané 29.09.2011


Klasifikácia a diferenciácia dedičných chorôb. Genetické a chromozomálne choroby, choroby s dedičnou predispozíciou. Genetické mapy človeka, liečba a prevencia niektorých dedičných chorôb. Popis hlavných chorôb.

prezentácia, pridané 16.11.2011


Dedičné choroby spôsobené chromozomálnymi a génovými mutáciami. Rizikové faktory pre dedičné ochorenia. Prevencia a lekárske genetické poradenstvo. Symptomatická liečba dedičných chorôb. Korekcia genetického defektu.

prezentácia, pridané 12.03.2015


Klinické charakteristiky génových a chromozomálnych mutácií. Štúdium dedičných patológií a chorôb: fenylketonúria, cystická fibróza, kosáčikovitá anémia. Patau, Downov a Edwardsov syndróm ako genómové mutácie. Liečba dedičných chorôb.

abstrakt, pridaný 14.08.2013


Hlavné príznaky dedičnej patológie. Hodnotenie spoločných znakov klinických prejavov dedičných chorôb. Downova choroba, neurofibromatóza, achondroplázia, Huntingtonova chorea. Biochemické, imunologické a enzýmové imunoanalytické metódy.

Vzhľadom na nedostatočnú znalosť patogenetických mechanizmov mnohých dedičných ochorení a v dôsledku toho nízku účinnosť ich liečby je mimoriadne dôležité zabrániť pôrodu pacientov s patológiou.

Prvoradé je vylúčenie mutagénnych faktorov, predovšetkým radiačných a chemických, vrátane vplyvu farmakologických prípravkov. Je mimoriadne dôležité viesť zdravý životný štýl v najširšom zmysle slova: pravidelne sa venovať telesnej kultúre a športu, racionálne sa stravovať, eliminovať negatívne faktory ako fajčenie, pitie alkoholu, drogy, toxické látky. Koniec koncov, mnohé z nich majú mutagénne vlastnosti.

Prevencia dedičných chorôb zahŕňa celý rad opatrení jednak na ochranu genetického fondu človeka zamedzením vystavenia genetickému aparátu chemickým a fyzikálnym mutagénom, ako aj na zabránenie pôrodu plodu, ktorý má defektný gén určujúci konkrétnu dedičnú chorobu.

Druhá úloha je obzvlášť náročná. Na záver o pravdepodobnosti výskytu chorého dieťaťa v danom páre je potrebné dobre poznať genotypy rodičov. Ak je jeden z manželov chorý na jednu z dominantných dedičných chorôb, riziko, že bude mať v tejto rodine choré dieťa, je 50%. Ak sa fenotypicky zdravým rodičom narodilo dieťa s recesívnou dedičnou chorobou, riziko znovuzrodenia postihnutého dieťaťa je 25 %. Ide o veľmi vysoký stupeň rizika, preto je ďalšie rodenie detí v takýchto rodinách nežiaduce.

Problematiku komplikuje fakt, že nie všetky choroby sa prejavujú už v detskom veku. Niektoré začínajú v dospelosti, v plodnom veku, ako napríklad Huntingtonova chorea. Preto tento subjekt ešte pred zistením choroby mohol mať deti bez podozrenia, že medzi nimi môžu byť v budúcnosti pacienti. Preto už pred manželstvom je potrebné pevne vedieť, či tento subjekt nie je nositeľom patologického génu. Toto je potvrdené štúdiom rodokmeňov manželských párov, podrobným vyšetrením chorých členov rodiny, aby sa vylúčili fenokópie, ako aj klinickými, biochemickými a elektrofyziologickými štúdiami. Je potrebné vziať do úvahy kritické obdobia, v ktorých sa konkrétne ochorenie prejavuje, ako aj penetráciu konkrétneho patologického génu. Na zodpovedanie všetkých týchto otázok je potrebná znalosť klinickej genetiky.

Základné princípy liečby: vylúčenie alebo obmedzenie produktov, ktorých premena v organizme v neprítomnosti potrebného enzýmu vedie k patologickému stavu; substitučná terapia s nedostatkom enzýmu v tele alebo s normálnym konečným produktom skreslenej reakcie; indukcia deficitných enzýmov. Veľký význam sa pripisuje faktoru včasnosti terapie. Terapia sa má začať skôr, ako sa u pacienta vyvinú závažné poruchy v prípadoch, keď sa pacient ešte narodil fenotypicky normálny. Niektoré biochemické defekty sa môžu vekom alebo v dôsledku zásahu čiastočne kompenzovať. Do budúcnosti sa veľké nádeje vkladajú do genetického inžinierstva, čo znamená cielený zásah do štruktúry a fungovania genetického aparátu, odstránenie alebo korekciu mutantných génov, ich nahradenie normálnymi.

Zvážte metódy terapie:

Prvou metódou je diétna terapia: vylúčenie alebo pridanie určitých látok do stravy. Ako príklad môžu slúžiť diéty: s galaktozémiou, s fenylketonúriou, s glykogenózami atď.

Druhým spôsobom je náhrada látok nesyntetizovaných v tele, takzvaná substitučná liečba. Pri cukrovke sa používa inzulín. Známe sú aj ďalšie príklady substitučnej terapie: zavedenie antihemofilného globulínu pri hemofílii, gamaglobulínu pri stavoch imunodeficiencie atď.

Treťou metódou je efekt mediometózy, ktorého hlavnou úlohou je ovplyvniť mechanizmy syntézy enzýmov. Napríklad vymenovanie barbiturátov pri Crigler-Nayarovej chorobe prispieva k indukcii syntézy enzýmu glukuronyltransferázy. Vitamín B6 aktivuje enzým cystationín syntetázu a má terapeutický účinok s homocystinúriou.

Štvrtou metódou je vylúčenie z používania liekov, ako sú barbituráty na porfýriu, sulfónamidy na glukózo-6-fosfátdehydrogenázu.

Piatou metódou je chirurgická liečba. V prvom rade sa to týka nových metód plastickej a rekonštrukčnej chirurgie (rázštep pery a podnebia, rôzne kostné defekty a deformity).

Sociálno-právny aspekt prevencie niektorých dedičných chorôb a vrodené chybyľudský rozvoj

Politika štátu v oblasti prevencie niektorých dedičných chorôb a vrodených vývojových chýb u ľudí je neoddeliteľnou súčasťou štátnej politiky v oblasti ochrany zdravia občanov a je zameraná na prevenciu, včasné odhalenie, diagnostiku a liečbu fenylketonúrie, vrodených chorôb. hypotyreóza, adrenogenitálny syndróm a vrodené malformácie plodu u tehotných žien.

Politika štátu v oblasti prevencie dedičných chorôb a vrodených chýb u ľudí uvedených v tomto zákone vychádza zo zákonom ustanovených zásad ochrany verejného zdravia.

V oblasti prevencie dedičných chorôb a vrodených vývojových chýb u ľudí štát garantuje:

• a) dostupnosť pre občanov na diagnostiku fenylketonúrie, vrodenej hypotyreózy, adrenogenitálneho syndrómu, vrodených vývojových chýb plodu u tehotných žien;
• b) bezplatné vykonávanie určenej diagnostiky v organizáciách štátneho a komunálneho systému zdravotníctva;
• c) vývoj, financovanie a implementácia cielených programov na organizáciu lekárskej genetickej pomoci obyvateľstvu;
• d) kontrola kvality, efektívnosti a bezpečnosti preventívnej a liečebno-diagnostickej starostlivosti;
• e) podpora vedeckého výskumu v oblasti vývoja nových metód prevencie, diagnostiky a liečby dedičných chorôb a vrodených vývojových chýb u ľudí;
• f) začlenenie problematiky prevencie dedičných chorôb a vrodených chýb u ľudí do štátnych vzdelávacích štandardov pre prípravu zdravotníckych pracovníkov.
• 1. Občania pri vykonávaní prevencie dedičných chorôb a vrodených chýb u ľudí uvedených v tomto zákone majú právo:
  • a) získavanie včasných, úplných a objektívnych informácií od zdravotníckych pracovníkov o potrebe preventívnej, liečebnej a diagnostickej starostlivosti a následkoch jej odmietnutia;
  • b) poskytovanie preventívnej pomoci s cieľom predchádzať dedičným ochoreniam uvedeným v tomto zákone u potomkov a pri narodení detí s vrodenými chybami;
  • c) zachovávať mlčanlivosť o zdravotnom stave, diagnóze a iných informáciách získaných pri jeho vyšetrení a liečbe;
  • d) bezplatné lekárske prehliadky a vyšetrenia v štátnych a obecných inštitúciách, zdravotníckych organizáciách;
  • e) bezplatné poskytovanie liekov v prípade fenylketonúrie.
• 2. Občania sú povinní:
  • a) starať sa a zodpovedať za svoje zdravie, ako aj za zdravie svojich potomkov;
  • b) ak sa v rode alebo rodine vyskytujú dedičné choroby, ktoré vedú k invalidite a úmrtnosti, včas kontaktovať lekársku genetickú službu;
  • c) dodržiavať lekárske predpisy a odporúčania na predchádzanie pôrodu detí s dedičnými chorobami.

Zodpovednosti zdravotníckych pracovníkov

Od lekárov sa vyžaduje, aby:

• a) dodržiavať profesionálnu etiku;
• b) zachovávať dôvernosť informácií o dedičných chorobách pacienta;
• c) vykonávať činnosti na diagnostiku, zisťovanie, liečbu fenylketonúrie, vrodenej hypotyreózy, adrenogenitálneho syndrómu u novorodencov, lekárske vyšetrenie novorodencov, ako aj na diagnostiku vrodených vývojových chýb plodu u tehotných žien.

ZÁŤAŽ DEDIČNEJ PATOLÓGIE V ZDRAVOTNÍCKYCH A SOCIÁLNYCH ASPEKTOCH

Každá rodina sníva o zdravých deťoch. Toto sa stáva obzvlášť dôležité po narodení chorého dieťaťa. Pokles počtu detí v rodinách vo vyspelých krajinách robí optimálny výsledok každého tehotenstva mimoriadne dôležitý. V tomto zmysle by prevencia dedičných chorôb mala zaujať popredné miesto v práci lekára aj v systéme zdravotnej starostlivosti.

Je známe, že všetka dedičná patológia je určená množstvom mutácií, novo vznikajúcich a zdedených z predchádzajúcich generácií. Účinky mutačného procesu pre ľudské populácie sú vyjadrené v evolučno-genetických, medicínskych a sociálnych aspektoch. Evolučné a genetické dôsledky mutačného procesu (vyvážený polymorfizmus, letalita) sú diskutované v kap. 1.

Lekárske dôsledky mutovaného nákladu - zvýšená potreba lekárskej starostlivosti a skrátená dĺžka života chorý.

Lekárska pomoc ľuďom s dedičnými chorobami v polyklinických podmienkach sa poskytuje 5-6 krát častejšie ako ľuďom bez takejto patológie. V detských všeobecných nemocniciach tvoria 10 až 20 % pacientov deti s dedičnou patológiou, čo je 5-10 krát viac ako frekvencia takýchto pacientov v populácii. Častejšie návštevy lekára u ľudí s dedičnou patológiou sú celkom pochopiteľné, rovnako ako ich dlhšia hospitalizácia. Po prvé, samotná choroba si vyžaduje veľké množstvo lekárskej starostlivosti a niekedy aj trvalú liečbu. Po druhé, dedičné ochorenie nevylučuje popáleniny, traumu, infekčné choroby. Práve naopak, oni

* Opravené a doplnené za účasti Ph.D. med. Vedy T.I. Subbotina.

sa vyskytujú častejšie, prebiehajú závažnejšie a trvajú dlhšie v dôsledku menšej schopnosti udržiavať biochemickú, imunitnú a hormonálnu homeostázu u pacientov s dedičnou patológiou.

V zovšeobecnenej forme sú zdravotné dôsledky vrodených malformácií a dedičných chorôb uvedené v tabuľke. 11.1.

Tabuľka 11.1. Dôsledky vrodených anomálií rôzneho typu vo vyspelých krajinách (podľa materiálov Svetovej zdravotníckej organizácie)

Očakávaná dĺžka života pacientov s dedičnou patológiou závisí nielen od samotnej choroby, ale aj od úrovne lekárskej starostlivosti. Hoci presné výpočty ešte nie sú urobené, pre krajiny s dobre rozvinutým zdravotným systémom možno s veľkou istotou predpokladať, že minimálne 50 % všetkých pacientov s dedičnými chorobami zomiera v detstve. V Kanade sa uskutočnilo komplexné hodnotenie očakávanej dĺžky života u všetkých pacientov s dedičnou patológiou (s rôznym vekom nástupu ochorení a ich rôznou závažnosťou). Ukázalo sa, že je to o 20 rokov menej ako celoštátny priemer (50 rokov namiesto 70).

O spoločenskom a medicínskom význame prevencie dedičných chorôb svedčí vysoká miera invalidity pacientov a ekonomické náklady na ich údržbu. Takíto pacienti zostávajú dlhé roky postihnutí, nedokážu sa o seba postarať. V internátnych školách pre zdravotne postihnuté deti sa priemerné mesačné výdavky na dieťa rovnajú priemernej mesačnej mzde v krajine. Takéto deti sa na internátoch dožívajú v priemere až 10 rokov. Z 1 milióna novorodencov je približne 5000 kandidátmi na dlhoročné ťažké postihnutie od detstva.

Spolu s medicínskym a spoločenským významom prevencie dedičných chorôb je rovnako dôležitá psychologické aspekty v rodine s chorým dieťaťom. Závažnosť a progresia priebehu ochorenia vytvárajú, ako ukazujú pozorovania, psychické napätie aj vo veľmi blízkych rodinách. Manželia alebo príbuzní zisťujú (alebo tušia), kto môže za narodenie chorého dieťaťa. Na preloženie dieťaťa na internát (odmietnutie dieťaťa) majú rodinní príslušníci rôzne názory, najmä ak bývalo u rodičov. Neustála starostlivosť o choré dieťa si vyžaduje veľké materiálne náklady, morálnu a fyzickú silu, čo tak či onak vedie ku konfliktom. K úzkosti o choré dieťa sa pripája strach z možnej choroby u iných detí.

Hoci sú dedičné choroby z filistínskeho hľadiska zriedkavé, život konkrétnej rodiny sa sústreďuje na choré dieťa.

Nakoniec je diktovaná potreba predchádzať dedičným chorobám populačné vzorce ich distribúcie. So zlepšením lekárskej starostlivosti budú pacienti nielen žiť dlhšie, čím sa automaticky zvyšuje počet pacientov s dedičnou patológiou v populácii, ale aj preniesť mutácie na ďalšie generácie. Napríklad za posledných 100 rokov sa v Anglicku zvýšila frekvencia mutantného génu, ktorý spôsobuje vrodenú stenózu pyloru. Operácia prerezania pyloru zmenila túto anomáliu z rozsudku smrti na jazvu na brušnej stene. Nosiči mutantného génu (po operácii už nie sú chorí v užšom slova zmysle) opúšťajú potomkov, z ktorých niektorí majú aj mutantný gén a v populácii sa v dôsledku mutačného procesu objavujú ďalšie prípady ochorenia.

V súvislosti s plánovanou veľkosťou rodiny (spravidla 1-3 deti) sa rozdiel v počte detí u zdravých a dedične zaťažených manželov do značnej miery vyrovnáva (reprodukčná kompenzácia). Prirodzený výber prestáva regulovať počet potomkov. V dedične zaťažených rodinách je viac tehotenstiev (je zrejmé, že niektoré tehotenstvá sa končia smrťou potomkov v ktoromkoľvek štádiu vnútromaternicového vývoja), no počet živých detí je rovnaký ako v nezaťažených rodinách. Niektoré z týchto detí sú heterozygotné, výsledkom čoho je umelo udržiavaná zvýšená úroveň reprodukcie mutantných alel.

