Új antibiotikumok a klinikai gyakorlatban. Cefalosporinok és karbapenemek Karbapenemek csoport

Preferanskaya Nina Germanovna
Az Első Moszkvai Állami Orvostudományi Egyetem Gyógyszerésztudományi Karának Farmakológiai Tanszékének docense. ŐKET. Sechenov, Ph.D.

A cefalosporinok csoportjába tartoznak a 7-aminocefalosporánsavból származó gyógyszerek. Minden cefalosporin, mint másokβ-laktám antibiotikumok,egyetlen hatásmechanizmus jellemzi. Az egyes képviselők jelentősen különböznek egymástól a farmakokinetikában, az antimikrobiális hatás súlyosságában és a béta-laktamázokkal szembeni stabilitásban (cefazolin, cefotaxim, ceftazidim, cefepim stb.). A cefalosporinokat az 1960-as évek eleje óta alkalmazzák a klinikai gyakorlatban, jelenleg négy generációra osztják őket, illetve alkalmazástól függően parenterális és orális készítményekre.

1. generációs gyógyszerek a Gram-pozitív baktériumok ellen a legaktívabbak, nem rezisztensek a béta-laktamázzal szemben - cefalexin ( Keflex), Cefazolin(Kefzol), Cefaclor, Cefadroxil(Biodroxil).

2. generációs gyógyszerek magas aktivitást mutat a gram-negatív kórokozókkal szemben, megtartja aktivitását a gram-pozitív baktériumokkal szemben és növeli a béta-laktamázokkal szembeni rezisztenciát - Cefamandol, Cefaclor(Ceclor), Cefuroxim(Aksetin, Zinacef), Cefuroxim axetil (Zinnat).

3. generációs gyógyszerek nagyon aktív Gram-negatív mikroorganizmusok széles skálájával szemben, sok béta-laktamáz nem inaktiválja (kivéve a kiterjesztett spektrumú és kromoszómális) Cefotaxim(Klaforan), Cefoperazon(cefobid), Ceftriaxon(Azaran, Rocefin), Ceftazidim(Fortum), Ceftibuten(Cedex) Cefixime(Suprax).

4. generációs gyógyszerek magas szintű antimikrobiális aktivitással rendelkeznek a gram-pozitív és gram-negatív baktériumokkal szemben, ellenállnak a kromoszómális béta-laktamázok hidrolízisének - cefepim(Maxipim, Maxicef), Cefpir(Katen).

Kombinált cefalosporinok hozzájárulnak az antibiotikum hatékony koncentrációjának növeléséhez és fenntartásához, valamint fokozzák a gyógyszer antimikrobiális hatását: Cefoperazon + Szulbaktám(Sulperazon, Sulperacef).

A béta-laktamázzal szemben kifejezettebb rezisztenciával rendelkező cefalosporinok (cefazolin, cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefepim stb.). Az orális cefalosporinok (cefuroxim-axetil, cefaclor, cefixim, ceftibutén) aktívak a béta-laktamázt termelő mikroorganizmusokkal szemben.

A cefalosporinok használatának általános megközelítései:

• penicillinekre nem érzékeny kórokozók által okozott fertőzések, például Klebsiella és enterobaktériumok;
• a penicillinre adott allergiás reakciók megnyilvánulása esetén a cefalosporinok az első vonal tartalék antibiotikumai, azonban a betegek 5-10% -ában keresztallergiás érzékenység figyelhető meg;
• súlyos fertőzések esetén félszintetikus penicillinekkel, különösen acilureidopenicillinekkel (azlocillin, mezlocillin, piperacillin) együtt alkalmazzák;
• terhesség alatt is használható, nem rendelkeznek teratogén és embriotoxikus tulajdonságokkal.

Alkalmazási javallatok a bőr és a lágyszövetek közösségben szerzett fertőzései, a húgyúti fertőzések, az alsó és felső fertőzések légutakés kismedencei szervek. A cefalosporinokat gonococcusok okozta fertőzésekre, gonorrhoea kezelésére ceftriaxont, cefotaximot, cefiximet használnak. Az agyhártyagyulladás kezelésében olyan gyógyszereket alkalmaznak, amelyek áthatolnak a vér-agy gáton (cefuroxim, ceftriaxon, cefotaxim). A 4. generációs cefalosporinokat az immunhiányos állapotok hátterében fellépő fertőzések kezelésére használják. A cefoperazon alkalmazása alatt és az ezzel az antibiotikummal végzett kezelés után két napig kerülni kell az alkoholtartalmú italok fogyasztását,diszulfiram-szerű reakció kialakulása. Az alkoholintolerancia az aldehid-dehidrogenáz enzim gátlása miatt lép fel, mérgező acetaldehid halmozódik fel, és félelem, hidegrázás vagy láz lép fel, a légzés megnehezül, a szívverés fokozódik. Levegőhiány, esés érzése van vérnyomás, a beteget fékezhetetlen hányás gyötri.

karbapenemek

A karbapenemeket 1985 óta használják a klinikai gyakorlatban, az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek széles spektrumú antimikrobiális hatást fejtenek ki, a „gr+” és „gr-” baktériumok, köztük a Pseudomonas aeruginosa is érzékenyek rájuk. A fő képviselők a Imipenem, Meropenemés kombinált gyógyszer Tienam(Imipenem + Cilasztatin). Az Imenemet a vesetubulusokban a dehidropeptidáz enzim pusztítja el.én , ezért cilasztatinnal kombinálják, amely gátolja ennek az enzimnek a aktivitását. A gyógyszerek rezisztensek a béta-laktamázokkal szemben, jól behatolnak a szövetekbe és a testnedvekbe. Polirezisztens és vegyes mikroflóra okozta súlyos fertőzések, húgyúti és kismedencei szervek, bőr és lágyszövetek, csontok és ízületek komplikált fertőzései esetén alkalmazzák. Meropenem agyhártyagyulladás kezelésére használják. A karbapenemek nem kombinálhatók más gyógyszerekkel β-laktám antibiotikumok antagonizmusuk miatt, és egy fecskendőben vagy infúziós rendszerben keverve más gyógyszerekkel is!

A β-laktám antibiotikumok kölcsönhatása más gyógyszerekkel

β-laktám antibiotikumok	Kölcsönhatásba lépő gyógyszer	Az interakció eredménye
Penicillinek	Antikoagulánsok	Fokozott vérzésveszély
	B1 vitaminok; 6-KOR; 12-KOR	A vitaminok aktivitásának csökkenése
	Infúziós oldatok hidrokortizonnal, glükózzal, aminofillinnel	A penicillinek inaktiválása
	Gentamicin (egy fecskendőben)	A gentamicin inaktiválása
	Antidepolarizáló izomrelaxánsok	Az izomlazító hatás erősítése
	Kolesztiramin és egyéb epesav-megkötő anyagok	A penicillinek csökkent orális biohasznosulása
	Szulfonamidok	A penicillinek baktericid hatásának csökkentése
	Tetraciklinek, fenikolok	A penicillinek hatékonyságának csökkenése, fokozott dysbacteriosis
		Csökkentett hatás, ami nem tervezett terhességhez vezet
Amoxicillin	Aminoglikozidok	Az antimikrobiális aktivitás fokozása
	Metotrexát	A metotrexát csökkent clearance-e
Ampicillin	Allopurinol	Bőrkiütés veszélye
	Chloroquine	Az ampicillin felszívódásának csökkenése
	Streptomicin, Gentamicin	Racionális kombináció húgyúti fertőzések esetén, a streptococcusokra és a szalmonellára gyakorolt ​​hatás fokozódik
Amoxiclav (augmentin)	Hashajtók	A penicillinek felszívódásának csökkenése
Benzilpenicillin kálium só	Diuretikumok (kálium-megtakarító), káliumtartalmú gyógyszerek	Hiperkalémia
Cefalosporinok	Aminoglikozidok, glikopeptidek	A nefrotoxicitás fokozott kockázata
	Antacidok	A cefalosporinok orális adagolása csökkenti felszívódásukat.
		Fokozott antikoaguláns hatás (hipoprotrombinémia)
	Thrombocyta aggregáció gátlók	Emésztőrendszeri vérzés veszélye
	Szájon át szedhető fogamzásgátló	A fogamzásgátlás hatékonyságának csökkenése
Cefaloridin	Aminoglikozidok	A nefrotoxicitás fokozott kockázata
Cefoperazon		Diszulfiram-szerű reakció
Cefotaxim	Azlocillin	Fokozott toxicitás -val veseelégtelenség
karbapenemek	Kiterjesztett spektrumú penicillinek, cefalosporinok	Nál nél közös pályázat- antagonizmus
Imipenem	Aztreonam	Együttes használat esetén antagonizmus
β-laktám antibiotikumok	Furoszemid	Az antibiotikumok megnövekedett felezési ideje (verseny a tubuláris transzportért)
Aztreonam	Közvetett antikoagulánsok (kumarinok)	Fokozott antikoaguláns hatás

A karbapenemek (imipenem-cilasztpin, meropenem) az antibiotikumok viszonylag új osztályát alkotják, szerkezetileg rokon a béta-laktám antibiotikumokkal, de a legszélesebb spektrummal rendelkeznek antimikrobiális hatásukról, beleértve számos Gram-pozitív és Gram-negatív aerobot és anaerobot.

A karbapenemek hatásmechanizmusa a sejtfal specifikus béta-laktamotróp fehérjéihez való kötődésén és a peptidoglikán szintézis gátlásán alapul, ami bakteriális lízishez vezet. Az első gyógyszer ebből a csoportból a félszintetikus antibiotikum, az imipenem volt. Baktericid hatású Gram-negatív, Gram-pozitív mikroorganizmusok, anaerobok, enterobaktériumok (enterobaktériumok) ellen, gátolja a bakteriális sejtfal szintézisét, a PBP2 és PBP1 kötődését, ami a megnyúlási folyamatok megzavarásához vezet. Ugyanakkor ő

rezisztens a béta-laktamázok hatásával szemben, de a vese tubuláris dehidropeptidázai elpusztítják, ami a vizelet koncentrációjának csökkenéséhez vezet, ezért általában renális dehidropeptidáz inhibitorokkal - a cilasztatinnal kereskedelmi készítmény formájában - adják. pritaxin".

