Nové antibiotiká v klinickej praxi. Cefalosporíny a karbapenémy Skupina karbapenémov

Preferanskaya Nina Germanovna
Docent, Katedra farmakológie, Farmaceutická fakulta, Prvá Moskovská štátna lekárska univerzita pomenovaná po. ONI. Sechenová, PhD.

Skupina cefalosporínov zahŕňa lieky na báze kyseliny 7-aminocefalosporánovej. Všetky cefalosporíny, ako ostatnéβ-laktámové antibiotiká,charakterizované jediným mechanizmom účinku. Jednotliví zástupcovia sa výrazne líšia farmakokinetikou, závažnosťou antimikrobiálneho pôsobenia a stabilitou voči beta-laktamázam (Cefazolin, Cefotaxim, Ceftazidim, Cefepim a i.). Cefalosporíny sa v klinickej praxi používajú od začiatku roku 1960, v súčasnosti sú rozdelené do štyroch generácií a podľa použitia na lieky na parenterálne a perorálne podanie.

Lieky 1. generácie najaktívnejší proti grampozitívnym baktériám, nie je odolný voči beta-laktamázam - cefalexín ( Keflex), Cefazolin(Kefzol), Cefaclor, cefadroxil(Biodroxil).

Lieky 2. generácie vykazujú vysokú aktivitu proti gramnegatívnym patogénom, zachovávajú si aktivitu proti grampozitívnym baktériám a zvyšujú odolnosť voči betalaktamázam - cefamandol, cefaclor(Ceclor), cefuroxím(Aksetin, Zinacef), cefuroxím axetil (Zinnat).

Lieky 3. generácie vysoko aktívny proti širokému spektru gramnegatívnych mikroorganizmov, ktoré nie sú inaktivované mnohými beta-laktamázami (okrem rozšíreného spektra a chromozomálnych) - cefotaxím(Klaforan), Cefoperazón(Cephobid), Ceftriaxón(Azaran, Rocephin), ceftazidím(Fortum), ceftibuten(Tsedex), cefixím(Suprax).

Lieky 4. generácie majú vysokú úroveň antimikrobiálnej aktivity proti grampozitívnym a gramnegatívnym baktériám, odolné voči hydrolýze chromozomálnymi beta-laktamázami - cefepim(Maxipim, Maxicef), Cefpir(Katen).

Kombinované cefalosporíny pomáhajú zvyšovať a udržiavať účinnú koncentráciu antibiotika a zvyšujú antimikrobiálnu aktivitu lieku: Cefoperazón + sulbaktám(Sulperazon, Sulperacef).

Cefalosporíny s výraznejšou rezistenciou na beta-laktamázy (cefazolín, cefotaxím, ceftriaxón, ceftazidím, cefepim atď.). Perorálne cefalosporíny (cefuroxím axetil, cefaclor, cefixím, ceftibutén) sú účinné proti mikroorganizmom, ktoré produkujú beta-laktamázy.

Všeobecné prístupy k užívaniu cefalosporínov:

• infekcie spôsobené patogénmi, ktoré nie sú citlivé na penicilíny, napríklad Klebsiella a Enterobacteriaceae;
• v prípade alergických reakcií na penicilín sú cefalosporíny rezervnými antibiotikami prvej línie, ale 5 – 10 % pacientov má skríženú alergickú citlivosť;
• pri ťažkých infekciách použitie v kombinácii so semisyntetickými penicilínmi, najmä acylureidopenicilínmi (azlocilín, mezlocilín, piperacilín);
• môže sa používať počas tehotenstva a nemá teratogénne ani embryotoxické vlastnosti.