GENETICKÉ ZÁKLADY PREVENCIE DEDIČNEJ PATOLÓGIE

Všeobecné ustanovenia

Z preventívneho hľadiska je vhodné rozdeliť všetky dedičné patológie do 3 kategórií:

Novovznikajúce mutácie (predovšetkým sú to aneuploidie a ťažké formy dominantných mutácií);

Zdedené z predchádzajúcich generácií (genetických aj chromozomálnych);

Choroby s dedičnou predispozíciou. Existujú 3 typy prevencie dedičnej patológie.

Primárna prevencia

Primárna prevencia sa chápe ako úkony, ktoré by mali zabrániť počatiu chorého dieťaťa; je to plánovanie plodenia a zlepšovanie životného prostredia človeka.

Plánovanie pôrodu obsahuje 3 hlavné položky:

Optimálny reprodukčný vek, ktorý je pre ženy 21-35 rokov (skoršie alebo neskoré tehotenstvo zvyšuje pravdepodobnosť narodenia dieťaťa s vrodenou patológiou a chromozomálnymi chorobami) (pozri obr. 5.29);

Odmietnutie pôrodu v prípadoch vysokého rizika dedičnej a vrodenej patológie (pri absencii spoľahlivých metód prenatálnej diagnostiky, liečby, adaptácie a rehabilitácie pacientov);

Odmietnutie plodenia detí v manželstvách s pokrvnými príbuznými a medzi dvoma heterozygotnými nosičmi patologického génu.

Zlepšenie biotopučloveka by mali smerovať najmä k prevencii novovznikajúcich mutácií prostredníctvom prísnej kontroly obsahu mutagénov a teratogénov v životnom prostredí. Je to dôležité najmä pre prevenciu celej skupiny somatických genetických ochorení (vrodené vývojové chyby, zhubné novotvary, stavy imunodeficiencie a pod.).

Sekundárna prevencia

Sekundárna prevencia zahŕňa potrat s vysokou pravdepodobnosťou ochorenia plodu alebo prenatálne

diagnostikovaná choroba. Prerušiť tehotenstvo je možné len v stanovených lehotách a so súhlasom ženy. Základom eliminácie embrya alebo plodu je dedičné ochorenie.

Prerušenie tehotenstva nie je najlepším riešením, ale zatiaľ je to jediná metóda sekundárnej prevencie najťažších a smrteľných genetických chýb.

Terciárna prevencia

Pod terciárnou prevenciou sa rozumie dedičná patológia korekcia prejavu patologických genotypov. Dá sa to aj nazvať normokopírovanie, keďže s patologickým genotypom sa snažia získať normálny fenotyp.

Terciárna prevencia sa vykonáva ako pri dedičných ochoreniach, tak (najmä často) pri ochoreniach s dedičnou predispozíciou. S jeho pomocou môžete dosiahnuť úplnú normalizáciu funkcií alebo znížiť závažnosť patologického procesu. Pri niektorých formách dedičnej patológie sa môže zhodovať s terapeutickými opatreniami vo všeobecnom lekárskom zmysle.

Je možné zabrániť vzniku dedičného ochorenia (normcopying) in utero alebo po pôrode.

Pri niektorých dedičných ochoreniach je možná vnútromaternicová liečba (napríklad pri Rh inkompatibilite, niektorých acidúriách, galaktozémii).

Rozvoju ochorenia možno v súčasnosti predchádzať korekciou (liečbou) po narodení pacienta. Typickými príkladmi chorôb, pri ktorých je účinná terciárna prevencia, sú galaktozémia, fenylketonúria, hypotyreóza (pozri nižšie) atď. Napríklad celiakia sa prejavuje začiatkom doplnkovej výživy. Základom ochorenia je neznášanlivosť lepku. Vylúčenie tohto proteínu z potravy úplne zaručuje zbavenie sa najťažšej patológie gastrointestinálneho traktu.

Prevencia dedičných chorôb a chorôb s dedičnou predispozíciou by mala zahŕňať niekoľko etáp a mala by sa vykonávať na úrovni populácie. Moderné predstavy o dedičnej patológii a metodologické možnosti umožňujú prevenciu na rôznych úrovniach ontogenézy. Ich charakteristiky a cieľové nastavenia sú uvedené v tabuľke. 11.2.

Tabuľka 11.2. Charakteristika hlavných typov populačno-genetických preventívnych programov

Ako je možné vidieť z tabuľky. 11.2, preventívne opatrenia sa môžu vykonávať pred počatím a končia sa všeobecným prieskumom populácie. V tomto prípade je žiaduce použiť súčasne dva zásadne odlišné prístupy: rodinu a obyvateľstvo. Každý z týchto prístupov má svoje vlastné riešenia a obmedzenia.

Moderným základom prevencie dedičných patológií je teoretický vývoj v oblasti molekulárnej podstaty dedičných chorôb, mechanizmov a procesov ich vývoja v pre- a postnatálnom období, zákonitosti konzervácie mutácií (a niekedy aj šírenia) v r. rodín a populácií, ako aj štúdium procesov výskytu a tvorby mutácií v zárodočných a somatických bunkách.

Z genetického hľadiska existuje 5 prístupov k prevencii dedičnej patológie, ktoré sú uvedené nižšie.

Kontrola génovej expresie

V polovici 20-tych rokov XX storočia. v experimentoch boli objavené javy penetrancie a expresivity, ktoré sa čoskoro stali predmetom štúdia lekárskej genetiky. Bolo to uvedené vyššie

N.K. Koltsov sformuloval pojem „eufenika“, pod ktorým chápal formovanie dobrých vlastností alebo nápravu bolestivých prejavov dedičnosti u človeka vytváraním vhodných podmienok (lieky, strava, výchova a pod.). Tieto myšlienky sa začali realizovať až v 60. rokoch 20. storočia, keď sa hromadili informácie o primárnych produktoch patologického génu a molekulárnych mechanizmoch patogenézy dedičných chorôb. Poznaním mechanizmov pôsobenia patologických génov je možné vyvinúť metódy na ich fenotypovú korekciu, inými slovami, zvládnuť penetráciu a expresivitu.

Ako veda napreduje, zhromažďujú sa informácie o metódach prevencie dedičnej patológie v rôznych štádiách ontogenézy - o terapeutických alebo diétnych účinkoch. Klinickým príkladom kontroly génovej expresie, ktorý už prešiel dlhodobým praktickým testom, je prevencia následkov fenylketonúrie, galaktozémie a vrodenej hypotyreózy. Klinický obraz týchto ochorení sa tvorí už vo včasnom postnatálnom období, a preto je princíp terciárnej prevencie pomerne jednoduchý. Ochorenie musí byť diagnostikované do niekoľkých dní po narodení, aby sa okamžite nasadila profylaktická liečba, ktorá zabráni rozvoju patologického fenotypu (klinický obraz). Normcopying možno dosiahnuť diétnymi (s fenylketonúriou, galaktozémiou) alebo medikamentóznymi (s hypotyreózou) metódami.

Korekcia prejavu patologických génov môže začať od embryonálneho štádia vývoja. Základy tzv prekoncepčná a perinatálna prevencia dedičných chorôb(v priebehu niekoľkých mesiacov pred počatím a pred pôrodom). Napríklad hypofenylalanínová diéta pre matku počas tehotenstva znižuje prejavy fenylketonúrie v postnatálnom období u dieťaťa. Je potrebné poznamenať, že vrodené anomálie neurálnej trubice (polygénna povaha dedičnosti) sú menej časté u detí žien, ktoré dostávajú dostatok vitamínov. Ďalšie testovanie ukázalo, že ak sú ženy liečené v priebehu 3-6 mesiacov pred počatím a počas prvých mesiacov tehotenstva hypervitamínovou (vitamíny C, E, kyselina listová) diétou, potom je pravdepodobnosť vzniku anomálií neurálnej trubice u dieťaťa výrazne znížená. . Je to dôležité pre rodiny, ktoré už majú choré deti, ako aj pre populácie s vysokou frekvenciou patologických stavov

genetické gény (napríklad pre vrodené anomálie neurálnej trubice medzi obyvateľstvom Írska). Viac informácií o problémoch predkoncepčnej prevencie reprodukčného zdravia nájdete v článku L.F. Údené na CD.

V budúcnosti sa môžu vyvinúť nové metódy vnútromaternicovej korekcie patologickej expresie génov, čo je dôležité najmä pre rodiny, v ktorých je interrupcia z náboženských dôvodov neprijateľná.

Tabuľka 11.3 uvádza príklady vrodených anomálií, pre ktoré už bola vyvinutá vnútromaternicová liečba.

Tabuľka 11.3. Príklady vnútromaternicovej liečby vrodených ochorení

Skúsenosti s prenatálnou terapiou plodov ženského pohlavia s deficitom 21-hydroxylázy môžu slúžiť ako východisko pre vývoj metód liečby iných dedičných ochorení. Liečba sa vykonáva podľa nasledujúceho plánu.

Tehotným ženám s rizikom narodenia dieťaťa s vrodenou adrenálnou hyperpláziou sa predpisuje dexametazón (20 mcg / kg) do 10. týždňa tehotenstva bez ohľadu na stav a pohlavie plodu. Dexametazón inhibuje sekréciu androgénov nadobličkami plodu. Zároveň je potrebné vykonať prenatálnu diagnostiku pohlavia plodu a DNA diagnostiku mutácií v géne (buď choriovou biopsiou alebo amniocentézou). Ak sa zistí, že mužský alebo ženský plod nie je ovplyvnený, potom sa prenatálna terapia zastaví a ak plod

samice nájdu mutácie v homozygotnom stave, potom liečba pokračuje až do pôrodu.

Prenatálna liečba nízkymi dávkami dexametazónu je nepravdepodobná vedľajšie účinky. Pri pozorovaní detí do 10 rokov neboli zistené žiadne odchýlky. Ženy, ktoré dostávajú dexametazón, pociťujú menšie vedľajšie účinky (výkyvy nálad, priberanie, vysoký krvný tlak, celkový diskomfort), no v záujme zdravia svojich dcér sú ochotné tieto nepríjemnosti znášať. Pozitívne výsledky liečby plodov ženského pohlavia s deficitom 21-hydroxylázy (adrenogenitálny syndróm) výrazne prevažujú nad negatívnymi bodmi.

Pre prevenciu chorôb s dedičnou predispozíciou je obzvlášť dôležitá a účinná terciárna prevencia založená na kontrole génovej expresie. Vylúčenie faktorov, ktoré prispievajú k rozvoju patologického fenotypu a niekedy ho spôsobujú, z prostredia je priamou cestou k prevencii takýchto ochorení.

Všetkým monogénnym formám dedičnej predispozície možno predchádzať vylúčením z prostredia manifestačných faktorov, predovšetkým farmakologických činidiel u nosičov deficitu G6PD, abnormálnej pseudocholínesterázy, mutantnej acetyltransferázy. V týchto prípadoch hovoríme o primárnej (vrodenej) intolerancii na lieky, a nie o získanom drogovom ochorení (pozri kapitolu 8).

Pre prácu v priemyselných podmienkach, ktoré vyvolávajú chorobné stavy u jedincov s mutantnými alelami (napríklad vystavenie olovu, pesticídom, oxidačným činidlám), je potrebné vyberať pracovníkov v súlade so stanovenými zásadami (pozri kapitolu 7).

Prevencia multifaktoriálnych stavov je síce náročnejšia, keďže sú spôsobené interakciou viacerých faktorov prostredia a polygénnych komplexov, napriek tomu je však pri správnej rodinnej anamnéze a molekulárno-genetickej analýze polymorfných markerov génov predispozície chorôb možné identifikovať „ slabé“ väzby v zdraví jedinca a vytvárajú priaznivé podmienky na spomalenie alebo zastavenie rozvoja multifaktoriálnej choroby (preventívna medicína). Na tomto princípe je založená prevencia hypertenzie, aterosklerózy a rakoviny pľúc.

Eliminácia embryí a plodov s dedičnou patológiou

Mechanizmy eliminácie neživotaschopných embryí a plodov boli vypracované evolučne. U ľudí ide o samovoľné potraty a predčasné pôrody. Samozrejme, nie všetky sú spôsobené menejcennosťou embrya alebo plodu; niektoré z nich súvisia s podmienkami tehotenstva, t.j. so stavom ženského tela. Rozhodne však aspoň v 50 % prípadov prerušených tehotenstiev majú plody buď vrodené chyby alebo dedičné choroby.

Eliminácia embryí a plodov s dedičnou patológiou teda nahrádza spontánny potrat ako prirodzený jav. Metódy prenatálnej diagnostiky sa rýchlo rozvíjajú, preto je tento preventívny prístup čoraz dôležitejší. Stanovenie diagnózy dedičného ochorenia u plodu je indikáciou pre ukončenie tehotenstva.

Postup prenatálnej diagnostiky a najmä ukončenie tehotenstva sa musí vykonať so súhlasom ženy. Ako už bolo spomenuté vyššie, v niektorých rodinách z náboženských dôvodov nemožno tehotenstvo prerušiť.

Prirodzený výber u ľudí počas prenatálneho obdobia umožnil americkému embryológovi J. Workanimu v roku 1978 sformulovať koncept teratanázia. Termín "teratanázia" sa vzťahuje na prirodzený proces preosievania (alebo preosievania) plodov s vrodenou patológiou. Teratanázia sa môže uskutočňovať vytvorením "netolerovateľných" podmienok pre plod s patológiou, hoci takéto stavy sú pre normálny plod celkom prijateľné. Tieto faktory, ako keby, odhaľujú patologický stav a súčasne spôsobujú smrť plodu. Niektoré experimentálne dôkazy v prospech tohto hľadiska už existujú. Vedecký vývoj môže smerovať k hľadaniu metód indukovanej selektívnej smrti plodu s patologickým genotypom. Metódy by mali byť fyziologické pre matku a absolútne bezpečné pre normálny plod.

Genetické inžinierstvo na úrovni zárodočných buniek

Prevencia dedičných chorôb môže byť najúplnejšia a najúčinnejšia, ak sa do zygoty vloží gén, ktorý funkčne nahradí mutantný. Odstránenie príčiny dedičnej choroby (toto je najzákladnejší aspekt

prevencia) znamená dosť závažnú manipuláciu s genetickou informáciou v zygote. Môžu to byť: zavedenie normálnej alely do genómu transfekciou, reverzná mutácia patologickej alely, zaradenie normálneho génu do práce, ak je zablokovaný, deaktivácia mutantného génu. Zložitosť týchto problémov je zrejmá, ale intenzívny experimentálny vývoj v oblasti genetického inžinierstva svedčí o zásadnej možnosti ich riešenia. Prevencia dedičných chorôb genetickým inžinierstvom už nie je utópiou, ale perspektívou, aj keď nie blízkou.

Predpoklady na korekciu ľudských génov v zárodočných bunkách sú už vytvorené. Možno ich zhrnúť do nasledujúcich tvrdení.

Dokončilo sa dekódovanie ľudského genómu, najmä na úrovni sekvenovania normálnych a patologických alel. Rýchlo sa rozvíja funkčná genomika, vďaka ktorej budú známe medzigénové interakcie.

Nie je ťažké získať akékoľvek ľudské gény v čistej forme na základe chemickej alebo biologickej syntézy. Je zaujímavé, že ľudský globínový gén bol jedným z prvých umelo vyrobených génov.

Boli vyvinuté metódy na začlenenie génov do ľudského genómu s rôznymi vektormi alebo v čistej forme transfekciou.

Metódy riadenej chemickej mutagenézy umožňujú vyvolať špecifické mutácie v presne definovanom lokuse (získanie reverzných mutácií - z patologickej alely na normálnu).