Az imipenem jól behatol a folyadékokba és a szövetekbe, beleértve gerincvelői folyadék. Általában 0,5-1,0 g-os dózisban adják be intravénásan 6 óránként. A gyógyszer felezési ideje 1 óra.

Az imipenem szerepe a terápiában nem teljesen meghatározott. A gyógyszert sikeresen alkalmazták más gyógyszerekkel szemben rezisztens, érzékeny mikroorganizmusok által okozott fertőzésekben. Különösen hatékony a vegyes aerob-anaerob fertőzések kezelésére, de a Pseudomonas aeruginosa gyorsan rezisztenssé válhat vele szemben. Ebben az esetben az aminoglikozidok csoportjába tartozó antibiotikumot és az imipenemet egyidejűleg adják be.

Között mellékhatások imipenem okozta hányinger, hányás, bőrreakciók, hasmenés figyelhető meg. A penicillinre allergiás reakciókban szenvedő betegek allergiásak lehetnek az imipenemre.

Ebbe a csoportba tartozik a meropenem antibiotikum, amelyet a vese dehidropeptidázai szinte nem pusztítanak el, ezért hatékonyabb a Pseudomonas aeruginosa ellen, és az imipenemre rezisztens törzsekre hat.

Az antimikrobiális hatás mechanizmusa, jellege és spektruma hasonló az imipeneméhez. Antimikrobiális hatás mutatkozik Gram-pozitív és Gram-negatív aerobok és anaerobok ellen. Antibakteriális hatásában a meropenem csaknem 5-10-szer jobb, mint az imipenem, különösen a gram-pozitív coccusok és streptococcusok ellen. A staphylococcusok és enterococcusok tekintetében a meropenem jelentősen

lényegesen aktívabbak, mint a 3. generációs cefalosporinok.

A meropenem a bakteriosztatikushoz közeli koncentrációban baktericid hatású. Stabil a béta-laktamáz baktériumokkal szemben, ezért aktív számos más gyógyszerrel szemben rezisztens mikroorganizmus ellen. Mivel jól áthatol a szöveti gátakon, célszerű olyan súlyos fertőzések esetén alkalmazni, mint a tüdőgyulladás, hashártyagyulladás, agyhártyagyulladás, szepszis.

A meropenem a nozokomiális fertőzések monoterápiájaként választott antibiotikum.

Az antibiotikum-terápia szerepe a modern klinikai gyakorlatban óriási és felbecsülhetetlen. NÁL NÉL mostanában rendkívül hatékony új antibiotikumok farmakológiai csoportok amelyet a legtöbb orvos nem ismer eléggé vagy egyáltalán nem. A „Nemo omnia potest scire” („Senki sem tudhat mindent”, latinul) szem előtt tartásával a szerző ezt az információt a kollégák felvilágosult figyelmébe ajánlja.

karbapenemek

Általános tulajdonságok. A karbapenemek, amelyek magukban foglalják az imipenemcilasztatint és a meropenemet, a viszonylag nemrégiben kifejlesztett ®-laktám antibiotikumok csoportját alkotják. széles választék aktivitás Gram-pozitív, Gram-negatív és anaerob mikroorganizmusok. Az imipenemcilasztatin az első antibiotikum ebből a csoportból, amelyet használatra bocsátottak. A proximális vesetubulusban a gyógyszert a dehidropeptidáz-1 (DHP- 1) enzim metabolizálja, ezért csak a DGP-1-et specifikusan gátoló cilasztatinnal (1:1 arányban) kombinálva alkalmazható. A cilasztatin imipenemhez való hozzáadása 5-40%-ról 70%-ra növeli az imipenem vesén keresztüli kiválasztását, ami lehetővé teszi a mikroorganizmusok minimális gátló koncentrációjának (MIC) lényegesen magasabb koncentrációjának elérését. fertőzéseket okozva húgyúti. Felnőtteknél az imipenem-cilasztatin nagyon széles antimikrobiális hatásspektruma és számos ®-laktamázzal szembeni relatív érzéketlensége miatt kellően nagy számú fertőzés esetén alkalmazható.

Antimikrobiális aktivitás. Az imipenem-cilasztatint és a meropenemet nagyon nagy aktivitás jellemzi a legtöbb klinikailag fontos aerob és anaerob mikroorganizmus ellen. Mindkét készítmény szinte az összes fő ®-laktamáz általi hidrolízissel szemben ellenálló. Az imipenem és kisebb mértékben a meropenem azonban olyan antibiotikumok, amelyek indukálhatják az Enterobacteriaceae I-kromoszómális ®-laktamázát. Természetesen vannak különbségek bizonyos mikroorganizmusok elleni aktivitásban, azonban mindkét karbapenem meglehetősen aktív a következő mikroorganizmusokkal szemben: S.aureus, S.epidermidis, L.monocytogenes(meropenem), A csoportú streptococcusok, S.agalactiae, enterococcusok, S.pneumoniae, B.pertussis, L.pneumophila, H.influenzae, M.catarrhalis, N.gonorrhoeae, Enterobacteriaceae, P.aeruginosa, Bacteroides fajok és anaerob mikroorganizmusok.

Farmakokinetika. Az imipenem felezési ideje 3 hónaposnál idősebb gyermekeknél. felnőtteknél pedig körülbelül 1 óra, így naponta 4 alkalommal 30 perces infúziót is beadhat a gyógyszerből. Ha az imipenemacilasztatint olyan felnőtteknél alkalmazzák, akiknek károsodott veseműködése vagy már meglévő központi léziója van. idegrendszer görcsrohamok léphetnek fel. Ezt a hatást dózisfüggőnek találták. Egyelőre nem világos, hogy a két anyag közül melyik felelős ezekért a rohamokért – az imipenem vagy a cilasztatin. Ezen aggodalmak miatt az imipenem-cilasztatint korlátozottan alkalmazták gyermekgyógyászatban. Az imipenem-cilasztatint azonban ma már rutinszerűen alkalmazzák elsőként az enterobaktériumok és az intraabdominális fertőzések kezelésében. Nem számoltak be görcsrohamokról a meropenemmel végzett kezelés során.

A karbapenemek alkalmazására vonatkozó javallatok:

• aerob és anaerob mikroorganizmusok kombinációja által okozott intraabdominális fertőzések;
• bonyolult lágyszöveti fertőzések;
• fertőzések immunhiányos betegeknél, beleértve az újszülötteket is;
• enterobaktériumok által okozott fertőzések.

Klinikai hatékonyság Az imipenemacilasztatin aránya e fertőzések kezelésében meglehetősen magas, és meghaladja a 70%-ot. A használatot általában nem kísérik súlyos mellékhatások, néha azonban émelygést és hányást figyeltek meg; ez a hatás leggyakrabban az infúzió sebességével függ össze.

A karbapenemek csoportjának képviselőjét - a meropenemet, valamint az imipenem / cilasztatint - az antimikrobiális hatás nagyon széles spektruma jellemzi. A több mint 6000 felnőtt bevonásával végzett kísérletek azt mutatták, hogy ez egy megbízható antibiotikum, kevés mellékhatással és nem okoz görcsöket használat közben. A meropenem farmakokinetikájára és hatásosságára vonatkozó tanulmányok gyermekeknél fertőző betegségek, még mindig nem elegendő, de eredményeik, különösen az agyhártyagyulladás kezelésében elértek, meglehetősen kielégítőek.

Mindkét karbapenem nagy előnye a ®-laktamázokkal szembeni széles spektrumú rezisztencia. A rendelkezésre álló adatok szerint a következő adagokat alkalmazzák: imipenem-cilasztatin IV 15-25 mg/kg (gyermekek) és 0,5-1 g (felnőttek) naponta 4 alkalommal; meropenem intravénásan 40 mg/ttkg (gyermekeknek) és 1 g/ttkg (felnőtteknek) naponta háromszor.

Monobaktámok

Általános tulajdonságok. Az aztreonámot, a monobaktám csoport legszélesebb körben használt antibiotikumát már az 1980-as évek végén regisztrálták, de ennek a szernek a kezelésre való alkalmazásának klinikai megvalósíthatósága különféle fertőzések csak az 1990-es évek elején értékelték. A gyógyszer számos egyedi tulajdonsággal rendelkezik, amelyeknek köszönhetően különleges helyet foglal el az antibiotikumok között. Használata során nagyon kevés mellékhatás jelentkezik. A gyógyszer azonban nem lép keresztreakcióba más ®-laktám antibiotikumokkal, nagyon hatékony a gram-negatív mikroorganizmusok, köztük a P.aeruginosa ellen. Hatásmechanizmusa hasonló a penicillinekéhez, amelyekről ismert, hogy gátolják a bakteriális sejtfal szintézisét.

Antimikrobiális aktivitás. Az aztreonam baktericid hatású antibiotikum, különösen a gram-negatív mikroorganizmusok ellen hatásos; Gram-pozitív mikroorganizmusok és anaerobok érzéketlenek rá. A következő baktériumok érzékenyek az aztreonámra: Enterobacteriaceae, köztük E. coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus fajok, köztük Proteus mirabilis és Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeriés Serratia marescens in vitro és in vivo is nagyon aktív a P. aeruginosa ellen, de nem más Pseudomonas fajok ellen. Az Acinetobacter fajok általában rezisztensek az aztreonámra. További erősen fogékony Gram-negatív szervezetek a H. influenzae, N. gonorrhoeae, valamint a Salmonella és Shigella fajok.