Indikácie na použitie sú komunitné infekcie kože a mäkkých tkanív, infekcie močových ciest, infekcie dolných a horných končatín dýchacieho traktu a panvových orgánov. Cefalosporíny sa používajú na infekcie spôsobené gonokokmi, ceftriaxón, cefotaxím a cefixím sa používajú na liečbu kvapavky. Pri liečbe meningitídy sa používajú lieky, ktoré prenikajú cez hematoencefalickú bariéru (cefuroxím, ceftriaxón, cefotaxím). Cefalosporíny 4. generácie sa používajú na liečbu infekcií spojených so stavmi imunodeficiencie. Počas užívania cefoperazónu a dva dni po liečbe týmto antibiotikom by ste sa mali vyhýbať pitiu alkoholických nápojov, aby ste sa vyhlivývoj reakcie podobnej disulfiramu. Alkoholová intolerancia vzniká v dôsledku blokády enzýmu aldehyddehydrogenázy, hromadí sa toxický acetaldehyd a objavuje sa pocit strachu, zimnica alebo horúčka, sťažuje sa dýchanie, zrýchľuje sa tep. Existuje pocit nedostatku vzduchu, pádu krvný tlak, pacienta trápi nekontrolovateľné zvracanie.

karbapenémy

Karbapenémy sa v klinickej praxi používajú od roku 1985, liečivá z tejto skupiny majú široké spektrum antimikrobiálnej aktivity, citlivé sú na ne baktérie „gr+“ a „gr-“, vrátane Pseudomonas aeruginosa. Hlavnými predstaviteľmi sú Imipeném, Meropenem a kombinovaný liek Tienam(Imipeném + Cilastatín). Imepeném je zničený v renálnych tubuloch enzýmom dehydropeptidázou. ja , preto sa kombinuje s cilastatínom, ktorý inhibuje aktivitu tohto enzýmu. Lieky sú odolné voči beta-laktamázam a dobre prenikajú do telesných tkanív a tekutín. Používajú sa pri ťažkých infekciách spôsobených polyrezistentnou a zmiešanou mikroflórou, komplikovaných infekciách močového systému a panvových orgánov, kože a mäkkých tkanív, kostí a kĺbov. Meropenem používa sa na liečbu meningitídy. Karbapenémy nemožno kombinovať s inými β-laktámové antibiotiká kvôli ich antagonizmu a tiež zmiešané v tej istej striekačke alebo infúznom systéme s inými liekmi!

Interakcia β-laktámových antibiotík s inými liekmi

β-laktám antibiotiká	Interakčný liek	Výsledok interakcie
penicilíny	Antikoagulanciá	Zvýšené riziko krvácania
	vitamíny B1; AT 6; O 12	Znížená aktivita vitamínov
	Infúzne roztoky s hydrokortizónom, glukózou, aminofylínom	Inaktivácia penicilínov
	Gentamicín (v jednej injekčnej striekačke)	Inaktivácia gentamicínu
	Antidepolarizujúce svalové relaxanciá	Zvýšený svalový relaxačný účinok
	Cholestyramín a iné sekvestranty žlčových kyselín	Znížená biologická dostupnosť pri perorálnom užívaní penicilínov
	Sulfónamidy	Zníženie baktericídneho účinku penicilínov
	Tetracyklíny, fenikoly	Znížená účinnosť penicilínov, zvýšená dysbióza
		Znížený účinok vedúci k neplánovanému tehotenstvu
Amoxicilín	Aminoglykozidy	Zvýšená antimikrobiálna aktivita
	metotrexát	Znížený klírens metotrexátu
Ampicilín	alopurinol	Riziko kožnej vyrážky
	Chlorochín	Znížená absorpcia ampicilínu
	Streptomycín, Gentamicín	Racionálna kombinácia pri infekciách UTI, účinok na streptokoky a salmonely sa zvyšuje
Amoxiclav (Augmentin)	Laxatíva	Znížená absorpcia penicilínov
Draselná soľ benzylpenicilínu	Diuretiká (draslík šetriace), lieky obsahujúce draslík	Hyperkaliémia
Cefalosporíny	Aminoglykozidy, glykopeptidy	Zvýšené riziko nefrotoxicity
	Antacidá	Keď sa cefalosporíny užívajú perorálne, ich absorpcia sa znižuje
		Zvýšený antikoagulačný účinok (hypoprotrombinémia)
	Inhibítory agregácie krvných doštičiek	Riziko gastrointestinálneho krvácania
	Perorálne antikoncepčné prostriedky	Znížená účinnosť antikoncepcie
cefaloridín	Aminoglykozidy	Zvýšené riziko nefrotoxicity
Cefoperazón		Reakcia podobná disulfiramu
cefotaxím	azlocilín	Zvýšená toxicita s zlyhanie obličiek
karbapenémy	Penicilíny s rozšíreným spektrom, cefalosporíny	O spoločné užívanie- antagonizmus
Imipeném	Aztreony	Antagonizmus pri spoločnom použití
β-laktámové antibiotiká	furosemid	Predĺžený polčas antibiotík (súťaž o tubulárny transport)
Aztreony	Nepriame antikoagulanciá (kumaríny)	Posilnenie antikoagulačného účinku