V experimentoch na rôznych zvieratách boli získané dôkazy o transfekcii jednotlivých génov v štádiu zygoty (Drosophila, myš, koza, prasa atď.). Zavedené gény fungujú v organizme príjemcu a sú zdedené, aj keď nie vždy podľa Mendelových zákonov. Napríklad gén pre potkaní rastový hormón, zavedený do genómu myších zygot, funguje u narodených myší. Takéto transgénne myši majú oveľa väčšiu veľkosť a telesnú hmotnosť ako bežné myši.

Prevencia genetického inžinierstva voči dedičným ochoreniam na úrovni zygot je stále slabo rozvinutá, hoci výber metód syntézy génov a spôsobov ich dodania do buniek je už dosť široký. Riešenie otázok transgenézy u ľudí dnes nespočíva len v ťažkostiach genetického inžinierstva, ale aj v etických problémoch. Hovoríme predsa o zložení nových genómov, ktoré nevznikajú evolúciou.

lucy, ale chlap. Tieto genómy sa pridajú k ľudskému genofondu. Aký bude ich osud z genetického a sociálneho hľadiska, budú fungovať ako normálne genómy, je spoločnosť pripravená akceptovať dôsledky neúspešných výsledkov? Dnes je ťažké odpovedať na tieto otázky a bez odpovedí na ne nemožno začať Klinické štúdie pretože dôjde k nezvratnému zásahu do ľudského genómu. Bez objektívneho posúdenia evolučných dôsledkov genetického inžinierstva nie je možné tieto metódy aplikovať na človeka (ani na medicínske účely v štádiu zygot). Ľudská genetika má stále ďaleko od úplného pochopenia všetkých znakov fungovania genómu. Nie je jasné, ako bude genóm fungovať po zavedení ďalšej genetickej informácie do neho, ako sa bude správať po meióze, znížení počtu chromozómov, v kombinácii s novou zárodočnou bunkou atď.

Všetky vyššie uvedené dali základ pre biomedicínskych etikov na medzinárodnej úrovni [WHO (Svetová zdravotnícka organizácia), UNESCO (Organizácia Spojených národov pre vzdelávanie, vedu a kultúru), Rada Európy], aby odporučili dočasne sa zdržať vykonávania experimentov a ešte viac. klinické skúšky.skúšky transgenézy zárodočných buniek.

Rodinné plánovanie

Pri vysokom (viac ako 20 %) riziku chorého dieťaťa a absencii prenatálnej diagnostiky sa odporúča odmietnutie mať deti. Je jasné, že takéto odporúčanie treba dať po kvalifikovanej lekárskej genetickej konzultácii, keď neexistujú metódy prenatálnej diagnostiky alebo je pre rodinu z rôznych dôvodov ukončenie tehotenstva neprijateľné.

Ako viete, príbuzenské manželstvá zvyšujú pravdepodobnosť, že sa narodí dieťa s dedičnou chorobou. Odmietnutie príbuzenských manželstiev alebo obmedzenie plodenia detí v nich možno považovať za metódu prevencie dedičnej patológie. Svedčia o tom nasledujúce skutočnosti.

Príbuzenské manželstvá na úrovni súrodencov a sesterníc preferuje aspoň 20 % svetovej populácie. Najmenej 8,4 % detí sa rodí príbuzným. Tento zvyk je bežný vo východnom Stredomorí a južnej Indii, ako aj medzi mnohými populáciami, ktoré sú kmeňové po tisíce rokov.

V USA, Kanade, Rusku, väčšine európskych krajín, v Austrálii, na Novom Zélande je frekvencia príbuzenských sobášov menej ako 1 %, v stredoázijských republikách, Japonsku, severnej Indii, juhoamerických krajinách - 1-10 %, v r. krajiny severnej Afriky, Blízkeho východu, južnej Indie - od 10 do 50 %.

Zvyk príbuzenských manželstiev v minulosti podporoval ženu a rodinu. To sa však odráža na frekvencii pôrodov detí s recesívnymi ochoreniami. U nepríbuzných rodičov je celkové riziko mŕtvo narodených detí, dojčenskej a detskej úmrtnosti, prípadne závažných vrodených vývojových chýb približne 2,5 %, riziko mentálnej retardácie sú ďalšie 3 %. Celkovo sú tieto riziká u detí manželských párov – bratrancov a sesterníc približne dvojnásobné. Ak je detská úmrtnosť v regióne vysoká, potom je tento efekt sotva badateľný, a ak je nízky, potom sa prejaví vplyv príbuzenstva vo forme vrodených vývojových chýb a chronických invalidizujúcich chorôb.

V populáciách s vysokým výskytom akejkoľvek choroby, u ktorej sa diagnostika prenášania vykonáva, je to možné odmietnutie sobášov heterozygotných nosičov.

U žien po 35 rokoch sa pravdepodobnosť, že budú mať dieťa s chromozomálnymi ochoreniami, výrazne zvyšuje (pozri kapitolu 5), u mužov - s génovými ochoreniami (tabuľka 11.4).

Tabuľka 11.4. Priemerný vek otcov pri narodení detí s autozomálne dominantnými poruchami (sporadické prípady)

Rozdiel vo veku otcov probandov a otcov v kontrolnej vzorke je v priemere 5 rokov. Dôvody tohto javu sú nejasné, ale na prevenciu dedičných chorôb je potrebné to vziať do úvahy.

teda ukončenie pôrodu pred dosiahnutím veku 35 rokov a ešte skôr je jedným z faktorov prevencie dedičných ochorení. Pri plánovaní narodenia 2-3 detí je toto obdobie pre väčšinu rodín celkom dostatočné.

ochrana životného prostredia

Ľudská dedičná variabilita sa neustále dopĺňa novými mutáciami. Novo vznikajúce spontánne mutácie vo všeobecnosti určujú až 20 % všetkých dedičných patológií. V prípade niektorých závažných dominantných foriem sú nové mutácie zodpovedné za 90 % alebo viac dedičných ochorení. Dedičné choroby spôsobené novovznikajúcimi mutáciami sa v skutočnosti nedajú predpovedať. Sú to náhodné udalosti, zriedkavé pre každý gén.

Zatiaľ nie sú predpoklady zasahovať do procesu spontánnej mutagenézy u ľudí, hoci intenzívne štúdie antimutagenézy a antiteratogenézy môžu viesť k vytvoreniu nových metód prevencie dedičných chorôb a vrodených vývojových chýb.

Spolu so spontánnou mutagenézou je u ľudí možná aj indukovaná mutagenéza (radiačná, chemická, biologická). Univerzálna povaha indukovanej mutagenézy na všetkých úrovniach organizácie dedičnosti pre všetky živé bytosti je nepochybná. Prirodzene, indukovaná mutagenéza môže slúžiť ako ďalší zdroj dedičných chorôb. Z hľadiska prevencie dedičných chorôb ju treba úplne vylúčiť.

Je potrebné zdôrazniť, že proces indukovanej mutácie nie je nebezpečný ani tak pre individuálnu prognózu, ako skôr pre populačnú prognózu. Z toho teda vyplýva vylúčenie mutagénnych faktorov z prostredia človeka je metóda populačnej prevencie dedičných chorôb.

Boli vyvinuté metódy na testovanie vonkajších faktorov na mutagenitu, možno ich zaviesť do hygienických predpisov na ochranu životného prostredia. Táto otázka je veľmi dôležitá, pretože mutagénne pôsobenie faktorov prostredia sa neprejavuje v exponovanej populácii, ale u potomstva v niekoľkých generáciách.

K ochrane životného prostredia človeka patrí aj výnimkou od nej faktory spôsobujúce ekogenetické patologické reakcie

cie. Napríklad u jedincov s xeroderma pigmentosa (homozygoti) treba vylúčiť kontakt s ultrafialovým žiarením, u jedincov s deficitom inhibítora proteáz - s prachom, u nosičov mutácie porfyrínového génu - s barbiturátmi atď.

LEKÁRSKE GENETICKÉ PORADENSTVO

Všeobecné ustanovenia

Lekárske genetické poradenstvo - špecializovaný typ lekárskej starostlivosti - je najbežnejšou metódou prevencie dedičných chorôb.

Jeho podstata spočíva v stanovení prognózy narodenia dieťaťa s dedičnou patológiou na základe aktualizovanej diagnózy, vysvetlení pravdepodobnosti tejto udalosti poradcom a pomoci rodine pri rozhodovaní o ďalšom rodení dieťaťa.

Späť na konci 20. rokov dvadsiateho storočia. S.N. Davidenkov ako prvý na svete zorganizoval lekársku genetickú konzultáciu v Inštitúte neuropsychiatrickej prevencie. Jasne formuloval úlohy a metódy medicínskeho genetického poradenstva. Rozvoj tejto oblasti prevencie a humánnej genetiky ako celku sa však v 30. rokoch takmer vo všetkých vyspelých krajinách spomalil. Bolo to spôsobené tým, že v nacistickom Nemecku používali genetické koncepty na ospravedlnenie genocídy a zaviedli nútenú sterilizáciu ako metódu „uzdravenia rasy“. Eugenická sterilizácia bola široko praktizovaná v USA, Dánsku, Švédsku a ďalších krajinách. Predovšetkým v súvislosti s eugenikou, ako aj z politických dôvodov bol v Moskve zatvorený Medikogenetický inštitút (1936).

Hoci sa v USA začali organizovať lekárske genetické konzultácie (ordinácie) už v 40. rokoch, skutočne intenzívny rozvoj takejto pomoci v r. rozdielne krajiny(vrátane Ruska a Nemecka) začala v 60-70-tych rokoch. V tom čase nastal veľký prelom v štúdiu chromozomálnej patológie a dedičných metabolických ochorení.

Termín "lekárske genetické poradenstvo" definuje dva pojmy: lekársky posudok genetika a špecializované zdravotnícke zariadenie (samostatné aj v združení).

Indikácie pre lekárske genetické poradenstvo:

Prítomnosť zistenej alebo suspektnej dedičnej choroby v rodine;

Narodenie dieťaťa s vrodenou chybou;

Oneskorený duševný alebo fyzický vývoj dieťaťa;

Opakované spontánne potraty, potraty, mŕtvo narodené deti;

Vysoké riziko fetálnej patológie podľa výsledkov biochemického skríningu markerových sérových proteínov tehotnej ženy;

Prítomnosť ultrazvukových markerov dedičnej choroby u plodu;

Vek tehotnej ženy je 35 rokov a starší;

úzko súvisiace manželstvá;

Expozícia teratogénom v prvých 3 mesiacoch tehotenstva.

V zásade je žiaduce, aby každý pár absolvoval lekárske genetické poradenstvo pred plánovaním otehotnenia (perspektívne) a samozrejme je potrebné aj po narodení chorého dieťaťa (spätne).

Funkcie genetika

Genetik vykonáva dve hlavné funkcie. Po prvé, s pomocou ďalších "úzkych" špecialistov robí diagnózu, používanie špeciálnych genetických metód v diferenciálnej diagnostike; po druhé, on určuje zdravotnú prognózu budúci (alebo už narodený) potomstvo. Lekár vždy čelí zdravotným, genetickým a deontologickým problémom; v rôznych štádiách poradenstva prevláda jedno alebo druhé.

Lekárska genetická konzultácia zahŕňa 4 fázy: diagnóza, prognóza, záver, poradenstvo. Komunikácia medzi genetikom a rodinou pacienta by mala byť dôveryhodná a priateľská.

Diagnostika

Poradenstvo začína vždy objasnením diagnózy dedičného ochorenia, od r presná diagnóza zostáva podmienkou akejkoľvek konzultácie. Pred odoslaním pacienta na lekársku genetickú konzultáciu by mal ošetrujúci lekár pomocou metód, ktoré má k dispozícii, čo najviac objasniť diagnózu a určiť účel konzultácie. Ak je potrebné dodatočne aplikovať genealogické, cytogenetické, biochemické a iné špeciálne genetické metódy (napríklad na určenie väzieb génov alebo použitie molekulárno-genetických metód a pod.), potom je pacient odoslaný na lekársku genetickú konzultáciu,

a genetik pomáha ošetrujúcemu lekárovi pri stanovení diagnózy. V tomto prípade môže byť potrebné poslať pacienta alebo jeho príbuzných na ďalšie vyšetrenie. Genetik môže zo svojej strany stanoviť iným odborníkom (neuropatológ, endokrinológ, ortopéd, oftalmológ a pod.) špecifickú úlohu – rozpoznať príznaky podozrenia na dedičné ochorenie u pacienta alebo jeho príbuzných. Samotný genetik nemôže mať také univerzálne poznatky, aby v plnej miere zabezpečil klinickú diagnostiku niekoľkých tisícok dedičných chorôb.

V prvej fáze poradenstva stojí genetik pred mnohými čisto genetickými úlohami (genetická heterogenita choroby, dedičná alebo novovzniknutá mutácia, environmentálna alebo genetická podmienenosť danej vrodenej choroby atď.).

Diagnóza je objasnená na lekárskej genetickej konzultácii pomocou genetickej analýzy. Na tento účel genetik používa klinické genealogické, cytogenetické a molekulárne genetické metódy, ako aj analýzu génových väzieb, metódy genetiky somatických buniek. Z negenetických metód sa široko používajú biochemické, imunologické a iné paraklinické metódy, ktoré pomáhajú stanoviť presnú diagnózu.

Klinická a genealogická metóda za predpokladu, že je rodokmeň starostlivo zhromaždený, poskytuje určité informácie na stanovenie diagnózy dedičnej choroby. Klinická a genealogická metóda nám umožňuje popísať prvú objavenú, novú formu ochorenia. Ak je typ dedičstva jasne vysledovaný v rodokmeni, potom je poradenstvo možné aj keď stanovená diagnóza(vlastnosti použitia klinickej genealogickej metódy a jej rozlišovacie schopnosti sú diskutované vyššie). V lekárskej genetickej konzultácii sa táto metóda používa vo všetkých prípadoch bez výnimky.

cytogenetická štúdia, ako dokazujú skúsenosti z mnohých konzultácií, používa sa minimálne v 10 % prípadov. Je to spôsobené potrebou prognózy pre potomkov so stanovenou diagnózou chromozomálneho ochorenia a potrebou spresnenia diagnózy v nejasných prípadoch s vrodenými vývojovými chybami. S týmito problémami sa často stretávame v poradenskej praxi. Spravidla sa vyšetrujú nielen probandi, ale aj rodičia.

Biochemické, imunologické a iné paraklinické metódy nie sú špecifické pre genetické poradenstvo, ale sú rovnako široko používané ako pri diagnostike nededičných chorôb. Pri dedičných ochoreniach sa často používajú rovnaké testy nielen u pacienta, ale aj u ostatných členov rodiny (zostavovanie biochemického alebo imunologického „rodokmeňa“).

V procese genetického poradenstva je často potrebné ďalšie paraklinické vyšetrenie. V takýchto prípadoch sa pacient alebo jeho príbuzní posielajú do príslušných špecializovaných inštitúcií.

Nakoniec pri lekárskej genetickej konzultácii je diagnóza objasnená genetickou analýzou všetkých získaných informácií vrátane (ak je to potrebné) údajov o väzbe génov alebo výsledkov štúdie kultivovaných buniek. Genetik musí byť vysokokvalifikovaný odborník v rôznych oblastiach lekárskej genetiky.

Prognóza pre potomkov

Po objasnení diagnózy sa určí prognóza pre potomka. Genetik formuluje genetický problém, ktorého riešenie je založené buď na teoretických výpočtoch pomocou metód genetickej analýzy a variačnej štatistiky, alebo na empirických údajoch (tabuľky empirických rizík). Je zrejmé, že obvyklé školenie lekára všeobecná prax neumožňuje kvalifikáciu takejto prognózy. Omyl lekára s nesprávnou prognózou pre rodinu môže byť fatálny: znovu sa narodí ťažko choré dieťa alebo rodina nezákonne odmietne splodiť deti.