Farmakokinetika. Felezési ideje felnőtteknél körülbelül 2 óra, koraszülötteknél közel 5 órára nő.Az aztreonám fehérjekötő aktivitása körülbelül 56%. Miután intramuszkuláris ill intravénás beadás a szövetben elhúzódó diffúzió van; Bakteriális agyhártyagyulladásban szenvedő betegeknél az aztreonám jól behatol a cerebrospinalis folyadékba. A vizelet koncentrációja meghaladja a 100 μg / ml-t 24 órával az intravénás beadás után, magas koncentrációt érnek el az epe, a peritoneális, a szinoviális és a "hólyagos" folyadékokban is. A köpetben a koncentráció alacsonyabb (2-5%), az anyatejben pedig nagyon alacsony (kevesebb, mint 1%). Az aztreonám eliminációja főként a vesén keresztül történik aktív tubuláris kiválasztással. A kiválasztást részben a májban történő metabolizmus is végzi.

Az Aztreonam alkalmazására vonatkozó javallatok:

• aminoglikozidokra vagy széles spektrumú ®-laktám antibiotikumokra rezisztens gram-negatív baktériumok által okozott súlyos fertőzések;
• Gram-negatív mikroorganizmusok által okozott fertőzések ®-laktám antibiotikumokra allergiás betegeknél;
• ugyanazok a fertőzések súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél;
• gram-negatív szepszis újszülötteknél;
• a P. aeruginosa által okozott endobronchiális fertőzések cisztás fibrózisban szenvedő betegeknél;
• Gram-negatív mikroorganizmusok által okozott komplikált húgyúti fertőzések (az aminoglikozidokkal vagy ®-laktám antibiotikumokkal végzett kezelés alternatívájaként);
• Gram-negatív mikroorganizmusok által okozott bakteriális meningitis (a harmadik generációs cefalosporinokkal történő kezelés alternatívájaként).

Klinikai vizsgálatok. A Gram-negatív baktériumok által okozott fertőzések aztreonámos kezelésének hatékonyságát és megbízhatóságát, különösen gyermekeknél, számos tanulmány igazolta. Az aztreonamról nemrégiben dokumentálták, hogy hatékony a Gram-negatív szervezetek által okozott újszülöttkori szepszis és bakteriális agyhártyagyulladás kezelésében; mellékhatásokat ritkán figyeltek meg.

Az aztreonam kiváló alternatívája az aminoglikozidoknak vagy a széles spektrumú ®-laktám antibiotikumoknak a betegségek kezelésében. súlyos fertőzések Gram-negatív mikroorganizmusok okozzák, különösen újszülötteknél.

Az aztreonám következő adagjai javasoltak: 1 hetesnél fiatalabb gyermekek. 2000 g-nál kisebb testtömeggel 60 mg/kg naponta kétszer; 1 hetesnél fiatalabb gyermekek. 2000 g-nál nagyobb testtömeggel 90 mg / kg naponta háromszor; 1-4 hetes gyermekek. 90 mg/kg (2000 g-nál kisebb születési súly) vagy 120 mg/kg (2000 g-nál nagyobb születési súly) naponta háromszor; 4 hetesnél idősebb gyermekek. 120 mg/ttkg naponta 4-szer (maximum 8 g naponta 4-szer).

Glikopeptidek

Általános tulajdonságok. Jelenleg két antibiotikumot tartanak nyilván a glikopeptidek csoportjából: a vankomicint és a teikoplanint. A vancomycint már 1956-ban kifejlesztették, de a regisztrációra megfelelő toxikológiai és farmakológiai vizsgálatok eredményei hiányában került sor. A vankomicint kezdetben erősen nefro- és ototoxikusnak tartották a klinikai megfigyelések alapján, de ezt később állatkísérletek és klinikai vizsgálatok sem erősítették meg. A vankomicin alkalmazását az első napokban anafilaxiás reakció kísérheti, amelyet a hisztamin felszabadulása okoz. Ezt a reakciót „vörös ember” szindrómának is nevezik (az angol „redman” szóból).

A teikoplanin egy viszonylag nemrégiben kifejlesztett glikopeptid antibiotikum, amely a vankomicin alternatívájaként használható Gram-pozitív fertőzések, különösen a meticillinrezisztens szervezetek által okozott fertőzések kezelésében. A vankomicinnel ellentétben azt magas fokozat kötődik a szérumfehérjékhez (több mint 70%), és nagyon hosszú felezési ideje van a szérumban (több mint 50 óra). A teikoplanin intravénásan és intramuszkulárisan is beadható naponta egyszer; alkalmazása során a mellékhatások ritkábban figyelhetők meg, mint a vancomycin alkalmazásakor.

Antimikrobiális aktivitás. Mindkét gyógyszer aktivitása megközelítőleg azonos, és a S. aureus, a koaguláz-negatív staphylococcusok, a streptococcusok és a clostridia ellen irányul. Mindkét gyógyszer hatásos a meticillinrezisztens staphylococcusok ellen is.

Farmakokinetika. A felezési idő a koraszülötteknél 33,7 órától az idősebb gyermekek és felnőttek 2 óráig terjed. Más antibiotikumokhoz hasonlóan újszülötteknél a vankomicin adagjának jelentős csökkentésére van szükség. A teikoplanin orális felszívódása nem kielégítő, ezért a vankomicinhez hasonlóan csak intravénásan adható be. Kivételt képez a pszeudomembranosus colitis orális kezelése. A teikoplanin a vankomicinnel ellentétben intramuszkulárisan is beadható fájdalompanaszok nélkül. A teikoplanin terminális felezési ideje a különböző vizsgálatokban 32 és 130 óra között változik.Ezek és más megfigyelések is megerősítik, hogy a teikoplanin lassan diffundál a szövetekbe, magas koncentrációt találtak a tüdőben és a csontokban, a májban, a vesékben, a mellékvesékben, a lépben és a lágy szövetek. Lassan és rosszul hatol be az agy-gerincvelői folyadékba, a kiválasztás főként a vesén keresztül történik. Veseelégtelenségben szenvedő betegeknek szükségük van egyéni kiválasztás adagokat.

Klinikai vizsgálatok. Tanulmányok kimutatták, hogy a napi egyszeri teikoplanin biztonságos és hatékony az újszülöttek és idősebb gyermekek Gram-pozitív fertőzéseinek kezelésében, különösen a lágyrész-fertőzések és staph fertőzésekújszülötteknél.

A teikoplanin a vankomicin jó alternatívája a Gram-pozitív fertőzések kezelésében. Jó biztonsági profil és napi egyszeri intramuszkuláris beadhatóság magas hatásfok A biztonság és a biztonság nagyon kényelmessé teszi ezt az eszközt ambuláns használatra, például csontok és lágyrészek fertőzéseinek kezelésére.

A következő adagok javasoltak: 1 hetesnél fiatalabb gyermekek. teikoplanin 6 mg/ttkg, vankomicin 15 mg/ttkg naponta 1 alkalommal (2000 g-nál kisebb testtömeg) vagy teikoplanin 8 mg/kg naponta 1 alkalommal, vankomicin 30 mg/kg naponta kétszer (2000 feletti testtömeg); 1-4 hetes gyermekek. teikoplanin 10 mg/ttkg naponta 1 alkalommal, vankomicin 20 mg/ttkg naponta kétszer (2000 g-nál kisebb testtömeg) vagy teikoplanin 10 mg/ttkg naponta 1 alkalommal, vankomicin 40 mg/kg naponta 3 alkalommal (testtömeg felett) 2000 g); 4 hetesnél idősebb gyermekek. teikoplanin 12 mg/ttkg naponta 1 alkalommal, vankomicin 40 mg/kg 2 naponta 4 alkalommal; a telítési dózis mindkét gyógyszer esetében minden esetben 20 mg.

Nem is olyan régen egy új, félszintetikus dalvabancin glikopeptidet szintetizáltak és vezettek be a klinikai gyakorlatba. Antistaphylococcus aktivitásának vizsgálata kimutatta a gyógyszer baktericid tulajdonságait a meticillinre érzékeny és meticillinrezisztens S.аureus törzsekkel szemben. A dalvabancin különböző adagolási rendjeinek összehasonlítása során kimutatták, hogy a heti kétszeri adagolást a betegek jól tolerálják, és magas klinikai hatékonysággal rendelkezik a gram-pozitív fertőzések kezelésében. Az eredmények annyira meggyőzőek voltak, hogy arra a következtetésre jutottak, hogy érdemes a heti egyszeri adagolási rend mellett a gyógyszer hatékonyságát vizsgálni.

Oxazolidinonok

A linezolid (Zyvox) az oxazolidinonok, a szintetikus antibakteriális gyógyszerek új osztályának első képviselője. Túlnyomóan bakteriosztatikus hatása és szűk hatásspektruma van. A fő dolog klinikai jelentősége A linezolid számos más antibiotikummal szemben rezisztens Gram-pozitív coccusok ellen hatásos, beleértve az MRSA-t (meticillin-rezisztens), a penicillin-rezisztens pneumococcusokat és a vankomicin-rezisztens enterococcusokat. Intravénás és orális jelenléte adagolási formák lehetővé teszi a linezolid alkalmazását lépcsőzetes terápiában.

tevékenység spektruma. gram-pozitív coccusok: staphylococcusok S.аureus (beleértve az MRSA-t), koaguláz-negatív staphylococcusok; streptococcusok, beleértve a spóraképző - clostridia (kivéve C. difficile), nem spóraképző - peptostreptococcusok, prevotella, egyes B. fragillis törzsek. A Gram-negatív flóra ellenáll az oxazolidineknek.

Farmakokinetika. Jól felszívódik a gyomor-bél traktusban, a biológiai hozzáférhetőség (kb. 100%) nem függ a tápláléktól. Gyorsan eloszlik a jó vérellátású szövetekben, a májban metabolizálódik. Főleg inaktív állapotban ürül a vizelettel. A felezési idő 4,5-5,5 óra, máj- vagy vesekárosodás esetén nem változik jelentősen.