Karbapenémy (imipeném-cilastatpín, meropeném) sú relatívne novou triedou antibiotík, ktoré sú štrukturálne príbuzné beta-laktámovým antibiotikám, ale majú najširšie spektrum antimikrobiálneho účinku, vrátane mnohých grampozitívnych a gramnegatívnych aeróbov a anaeróbov.

Mechanizmus účinku karbapenémov je založený na ich väzbe na špecifické beta-laktamotropné proteíny bunkovej steny a inhibícii syntézy peptidoglykánov, čo vedie k lýze baktérií. Prvým liekom z tejto skupiny bolo semisyntetické antibiotikum imipeném. Má baktericídny účinok proti gramnegatívnym, grampozitívnym mikroorganizmom, anaeróbom, enterobacter (enterobaktériám), inhibuje syntézu bakteriálnych bunkových stien väzbou na PBP2 a PBP1, čo vedie k narušeniu procesov predlžovania. Zároveň nám -

Je odolný voči pôsobeniu beta-laktamáz, ale je zničený dehydropeptidázami obličkových tubulov, čo vedie k zníženiu jeho koncentrácie v moči, preto sa zvyčajne podáva s inhibítormi obličkových dehydropeptidáz - cilastatínom vo forme komerčnej liek "pritaxín".

Imipeném dobre preniká do tekutín a tkanív, vrátane cerebrospinálnej tekutiny. Zvyčajne sa podáva v dávke 0,5-1,0 g intravenózne každých 6 hodín. Polčas rozpadu lieku je 1 hodina.

Úloha imipenému v terapii nebola úplne stanovená. Liečivo sa úspešne používa pri infekciách spôsobených citlivými mikroorganizmami odolnými voči iným liekom. Je obzvlášť účinný pri liečbe zmiešaných aeróbno-anaeróbnych infekcií, ale Pseudomonas aeruginosa sa voči nemu môže rýchlo stať odolným. V tomto prípade sa súčasne podáva antibiotikum zo skupiny aminoglykozidov a imipeném.

Medzi vedľajšie účinky spôsobené imipenémom, sú zaznamenané nevoľnosť, vracanie, kožné reakcie a hnačka. Pacienti s alergickými reakciami na penicilín môžu byť alergickí na imipeném.

Do tejto skupiny patrí antibiotikum meropeném, ktoré takmer neničia renálne dehydropeptidázy, a preto je účinnejšie proti Pseudomonas aeruginosa a pôsobí na kmene rezistentné na imipeném.

Mechanizmus, povaha a spektrum antimikrobiálneho účinku je podobné ako u imipenému. Antimikrobiálna aktivita sa prejavuje proti grampozitívnym a gramnegatívnym aeróbom a anaeróbom. Vo svojej antibakteriálnej aktivite je meropeném takmer 5-10 krát lepší ako imipeném, najmä proti grampozitívnym kokom a streptokokom. Vo vzťahu k stafylokokom a enterokokom je významný meropeném

významne aktívnejšie ako cefalosporíny 3. generácie.

Meropenem má baktericídny účinok v koncentráciách blízkych bakteriostatickým. Je stabilný voči pôsobeniu bakteriálnych beta-laktamáz, a preto je účinný proti mnohým mikroorganizmom rezistentným na iné liečivá. Keďže dobre preniká cez tkanivové bariéry, je vhodné ho použiť pri ťažkých infekciách, ako je zápal pľúc, zápal pobrušnice, meningitída a sepsa.

Meropenem je antibiotikum voľby ako monoterapia nozokomiálnych infekcií.