Ak sa použije prenatálna diagnostika, riešenie genetického problému nie je potrebné. V takýchto prípadoch sa narodenie dieťaťa s ochorením nepredpovedá, ale ochorenie sa diagnostikuje u plodu.

Záver lekárskeho genetického poradenstva a rady rodičom

Záver lekárskeho genetického poradenstva a rady rodičom je možné spojiť. Záver genetika musí byť napísaný, pretože členovia rodiny sa môžu vrátiť k premýšľaniu o situácii. Zároveň je potrebné prístupnou formou slovne vysvetliť význam genetického rizika a pomôcť rodine rozhodnúť sa.

Posledné štádiá poradenstva si vyžadujú najväčšiu pozornosť. Bez ohľadu na to, ako sa zdokonaľujú metódy výpočtu rizika (empirické alebo teoretické), bez ohľadu na to, do akej miery sa úspechy lekárskej genetiky zavedú do práce konzultácií, poradenstvo bude neúčinné, ak pacienti nesprávne pochopia vysvetlenie genetika. Pomáha aj kontakt s rodinným lekárom, ktorému manželia dôverujú, preto je veľmi dôležitá koordinácia úkonov rodinného (ošetrujúceho) lekára a genetika. Napríklad, aj keď je plod diagnostikovaný v prenatálnom období, nie všetky ženy sa rozhodnú prerušiť tehotenstvo. Pri ťažkých chromozomálnych ochoreniach (trizómia 13, 18, 21) ukončí tehotenstvo 83% žien, s defektmi neurálnej trubice - 76%, s Turnerovým syndrómom - 70%, s inými formami chromozomálnych abnormalít - 30%.

Na dosiahnutie cieľa poradenstva by sa pri rozhovore s pacientmi malo brať do úvahy ich vzdelanie, sociálno-ekonomická situácia rodiny, osobnostná štruktúra a vzťah manželov. Mnohí pacienti nie sú pripravení vnímať informácie o dedičných chorobách a genetických vzorcoch. Niektorí majú tendenciu cítiť sa vinní za nešťastie, ktoré sa stalo a trpia komplexom menejcennosti, iní celkom vážne veria príbehom známych, iní prichádzajú na konzultáciu s nereálnymi požiadavkami alebo očakávaniami, pretože si nesprávne uvedomovali možnosti genetického poradenstva (niekedy aj zo strany ošetrujúceho lekára). Treba mať na pamäti, že takmer všetci manželia z poradne chcú mať dieťa (inak by poradňu nevyhľadali). Tým sa výrazne zvyšuje odborná zodpovednosť ošetrujúceho lekára aj genetika. Každé nepresné slovo môže byť interpretované v smere, v ktorom sú manželia nastavení. Ak sa manželia veľmi boja mať choré dieťa a chcú porodiť zdravé dieťa, potom každá neopatrná fráza lekára o nebezpečenstve zvyšuje strach, hoci v skutočnosti môže byť riziko malé. Naopak, túžba mať dieťa je taká silná, že aj pri veľkom riziku sa manželia rozhodnú mať deti, pretože lekár hovoril o istej pravdepodobnosti zdravého potomka.

Vyhlásenie o riziku by malo byť individuálne prispôsobené každému prípadu. V niektorých prípadoch by sme mali hovoriť o 25% pravdepodobnosti, že budeme mať choré dieťa, v iných - o 75% pravdepodobnosti, že budeme mať zdravé dieťa. Vždy však treba pacienta presvedčiť

entov v náhodné rozdelenie dedičné faktory na odstránenie pocitu viny za narodenie chorého dieťaťa. Niekedy je tento pocit veľmi silný.

Odporúča sa poslať manželov na lekárske genetické poradenstvo najskôr 3-6 mesiacov po zistení diagnózy dedičnej choroby, pretože počas tohto obdobia dochádza k adaptácii na situáciu v rodine a skôr sú vnímané akékoľvek informácie o budúcich deťoch. úboho.

Taktika genetika pri pomoci pacientom pri rozhodovaní nebola definitívne stanovená. Samozrejme, záleží od konkrétnej situácie. Hoci rozhodnutie robia sami pacienti, úloha lekára pri rozhodovaní za rodinu môže byť aktívna alebo obmedzená na vysvetlenie významu rizika. Radou pri rozhodovaní by podľa nášho názoru mal pomôcť genetik a ošetrujúci lekár (najmä rodinný lekár), keďže pri súčasnej úrovni vedomostí v oblasti genetiky medzi populáciou je pre poradcov ťažké urobiť vlastné primerané rozhodnutie.

Lekárske úlohy poradenstva sa riešia ľahšie ako sociálne a etické problémy. Napríklad pri rovnakej chorobe, s rovnakou pravdepodobnosťou chorého dieťaťa si rôzne rodinné situácie (bohatstvo, vzťahy medzi manželmi atď.) vyžadujú rôzne prístupy k vysvetleniu rizika. V každom prípade, rozhodnutie mať deti zostáva na rodine.

Organizačné záležitosti

Pri organizovaní lekárskych genetických konzultácií ako štruktúrnych pododdielov je potrebné vychádzať zo systému zdravotníctva, ktorý sa v krajine rozvinul, a brať do úvahy stupeň rozvoja medicíny vo všeobecnosti, vrátane úrovne znalostí genetiky medzi lekármi. Konzultácie fungujú ako prepojenie v existujúcom systéme zdravotnej starostlivosti o obyvateľstvo.

Vo väčšine zahraničných krajín s rozvinutým zdravotníctvom je poradenský systém 3-krokový: v jednoduchých prípadoch prognózu pre potomka určuje rodinný lekár; zložitejšie prípady idú za genetikom pracujúcim vo veľkom lekárskom stredisku; poradenstvo v zložitých genetických situáciách sa uskutočňuje v špeciálnych genetických konzultáciách. Pre zavedenie tohto všeobecne účinného systému je potrebné, aby mu každý rodinný lekár alebo ošetrujúci lekár dobre rozumel

klinická genetika a organizácia lekárskej starostlivosti o populáciu by mala byť primeraná.

Mediko-genetické konzultácie ako štrukturálne jednotky zdravotníckych zariadení môžu byť všeobecné aj špecializované.

Probandi sa obracajú na všeobecné konzultácie podľa nozologického princípu majú veľmi odlišnú patológiu. Keďže práca na objasňovaní diagnózy v konzultácii zaberá veľké miesto, rôznorodý profil ochorení probandov si vyžaduje vyšetrenie probandov aj príbuzných. V tomto smere je vhodné vytvárať genetické konzultácie na báze veľkých multidisciplinárnych lekárskych inštitúcií republikovej alebo regionálnej podriadenosti. Pacient a jeho príbuzní v tomto prípade môžu získať radu od špecialistov a v prípade potreby môžu byť hospitalizovaní. Konziliár by mal byť navyše schopný poslať na špecializované (tomografia, hormonálny profil a pod.) vyšetrenie do iných inštitúcií, ak nemocnica, na základe ktorej konzultácia funguje, takéto možnosti nemá. Úzky kontakt s ostatnými oddeleniami a ich správne podriadenie je dôležitým princípom všeobecnej lekárskej genetickej konzultácie.

Špecializované lekárske genetické konzultácie možno organizovať vo veľkých špecializovaných nemocniciach, v ktorých genetik získava skúsenosti v poradenstve pri dedičných ochoreniach jedného profilu. V zložitých prípadoch môžu všeobecné konzultácie odkázať pacientov na špecializované konzultácie.

Dve konzultácie – všeobecné a špecializované – môžu fungovať paralelne, ale nezávisle.

Medzi všeobecných konzultačných pracovníkov by mali patriť genetici, cytogenetici a biochemici-genetici. Genetik, ktorý vedie recepciu populácie, musí mať komplexné genetické vzdelanie, pretože musí riešiť širokú škálu genetických problémov. Predmetom štúdia genetika je rodina a proband je len počiatočnou osobou v tejto štúdii. Každá konzultácia si vyžaduje zber informácií o príbuzných a niekedy aj ich vyšetrenie. Záver genetika o opakovanom riziku ochorenia je určený priamo rodine, ktorá požiadala o pomoc, preto význam záveru treba vysvetliť prístupnou formou

(často niekoľko členov rodiny). To všetko trvá oveľa viac času ako príjem pacienta akýmkoľvek iným špecialistom. Vstupné vyšetrenie probanda a jeho rodičov, ako aj odber rodinnej anamnézy trvá 1 až 1,5 hodiny. Jeden genetik teda počas pracovného dňa nevidí viac ako 5 rodín.

Zo všetkých špeciálnych štúdií je najväčšia potreba cytogenetických analýz (priemerne 1 štúdia na 1 rodinu). Veľká potreba použitia cytogenetickej metódy je spôsobená odporúčaním pacientov s chromozomálnou patológiou, vrodenými malformáciami a pôrodníckou patológiou do lekárskeho genetického poradenstva. V tomto prípade sa spravidla nevyšetruje 1 osoba, ale 2 alebo 3.

Biochemické štúdie sú potrebné u približne 10 % pacientov, ktorí hľadajú radu. Toto je dosť vysoké číslo. Avšak pri širokej škále dedičných metabolických ochorení je opakované použitie tých istých biochemických metód pri konzultácii veľmi zriedkavé. Vo veľkých mestách je účelné vytvárať špecializované biochemické laboratóriá so širokými metodickými možnosťami na vyšetrenie pacientov s rôznymi metabolickými poruchami.

Genetické poradenstvo ako štrukturálne oddelenie je teda prepojením služby polikliniky, ktorá pozostáva z ambulancie genetika, procedurálnej miestnosti (odber krvi) a laboratória pre cytogenetické a skríningové biochemické štúdie. Klinické, paraklinické, molekulárne genetické, biochemické, imunologické a iné štúdie sa vykonávajú v špecializovaných laboratóriách a zdravotníckych zariadeniach, ku ktorým je pripojená konzultácia. Takéto konzultácie v nemocniciach nevylučujú organizáciu vysokošpecializovaných lekárskych genetických centier so všetkými potrebnými oddeleniami.

Analýza odporúčaní na lekárske genetické poradenstvo

Doteraz takúto špecializovanú pomoc vyhľadáva len malý počet rodín (sotva viac ako 10 %), ktoré potrebujú radu genetika. Zároveň viac ako 50% smeru

nyh o konzultácii s osobami majú nesprávne indikácie na jej vykonanie. Tento rozpor súvisí s nedostatočnou úrovňou medicínskych genetických znalostí medzi lekármi a verejnosťou as nedostatočným pochopením významu medicínskeho genetického poradenstva ako metódy prevencie dedičných chorôb zo strany organizátorov zdravotníctva.

Keďže hlavným dirigentom myšlienky lekárskeho genetického poradenstva je praktický lekár, odporúčanie na takúto konzultáciu závisí od jeho vedomostí a chápania úloh konzultácií. Povedomie obyvateľstva o problematike dedičných chorôb ovplyvňuje aj apel na medicínske genetické poradenstvo. Platnosť odvolaní však úplne závisí od kompetencie lekára.

Pomer pacientov odoslaných lekármi a sebaodporúčaní na konzultáciu značne kolíše. V rôznych konzultáciách sa podiel tých, ktorí sa prihlásili sami, pohyboval od 10 do 80 %. Závisí od toho, na koho (lekári alebo verejnosť) sa zamerala propaganda, čo do značnej miery určuje opodstatnenosť odvolaní, t.j. presná diagnóza a správne indikácie na konzultáciu.

Rozdelenie osôb, ktoré požiadali o konzultáciu, podľa skupín chorôb by malo zodpovedať relatívnej frekvencii takýchto chorôb v ľudskej populácii. Analýza nozologických odporúčaní pri konzultáciách v rôznych krajinách však ukazuje odchýlky od teoreticky očakávanej distribúcie.

Najčastejšie sa na konzultácie obracajú rodiny s deťmi s chromozomálnymi ochoreniami, vrodenými vývojovými chybami a neuropsychiatrickými ochoreniami.

Sociálne charakteristiky pacientov na rôznych konzultáciách sú rovnakého typu. Väčšina pacientov je vysokoškolsky vzdelaná a má sa dobre. Motívom vyhľadania poradenstva je túžba mať zdravé dieťa (asi 90 % opýtaných) a túžba vyliečiť choré dieťa (asi 10 % prípadov). V 50 % rodín sú konfliktné vzťahy medzi manželmi.

Účinnosť lekárskych genetických konzultácií

Cieľom genetického poradenstva v zmysle bežnej populácie je znížiť záťaž patologickou dedičnosťou a cieľom samostatnej konzultácie je pomôcť rodine osvojiť si

správne rozhodnutie o plánovaní rodiny, liečbe a prognóze zdravotného stavu pacienta. Preto je kritériom účinnosti lekárskeho genetického poradenstva v širšom zmysle zmena frekvencie patologických génov a výsledkom práce samostatnej konzultácie je zmena v správaní manželov, ktorí sa obracajú na poradenstvo v oblasti pôrodu.

Širokým zavedením medicínskeho genetického poradenstva je možné dosiahnuť určité zníženie frekvencie dedičných ochorení, ako aj zníženie úmrtnosti (najmä u detí). Prepočty ukazujú, že zo 100 konzultovaných rodín 3-5 nemá choré deti (bez konzultácie by sa narodili), napriek tomu 25-30% konzultovaných nerešpektuje rady genetika. Ak by ošetrujúci (alebo rodinní) lekári pomáhali manželom dodržiavať takéto odporúčania, potom by účinnosť lekárskeho genetického poradenstva bola ešte vyššia.

Populačné účinky lekárskeho genetického poradenstva sú vyjadrené v zmene frekvencie patologických alel. Tento ukazovateľ sa zmení len málo, pretože hlavný podiel na frekvencii génov v populáciách majú heterozygotní nosiči a ich frekvencia sa v dôsledku poradenstva prakticky nezmení. Ak sa poradcovia budú riadiť radami genetika, zníži sa iba počet homozygotných nosičov. Zníženie frekvencie závažných dominantných ochorení v populáciách v dôsledku genetického poradenstva nebude významné, pretože 80 – 90 % z nich je výsledkom nových mutácií.

Vo všetkých krajských a veľkých mestských nemocniciach by mali byť zorganizované kabinety lekárskeho genetického poradenstva. Objem lekárskeho genetického poradenstva, samozrejme, závisí od úrovne lekárskej starostlivosti v krajine.

S rozvinutou zdravotnou starostlivosťou sú skutočné potreby lekárskeho genetického poradenstva pomerne veľké. Napríklad všetky rodiny, kde sa narodili deti s vrodenými a dedičnými patológiami (asi 5% z nich), vyžadujú lekársku genetickú pomoc. V dôsledku toho bude v Rusku s odhadovaným počtom 1 500 000 pôrodov ročne takýchto rodín 75 000. Ženy nad 35 rokov, ktoré sa rozhodnú mať dieťa, potrebujú lekárske genetické poradenstvo. Ročne v Rusku porodí viac ako 70 000 žien nad 35 rokov. Ďalšie odhady konzultácií pre skoré formy kardiovaskulárnych ochorení

choroby, rakovina, nervové, duševné a iné choroby ukazujú, že každá 5-10 rodina potrebuje všeobecné alebo špecializované lekárske genetické poradenstvo.

PRENATÁLNA DIAGNOSTIKA

Všeobecné otázky

Pojem "prenatálna diagnostika" sa vzťahuje na súhrn všetkých metód vyšetrenia stavu embrya alebo plodu zameraných na identifikáciu vrodených malformácií, dedičných chorôb a akýchkoľvek iných foriem (infekčných, traumatických) chorôb, ktoré sa vyvíjajú in utero. Účelom takejto diagnostiky je zabrániť narodeniu detí s vrodenými a dedičnými chorobami. Prenatálna diagnostika ako vedecký a praktický smer vznikla v 70. rokoch minulého storočia a rýchlo napredovala, na základe úspechov genetiky a klinických odborov. Počet výkonov prenatálnej diagnostiky sa v súčasnosti pohybuje v desiatkach miliónov ročne.