Mellékhatások. Általában a gyógyszer jól tolerálható. Egyes betegeknél dyspepsia, ízérzési zavarok, fejfájás, mérsékelt hematotoxicitás (reverzibilis vérszegénység, thrombocytopenia), a máj transzaminázok és az alkalikus foszfatáz szintjének átmeneti emelkedése jelentkezhet.

Gyógyszerkölcsönhatások. A linezolid a monoamin-oxidáz gyenge inhibitora, ezért időnként fokozhatja egyes szimpatomimetikumok (dopamin, pszeudoefedrin stb.) vérnyomáscsökkentő hatását.

Javallatok. Staphylococcus és pneumococcus fertőzések - más antibiotikumokkal szembeni rezisztenciával: alsó légúti fertőzések - közösségben szerzett és nozokomiális tüdőgyulladás; bőr és lágyrész fertőzések; enterococcus fertőzések, amelyeket az E. faecalis vagy E. faecium vancomycin-rezisztens törzsei okoznak.

Adagolás Felnőttek: belsőleg (ételtől függetlenül) vagy intravénásan, 0,4-0,6 g 12 óránként Gyermekek: 5 éves kor felett - belül 20 mg / kg / nap. 2 adagban, étkezéstől függetlenül.

Kiadási űrlapok. 0,4 g-os és 0,6 g-os tabletták; granulátum szuszpenzió készítéséhez 100 mg / 5 ml; oldatos infúzió (2 mg/ml) 100, 200 és 300 ml-es injekciós üvegekben.

Modern klinikai farmakológiaösszetett és változatos, arzenál gyógyszerek hatalmas és sokrétű. Ezért sürgősen szükség van a megszerzett ismeretek időben történő feltöltésére, javítására. Seneca ajánlása "Non scholae, sed vitae discimus"("A tanulás nem az iskolának, hanem az életnek", lat.) nagyon fontos korunkban.

(L I T E R A T U R A)

(1) Bart Csernov. Farmakoterápia vészhelyzetek, per. angolról. - M .: Orvosi irodalom, 1999. - 368 p.

(2) Beloborodova NV Gram-pozitív mikroorganizmusok által okozott fertőzések és a vankomicin újszülött intenzív terápiában való alkalmazásának tapasztalatai // Gyermekgyógyászat. - 1997. - 3. sz.

(3) Beloborodova N. V. A magas kockázatú gyermekek antibiotikumos kezelésének stratégiája és taktikája mikrobiológiai monitorozási rendszer alapján. Absztrakt diss. MD - 1996. - 47 p.

(4) Bogun L.V. Külföldi sajtó áttekintése az antibakteriális terápia kérdéseiről // Clinical Antibiotic Therapy. - 2005. - 3. sz. - S. 32–35.

(5) Mashkovsky M.D. Gyógyszerek. Kézikönyv orvosoknak 2 kötetben. - Szerk. 13. - H .: Torgsing, 1997.

(6) Tauschnitz R. Antibakteriális kemoterápia. Szerk. 2, rev. és add., ford. vele. - 1994. - 112 p.

(7) Jacoby G. A., Archer G. L. A bakteriális rezisztencia új mechanizmusai az antimikrobiális szerekkel szemben. NEngl. J. Med. – 1991; 324:601–12.

(8) Cohen M. L. A gyógyszerrezisztencia epidemiológiája: implikációk egy poszt-antimikrobiális korszakra. tudomány1992; 257:1050.

(9) Neu H. C. Az antibiotikum-rezisztencia válsága. Tudomány 1992; 257:1064–73.

Oroszországban alkalmazni IMPENEMés PEROPENEM (MERONEM), Japánban - biapenem és panipenem is. Az orális karbapenemeket, a sanfetrinemet és a faropenemet tanulmányozzák.

A karbapenem csoport első gyógyszere, az imipenem 1980-ban jelent meg a klinikai gyakorlatban. Mikroorganizmusok termelik. Streptomyces cattleya. A meropenem az imipenem stabil származéka. A mai napig a karbapenemek több mint 40 természetes és szintetikus képviselője ismert.

A penicillinekhez és cefalosporinokhoz képest nagyobb rezisztencia jellemzi őket a bakteriális b-laktamázok hatásával szemben, szélesebb hatásspektrummal rendelkeznek, és súlyos fertőzésekben alkalmazzák. eltérő lokalizáció. Gyakrabban használják tartalék gyógyszerként, de életveszélyes fertőzések esetén prioritásnak tekinthetők empirikus terápia.

Az imipenem a túlnyomórészt gram-pozitív baktériumok felszámolását okozza, a meropenem pedig nagyobb mértékben elnyomja a Gram-negatív baktériumokat, beleértve a Pseudomonas aeruginosa-t, az acinetobactert, a bakteroidokat, a takonykór és a melioidózis kórokozóit.

A karbapenemek, mint a β-laktám csoport más antibiotikumai, baktericid hatást fejtenek ki, mivel megzavarják a mikroorganizmusok sejtfalának szintézisét. Könnyebben hatolnak be a sejtfal porinjain, mint a többi β-laktám, mivel pozitív és negatív töltéseik vannak a molekulában, megváltozott a kénatom helyzete és elágazó oldalláncuk.

A karbopenemek terápiás hatása nem a maximális koncentrációtól függ, hanem attól, hogy azt az adott kórokozó esetében mennyi ideig tartják a minimális állandó koncentráció (MIC) felett. Az antibiotikumok állandó koncentrációját a vérben a MIC-értékek 2-4-szeresének szintjén kell fenntartani. Ebben a tekintetben a fő érték nem az egyszeri adag mérete, hanem az injekciók gyakorisága. A karbapenemek jellemzően hosszú távú poszt-antibiotikus aktivitást mutatnak a Gram-negatív baktériumokkal szemben. Megakadályozzák a bakteriális endotoxinok felszabadulását, amelyek fertőző-toxikus sokkot és egyéb hemodinamikai rendellenességeket okoznak.

A meropenem előnye, hogy képes behatolni a makrofágokba, és fokozza fagocita aktivitásukat. A meropenem hatására a fagocitált mikroorganizmusok pusztulása felgyorsul.

A karbapenemekkel szembeni természetes rezisztencia a flavobaktériumokra jellemző, szerzett rezisztencia ritkán fordul elő (csak a Pseudomonas aeruginosa 7 törzsében mutatták ki).

tevékenység spektruma. A karbapenemek Gram-pozitív, Gram-negatív és anaerob mikroorganizmusokkal szemben aktívak.

A staphylococcusok (kivéve a meticillin-rezisztens), streptococcusok, gonococcusok, meningococcusok, pneumococcusok érzékenyek a karbapenemekre (a karbapenemek a pneumococcusok elleni aktivitásban gyengébbek a vankomicinnél).

Erősen aktív a legtöbb Gram-negatív mikroorganizmus (E. coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Morganella) ellen, beleértve a III-IV generációs cefalosporinokkal és az inhibitorokkal védett penicillinekkel szemben rezisztens törzseket is. Valamivel alacsonyabb aktivitás proteus, fogazat ellen.

A karbapenemek rendkívül aktívak a spóraképző és nem spóraképző anaerobok ellen.

A karbapenemeket azonban a karbapenemáz inaktiválja. A karbapenemázokat a Shigella, az Acinebacter, a Pseudomonas aeruginosa és más baktériumok termelik. Ismertek olyan kórházi fertőzések kitöréseit, amelyeket karbapenemázt termelő gram-negatív mikroorganizmusok okoznak.

Másodlagos ellenállás mikroorganizmusok a karbapenemek ritkán alakulnak ki. A rezisztens mikroorganizmusokat az összes gyógyszerrel szembeni keresztrezisztencia jellemzi.

Kombinált gyógyszer IMIPENEM/CILASTATIN (TIE-NAM) vénába fecskendezve csepegtetőként, mivel a bolus injekciók hányingert és hányást okoznak.

A karbapenemek minimálisan (2%) kötődnek a vérfehérjékhez, behatolnak a test minden szövetébe és környezetébe, beleértve a cerebrospinális folyadékot és a nekrotikus hasnyálmirigyszövetet is. Dózisuk 70%-a változatlan formában ürül a vizelettel. A hemodialízis során az antibiotikumokat eltávolítják a szervezetből.

A karbapenemek nélkülözhetetlenek a multirezisztens mikroflóra által okozott súlyos, közösségben szerzett és nosocomiális fertőzések empirikus kezelésében. A legtöbb esetben a karbapenem monoterápia helyettesíti kombinált alkalmazás 3 gyógyszer - cefalosporin III generáció, aminoglikozid és metronidazol. A karbapenemekkel végzett kezelés hatékonysága 70-90%.

A kinevezésre vonatkozó indikációk a következők:

Kórházi tüdőgyulladás (beleértve a mesterséges lélegeztetésben szenvedő betegeket is);

Tüdőszepszis cisztás fibrózisban;

Komplikált húgyúti fertőzések;

Közösségben szerzett és kórházban szerzett intraabdominális fertőzések (az esetek 80%-a - a szervek destruktív elváltozásai hasi üreg, 20% - sebészeti beavatkozások és sérülések);

Nőgyógyászati ​​és szülészeti fertőzések;

A bőr, lágy szövetek, csontok és ízületek fertőzései;

diabéteszes láb;

Neutropéniás láz;

Endocarditis, szepszis;

Meningitis és agytályog (csak meropenemet használjon);

Az érzéstelenítés és a perioperatív fertőzések fertőző szövődményeinek megelőzése.