Úloha antibakteriálnej terapie v modernej klinickej praxi je obrovská a neoceniteľná. IN V poslednej dobe Na farmaceutickom trhu Ukrajiny sa objavili nové vysoko účinné antibiotiká farmakologické skupiny, s ktorým je väčšina lekárov oboznámená nedostatočne alebo vôbec. Majúc na pamäti, že „Nemo omnia potest scire“ („Nikto nemôže vedieť všetko“, latinsky), autor ponúka tieto informácie osvietenej pozornosti svojich kolegov.

karbapenémy

Všeobecné charakteristiky. Karbapenémy, medzi ktoré patrí imipenemcilastatín a meropeném, tvoria skupinu relatívne nedávno vyvinutých ®-laktámových antibiotík s veľký rozsah aktivitu proti grampozitívnym, gramnegatívnym a anaeróbne mikroorganizmy. Imipenemcilastatín je prvé antibiotikum z tejto skupiny, ktoré je dostupné na použitie. V proximálnom renálnom tubule je liek metabolizovaný enzýmom dehydropeptidáza-1 (DHP-1), preto ho možno použiť len v kombinácii s cilastatínom (v pomere 1:1), ktorý špecificky inhibuje DHP-1. Pridanie cilastatínu k imipenému zvyšuje renálne vylučovanie imipenému z 5 – 40 % na 70 %, čo umožňuje dosiahnuť koncentrácie výrazne nad minimálnou inhibičnou koncentráciou (MIC) pre mikroorganizmy spôsobujúce infekcie močové cesty. U dospelých môže byť imipeném-cilastatín vďaka svojmu veľmi širokému spektru antimikrobiálneho účinku a relatívnej necitlivosti na mnohé ®-laktamázy použitý pri pomerne veľkom počte infekcií.

Antimikrobiálna aktivita. Imipeném-cilastatín a meropeném sa vyznačujú veľmi vysokou aktivitou proti väčšine klinicky dôležitých aeróbnych a anaeróbnych mikroorganizmov. Obe liečivá sú odolné voči hydrolýze takmer všetkými hlavnými ®-laktamázami. Avšak imipeném a v o niečo menšej miere meropeném sú antibiotiká, ktoré môžu spôsobiť indukciu Enterobacteriaceae I-chromozomálnych ®-laktamáz. Samozrejme, existujú rozdiely v aktivite proti určitým mikroorganizmom, ale oba karbapenémy sú dosť aktívne proti nasledujúcim mikroorganizmom: S.aureus, S.epidermidis, L.monocytogenes(meropenem), streptokoky skupiny A, S.agalactiae, enterokoky, S.pneumoniae, B.pertussis, L.pneumophila, H.influenzae, M.catarrhalis, N.gonorrhoeae, Enterobacteriaceae, P.aeruginosa, Druhy Bacteroides a anaeróbne mikroorganizmy.

Farmakokinetika. Polčas imipenému u detí starších ako 3 mesiace. a u dospelých je to približne 1 hodina, takže 30-minútové infúzie lieku možno vykonávať 4-krát denne. Pri použití imipenemacilastatínu u dospelých s poškodenou funkciou obličiek alebo už existujúcim ochorením centrálneho nervového systému nervový systém môžu sa vyskytnúť kŕče. Zistilo sa, že tento účinok je závislý od dávky. Zatiaľ nie je jasné, ktorá z týchto dvoch látok je zodpovedná za tieto záchvaty – imipeném alebo cilastatín. Kvôli týmto obavám má imipeném-cilastatín obmedzené použitie v pediatrii. Imipeném cilastatín sa však v súčasnosti bežne používa ako liečba prvej línie pri Enterobacteriaceae a intraabdominálnych infekciách. Doteraz neboli hlásené žiadne záchvaty počas liečby meropenémom.

Indikácie pre použitie karbapenémov:

• intraabdominálne infekcie spôsobené kombináciou aeróbnych a anaeróbnych mikroorganizmov;
• komplikované infekcie mäkkých tkanív;
• infekcie u pacientov s oslabenou imunitou, vrátane novorodencov;
• infekcie spôsobené enterobaktériami.

Klinická účinnosť imipenemacilastatín v liečbe týchto infekcií je pomerne vysoký a predstavuje viac ako 70 %. Použitie vo všeobecnosti nie je sprevádzané závažnými vedľajšími účinkami, ale niekedy sa pozorovala nevoľnosť a vracanie; tento účinok je najčastejšie spojený s rýchlosťou infúzie.