Prenatálna diagnostika dedičných chorôb je komplexná, rýchlo sa rozvíjajúca oblasť medicíny, ktorá využíva ultrazvukové a chirurgické techniky (chorionbiopsia, amniocentéza a kordocentéza, fetálna svalová a kožná biopsia), ako aj laboratórne metódy (cytogenetické, biochemické, molekulárne genetické).

Starosť rodiny o zdravie nenarodeného dieťaťa (a niekedy aj neopodstatnená obava) si vyžaduje nielen posúdenie genetických a environmentálnych rizikových faktorov pre výsledok tehotenstva (lekárske genetické poradenstvo), ale aj použitie metód prenatálnej diagnostiky.

Pri organizovaní a rozvoji systému prenatálnej diagnostiky musia byť splnené nasledujúce podmienky.

Lekári si pri určovaní indikácií na výskum musia byť vedomí pravdepodobnosti falošne pozitívnych a falošne negatívnych diagnóz, alebo, inými slovami, obmedzení metódy.

Prenatálna diagnostika by mala zahŕňať dve fázy:

Prvou etapou je identifikácia a výber žien (presnejšie rodín) so zvýšeným rizikom geneticky nepriaznivého výsledku tehotenstva počas lekárskeho genetického poradenstva.

vaniya alebo primárne vyšetrenie tehotných žien vrátane použitia metód skríningovej diagnostiky; druhou fázou je objasňujúca prenatálna diagnostika. Akékoľvek metódy objasňovania diagnostiky (invazívne alebo neinvazívne, laboratórne, drahé, náročné na prácu) sa používajú iba u žien s rizikovými faktormi.

Špecialisti na prenatálnu diagnostiku (pôrodník-gynekológ, genetik, laboratórny genetik) by nemali poznať diagnostické obmedzenia metódy všeobecne, ale konkrétne vo svojom laboratóriu (ultrazvuková technika, možnosť odberu vzoriek tkanív a buniek plodu a pod.). ). Je potrebné vziať do úvahy, že vhodná laboratórna diagnostika môže byť nedostupná alebo obmedzená.

Špecialisti musia dôsledne dodržiavať normy určovania indikácií a vykonávania výkonov a laboratórnych testov, vykonávať priebežnú kontrolu kvality práce a mať aj štatistiky o výsledkoch tehotenstva a nezrovnalostiach v diagnózach (kontrola po potrate alebo po pôrode).

Dôležitosť dodržiavania všetkých vyššie uvedených podmienok je spojená nielen s medicínskymi, ale aj s deontologickými úvahami: všetky tieto otázky sa v rodine v očakávaní dieťaťa umocňujú.

Metódy prenatálna diagnostika sa delí na nepriamu a priamu.

Nepriame metódy- pôrodnícko-gynekologické, sérologické vyšetrenie, ako aj analýza embryošpecifických markerov. Tieto markery sú podstatou takzvaných sitovacích laboratórnych metód.

Priame metódy- neinvazívne alebo invazívne vyšetrenie plodu. Neinvazívny výskum sa prakticky obmedzuje na ultrazvuk, aj keď v ojedinelých prípadoch sa používa röntgen atď.. Medzi invazívne metódy patrí chorionová a placentobiopsia, amnio- a kordocentéza, biopsia tkanív plodu.

Pre každú metódu existujú indikácie a kontraindikácie, ktoré umožňujú možnosti a komplikácie. Výber metódy a všetka taktika prenatálnej diagnostiky by mala byť prísne individualizovaná v súlade s konkrétnou situáciou v rodine a stavom tehotnej ženy.

Skríning tehotných žien na základe stanovenia biochemických markerov (preosievacie metódy)

Takéto metódy umožňujú identifikovať ženy, ktoré majú zvýšené riziko, že budú mať dieťa s dedičnou alebo vrodenou chorobou. Metódy by mali byť dostupné pre široké uplatnenie a mali by byť lacné.

Samozrejme, genetické poradenstvo rodín ich preveruje na prenatálnu diagnostiku. Najlepšou možnosťou skríningu s cieľom zabrániť dedičnej patológii prostredníctvom prenatálnej diagnostiky by bolo lekárske genetické poradenstvo s genealogickou analýzou všetkých rodín plánujúcich otehotnenie. V tomto prípade by zrejme asi 10 % žien potrebovalo hlbšie vyšetrenie. Počas lekárskeho genetického poradenstva sú ženy odosielané na prenatálnu diagnostiku podľa nasledujúcich indikácií:

Vek 35 rokov a starší (muži 45 rokov a starší);

Prítomnosť prenatálne zistenej dedičnej choroby v rodine alebo v populácii;

Nepriaznivá pôrodnícka anamnéza (opakované spontánne potraty alebo narodenie dieťaťa s vrodenými chybami);

cukrovka;

epilepsia;

Infekcie u tehotnej ženy;

lieková terapia;

Kontakty s teratogénnymi faktormi.

Skríningové metódy, ktoré určujú potrebu invazívnej prenatálnej diagnostiky, zahŕňajú ultrazvuk plodu a stanovenie látok v krvnom sére tehotnej ženy, ktoré sa nazývajú markery materského séra:

koncentrácie AFP;

hladina HCG;

hladina neviazaného estriolu;

PAPP-A.

α - fetoproteín produkuje žĺtkový vak a pečeň plodu. Táto bielkovina sa vylučuje močom do plodovej vody, odkiaľ sa cez membrány plodu a placentu dostáva do krvi tehotnej ženy. Jeho obsah sa počas tehotenstva mení. Každé laboratórium by malo stanoviť štandardy z hľadiska stredného obsahu.

proteín na každý týždeň tehotenstva, pretože koncentrácie AFP kolíšu medzi zástupcami rôznych rás a v rôznych geografických oblastiach a rozloženie koncentrácií sa neriadi zákonom normálneho rozdelenia. Odchýlka od priemernej (normálnej) úrovne ukazovateľa (udávaná v jednotkách IOM - násobky mediánu) sa odhaduje pomerom množstva AFP v krvi konkrétnej ženy k priemernej hodnote (mediánu) obsahu tohto proteínu u mnohých žien s rovnakým obdobím normálneho tehotenstva. Táto metóda umožňuje podozrenie na vrodené chyby nervovej trubice a brušnej steny. Pri takejto patológii je koncentrácia AFP v krvnom sére tehotnej ženy v II trimestri výrazne vyššia ako normálne (obr. 11.1). Zvýšenie hladiny AFP sa zaznamenáva aj pri gastroschíze, omfalokéle a anomáliách obličiek.

Pretože anomálie neurálnej trubice sú v niektorých populáciách niekoľkonásobne bežnejšie ako priemer, je potrebné stanoviť hladiny AFP u všetkých tehotných žien v týchto populáciách. Indikáciou pre toto štúdium je aj zaťažený rodokmeň, t.j. prítomnosť v ňom pacienta s anomáliou neurálnej trubice v rámci III. stupňa príbuzenstva v oboch líniách manželov.

Koncentrácia AFP je znížená od 15. do 18. týždňa tehotenstva v krvi žien nosiacich plod s Downovou chorobou (obr. 11.2) alebo inými chromozomálnymi ochoreniami.

Ryža. 11.1 Koncentrácia (pozdĺž vodorovnej osi) α-fetoproteínu (AFP) v krvnom sére tehotnej ženy počas pôrodu normálneho plodu a plodu s vrodeným defektom neurálnej trubice: 1 - neovplyvnené; 2 - otvorené spina bifida; 3 - anencefália

Ryža. 11.2. Koncentrácia (pozdĺž vodorovnej osi) a-fetoproteínu (AFP) v krvnom sére tehotnej ženy počas pôrodu plodu s Downovým syndrómom: 1 - Downov syndróm; 2 - neovplyvnené

Mechanizmus tohto spojenia nie je jasný, ale o jeho existencii niet pochýb. Takýto prieskum tehotných žien dokáže odhaliť až 20 % prípadov Downovej choroby.

Neexistujú žiadne lekárske kontraindikácie na stanovenie koncentrácie AFP. Žena so zmenenou hladinou AFP je odoslaná na ďalšie vyšetrenie. Ak je koncentrácia proteínu zvýšená, potom na objasnenie diagnózy anomálie neurálnej trubice sa vykoná ultrazvuk a stanoví sa koncentrácia AFP v plodovej vode. Ak je koncentrácia proteínu nízka, potom je predpísaná cytogenetická štúdia buniek (amniocytov alebo lymfocytov) plodu.

Na zvýšenie účinnosti skríningovej diagnózy Downovej choroby pomocou analýzy AFP umožňuje stanovenie hladiny hCG v sére budúca matka. Normálne hladina hCG klesá na nízke hodnoty po prvom trimestri tehotenstva. U 68% žien nesúcich plod s chromozomálnym ochorením zostáva tento indikátor zvýšený až do pôrodu. Stredná koncentrácia hCG pri Downovom syndróme je zvýšená 2-krát alebo viackrát (obr. 11.3). Falošne pozitívne výsledky sú zriedkavé.

Úvod do programu detekcie sitka obsah nekonjugovaného estriolu v krvnom sére tehotnej ženy ďalej rozširuje diagnostické možnosti metódy, čím sa však výrazne zvyšuje relatívny počet falošne pozitívnych odpovedí. Koncentrácia tohto hormónu je oveľa nižšia

Ryža. 11.3. Koncentrácia (pozdĺž vodorovnej osi) ľudského chorionického gonadotropínu (hCG) v krvnom sére tehotnej ženy, ktorá nosí plod s Downovým syndrómom: 1 - neovplyvnená; 2 - Downov syndróm

Ryža. 11.4. Koncentrácia (pozdĺž vodorovnej osi) nekonjugovaného estriolu v krvnom sére tehotnej ženy počas tehotenstva s plodom s Downovým syndrómom: 1 - Downov syndróm; 2 - neovplyvnené

pri nosení plodu s Downovou chorobou (obr. 11.4).

Najväčšie diagnostické možnosti poskytuje kombinácia troch opísaných testov (obr. 11.5).

V posledných rokoch sa aktívne diskutuje o možnosti použitia niektorých ďalších materských sérových markerov (napríklad PAPP-A), ktorých zmena tiež úzko koreluje s trizómiou plodu už v prvom trimestri.

Počítačové programy umožňujú porovnávať výsledky a využívať získané ukazovatele s dostatočnou mierou spoľahlivosti. Spôsoby, ako zlepšiť účinnosť biochemického skríningu, nájdete v rovnomennom článku od T.K. Kashcheeva na CD.

Ryža. 11.5. Kombinácia výsledkov skríningovej biochemickej diagnostiky vrodených anomálií neurálnej trubice a Downovho syndrómu: úsečka - gestačný vek; pozdĺž osi y - analytická koncentrácia; A - nízke riziko; B - vysoké riziko; NE - nekonjugovaný estriol

Hoci o možnosti spoľahlivého neinvazívneho prenatálneho určenia patológie alebo pohlavia plodu periférnou krvou prostredníctvom predbežného obohatenia buniek alebo DNA niet pochýb, vzhľadom na vysokú cenu zostáva použitie týchto metód v medziach vedecký výskum, pozri článok A.V. Lavrovej „Fetálne bunky a voľná fetálna DNA v krvi matky v neinvazívnej prenatálnej diagnostike“ na CD.

Medzi neinvazívne metódy patrí ultrazvuk. Rádio alebo rádiografia sa používali pred 20-30 rokmi (a dokonca ani vtedy nie veľmi široko) v počiatočných štádiách prenatálnej diagnostiky. V posledných rokoch je postupne možné použiť MRI na zobrazovanie plodu. Napriek vysokému rozlíšeniu je hodnota metódy výrazne znížená v dôsledku nízkej rýchlosti tvorby obrazu (sekundy a desiatky sekúnd), čo môže vzhľadom na pohyblivosť plodu viesť k nesprávnym výsledkom.

Ultrazvuk dokáže zistiť ako vrodené chyby, tak aj funkčný stav plodu, placenty, pupočnej šnúry, membrán. Načasovanie ultrazvuku v Rusku je určené nariadením ministerstva zdravotníctva. Ide o 10. – 13., 20. – 22. a 30. – 32. týždeň tehotenstva. Ultrazvukom možno zistiť aj retardáciu rastu embrya alebo plodu od 6. do 8. týždňa tehotenstva.

Ultrazvuk možno použiť ako preosievanie, tak aj ako metódu objasňovania. V niektorých krajinách sa ultrazvuk robí pre všetky tehotné ženy. To umožňuje zabrániť narodeniu 2-3 detí s vážnymi vrodenými chybami na 1000 novorodencov, čo je približne 30% všetkých detí s takouto patológiou. Pre podrobný opakovaný ultrazvuk ako objasňujúci diagnostický postup možno rozlíšiť nasledujúce indikácie:

Identifikácia abnormalít (markerov patológie) alebo malformácií plodu počas skríningového ultrazvuku;

Nesúlad medzi veľkosťou plodu a gestačným vekom;

Narodenie predchádzajúceho dieťaťa s vrodenými chybami;

Choroby u ženy (diabetes mellitus, epilepsia, alkoholizmus atď.), Ktoré zvyšujú riziko narodenia dieťaťa s vrodenými chybami;

Vystavenie teratogénnemu faktoru (žiarenie, chemikálie, infekcie) v prvých 10 týždňoch tehotenstva;

Vrodené malformácie u jedného z manželov (alebo u príbuzných I-III stupňa príbuzenstva pozdĺž oboch manželov).

Stručný zoznam vrodených malformácií diagnostikovaných ultrazvukom v približne 80-90% prípadov je uvedený v tabuľke. 11.5. Rozsah defektov rozpoznaných touto metódou je pomerne široký. Tieto informácie by mal mať každý lekár. O možnostiach prenatálnej diagnostiky vrodených srdcových chýb sa dozviete v rovnomennom článku I.M. Volkova a spol. na CD.

Tabuľka 11.5. Vrodené malformácie diagnostikované ultrazvukom

Koniec tabuľky 11.5

Invazívne metódy

K invazívnym metódam patrila spočiatku iba fetoskopia. Teraz sa bunky a tkanivá embrya, plodu a provizórnych orgánov získavajú invazívnymi metódami v akomkoľvek období tehotenstva. Rozvoj metód odberu materiálu podnietil vznik pokročilejších metód laboratórnej diagnostiky dedičných chorôb. Invazívne metódy sa zlepšujú vo viacerých smeroch: skoršie získavanie vzoriek na výskum, viac veľký rozsah vzorky, bezpečnejšie metódy odberu vzoriek pre tehotnú ženu a plod.

K dnešnému dňu sú vo svetovej praxi dostatočné skúsenosti (milióny vyšetrených) s použitím chorionu a placentobiopsie, odberom plodovej vody (amniocentéza), biopsiou tkanív plodu, odberom krvi plodu (kordocentéza).