A betegek 20% -ánál az imipenem injekciót mellékhatások kísérik - hányinger, hányás, hasmenés, allergiás reakciók (az esetek 50% -ában más β-laktámokkal kereszteződnek). Központi idegrendszeri betegségek és veseelégtelenség esetén a GABA-val szembeni antagonizmus miatt fennáll a remegés és a görcsök veszélye. A meropenem sokkal jobban tolerálható - nem okoz dyspeptikus zavarokat és görcsöket.

A karbapenemek ellenjavallt β-laktám antibiotikumokkal szembeni túlérzékenység, terhesség, 3 hónapos csecsemők esetén. A kezelés időtartama alatt megtagadja a szoptatást.

Vissza a szobába

Karbapenemek a modern klinikai gyakorlatban

Összegzés

A bakteriális rezisztencia az antibiotikum-terápia komoly problémája, és ebből a szempontból súlyos társadalmi következményei lehetnek. A Reuters jelentése szerint 2004-ben körülbelül 70 000 kórházi fertőzésben szenvedő beteg halt meg az Egyesült Államokban, a fertőzések felét az ilyen fertőzések kezelésére általánosan használt antibiotikumokkal szemben rezisztens flóra okozta. Publikált adatok a rezisztens flóra által okozott fertőzésben szenvedő betegek magasabb mortalitásáról. Vannak információk a kórházi flóra rezisztenciájával összefüggő egészségügyi ellátórendszer többletköltségeiről, amelyek egyes becslések szerint évi 100 milliótól 30 milliárd dollárig terjednek.

A mikroorganizmusok rezisztenciájának fő mechanizmusai az antibiotikumokat inaktiváló enzimek termelése; azon receptorok szerkezetének megsértése vagy megváltozása, amelyekkel az antibiotikumoknak kapcsolatba kell lépniük a bakteriális növekedés elnyomása érdekében; az antibiotikumok koncentrációjának csökkenése a baktériumokon belül, ami azzal jár, hogy lehetetlen bejutni a bakteriális sejtekbe a külső héj permeabilitásának megsértése vagy a speciális szivattyúk segítségével történő aktív kiválasztódás miatt.

Az antibiotikum-rezisztencia mindenütt jelen van, és kedvezőtlen emelkedő tendenciát mutat. A mai napig egy adott gyógyszerrel vagy gyógyszercsoporttal szembeni rezisztencia mellett izolálják a polirezisztens baktériumokat, pl. rezisztensek az antibakteriális gyógyszerek fő csoportjaival (β-laktámok, aminoglikozidok, fluorokinolonok), valamint pánrezisztensek, amelyek ellen a mikrobiológiai vizsgálatok szerint nincs aktív antibiotikum.

Az antibakteriális gyógyszerek létrehozásának története közvetlenül kapcsolódott bizonyos klinikai problémák megoldásához: magas természetes aktivitású gyógyszerek keresése a streptococcusok (penicillin, ampicillin), staphylococcusok (oxacillin), gram-negatív flóra (aminoglikozidok) elnyomására; a mellékhatások leküzdése (allergia a természetes penicillinekre); az antibiotikumok fokozott behatolása a szövetekbe és a sejtekbe (makrolidok, fluorokinolonok). Az antibiotikumok alkalmazása azonban a mikroflóra elleni védekezési folyamatok aktiválásához vezetett. Ezért a klinikán jelenleg széles körben használt gyógyszerek fejlesztése során azzá vált tényleges feladat a nozokomiális flóra természetes és szerzett ellenállásának leküzdése. Ennek a viszonylag új generációs gyógyszernek a legjelentősebb képviselői a karbapenemek.

A karbapenemek kialakulása, szerkezeti és funkcionális jellemzőik

A penicillinekhez és a cefalosporinokhoz hasonlóan a karbapenemeknek is természetes forrásuk van. Az első karbapenem, a tienamicin, a Streptomyces cattleya terméke. A tienamicin és az azt követő karbapenemek alapszerkezete a penicillinekhez hasonlóan egy öttagú β-laktám gyűrű. A karbapenemek kémiai jellemzője, amely megkülönbözteti őket a penicillinektől, a szén nitrogénnel való helyettesítése az 1. pozícióban és a kettős kötések jelenléte 2 és 3 szénatom között, valamint a 6. pozícióban a β-laktám gyűrű hidrolízisével szembeni nagy ellenállás. és egy tiocsoport jelenléte a 2. pozícióban lévő öttagú gyűrűben. Úgy gondolják, hogy ezen különbségek közül az utolsó a karbapenemek fokozott antipszeudomonális aktivitásával függ össze.

A karbapenemek közül az első, az imipenem 1986-ban került be a klinikai gyakorlatba. Ennek a gyógyszernek a vese-dihidropeptidáz-1-gyel szembeni stabilitásának javítása érdekében az imipenemet ezen enzim inhibitorával, a cilasztatinnal kombinálták, ami jelentősen javította farmakokinetikáját a vesékben.

A Meropenem 1996-ban jelent meg a klinikai gyakorlatban. A fő kémiai különbség az imipenemtől a 6. pozícióban található transzhidroxi-etil-csoport volt, amely meghatározta a gyógyszer stabilitását a különböző β-laktamázok hatásával szemben, a mikrobiológiai, ill. farmakológiai jellemzők. Egy oldalsó dimetil-karbamilpirrolidin-tio-csoport megjelenése az öttagú gyűrű 2. pozíciójában drámaian megnövelte a gyógyszer Pseudomonas aeruginosa és más fontos Gram-negatív baktériumok elleni aktivitását. Az 1. pozícióban lévő metilcsoport megteremtette a gyógyszer stabilitását a renális dihidropeptidáz-1 hatásával szemben, ami lehetővé tette a gyógyszer cilasztatin nélküli alkalmazását.

Az Ertapenem 2001-ben a harmadik gyógyszer lett a karbapenem sorozatban. A meropenemhez hasonlóan stabil a vese dihidropeptidáz-1-jével és különféle β-laktamázokkal szemben. Ennek a gyógyszernek a kémiai különbsége az volt, hogy a metilcsoportot benzoesavmaradékkal helyettesítették az öttagú gyűrű 2. pozíciójában, ami drámaian megnövelte a plazmafehérjékhez való kötődését. Ez az érték eléri a 95%-ot, az imipenem esetében 20%, a meropenem esetében pedig a 2%-ot. Ennek eredményeként megnőtt a gyógyszer felezési ideje a plazmából, és lehetővé vált a napi egyszeri beadás. A kémiai szerkezet módosulása negatív hatással volt a nem fermentáló Gram-negatív baktériumok, például a Pseudomonas aeruginosa és az Acinetobacter baumannii elleni aktivitására. A Psedomonas aeruginosa esetében feltételezhető, hogy a töltés jelentős változása, a molekulatömeg növekedése és a lipofilitás rontotta az ertapenem penetrációját a membrán porincsatornán (OprD), amely a karbapenemek behatolásának legfontosabb portálja.

2010-ben egy új karbapenem, a doripenem jelent meg. Kémiai szerkezete a meropenemre és az ertapenemre hasonlít, és az öttagú gyűrű 2. pozíciójában található szulfammonil-amino-metil-pirrolidintio-csoport jellemzi. Ez a változás a Staphylococcus aureus elleni aktivitás növekedését eredményezte, a gram-pozitív flóra elleni aktivitásban nem változott szignifikánsan a meropenemhez képest.

A penicillinkötő fehérjék hatásmechanizmusa és jelentősége

A karbapenemek, más β-laktám antibiotikumokhoz hasonlóan, a penicillin-kötő fehérjékhez (PBP) való kötődésük miatt a sejtfalszintézis baktericid inhibitorai. A PBP-k citoplazmatikus sejtfalfehérjék, amelyek befejezik a peptidoglikán, a sejtfal vázának szintézisét. A karbapenemek a Gram-negatív baktériumok összes fő PBP-jéhez kötődnek. A fő különbség a karbapenemek és más β-laktámok PSB-hez való kötődése között a Pseudomonas aeruginosa és E. coli PSB-1a és -1b iránti nagy affinitása, ami a baktériumok gyors elpusztulásához és az elpusztult baktériumok számának növekedéséhez vezet. A karbapenemek között viszont különbségek vannak a PSB-2 és -3 gram-negatív baktériumok iránti affinitásban. Az imipenem nagyobb affinitást mutat a PSB-2-hez, mint a PSB-3-hoz. Ez ahhoz a tényhez vezet, hogy a lízis megkezdése előtt a baktériumok gömbölyű vagy ellipszis alakúak. A PSB-2 és -3 Pseudomonas aeruginosa iránti affinitás azonban azonos. A meropenem és az ertapenem affinitása az E. coli PSB-2 és -3 iránt szignifikánsan nagyobb, mint az imipenem. Hasonlóképpen, a Pseudomonas aeruginosa PSB-2 iránti affinitás nagyobb a meropenem esetében, mint az imipenem esetében, de a PSB-3 esetében 3-10-szer nagyobb. A meropenem és a doripenem azonos affinitást mutat a PSB-2, -3 iránt. Ugyanakkor egyéni különbségek vannak a mikrobatörzsek között a PSB különböző karbapenemekhez való affinitásában.

A karbapenemek farmakodinámiás tulajdonságai

Ezek jobban függenek a gyógyszeradagolás gyakoriságától, mint a vérkoncentrációtól, ami megkülönbözteti őket az aminoglikozidoktól és a fluorokinolonoktól, amelyek hatékonysága közvetlenül összefügg a gyógyszer plazmakoncentrációjával. A karbapenemek maximális baktericid hatása akkor figyelhető meg, ha a plazmakoncentráció négyszeresen meghaladja a minimális gátló koncentrációt (MIC). A karbapenemekkel ellentétben az aminoglikozidok és fluorokinolonok hatékonysága a plazmakoncentrációjukkal arányosan növekszik, és csak a gyógyszer megengedett maximális egyszeri adagja korlátozhatja.