Chorion- A placentobiopsia sa používajú na získanie malého množstva choriových klkov alebo kúskov placenty v období od 7. do 16. týždňa tehotenstva. Výkon sa vykonáva transabdominálne alebo transcervikálne pod ultrazvukovou kontrolou (obr. 11.6, 11.7). Medzi indikáciami použitia týchto dvoch bioptických metód nie je zásadný rozdiel. Účinnosť postupu závisí od toho, ktorú metódu špecialista pozná lepšie. Hoci je chorionbiopsia technicky jednoduchá, sú potrebné dostatočné skúsenosti a neustále technické zdokonaľovanie. Dobré výsledky prijímajú pôrodníci, ktorí robia aspoň 200-400 chorionbiopsií ročne, zlyhania sú 1%. Na základe veľkého množstva materiálu (niekoľko miliónov prípadov) boli vyvodené závery o komplikáciách po chorionbiopsii. Po transcervikálnej biopsii chorionu asi 10-30% žien pociťuje mierny

Ryža. 11.6.Transabdominálny chorion alebo placentobiopsia

Ryža. 11.7.Transcervikálny chorion alebo placentobiopsia

krvácanie, veľmi zriedkavo - infekcia maternice, po transabdominálnej metóde môže 2,5% žien hroziť potratom.

Jednou z komplikácií chorionbiopsie je spontánny potrat (potrat). Celková strata plodu po chorionbiopsii je v priemere 2,5-3%, tieto čísla zahŕňajú aj frekvenciu spontánnych potratov. V skutočnosti chorionbiopsia samozrejme nespôsobuje viac ako 2% prípadov potratov.

Nepozorujú sa žiadne poruchy placenty, rast plodu, výskyt vrodených malformácií a zvýšenie perinatálnej úmrtnosti po chorionbiopsii. Niektoré centrá poznamenali, že skorá chorionbiopsia (do 8 týždňov tehotenstva) môže vyvolať priečne vrodené amputácie končatín, takzvané redukčné defekty. V tejto súvislosti (od roku 1992) sa po 8. týždni gravidity odporúča chorionová biopsia a po 11. týždni sa vykonáva placentobiopsia.

Vzorky chorionu (klkov) sú predmetom cytogenetických, molekulárno-genetických, biochemických štúdií s cieľom identifikovať dedičnú patológiu. Pri odsatí choriových klkov môžu bunky decidua maternice vstúpiť do materiálu, čo môže viesť k diagnostickým chybám. Predpokladá sa, že v 4% prípadov laboratórna diagnostika chorionových biopsií dáva falošne pozitívne výsledky (napríklad v 1,5% analýz je zaznamenaná chromozomálna mozaika, čo je mozaika chorionu a nie embrya) a niekedy ( hoci veľmi zriedkavo) - falošne negatívne výsledky. Presnosť analýz do značnej miery závisí od kvalifikácie genetického laboranta.

Amniocentéza- prepichnutie močového mechúra plodu s cieľom získať plodovú vodu s amniocytmi. Používa sa na prenatálnu diagnostiku od začiatku 70. rokov 20. storočia. S týmto postupom sme nazbierali bohaté skúsenosti. Diagnostický význam metódy je nepochybný. Zvyčajne sa výkon vykonáva v 15. – 18. týždni tehotenstva, včasná amniocentéza sa vykonáva v 12. – 15. týždni tehotenstva. Riziko tehotenských komplikácií pri amniocentéze je menšie ako pri chorionbiopsii, podľa niektorých autorov len 0,2 %. Z tohto dôvodu mnohé centrá prenatálnej diagnostiky uprednostňujú amniocentézu pred chorionbiopsiou. V prípade neúspešnej analýzy chorionových biopsií sa prenatálna diagnostika opakuje pomocou amniocentézy.

Amniocentéza sa vykonáva cez prednú brušnú stenu (transabdominálne) ženy pod ultrazvukovou kontrolou (obr. 11.8). Transcervikálna amniocentéza je možná, ale zriedka sa používa. Z amniotickej dutiny extrahujte 3-30 ml tekutiny.

Ryža. 11.8. Amniocentéza

Predtým navrhované biochemické a virologické štúdie plodovej vody nie sú veľmi informatívne pre prenatálnu diagnostiku.

Z biochemických parametrov tekutiny je diagnosticky významná len koncentrácia AFP. Hladina AFP je výrazne zvýšená pri anomáliách neurálnej trubice a defektoch v prednej brušnej stene.

Bunky sú hlavným diagnostickým materiálom pre amniocentézu. Musia sa kultivovať (trvá to 2-4 týždne) na cytogenetické aj biochemické štúdie. Iba molekulárne genetické varianty diagnostiky PCR nevyžadujú kultiváciu buniek.

Kordocentéza- vnútromaternicová punkcia ciev pupočníka na získanie krvi plodu (obr. 11.9). Načasovanie kordocentézy - 18-22 týždňov tehotenstva. Vzorky krvi slúžia na cytogenetickú (kultivujú sa lymfocyty), molekulárne genetickú a biochemickú diagnostiku dedičných chorôb.

Ryža. 11.9. Kordocentéza

Kordocentéza sa používa na diagnostiku chromozomálnych chorôb, dedičných krvných chorôb (hemoglobinopatie, zrážanlivosti krvi).

špachtle, trombocytopénia), imunodeficiencie, hematologický stav s Rh senzibilizáciou, vnútromaternicové infekcie.

Podľa multicentrickej štúdie sa výskyt komplikácií počas kordocentézy celkovo pre 16 ruských centier prenatálnej diagnostiky nezvýšil.

zvyšuje o 2 %. Prvý pokus o získanie materiálu je úspešný v 80-97% prípadov. Výhodou kordocentézy oproti amniocentéze je, že krv je vhodnejšia na štúdium ako bunky plodovej vody. Lymfocyty sa kultivujú rýchlejšie (2-3 dni) a spoľahlivejšie ako amniocyty. Molekulárne metódy rýchlej karyotypizácie v prenatálnej diagnostike nájdete na CD v rovnomennom článku od V.A. Timoshevsky a I.N. Lebedev.

Biopsia tkaniva plodu ako diagnostický postup sa vykonáva v II trimestri tehotenstva pod ultrazvukovou kontrolou.

Na diagnostiku závažných dedičných kožných ochorení (ichtyóza, epidermolýza), biopsia kože plodu s patomorfologickým (a niekedy aj s elektrónovým mikroskopom) vyšetrením materiálu. Morfologické kritériá dedičných kožných ochorení umožňujú stanoviť presnú diagnózu alebo ju s istotou odmietnuť.

Na diagnostiku svalová dystrofia Duchenne v prenatálnom štádiu vyvinul imunofluorescenčnú metódu. Na tento účel vyrábajú biopsia svalov plodu. Bioptická vzorka je ošetrená monoklonálnymi značenými protilátkami proti proteínu dystrofínu, ktorý sa u pacientov nesyntetizuje. Vhodné fluorescenčné ošetrenie zvýrazní proteín. Pri dedení patologického génu nedochádza k luminiscencii. Táto technika je príkladom diagnostiky dedičného ochorenia na úrovni primárneho génového produktu. V prípade Duchennovej myopatie poskytuje táto metóda presnejšie výsledky ako molekulárno-genetická diagnostika.

Záver

Všeobecný lekár potrebuje mať predstavu o metódach prenatálnej diagnostiky, ich možnostiach a obmedzeniach a indikáciách na odoslanie na výskum. Konkrétne načasovanie jej realizácie a výber metódy (a niekedy aj metód) určuje skupina (tím) prenatálnej diagnostiky (genetik, pôrodník-gynekológ a laboratórny genetik), na základe zdravotného stavu tehotnej ženy, resp. priebeh tehotenstva, psychická pripravenosť ženy na zákrok. Objem a možnosti sekundárnej prevencie dedičných ochorení elimináciou embryí a plodov po prenatálnej diagnostike sú zhrnuté v tabuľke. 11.6-11.8.

Tabuľka 11.6.

Tabuľka 11.7. Porovnávacia charakteristika metód prenatálnej diagnostiky pomocou techniky transabdominálneho odberu vzoriek (podľa materiálov Svetovej zdravotníckej organizácie)

Koniec tabuľky 11.7

Tabuľka 11.8. Indikácie pre použitie rôznych metód invazívnej prenatálnej diagnostiky

PREIMPLANTAČNÁ DIAGNOSTIKA

Vďaka rozvoju metód asistovanej reprodukcie [in vitro fertilizácia, intracytoplazmatická injekcia spermie do oocytu (ICSI)] na jednej strane a zdokonaľovaniu metód laboratórnej diagnostiky dedičných ochorení na strane druhej, pre- implantačná diagnóza sa zrodila koncom 90. rokov minulého storočia. materiál pre

predimplantačná diagnostika sú polárne telieska alebo jednotlivé blastoméry získané z blastocyst pomocou mikromanipulátora.

Takáto diagnostika sa týka metód primárnej prevencie dedičných ochorení. Jeho výhoda spočíva v tom, že pomáha vyhnúť sa opakovaným potratom po rutinnej prenatálnej diagnostike v rodinách s vysokým rizikom dedičnej patológie.

Predimplantačná diagnostika je úspešná za nasledujúcich podmienok:

Získanie embrya v štádiu vývoja pred implantáciou (do 5-7 dní po oplodnení);

dostupnosť diagnostických (analytických) mikrometód na úrovni jednej alebo viacerých buniek;

Mikrochirurgická technika (mikrobiopsia) na odber minimálneho počtu buniek bez poškodenia zárodočnej vezikuly;

Presné lekárske indikácie od rodiny na diagnostiku.

Získanie predimplantačných embryí je možné nechirurgickým výplachom maternice a oplodnením in vitro.

Používaním výplach matky je možné získať ešte neimplantované embryo do 90-130 hodín po oplodnení. Do tejto doby embryo zostúpi z vajcovodu do maternice. Tento postup je bezbolestný a bezpečný. Vhodné zariadenia (lapač, vodiaci drôt a katéter) už boli testované. Zákrok neovplyvňuje následné ovariálne cykly a nezasahuje do budúcich tehotenstiev.

Po presadení embrya do maternice sa v 50% prípadov vyskytuje normálne tehotenstvo.

In vitro fertilizácia a intracytoplazmatická injekcia spermií do oocytu(ICSI) sa osvedčili v pôrodníckej praxi. Tieto metódy sa používajú na prekonanie rôznych typov neplodnosti.

Mikrochirurgický postup izolácie buniek na laboratórnu diagnostiku sa vykonáva pomocou mikromanipulátora (obr. 11.10). Z embrya v štádiu 8-16 buniek možno oddeliť 1-2 bunky. Niekedy je štúdia obmedzená na sekundárne polárne telo (nesie genóm vajíčka). udržať zárodky

v podmienkach hlbokého zmrazenia (alebo embryo pokračuje vo vývoji v umelých podmienkach), kým sa bunka analyzuje.

Opätovná výsadba po zmrazení je možná počas akéhokoľvek iného ovariálneho cyklu.

Diagnostika na úrovni jednej alebo viacerých buniek je v súčasnosti realizovateľná pri mnohých ochoreniach. Vykonáva sa pomocou PCR, monoklonálnych protilátok, ultramikroanalytických metód. Existujú už správy o úspešnej diagnostike v predimplantačnom štádiu Marfanovho syndrómu, myotonickej dystrofie, Huntingtonovej chorey, familiárnej polypóznej rakoviny hrubého čreva, cystickej fibrózy,

OM2 gangliozidóza (Tay-Sachsova choroba), Leschov-Nyhanov syndróm, talasémia, spinálna svalová atrofia, Duchennova svalová dystrofia, mentálna retardácia s krehkým X chromozómom, fenylketonúria.

Ryža. 11.10. Pomocou mikromanipulátora sa z ľudského embrya v 12-bunkovom štádiu odoberie jedna bunka (s jadrom). Foto z videa

K dnešnému dňu je k dispozícii preimplantačná diagnostika pre asi 50 nozologických foriem monogénnej a chromozomálnej povahy.

Možno dúfať, že v najbližších rokoch sa metodické možnosti preimplantačnej diagnostiky rozšíria tak v oblasti získavania diagnostického materiálu, ako aj analytických metód (kultivácia preimplantačných embryí a ich blastomér, mikromanipulácia, kryokonzervácia).

Preimplantačná diagnostika je mimoriadne dôležitou oblasťou v systéme nových reprodukčných technológií, pretože z neznámych dôvodov je frekvencia aneuploidie u ľudských embryí podľa ruských vedcov veľmi

vysoká: 30-50 % abnormálnych embryí pri hodnotení aneuploidie pre chromozómy 13, 16, 18, 21, 22, X a Y. Viac informácií o predimplantačnej diagnostike nájdete v článku A.V. Svetlaková a spol. "Problémy a vyhliadky predimplantačnej genetickej diagnostiky" na CD.

PREKLINICKÁ DIAGNOSTIKA,

SCREENINGOVÉ PROGRAMY A PREVENTÍVNE OŠETRENIA

Nápad skríning (premietanie) sa narodil v USA začiatkom 20. storočia. (vyšetrenie školákov, preventívne prehliadky na zistenie tuberkulózy, pravidelné prehliadky pracovníkov a pod.). Tieto techniky s istotou vstúpili do praxe svetovej zdravotnej starostlivosti. Skríning zahŕňa hromadné a neselektívne vyšetrenie, preventívne zameranie a dvojstupňovú (aspoň) diagnostiku.

Skríning(skríning) možno definovať ako identifikáciu nerozpoznaných chorôb pomocou rýchlych testov. Tým je zabezpečený výber osôb s pravdepodobným ochorením. Opätovne sa vyšetrujú pomocou objasňujúcich diagnostických metód, ktoré umožňujú buď odmietnuť diagnózu predpokladanú v prvej fáze, alebo ju potvrdiť.

Myšlienka hromadného vyšetrenia novorodencov na dedičné ochorenie sa začala testovať v 60. rokoch dvadsiateho storočia. K dnešnému dňu sa konečne formovali hlavné ustanovenia hromadnej diagnostiky dedičných chorôb v predklinickom štádiu (kritériá na výber dedičných chorôb na skríningové a diagnostické metódy).

Hromadný skríning novorodencov pre dedičné choroby sa vykonáva, ak:

Bez včasnej preventívnej liečby výrazne znižujú životaschopnosť, vedú k invalidite a potrebe špeciálnej pomoci pacientovi;

Možnosť presnej biochemickej alebo molekulárne genetickej diagnostiky v predklinickom štádiu;

Vhodné na účinnú preventívnu liečbu;

Majú frekvenciu 1:10 000 alebo viac. Len v niekoľkých krajinách s výskumným tímom skríning novorodencov

nyh sa vykonáva pri ochoreniach, ktoré sa vyskytujú s frekvenciou 1 : 20 000 – 1 : 40 000. Diagnostické metódy hromadného skríningu novorodencov musia spĺňať nasledujúce kritériá.

Ziskovosť. Metódy by mali byť v hromadných štúdiách technicky jednoduché a lacné.

Diagnostická hodnota. Prakticky by nemali existovať žiadne falošne negatívne výsledky a pomer skutočne pozitívnych a falošne pozitívnych výsledkov by mal byť aspoň 1:5. To možno nazvať citlivosťou a špecifickosťou metódy.

spoľahlivosť alebo reprodukovateľnosť. Výsledky prieskumu by sa mali rovnako reprodukovať v práci rôznych výskumníkov.

Dostupnosť biologického materiálu. Metóda by sa mala prispôsobiť analýze biologického materiálu, ktorý sa dá ľahko získať v malých množstvách, dobre uchovávaný (aspoň niekoľko dní) a prijateľný na odoslanie do centralizovaného laboratória.

Hlavným cieľom programov hromadného skríningu novorodencov na dedičné ochorenia je včasná detekcia ochorenia v predklinickom (presymptomatickom) štádiu a organizácia liečby. Program musí obsahovať nasledujúce kroky:

Odoberanie biologického materiálu na výskum od všetkých novorodencov a dodanie materiálu do diagnostického laboratória;

Laboratórna skríningová diagnostika;

Objasnenie diagnózy všetkých prípadov s pozitívnymi výsledkami skríningu;

Liečba a klinické vyšetrenie pacientov s monitorovaním priebehu liečby;

Lekárske genetické poradenstvo rodiny.

Hromadné skríningové programy na dedičné choroby podliehajúce preventívnej liečbe tak možno zaviesť len v rámci federálnej alebo regionálnej (vrátane mestskej) zdravotnej starostlivosti. Vyžaduje si to zorganizovanie špeciálneho prepojenia v štruktúre zdravotníctva a značné ekonomické náklady, ktoré sú v celoštátnom meradle kompenzované poklesom počtu zdravotne postihnutých už od detstva. Početné štúdie uskutočnené v rôznych krajinách ukázali, že ekonomická efektívnosť skríningových programov (zachovanie zdravia liečených jedincov) poskytuje štátu 5-10-násobný ekonomický prínos.

Prvý program na skríning novorodencov na fenylketonúriu vznikol v Spojených štátoch približne pred 25 rokmi. Odvtedy boli v rôznych krajinách testované aj programy pre viac ako 10 dedičných metabolických ochorení. Výsledkom bolo vypracovanie vyššie uvedených kritérií pre hromadnú diagnostiku dedičných chorôb. Krajiny s rozvinutou zdravotnou starostlivosťou začali v konečnom dôsledku vykonávať masový skríning novorodencov len na niekoľko chorôb, ktorých charakteristiky sú uvedené v tabuľke. 11.9. Treba poznamenať, že tieto odporúčania sú platné pre kaukazskú populáciu. U iných rás a niekedy aj populácií môže byť frekvencia týchto ochorení nižšia a potom nebudú žiadne náznaky ich masovej diagnostiky.

Tabuľka 11.9. Charakteristika chorôb, na ktoré sa vykonáva hromadný skríning novorodencov

Od roku 2006 sa v Rusku vykonáva novorodenecký skríning piatich dedičných chorôb: adrenogenitálny syndróm, galaktozémia, vrodená hypertyreóza, cystická fibróza, fenylketonúria – s cieľom ich včasného odhalenia, včasná liečba, prevencia invalidity, rozvoj závažných klinických následkov, zníženie detskej úmrtnosti.

Na novorodenecký skríning sa odoberajú krvné vzorky z päty novorodenca na 4. deň života (u donosených detí) a na 7. deň u predčasne narodených detí 3 hodiny po kŕmení. Odber krvi sa vykonáva na špeciálnych filtračných testovacích formulároch, ktoré vydáva lekárska genetická konzultácia.

zdravotnícke zariadenia poskytujúce zdravotnú starostlivosť ženám pri pôrode. Výsledky, problémy a perspektívy novorodeneckého skríningu nájdete v rovnomennom článku od L.P. Nazarenko a spol. na CD.

fenylketonúria

V Rusku bol v posledných desaťročiach zavedený federálny skríningový program založený na fluorometrickej kvantitatívnej metóde na stanovenie fenylalanínu v krvi. Rôzne krajiny používajú rôzne metódy. Podstatou diagnostiky fenylketonúrie je kvantifikovať koncentráciu fenylalanínu v krvi. Prax ukázala, že zmeškané prípady fenylketonúrie nie sú chybami v laboratórnych metódach, ale sú výsledkom nepoctivosti alebo neopatrnosti pri odberoch krvi v pôrodniciach.

V prípade pozitívneho výsledku skríningu u detí sa vykonáva objasňujúca biochemická diagnostika. Ide o zložitejší, niekedy viacstupňový postup. Po prvé je potrebné potvrdiť hyperfenylalaninémiu a po druhé je potrebné pochopiť jej príčinu. Príčinou môže byť typická fenylketonúria (nedostatok fenylalanínhydroxylázy), variantné alebo atypické formy tohto ochorenia, dedičná hyperfenylalaninémia (benígna) a iné formy metabolických porúch.

Po potvrdení diagnózy fenylketonúrie je dieťa preložené na umelú nefenylalanínovú diétu.

V tabuľke 11.10 sú uvedené názvy receptúr na kŕmenie detí s fenylketonúriou.

Tabuľka 11.10. Nefenylalanínové vzorce

Vitamíny a minerálne soli sa podávajú vo forme farmakologických prípravkov. Postupom času sa strava rozširuje. Deti staršie ako 1 rok ľahšie tolerujú potravinový fenylalanín. Liečba diétou prebieha pod pravidelnou biochemickou kontrolou koncentrácie fenylalanínu v krvi: 2x týždenne v 1. mesiaci (zvyčajne obdobie hospitalizácie), týždenne do 6. mesiaca veku, 2x mesačne vo veku 6 mesiacov - 1 rok a potom mesačne. Táto kontrola vám umožňuje určiť primeranosť terapie.

Pri včasnom začatí liečby nefenylalanínovou diétou v prvých mesiacoch po narodení deti homozygotné pre gén deficitu fenylalanínhydroxylázy nevykazujú žiadne klinické príznaky oneskorenia duševného alebo fyzického vývoja. Od veku 9-11 rokov sa môže strava takýchto pacientov výrazne rozšíriť, ale zostávajú pod dohľadom genetika. To platí najmä pre ženy s fenylketonúriou, pretože počas tehotenstva je zvýšená hladina fenylalanínu a jeho derivátov v sére ženy pre geneticky zdravý plod toxická. To si vyžaduje špeciálne preventívne opatrenia.

vrodená hypotyreóza

Pojem "vrodená hypotyreóza" znamená súhrn dedičných a nededičných patológií: agenéza štítnej žľazy, ektopia štítnej žľazy, dyshormonogenéza (dedičné ochorenia), autoimunitné procesy. Hlavné klinické prejavy: mentálna retardácia, prudké oneskorenie rastu, opuch kože a s dyshormonogenézou rozvoj strumy. Pre všetky formy ochorenia je prijateľný rovnaký program hromadného sitovania, pretože biochemickými markermi sú zníženie obsahu tyroxínu v krvnej plazme a zvýšenie obsahu hormón stimulujúci štítnu žľazu(TTG). Diagnostický význam skríningu sa naplno prejavuje pri stanovení oboch markerov, no z ekonomických dôvodov sa často zastavia pri stanovení TSH.

Na skríningovú diagnostiku sa používajú rádioimunitné a enzýmové imunoanalýzy (imunofluorescenčné). Ich citlivosť a špecifickosť sú približne rovnaké. Z technických dôvodov je vhodnejšia metóda ELISA. Tyroxín a TSH sa stanovujú vo vzorkách krvi

novorodencov sušia na špeciálnom filtračnom papieri (pozri vyššie).

Pri pozitívnom výsledku musí diagnózu potvrdiť endokrinológ v klinickom prostredí a výsledok laboratórneho rozboru krvného séra na tyroxín, TSH a iné hormóny.

Substitučná liečba levotyroxínom sodným (L-tyroxín  ) by sa mala začať u detí s pozitívnym skríningovým testom pred konečným potvrdením diagnózy. Účinnosť terapie je pomerne vysoká, ale liečba začatá po 2. mesiaci života je neúčinná, hoci v tomto veku sa ochorenie klinicky prejavuje len u 4 % pacientov. Preto je včasná diagnostika obzvlášť dôležitá.

Vrodená adrenálna hyperplázia

Táto klinická forma kombinuje 9 dedičných porúch enzymatických procesov v troch vzájomne súvisiacich metabolických dráhach steroidogenézy. Najčastejší deficit 21-hydroxylázy, na základe ktorého boli vyvinuté metódy skríningovej diagnostiky u novorodencov. Tieto metódy odhaľujú biochemický marker ochorenia - zvýšenie obsahu 17-α-hydroxyprogesterónu v krvi. Na jasnú detekciu zvýšených hladín 17-α-hydroxyprogesterónu boli vyvinuté metódy rádioimunitného a enzýmového imunotestu. Citlivosť oboch metód je pomerne vysoká, ale z technických dôvodov je vhodnejšia metóda ELISA.

Klinická diagnóza vyžaduje laboratórne potvrdenie.

Liečba je hormonálna substitučná liečba, zvyčajne úspešná.

galaktozémia

V Rusku sa od roku 2006 vykonáva skríning galaktozémie. Toto ochorenie je dôsledkom mutácií v enzýmoch zapojených do metabolizmu galaktózy. V dôsledku nedostatku týchto enzýmov sa v tele hromadia toxické metabolity (galaktóza a galaktóza-1-fosfát), ktoré negatívne ovplyvňujú vnútorné orgány (pečeň, mozog, obličky, črevá). Okrem toho je galaktozémia charakterizovaná inhibíciou aktivity leukocytov, čo najčastejšie vedie k sepse. Ochorenie sa prejavuje v 1. – 2. týždni života. Deti bez liečby žijú nie dlhšie ako šesť mesiacov.

Skríning novorodencov sa vykonáva na 4. – 5. deň u donosených detí a na 7. deň u predčasne narodených detí. Je dôležité, aby bolo dieťa dojčené alebo kŕmené zmesami obsahujúcimi galaktózu.

Existuje niekoľko prístupov k detekcii galaktozémie. U nás sa hladina metabolitov a galaktózy v sére novorodencov hodnotí pomocou tandemovej hmotnostnej spektrometrie. Pri hladine galaktózy >7 mg% v sére novorodenca sa test opakuje, pri hladine >10 mg% sa považuje za pozitívny. Súčasne sa vykonáva enzýmová analýza fluorometrickou metódou. Hlavnou výhodou enzýmovej analýzy je schopnosť odhaliť nedostatky bez ohľadu na charakter stravy. Táto metóda však umožňuje detekovať len homozygotov pre mutáciu galaktóza-1-fosfáturidyltransferázy (v gen. GALT), zatiaľ čo heterozygoti a homozygoti pre mutácie v iných enzýmoch (galaktokináza a UDP-galaktóza-4-epimeráza) môžu chýbať.

Hlavnou nevýhodou biochemického skríningu novorodencov na galaktozémiu je pomerne veľký počet falošne pozitívnych výsledkov. Je to spôsobené tým, že podmienky získavania, prepravy a skladovania materiálu (teplota, vlhkosť) môžu viesť k zníženiu aktivity enzýmu.

Diagnóza je potvrdená molekulárno-genetickými metódami. V géne sa už našlo viac ako 180 rôznych mutácií galt, ale najbežnejšie sú Q188R a K285N. Spolu tvoria asi 70 % prípadov klasickej formy galaktozémie. Bola opísaná aj mutácia N314D v rovnakom géne, ktorá viedla k Duarteho galaktozémii. Tento typ galaktozémie sa vyznačuje relatívne miernym priebehom, hladina enzýmu mierne klesá, čo vedie k vymazanej klinike. Duarteho galaktozémiu možno najčastejšie zistiť len skríningom.

Zavedenie novorodeneckého skríningu na galaktozémiu sa doteraz považuje za kontroverzný problém, keďže toto ochorenie nespĺňa všetky kritériá WHO pre hromadný skríning: ochorenie je zriedkavé, môže sa prejaviť aj pred výsledkami skríningu, liečba nie je vždy úplná zastaviť všetky príznaky. Preto v V poslednej dobečoraz častejšie sa hovorí o selektívnom skríningu galaktozémie, vrátane metabolických štúdií v spojení s molekulárno-genetickými štúdiami v rizikových skupinách. Takto sa dajú vylúčiť falošné poplachy.

výsledky skríningu a určiť typ galaktozémie, čo výrazne zvýši účinnosť liečby.

Liečba galaktozémie zahŕňa vylúčenie galaktózy zo stravy. To vám umožňuje znížiť a zabrániť vzniku komplikácií z vnútorných orgánov. Včasné začatie liečby však neovplyvňuje výskyt dlhodobé účinky. Pacienti s galaktozémiou majú často oneskorený duševný a rečový vývoj, vyvíjajú sa u nich endokrinologické a neurologické poruchy a odchýlky od pohlavných orgánov. Viac o galaktozémii sa dozviete v článku E.Yu. Zakharova a kol. "Galktozémia typu I: klinické prejavy, diagnostika a liečba" na CD.

cystická fibróza

Novorodenecký skríning cystickej fibrózy je založený na výraznom zvýšení koncentrácie imunoreaktívneho trypsínu v krvi novorodencov trpiacich týmto ochorením. Protokol skríningu CF zahŕňa 4 kroky.

Primárny test na imunoreaktívny trypsín. Ak je hladina imunoreaktívneho trypsínu vyššia alebo rovná 70 ng/ml, potom sa uskutoční 2. stupeň.

Opakovaný test na imunoreaktívny trypsín sa vykonáva 21. až 28. deň. Ak je hladina imunoreaktívneho trypsínu väčšia alebo rovná 40 ng/ml, potom pokračujte do 3. štádia.

Potný test - stanovenie chloridov v pote biochemickou metódou. Ak je obsah chloridov 60-80 mmol/l (hraničný výsledok), potom sa uskutoční 4. stupeň. Ak je viac ako 80 mmol / l, potom sa skríning na cystickú fibrózu považuje za pozitívny.

DNA diagnostika (molekulárne genetické vyšetrenie sa vykonáva, ak má potný test pochybné výsledky alebo na žiadosť rodičov).

Molekulárne genetické potvrdenie je dostupné len v niektorých regiónoch Ruska, takže kľúčovým skríningovým krokom je potný test, ktorý sa zvyčajne robí dvakrát.

Včasné liečebné a rehabilitačné opatrenia, vrátane enzýmovej substitučnej liečby, vedú k zlepšeniu stavu výživy, čo vedie k zlepšeniu stavu a spomaleniu ireverzibilných procesov v bronchopulmonálnom systéme, a teda predurčuje vyššiu dĺžku života. Skoré

identifikácia pacientov s cystickou fibrózou prispieva k prevencii tohto ochorenia prostredníctvom prenatálnej diagnostiky.

Preto je možné predchádzať klinickým prejavom dedičnej patológie profylaktickou liečbou ochorenia v presymptomatickom štádiu. Pokrok molekulárnej a klinickej medicíny nám umožňuje ísť ďalej cestou normokopírovania patologických genetických stavov. Metódy sa už vyvíjajú prenatálnej liečby(pozri tabuľku 11.3) a existujú skúsenosti s liečbou metylmalónovej acidúrie in utero veľkými dávkami vitamínu B 12 . Nedostatok karboxylázy sa prenatálne lieči biotínom. Liečba vrodeného nedostatku 21-hydroxylázy dexametazónom sa môže začať od 9. týždňa tehotenstva, ak bola stanovená prenatálna diagnostika. Ženám s fenylketonúriou, ktoré sú heterozygotné pre gén fenylketonúrie, sa počas tehotenstva odporúča diéta s nízkym obsahom fenylalanínu.

V poslednej dobe sa vyvíja hypotéza prevencie pred počatím. Obdobie takejto prevencie zahŕňa niekoľko mesiacov pred počatím a skorým vývojom embrya. Predpokladá sa, že príprava ženského tela (kompletná opevnená strava, antioxidačná terapia, korekcia imunity, absencia stresu) pred počatím a v skorých štádiách vývoja embrya (do 10. týždňa) pomáha znižovať frekvenciu vrodených malformácie multifaktoriálnej povahy. Zvlášť jasne sa to prejavuje pri anomáliách neurálnej trubice (rôzne typy hernií chrbtice) a vrodených srdcových chybách. Frekvencia znovuzrodenia dieťaťa s takýmto defektom je v priemere 4,6 % a u žien, ktoré brali kyselina listová a vitamín C, - 0,7 %.

KĽÚČOVÉ SLOVÁ A POJMY

Genetické inžinierstvo a primárna prevencia

Zaťaženie dedičnou patológiou (lekárske následky)

Laboratórna prenatálna diagnostika

Lekárske genetické poradenstvo

Metódy prenatálnej diagnostiky

Metódy skríningovej prenatálnej diagnostiky

Primárna, sekundárna a terciárna prevencia dedičných chorôb

Prekoncepčná profylaxia Indikácie prenatálnej diagnostiky Preimplantačná diagnostika Prenatálna liečba Prognóza prenatálneho zdravia

Skríningové programy na diagnostiku metabolických ochorení pre novorodencov

Preventívna liečba Teratanázia

Ultrazvuková diagnostika vrodených vývojových chýb Fenotypová korekcia Funkcie genetika

Lavrov A.V. Fetálne bunky a voľná fetálna DNA v krvi matky v neinvazívnej prenatálnej diagnostike // Lekárska genetika. - 2009. - T. 8. - č. 7. - S. 3-8.