A karbapenemek legfontosabb farmakodinámiás mutatója annak az időnek az aránya, amikor a gyógyszer koncentrációja meghaladja a MIC értéket, és a gyógyszer injekciók között eltelt időnek. Ezt a mutatót százalékban fejezzük ki (T > IPC %). Elméletileg az lenne az ideális, ha a karbapenem koncentrációját a gyógyszer beadása közötti intervallum 100%-ában fenntartanánk. Ez azonban nem szükséges az optimális klinikai eredmény eléréséhez. Ezenkívül ez az intervallum eltérő a különböző β-laktám antibiotikumok esetében. Az antibiotikum bakteriosztatikus hatásának eléréséhez penicillinek és cefalosporinok esetében 30-40%-os, karbapenemeknél 20%-os mutató szükséges. A maximális baktericid hatás eléréséhez a cefalosporinok esetében 60-70%, a penicillinek esetében 50%, a karbapenemeknél 40% mutatót kell elérni. Bár a penicillinek, cefalosporinok és karbapenemek ugyanazzal a mechanizmussal pusztítják el a baktériumokat, a T > MIC különbségei az elpusztulás sebességében mutatkozó különbségeket tükrözik, amely a cefalosporinok esetében a leglassabb, a karbapenemeknél a leggyorsabb. A cefalosporinok és karbapenemek e folyamatában mutatkozó különbségek molekuláris okai ezeknek a gyógyszereknek a PSB-1a és -1b iránti eltérő affinitása lehet.

Ezen gyógyszerek másik fontos jellemzője a poszt-antibiotikus hatás (PAE) időtartama. A PAE egy gyógyszer hatása, amely a rendszerből való eltávolítása után is folytatódik. A β-laktámok közül a PAE leggyakrabban a karbapenemeknél figyelhető meg. Az imipenem PAE egyes mikrobák, köztük a P. aeruginosa ellen 1-4,6 óráig tart. Megjegyzendő, hogy ez a mutató jelentősen eltérhet az azonos nemzetségbe tartozó törzsek között. A meropenemnek az imipenemhez hasonló PAE-je van. Az ertapenem Gram-pozitív baktériumokkal szembeni PAE időtartama 1,4-2,6 óra. A doripenemben S.aureus, K.pneumoniae, E.coli és P.aeruginosa elleni PAE-t körülbelül 2 órán keresztül figyeltek meg, és csak a S.aureus és P.aeruginosa törzsekkel szemben.

Hatásspektrum és klinikai hatékonyság

Az összes antibakteriális gyógyszer közül a karbapenemek rendelkeznek a legszélesebb hatásspektrummal. Aktívak a Gram-pozitív és Gram-negatív mikrobák ellen, beleértve az aerobokat és az anaerobokat. A MIC50 index lehetővé teszi természetes aktivitásuk és rezisztenciájuk értékelését, e mutató szerint a fluorokinolonokhoz és aminoglikozidokhoz hasonlítanak. Egyes baktériumok nem rendelkeznek természetes érzékenységgel a karbapenemekkel szemben, mint például a S. maltophila, a B. cepacia, az E. faecium és a meticillinrezisztens staphylococcusok. Vannak bizonyos különbségek a karbapenemek között a természetes aktivitásban, ami a gyógyszerek sejtmembránon keresztüli behatolásának és az efflux pumpák aktivitásának megsértésével járhat. Mind a 4 gyógyszer ugyanazon klinikai mikrobatörzsekkel szembeni összehasonlító aktivitására vonatkozó adatok nagyon korlátozottak. Vannak azonban kísérleti adatok e gyógyszerek aktivitásának globális összehasonlító vizsgálataiból, amelyek szintén nem teljesek. Például az egyiknél nincs összehasonlító értékelés bizonyos MIC-értékekre: a minimális koncentráció a doripenem és a meropenem esetében 0,008 µg/ml, az ertapenem esetében 0,06 µg/ml, az imipenem esetében pedig 0,5 µg/ml, tehát 3023 E törzsben. A MIC90 . coli összehasonlítása csak a fenti indikátorokkal volt lehetséges. Mindazonáltal rendelkezésre állnak a doripenem, a meropenem és az imipenem enterobaktérium, P. aeruginosa, Haemophylus influenza és Bordetella pertussis elleni MIC-értékeinek közvetlen összehasonlító adatai, amelyek hasonló természetes aktivitásukat jelzik a MIC50 tekintetében, amely hasonló vagy egy-kettővel különbözött. hígítások. Csak a Proteus mirabilis ellen a meropenem aktivitása 4-szerese volt a doripenem aktivitásának, és mindkét gyógyszer szignifikánsan aktívabb volt, mint az imipenem, ugyanezek a tendenciák a MIC90 esetében is megmaradtak. Mindhárom gyógyszer egyformán hatásos volt a penicillin-érzékeny és rezisztens S. pneumoniae ellen. A penicillin-kötő fehérjék módosulásával összefüggő rezisztencia szignifikánsan befolyásolta a karbapenemek aktivitását: a penicillinrezisztens törzsek MIC50 és MIC90 értéke 32-64-szer volt magasabb, mint az érzékeny törzseké, míg a MIC90 1 μg/ml alatt maradt. A doripenem az imipenemhez hasonló aktivitást mutatott S.aureus és E.faecalis ellen. A kiterjesztett spektrumú β-laktamázt (ESBL) nem termelő ceftazidim-érzékeny enterobaktériumokkal szemben az ertapenem, a meropenem és a doripenem aktivitása megegyezett az imipenemével, és jobb volt. Az ertapenem aktivitása azonban szignifikánsan alacsonyabb volt a nem fermentáló gram-negatív flórával (P.aeruginosa, A.baumannii) szemben. S.pneumoniae, S.aureus, S.epidermidis és E.faecalis ellen a karbapenemek aktivitása megközelítőleg azonos volt, beleértve az ertapenemet is. A Gram-pozitív és Gram-negatív anaerobokkal kapcsolatban a karbapenemek aktivitása is azonos volt, 1 μg/ml és alacsonyabb MIC50 értékkel.

Karbapenemek és a rezisztencia mechanizmusai

A β-laktámokkal szembeni rezisztencia jelen van a gram-negatív és gram-pozitív mikroorganizmusokban. A Gram-pozitív baktériumok nem rendelkeznek olyan rezisztencia mechanizmussal, amely a külső membrán tulajdonságainak megváltozásával járna, sem a karbapenemek elpusztítására képes enzimekkel. A Gram-pozitív baktériumok rezisztenciájának kialakulása a penicillin-kötő fehérjékben (PBP-k) bekövetkező változásokkal függ össze, például a PBP-2a megjelenésével, amely alacsony affinitással rendelkezik az összes β-laktám iránt a meticillinrezisztens S. aureusban (MRSA). Gram-negatív baktériumokban a külső membrán és a különböző β-laktamázok jelenléte inaktiváló enzimek (β-laktamázok) termelődésével összefüggő rezisztencia kialakulásához, a PBP szerkezetének felbomlásához és a gyógyszer felhalmozódásának csökkenéséhez vezetett. periplasztikus tér a külső membrán porinfehérjéinek permeabilitásának csökkenése miatt vagy efflux pumpák.amelyek eltávolítják a különböző antibiotikumokat a mikrobasejtből. Ezek közül a β-laktamázok termelése és a sejtpermeabilitás csökkenése a legnagyobb jelentőségű.

Kiterjesztett spektrumú és AmpC-osztályú béta-laktamázok

A β-laktamáz termelése a Gram-negatív baktériumok leggyakoribb rezisztencia mechanizmusa. A hidroetilcsoport 6-os pozícióban való elhelyezkedése határozza meg a karbapenemek nagy stabilitását a cefalosporinokhoz és a penicillinekhez képest a β-laktamázok, különösen a cefalosporinázok (ESBL és AmpC) általi hidrolízis tekintetében. Ezért az igazi különbség a karbapenemek és más β-laktám antibiotikumok között pontosan az ESBL és az AmpC hatásának stabilitása.

Az AmpC széles hatásspektrumú cefalosporinázok, amelyek elpusztítják a penicillinek (beleértve a védetteket is) és a legtöbb cefalosporint. Szükséges állapot az antibiotikumok megsemmisítése magas szint ezt az enzimet a mikroba termeli. A P.aeruginosa és számos enterobaktérium (E.coli, K.pneumoniae) kromoszómái tartalmaznak információkat az AmpC szintéziséről, de a szintézis bizonyos körülmények között - antibiotikummal való érintkezéskor - megindul. Az enzim képződésének és felszabadulásának ezt a természetét indukálhatónak nevezzük. Ha azonban veleszületett hajlam van az enzim túltermelésére, egy mutáció eredményeként, annak depressziója előfordulhat. Az AmpC cefalosporinázok egyes enterobaktériumok plazmidjain jelen vannak, leggyakrabban a K. pneumoniae és az E. coliban. Egyes plazmiddal átvitt AmpC-k indukálható fenotípusúak lehetnek. Függetlenül attól, hogy az AmpC kromoszómális vagy plazmid, túltermelése enterobaktériumokban és P. aeruginosa-ban szinte minden β-laktámmal szemben rezisztenciához vezet. Ennek ellenére sok enterobaktérium - AmpC hipertermelő érzékeny marad a cefepimre és a karbapenemekre, és a legtöbb P.aeruginosa - AmpC hipertermelő érzékeny az imipenemre, a meropenemre és a doripenemre.

Az ESBL termelés a β-laktámokkal szembeni rezisztencia második mechanizmusa. Ezen enzimek termelése penicillinek és cefalosporinokkal szembeni rezisztenciát eredményez. Ezen enzimek forrása az enterobaktériumokhoz a Kluyvera spp. . Megjegyzendő, hogy ez a fajta β-laktamáz β-laktamáz inhibitorokkal (szulbaktám, tazobaktám, klavulánsav) elnyomható, így a védett penicillinek és cefalosporinok megőrizhetik aktivitásukat az ESBL termelőkkel szemben. A karbapenemeket azonban a választott gyógyszereknek tekintik az enterobaktériumok – ESBL-termelők – által okozott fertőzések kezelésére. Kimutatták, hogy az E. coli és a K. pneumoniae az ertapenem kivételével minden karbapenemre érzékeny marad, és a MIC90 nem változik jelentősen. Az ertapenem MIC90 értéke az ESBL-termelőknél körülbelül 4-szer magasabb, mint a vadon élő törzseknél.

Karbapenemázok

Az ESBL-en és az AmpC-n kívül néhány baktériumnak vannak enzimei (karbapenemázai), amelyek információi a kromoszómán vagy plazmidokon vannak kódolva. Az ilyen enzimek képesek egyes enterobaktériumok, P. aeruginosa és Acinetobacter spp. A karbapenemáz kihívást jelent a súlyos fertőzések karbapenemekkel történő kezelésében, de nem azonosítottak közvetlen összefüggést a karbapenemáz termelés és a karbapenem rezisztencia között. Ennek egyik magyarázata a karbapenemáz hidrolitikus aktivitásának különbsége a különböző szubsztrátokhoz képest, amelyek a karbapenemek különböző készítményei. További okok lehetnek a baktériumfalon keresztüli behatolás egyidejű csökkenése (a porinfehérjék szerkezetének megváltozása), vagy a penicillin-kötő fehérjék elérhetetlensége (karbapenemáz jelenléte a periplasztikus térben). Ha klinikai helyzetekben karbapenemáz termelődik, a karbapenemek nem alkalmazhatók az ilyen mikrobák által okozott fertőzések kezelésére.

Porin rezisztencia

A baktériumsejtbe való behatolás csökkenése az Enterobacteriaceae karbapenemekkel szembeni rezisztenciájának egyik mechanizmusa. A P. aeruginosa rezisztenciáját a bázikus aminosavakat és rövid peptideket passzívan megkötő, de a karbapenemek csatornájaként is szolgáló OprD porin szerkezetének megváltozásával összefüggő rezisztenciáját tanulmányozták a legjobban. Ez a rezisztencia mechanizmus a karbapenemekre jellemző, és nem befolyásolja az egyéb β-laktám antibiotikumokkal szembeni érzékenységet. A P.aeruginosa-ban ez a mechanizmus számos genetikai mechanizmushoz kapcsolódik, és az imipenem MIC-értékének 4-16-szoros, a meropenem - 4-32-szeres, a doripenem - a 8-32-szeres MIC növekedéséhez vezet. Az imipenem látszólagos előnye ellenére MIC-je az érzékenynek tartott szint (4 μg/ml) fölé emelkedik, míg a doripenem és a meropenem MIC-értéke 4 μg/ml alatt marad.

A P.aeruginosa kiáramlással összefüggő rezisztenciája

A potenciálisan rezisztens P. aeruginosa kromoszómájában olyan gének vannak, amelyek több, a sejtből különböző antibiotikumokat eltávolító efflux pumpáról kódolnak információkat. A legtöbbet tanulmányozott Mex-OprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN és MexXY. Ezek a pumpák különféle készítményeket képesek kiszivattyúzni a sejt citoplazmájából és periplasztikus teréből. Ezeknek a szivattyúknak a tanulmányozása eredményeként olyan új antibakteriális gyógyszerek kifejlesztésére nyíltak kilátások, amelyek szabályozhatják működésük folyamatát. Ezt szem előtt tartva világossá vált, hogy külön mérlegelni kell a P. aeruginosa imipenem, meropenem és doripenem elleni rezisztenciában betöltött szerepüket.

Az imipenemet eltávolító szivattyúk nincsenek pontosan beszerelve. Kimutatták azonban, hogy két efflux pumpa (MexCD-OprJ és MexEF-OprN) magas expressziója a P. aeruginosa imipenem iránti érzékenységének jelentős csökkenéséhez vezet. Ez a mechanizmus nem függ össze az AmpC és az OprD β-laktamáz aktivitásának kombinációjával. Ugyanakkor a MexCD-OprJ és a MexEF-OprN magas expressziója az imipenem iránti érzékenység szignifikáns csökkenéséhez vezet az OprD expresszió csökkenése miatt.

Az imipenemtől eltérően a meropenem megfelelő szubsztrát az efflux pumpákhoz: kimutatták, hogy a MexAB-OprM, MexCD-OprJ és MexEF-OprN eltávolítja a sejtekből. Más vizsgálatok szerint csak a MexAB-OprM hiperprodukciója határozza meg a meropenemmel szembeni rezisztenciát. Ennek a mechanizmusnak a hatása magyarázza az ilyen pumpákkal rendelkező P. aeruginosa törzsek imipenemmel és meropenemmel szembeni rezisztenciájának különbségét. Fontos megjegyezni, hogy a MexAB-OprM fokozott termelése nem feltétlenül eredményez a fogékonysági szint feletti BMD-t, hanem e mechanizmus másokkal való lehetséges kölcsönhatására utal (pl. OprD-vel összefüggő rezisztencia), és ezért fontos klinikai következményei vannak. A doripenem esetében kimutatták, hogy a MexAB-OprM, MexCD-OprJ és MexEF-OprN efflux pumpák szubsztrátja, további részletek nem állnak rendelkezésre a szakirodalomban. Így a kiválasztással, a károsodott permeabilitással, a β-laktamáz aktivitással és a PBP elérhetőségével kapcsolatos mechanizmusok kölcsönhatása klinikailag jelentős rezisztenciához vezet a karbapenemekkel szemben.

Adagolás és klinikai farmakokinetika

Valamennyi karbapenem vízoldható, és intravénásan vagy intramuszkulárisan adják be a gyomor-bél traktusból való csekély felszívódása miatt. A gyógyszerek fő adagjait a táblázat tartalmazza. egy.

A fehérjekötés mértéke a gyógyszerek farmakokinetikájának és antibakteriális hatásának fontos mutatója. Az antibakteriális gyógyszerek farmakodinámiás elemzése során figyelembe kell venni a fehérjekötést, és meg kell vitatni a "szabad" gyógyszer kinetikáját. A táblázat szerint. 1, az imipenem (20%), a doripenem (8%) és a meropenem (3%) fehérjekötődése szignifikánsan eltérő. Az ertapenem szerkezetének megváltoztatása szignifikánsan növelte a dózisfüggő fehérjekötődést: 100 mg/l alatti plazmakoncentráció esetén akár 95%, 300 mg/l felett pedig 85%. A magas fehérjekötődés az ertapenem hosszabb eliminációs felezési idejét eredményezi, amely 4 óra, összehasonlítva más karbapenemek 1 órájával. A „szabad” gyógyszer farmakokinetikai profilja 500 mg-os adag után az imipenem, a meropenem és az ertapenem egyenértékűségét mutatja. Ugyanakkor az imipenem, a meropenem és a doripenem esetében a gyógyszer túlnyomórészt renális clearance-e figyelhető meg.

Hosszú felezési ideje miatt az ertapenem az egyetlen karbapenem, amelyet naponta egyszer adnak be (500 mg vagy 1 g). A meropenemet 500 mg vagy 1 g adagban 8 óra elteltével, az imipenemet 500 mg vagy 1 g adagban 6-8 óra elteltével adják be. A vese-clearance csökkentése megköveteli a gyógyszerek adagjának csökkentését, azonban az ertapenem esetében ennek a clearance-nek 30 ml / perc alatt, meropenemmel - 51 ml / perc alatt kell lennie. Az imipenem görcsös potenciálja különös figyelmet igényel a gyógyszer adagolásának kiválasztásakor, figyelembe véve a vesefunkciót és a testsúlyt. Az imipenem adagjának csökkentését akkor kell elkezdeni, ha a clearance 70 ml/perc alá esett, és 70 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél.

Amint azt korábban említettük, a karbapenemek hatékonysága a gyógyszer injekciói közötti intervallumok időtartamától függ, amikor a koncentráció meghaladja a MIC értéket. A farmakodinámiás paraméterek optimalizálása magasabb dózis bevezetésével, az injekciók közötti időszak lerövidítésével és a gyógyszerinfúzió időtartamának növelésével érhető el. A legvonzóbb módszer az infúzió időtartamának növelése, mert. ez lehetővé teszi a farmakodinámiás paraméterek optimalizálását a gazdasági költségek jelentős növekedése nélkül. Az infúzió időtartamát azonban korlátozza a gyógyszer oldatban lévő stabilitása: a meropenemet és az imipenemet szobahőmérsékleten 3 órán belül be kell adni; a doripenem stabilitása eléri a 12 órát. Jelenleg a karbapenemek folyamatos infúziója mérlegelhető meropenem és doripenem esetében. A meropenem maximális megengedett adagja azonban napi 6 g, a doripenem pedig 1,5 g naponta. A farmakodinámiás paraméterek optimalizálásához szükséges használni maximális adagés a gyógyszer hosszan tartó infúziója. A farmakodinámiás modellezés azt mutatta, hogy a meropenem napi 6 g-os dózisban és 3 órás infúzióban történő alkalmazása feltételeket teremt a flóra elnyomásához, amelyet a mikrobiológiai vizsgálatok rezisztensnek (64 µg/ml-ig) értelmeznek. A doripenem ilyen helyzetekben történő alkalmazásának lehetőségét az alacsony megengedett napi adag (1,5 g) korlátozza.