Prenatálna diagnostika dedičných a vrodených chorôb / ed. E.K. Ailamazyan, V.S. Baranov. - M.: MEDpressinform, 2006. - 416 s.

Dedičnosť

Dedičnosť sa vzťahuje na reprodukciu u potomkov biologických podobností s rodičmi.

Dedičnosť je genetický program človeka, ktorý určuje jeho genotyp.

Dedičné programy ľudského rozvoja obsahujú deterministickú a premenlivú časť, ktorá určuje všeobecnú vec, ktorá robí človeka človekom, a tú zvláštnosť, ktorá ľudí od seba tak odlišuje.

Deterministická časť dedičného programu zabezpečuje v prvom rade pokračovanie ľudskej rasy, ako aj špecifické sklony človeka ako zástupcu ľudskej rasy, vrátane sklonov reči, vzpriamenej chôdze, pracovnej činnosti a myslenie.

Vonkajšie znaky sa prenášajú z rodičov na deti: znaky postavy, konštitúcie, farba vlasov, očí a pokožky.

Kombinácia rôznych bielkovín v tele je pevne geneticky naprogramovaná, určujú sa krvné skupiny a Rh faktor.

Choroby krvi (hemofília), diabetes mellitus, niektoré endokrinné poruchy – nanizmus majú dedičný charakter.

K dedičným vlastnostiam patria aj znaky nervového systému, ktoré určujú povahu, znaky priebehu duševných procesov.

Sklony k rôznym druhom činnosti sa dedia. Každé dieťa má od prírody štyri skupiny sklonov: intelektuálne, umelecké a sociálne. Sklony sú prirodzeným predpokladom rozvoja schopností. Je potrebné povedať niekoľko slov o intelektuálnych (kognitívnych, vzdelávacích) sklonoch. Všetci normálni ľudia od prírody dostávajú vysoké potenciálne príležitosti na rozvoj svojich mentálnych a kognitívnych schopností. Existujúce rozdiely v typoch vyššej nervovej činnosti len menia priebeh myšlienkových procesov, ale nepredurčujú kvalitu a úroveň samotnej intelektuálnej činnosti. Ale pedagógovia a psychológovia uznávajú, že dedičnosť môže byť nepriaznivá pre rozvoj intelektuálnych schopností. Negatívne predispozície vytvárajú napríklad malátne mozgové bunky u detí alkoholikov, narušené genetické štruktúry u drogovo závislých, dedičné duševné choroby.

dedičné choroby

Všetky dedičné choroby spôsobené prítomnosťou jedného patologického génu sa dedia v súlade s Mendelovými zákonmi. Výskyt dedičných chorôb je spôsobený porušením procesu ukladania, prenosu a implementácie dedičných informácií. Kľúčovú úlohu dedičných faktorov pri výskyte patologického génu vedúceho k ochoreniu potvrdzuje veľmi vysoká frekvencia množstva ochorení v niektorých rodinách v porovnaní s bežnou populáciou.

Dedičné choroby sú choroby prenášané na potomstvo v dôsledku zmien dedičnej informácie – génových, chromozomálnych a genómových mutácií. Pojmy "dedičné choroby" a "vrodené choroby" nie sú synonymá. Vrodené sa nazývajú choroby, ktoré sa zisťujú od narodenia; môžu byť spojené s dedičnými aj exogénnymi faktormi. Napríklad malformácie sa môžu vyskytnúť nielen pri genetických poruchách, ale aj v dôsledku pôsobenia infekčných chorôb na embryo. faktory, ionizujúce žiarenie, chemické zlúčeniny, lieky. Dedičné choroby nie sú vždy vrodené, keďže mnohé z nich sa neobjavia hneď po narodení, ale až po niekoľkých rokoch, niekedy aj desaťročiach. Pojem „rodinné choroby“ by sa nemal používať ako synonymum pojmu „dedičné choroby“, pretože tieto choroby môžu byť spôsobené nielen dedičnými faktormi, ale aj životnými podmienkami alebo profesionálnymi tradíciami rodiny.

Je známych asi 3 000 dedičných chorôb a syndrómov, ktoré podmieňujú pomerne výraznú „genetickú záťaž“ ľudstva. Dedičné choroby sú rozdelené do troch hlavných skupín:

Monogénne, spôsobené poruchou jedného génu;

Polygénne (multifaktoriálne) spojené s narušením interakcie niekoľkých génov a environmentálnych faktorov;

Chromozomálne, vyplývajúce zo zmeny počtu alebo štruktúry chromozómov.

Monogénne ochorenia sú najčastejšie spôsobené mutáciami štrukturálnych génov. Podľa typu dedičnosti sa monogénne ochorenia delia na autozomálne dominantné, autozomálne recesívne a na pohlavie. Podľa autozomálne dominantného typu sa dedia hlavne choroby, ktoré sú založené na porušení syntézy štrukturálnych proteínov alebo proteínov, ktoré vykonávajú špecifické funkcie (napr. hemoglobín). Patria sem niektoré dedičné ochorenia obličiek, Marfanov syndróm, hemochromatóza, niektoré typy žltačky, neurofibromatóza, familiárna myopégia, talasémia atď.

Pri autozomálne recesívnom type dedičnosti sa mutantný gén objavuje iba v homozygotnom stave, keď dieťa dostane jeden recesívny gén od otca a druhý od matky. Pravdepodobnosť chorého dieťaťa je 25%. Autozomálne recesívna dedičnosť je najcharakteristickejšia pre metabolické ochorenia, pri ktorých je narušená funkcia jedného alebo viacerých enzýmov.

Recesívna dedičnosť, spojená s chromozómom X, spočíva v tom, že účinok mutantného génu sa prejavuje iba pri sade pohlavných chromozómov XY, teda u chlapcov (dievčatá majú pohlavnú sadu XX). Tento typ dedičnosti je typický pre progresívnu svalovú dystrofiu typu Duchenne, hemofíliu A a B, Guntherovu chorobu atď.

Dominantná dedičnosť spojená s chromozómom X spočíva v tom, že pôsobenie dominantného mutantného génu sa prejavuje v akejkoľvek sade pohlavných chromozómov (XX, XY, XO atď.), t.j. bez ohľadu na pohlavie. Tento typ dedičnosti možno vysledovať pri chorobe podobnej rachitíde – fosfátovej cukrovke.

Monogénne dedičné ochorenia sa podľa fenotypového prejavu delia na metabolické ochorenia spôsobené absenciou alebo znížením aktivity jedného alebo viacerých enzýmov; choroby spojené so zhoršenou syntézou štrukturálnych proteínov; imunopatológia; choroby spôsobené poruchou syntézy transportných proteínov; patológia systému zrážania krvi, prenos látok cez bunkové membrány, syntéza hormónov, oprava DNA. Najrozsiahlejšou a najprebádanejšou skupinou monogénnych dedičných chorôb sú metabolické choroby (enzymopatie). Porušenie syntézy štrukturálnych proteínov (proteínov, ktoré vykonávajú plastické funkcie) je pravdepodobnou príčinou chorôb, ako je osteodysplázia a osteogenesis imperfecta. Existujú dôkazy o určitej úlohe týchto porúch v patogenéze dedičných ochorení podobných nefritíde - Alportov syndróm (charakterizovaný hematúriou, stratou sluchu) a familiárna hematúria. Génová mutácia môže viesť k patológii imunitného systému; Najzávažnejšia je gamaglobulinémia, najmä v kombinácii s apláziou týmusu. Porušenie syntézy hemoglobínu, krvného transportného proteínu, v dôsledku génovej mutácie, je základom rozvoja kosáčikovitej anémie. Je známy celý rad mutácií v génoch, ktoré riadia syntézu faktorov zrážania krvi. Geneticky podmienené poruchy syntézy koagulačných faktorov VIII, IX alebo XI vedú k rozvoju hemofílie A, B alebo C, resp. lyzín a ornitín) v obličkách a črevách. Ochorenie sa dedí autozomálne recesívne a prejavuje sa zvýšeným vylučovaním cystínu močom, rozvojom nefrolitiázy a intersticiálnej nefritídy. Choroby spojené s genetickým defektom v syntéze hormónov zahŕňajú dedičnú hypotyreózu spôsobenú porušením syntézy hormónov štítnej žľazy. Skúmajú sa choroby, ktoré sú založené na nedostatočnosti mechanizmov opravy DNA (obnovenie jej zmenenej molekuly). Porušenie opravy DNA bolo zistené pri xeroderma pigmentosa, Fanconiho anémii, systémovom lupus erythematosus a niektorých ďalších ochoreniach.

Polygénne (multifaktoriálne) ochorenia, alebo ochorenia s dedičnou predispozíciou, sú spôsobené interakciou viacerých génov (polygénnych systémov) a faktorov prostredia. Medzi tieto ochorenia patrí dna, niektoré formy diabetes mellitus, konštitučná-exogénna obezita, hypertenzia, mnohé chronické ochorenia obličiek, pečene, alergické ochorenia atď. Polygénne ochorenia sú pozorované u približne 20 % populácie; ich patogenéza nie je dobre pochopená. Predpokladá sa, že sa častejšie prejavujú pod neustálym vplyvom nepriaznivých faktorov prostredia (iracionálna výživa, prepracovanie atď.). Odchýlky od normálnych variantov štruktúry štrukturálnych, ochranných a enzymatických proteínov môžu určiť existenciu diatézy u detí.

Chromozomálne ochorenia sú spôsobené genómovými (zmeny celkového počtu chromozómov) a chromozomálnymi (štrukturálne preskupenie chromozómov) mutáciami. Ak sa vyskytli v zárodočných bunkách, tak sa zmeny prenášajú do všetkých buniek tela – vznikajú takzvané formy chromozomálnych ochorení. V prípadoch, keď mutácia vznikla v skorých štádiách fragmentácie embrya, anomálie v počte alebo štruktúre chromozómov budú pozorované iba v časti buniek tela a ochorenie sa prejaví neúplnou alebo mozaikou. , formulár.

Klinická klasifikácia dedičných ochorení vychádza z orgánových a systémových princípov a nelíši sa od klasifikácie získaných ochorení. Podľa tejto klasifikácie sa rozlišujú dedičné choroby nervového a endokrinného systému, pľúc, kardiovaskulárneho systému, pečene, gastrointestinálneho traktu, obličiek, krvného systému, kože, ucha, nosa, očí atď.. Táto klasifikácia je podmienená, pretože s väčšinou dedičné ochorenia, na patologickom procese sa podieľa niekoľko orgánov alebo sa pozoruje systémové poškodenie tkaniva.

Prevencia a liečba dedičných chorôb

Vzhľadom na nedostatočnú znalosť patogenetických mechanizmov mnohých dedičných ochorení a v dôsledku toho nízku účinnosť ich liečby je mimoriadne dôležité zabrániť pôrodu pacientov s patológiou.

Prvoradé je vylúčenie mutagénnych faktorov, predovšetkým radiačných a chemických, vrátane vplyvu farmakologických prípravkov. Je mimoriadne dôležité viesť zdravý životný štýl v najširšom zmysle slova: pravidelne sa venovať telesnej kultúre a športu, racionálne sa stravovať, eliminovať negatívne faktory ako fajčenie, pitie alkoholu, drogy, toxické látky. Koniec koncov, mnohé z nich majú mutagénne vlastnosti.

Prevencia dedičných chorôb zahŕňa celý rad opatrení jednak na ochranu genetického fondu človeka zamedzením vystavenia genetickému aparátu chemickým a fyzikálnym mutagénom, ako aj na zabránenie pôrodu plodu, ktorý má defektný gén určujúci konkrétnu dedičnú chorobu.

Druhá úloha je obzvlášť náročná. Na záver o pravdepodobnosti výskytu chorého dieťaťa v danom páre je potrebné dobre poznať genotypy rodičov. Ak je jeden z manželov chorý na jednu z dominantných dedičných chorôb, riziko, že bude mať v tejto rodine choré dieťa, je 50%. Ak sa fenotypicky zdravým rodičom narodilo dieťa s recesívnou dedičnou chorobou, riziko znovuzrodenia postihnutého dieťaťa je 25 %. Ide o veľmi vysoký stupeň rizika, preto je ďalšie rodenie detí v takýchto rodinách nežiaduce.

Problematiku komplikuje fakt, že nie všetky choroby sa prejavujú už v detskom veku. Niektoré začínajú v dospelosti, v plodnom veku, ako napríklad Huntingtonova chorea. Preto tento subjekt ešte pred zistením choroby mohol mať deti bez podozrenia, že medzi nimi môžu byť v budúcnosti pacienti. Preto už pred manželstvom je potrebné pevne vedieť, či tento subjekt nie je nositeľom patologického génu. Toto je potvrdené štúdiom rodokmeňov manželských párov, podrobným vyšetrením chorých členov rodiny, aby sa vylúčili fenokópie, ako aj klinickými, biochemickými a elektrofyziologickými štúdiami. Je potrebné vziať do úvahy kritické obdobia, v ktorých sa konkrétne ochorenie prejavuje, ako aj penetráciu konkrétneho patologického génu. Na zodpovedanie všetkých týchto otázok je potrebná znalosť klinickej genetiky.

Základné princípy liečby: vylúčenie alebo obmedzenie produktov, ktorých premena v organizme v neprítomnosti potrebného enzýmu vedie k patologickému stavu; substitučná terapia s nedostatkom enzýmu v tele alebo s normálnym konečným produktom skreslenej reakcie; indukcia deficitných enzýmov. Veľký význam sa pripisuje faktoru včasnosti terapie. Terapia sa má začať skôr, ako sa u pacienta vyvinú závažné poruchy v prípadoch, keď sa pacient ešte narodil fenotypicky normálny. Niektoré biochemické defekty sa môžu vekom alebo v dôsledku zásahu čiastočne kompenzovať. Do budúcnosti sa veľké nádeje vkladajú do genetického inžinierstva, čo znamená cielený zásah do štruktúry a fungovania genetického aparátu, odstránenie alebo korekciu mutantných génov, ich nahradenie normálnymi.

Zvážte metódy terapie:

Prvou metódou je diétna terapia: vylúčenie alebo pridanie určitých látok do stravy. Ako príklad môžu slúžiť diéty: s galaktozémiou, s fenylketonúriou, s glykogenózami atď.

Druhým spôsobom je náhrada látok nesyntetizovaných v organizme, takzvaná substitučná terapia. Pri cukrovke sa používa inzulín. Známe sú aj ďalšie príklady substitučnej terapie: zavedenie antihemofilného globulínu pri hemofílii, gamaglobulínu pri stavoch imunodeficiencie atď.

Treťou metódou je efekt mediometózy, ktorého hlavnou úlohou je ovplyvniť mechanizmy syntézy enzýmov. Napríklad vymenovanie barbiturátov pri Crigler-Nayarovej chorobe prispieva k indukcii syntézy enzýmu glukuronyltransferázy. Vitamín B6 aktivuje enzým cystationín syntetázu a má terapeutický účinok pri homocystinúrii.

Štvrtou metódou je vylúčenie z používania liekov, ako sú barbituráty na porfýriu, sulfónamidy na glukózo-6-fosfátdehydrogenázu.

Piatou metódou je chirurgická liečba. V prvom rade sa to týka nových metód plastickej a rekonštrukčnej chirurgie (rázštep pery a podnebia, rôzne kostné defekty a deformity).