Karbapenemek és rohamok

Valamennyi β-laktám képes görcsöket kiváltani, különösen akkor, ha nem megfelelően adagolják károsodott vesefunkció vagy alacsony testtömeg esetén. krónikus patológia vagy fokozott rohamaktivitás. Az imipenem, majd később a meropenem és az ertapenem III. fázisú klinikai vizsgálata során a rohamok aktivitásának növekedését észlelték. Különféle mechanizmusok vezethetnek görcsrohamokhoz, azonban a karbapenemek esetében a fő mechanizmus a GABAa receptorok leszabályozása. Kimutatták, hogy az 5-tagú karbapenemgyűrű 2. pozíciójában lévő oldallánc felelős ezért a szövődményért. És legfeljebb magas koncentráció(10 mmol/l) az imipenem a 3H-muscimolhoz kötődő GABAa receptorok 95%-át, a meropenem 49%-ban, a doripenem 10%-ban gátolja. Ez a mechanizmus magyarázza a görcsrohamok előfordulását az imipenemmel kezelt betegek 1,5-6%-ánál. Egy retrospektív dózis-válasz vizsgálatban az alacsony testsúlyt, a csökkent vesefunkciót, a görcsrohamokat anamnézisben, egyéb központi idegrendszeri patológiákat és az imipenem/cilasztatin nagy dózisait a görcsrohamok kockázati tényezőjeként kell figyelembe venni. Az imipenem/cilasztatin túladagolása 25%-kal meghaladja az ajánlott napi adagot és a vesekárosodásban szenvedő vagy egyidejű központi idegrendszeri patológiában szenvedő betegek szokásos adagját. A gyógyszer adagolásának gondos ellenőrzése lehetővé tette a rohamok előfordulásának csökkentését a meropenem és az ertapenem alkalmazásakor megfigyelt szintre (~0,5%).

Következtetés

A karbapenemek jelenleg is a legmegbízhatóbb gyógyszerek a súlyos betegek kórházi fertőzéseinek kezelésére, különösen a rezisztens flóra által okozott fertőzések esetén. Figyelembe véve a nozokomiális flóra rezisztencia növekedésének és terjedésének jelenlegi tendenciáit, a karbapenemek a rezisztens gram-negatív mikrobák (enterobaktériumok, P. aeruginosa, Acinetobacter spp.) által okozott fertőzések kezelésének fő gyógyszerei. A megengedett napi adagok és az elhúzódó infúzió lehetősége lehetővé teszi, hogy a meropenemet tekintsük az egyetlen olyan gyógyszernek, amelynek farmakodinamikája optimalizálható a flóra elnyomására, amely mikrobiológiai szempontból rezisztens a meropenemmel és más karbapenemekkel szemben.

Bibliográfia

1. Chow J.W. et al. // Ann. Gyakornok. Med. - 1999. - 115. - 585-590.
2. Holmberg S.D. et al. // Rev. Megfertőzni. Dis. - 1987. - 9. - 1065-1078.
3. Phelps C.E. // Med. gondoskodás. - 1989. - 27. - 193-203.
4Firtsche T.R. et al. // klinika. mikrobiol. Megfertőzni. - 2005. - 11. - 974-984.
5. Ge Y. et al. // Antimikrob. Agents Chemother. - 2004. - 48. - 1384-1396.
6. Jones R.N. et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 2004. - 54. - 144-154.
7. Hammond M.L. // J. Antimicrob. Chemother. - 2004. - 53 (2. melléklet). — ii7-ii9.
8. Kohler T.J. et al. // Antimikrob. Agents Chemother. - 1999. - 43. - 424-427.
9. Iso Y. et al. // J. Antibiot. - 1996. - 49. - 199-209.
10 Davis T.A. et al. ICAAC. - 2006 (absztrakt C1-0039).
11. Fujimura T. et al. // Jpn. J. Chemother, 2005. - 53 (1. melléklet). — 56-69.
12. Craig W. // Diagn. mikrobiol. Infect Dis. - 1995. - 22. - 89-96.
13. Craig W. // Clin. Megfertőzni. Dis. - 1998. - 26. - 1-12.
14. Craig W. // Scand. J. Infect. Dis. - 1991. - 74. - 63-70.
15. Wogelman D. et al. // J. Infect. Dis. - 1985. - 152. - 373-378.
16 Roosendaal R. et al. // J. Infect. Dis. - 1985. - 152. - 373-378
17. DeRyke C.A. et al. //drog. - 2006. - 66. - 1-14.
18 Hanberger H. et al. // EUR. J. Clin Microbiol. Megfertőzni. Dis. - 1991. - 10. - 927-934.
19. Bustamante C.I. et al. // Antimikrob. Chtmother ügynökök. - 1984. - 26. - 678-683.
20. Gudmundsson S. et al. // J. Antimicrob. kemother. - 1986. - 18. - 67-73.
21. Nadler H.L. et al. // J. Antimicrob. kemother. - 1989. - 24 (1. melléklet). — 225-231.
22. Odenholt I. // Szakértői vélemény. Investig. gyógyszerek. - 2001. - 10. - 1157-1166.
23. Totsuka K., Kikuchi K. // Jap. J Chemother. - 2005. - 53 (1. melléklet). — 51-55.
24. Livermore D.M. et al. // J. Antimicrob. kemother. - 2003. - 52. - 331-344.
25. Pryka R.D., Haig G.M. // Ann. Pharmacother. - 1994. - 28. - 1045-1054.
26. Jones R.N. Am J. Med. - 1985. - 78 (6A. melléklet). - 22-32.
27. Brown S.D., Traczewski M.M. // J. Antimicrob. kemother. - 2005. - 55. - 944-949.
28. Tsuji et al. // Antimikrob. Agents Chemother. - 1998. - 42. - 94-99.
29 Cassidy P.J. // dev. Ind. mikrobiol. - 19881. - 22. - 181-209.
30. Miyashita K. et al. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1996. - 6. - 319-322.
31. Hanson N.D., Sanders C.C. // Curr. Pharm. Des. - 1999. - 5. - 881-894.
32. Hanson N.D. // J Antimicrob. kemother. - 2003. - 52. - 2-4.
33. Perez F., Hanson N.D. // J. Antimicrob. kemother. - 2002. - 40. - 2153-2162.
34. Jacoby G.A. // Antimikrob. Agents Chemother. - 2006. - 50. - 1123-1129.
35 Bradford P.A. // Clin Microbiol. Fordulat. - 2001. - 14. - 933-951.
36. Jacoby G.A. // Eur J. Clin. mikrobiol. Megfertőzni. Dis. - 1994. - 13. (1. melléklet). — 2-11.
37. Bonnet R. // Antimikrob. Agents Chemother. - 2004. - 48. - 1-14.
38 Bradford P.A. et al. // klinika. Megfertőzni. Dis. - 2004. - 39. - 55-60.
39. Jones R.N. et al. // Diag. mikrobiol. Megfertőzni. Dis. - 2005. - 52. - 71-74.
40. Bonfigio G. et al. //Szakértői vélemény. Investig. gyógyszerek. - 2002. - 11. - 529-544.
41. Livermore D.M. et al. // Antimikrob. Agents Chemother. - 2001. - 45. - 2831-2837.
42 Mushtag S. et al. // Antimikrob. Agents Chemother. - 2004. - 48. - 1313-1319.
43. Koh T.N. et al. // Antimikrob. Agents Chemother. - 2001. - 45. - 1939-1940.
44. Jacoby G.A. et al. // Antimikrob. Agents Chemother. - 2004. - 48. - 3203-3206.
45. Mertinez-Martinez L. et al. // Antimikrob. Agents Chemother. - 1999. - 43. - 1669-1673.
46. ​​Trias J., Nikaido H. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1990. - 34. - 52-57.
47. Trias J., Nikaido H.J. Biol. Chem. - 1990. - 265. - 15680-15684.
48. Wolter D.J. et al. FEMS Microbiol. Lett. - 2004. - 236. - 137-143.
49. Yoneyama H., Nakae T. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1993. - 37. - 2385-2390.
50. Ochs M.M. et al. // Antimikrob. Agents Chemother. - 1999. - 43. - 1085-1090.
51. Sakyo S. et al. J. Antibiol. - 2006. - 59. - 220-228.
52. Lister P. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2005. - 49. - 4763-4766.
53 Fukuda H. et al. // Antimikrob. Agents Chemother. - 1995. - 39. - 790-792.
54. Lister P., Wilter D.J. // Clin/ Infect. Dis. - 2005. - 40. - S105-S114.
55. Masuda N. et al. // Antimikrob. Agents Chemother. - 1995. - 39. - 645-649.
56 Masuda N. et al. // Antimikrob. Agents Chemother. - 2000. - 44. - 3322-3327.
57. Orvosi asztal referencia. – Thomson, 2005.
58. Mattoes H.M. et al. // Clin Ther. - 2004. - 26. - 1187-1198.
59. Psathas P. et al. // American Society of Health-System Pharmacists. - San Francisco, 2007. - Abst 57E.
60. Calandra G.B. et al. Am J. Med. - 1988. - 84. - 911-918
61. De Sarro A. et al. // Neurofarmakológia. - 1989. - 28. - 359-365.
62. Williams P.D. et al. // Antimikrob. Agents Chemother. - 1988. - 32. - 758-760.
63. Barrons R.W. et al. // Ann. Pharmacother. - 1992. - 26. - 26-29.
64. Lucasti C. et al. // Europ. Kong. Clin. mikrobiol. Megfertőzni. Dis. - 2007. - Abstr. P834
65. nap L.P. et al. Toxicol. Lett. - 1995. - 76. - 239-243.
66. Shimuda J. et al. // Drug Exp. Clin. Res. - 1992. - 18. - 377-381.
67 Horiuchi M. et al. // Toxikológia. - 2006. - 222. - 114-124.
68. Job M.I., Dretler R.H. // Ann. Pharmacother. - 1990. - 24. - 467-469.
69. Pestotnik S.L. et al. // Ann. Pharmacother. - 1993. - 27. - 497-501.
70. Rodloff A.C. et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 2006. - 58. - 916-929.
71. Kearing G.M., Perry C.M. //Drogok. - 2005. - 65. - 2151-2178.