Zástupca skupiny karbapenémov, meropeném, podobne ako imipeném/cilastatín, sa vyznačuje veľmi širokým spektrom antimikrobiálneho účinku. Skúšky zahŕňajúce viac ako 6 000 dospelých ukázali, že ide o spoľahlivé antibiotikum a vedľajšie účinky sú zriedkavé a počas užívania sa nevyskytujú záchvaty. Štúdie o farmakokinetike a účinnosti meropenému u detí trpiacich na infekčné choroby, ešte nie je dostačujúca, ale ich výsledky, najmä tie, ktoré sa dosahujú pri liečbe meningitídy, sú celkom uspokojivé.

Veľkou výhodou oboch karbapenémov je ich širokospektrálna odolnosť voči ®-laktamázam. Na základe dostupných údajov sa používajú nasledujúce dávky: imipeném-cilastatín intravenózne 15–25 mg/kg (deti) a 0,5–1 g (dospelí) 4-krát denne; meropeném intravenózne 40 mg/kg (deti) a 1 g/kg (dospelí) 3-krát denne.

Monobaktámy

Všeobecné charakteristiky. V súčasnosti najpoužívanejšie antibiotikum zo skupiny monobaktámov aztreonam bolo zaregistrované už koncom 80-tych rokov, avšak klinická realizovateľnosť použitia tohto lieku na liečbu rôzne infekcie bola hodnotená až začiatkom 90. rokov. Droga má niekoľko jedinečných vlastností, vďaka ktorým zaujíma osobitné miesto medzi antibiotikami. Pri jeho používaní sa vedľajšie účinky vyskytujú veľmi zriedkavo. Zároveň liek neinteraguje s inými ®-laktámovými antibiotikami a je veľmi účinný proti gramnegatívnym mikroorganizmom vrátane P. aeruginosa. Mechanizmus účinku je podobný ako u penicilínov, o ktorých je známe, že inhibujú syntézu bakteriálnej bunkovej steny.

Antimikrobiálna aktivita. Aztreonam je baktericídne antibiotikum, zvlášť účinné proti gramnegatívnym mikroorganizmom; grampozitívne mikroorganizmy a anaeróby sú voči nemu necitlivé. Nasledujúce baktérie sú citlivé na aztreonam: Enterobacteriaceae, vrátane E.coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus species, vrátane Proteus mirabilis a Proteus vulgaris, Morganella morganii, Providencia rettgeri a Serratia marescens, tiež vykazuje vysokú aktivitu in vitro a in vivo proti P. aeruginosa, ale nie proti iným druhom Pseudomonas. Druhy Acinetobacter sú všeobecne rezistentné na aztreonam. Medzi ďalšie vysoko citlivé gramnegatívne organizmy patria H. influenzae, N. gonorrhoeae a druhy Salmonella a Shigella.

Farmakokinetika. Polčas u dospelých je asi 2 hodiny a u predčasne narodených novorodencov sa zvyšuje na takmer 5 hodín.Väzbová aktivita aztreonamu na bielkoviny je približne 56 %. Po intramuskulárnej resp intravenózne podanie dochádza k dlhodobej difúzii do tkaniva; Aztreonam dobre preniká do priestoru cerebrospinálnej tekutiny u pacientov s bakteriálnou meningitídou. Koncentrácia v moči je viac ako 100 mcg/ml 24 hodín po intravenóznom podaní, vysoké koncentrácie sa dosahujú aj v žlči, peritoneálnych, synoviálnych a pľuzgierových tekutinách. Koncentrácie v spúte sú nižšie (2–5 %) a v materskom mlieku veľmi nízke (menej ako 1 %). Eliminácia aztreonamu prebieha primárne cez obličky aktívnou tubulárnou exkréciou. Vylučovanie sa tiež čiastočne uskutočňuje prostredníctvom metabolizmu v pečeni.

Indikácie na použitie aztreonamu:

• ťažké infekcie spôsobené gramnegatívnymi baktériami rezistentnými na aminoglykozidy alebo širokospektrálne ®-laktámové antibiotiká;
• infekcie spôsobené gramnegatívnymi mikroorganizmami u pacientov s alergiami na ®-laktámové antibiotiká;
• rovnaké infekcie - u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek;
• sepsa spôsobená gramnegatívnymi mikroorganizmami u novorodencov;
• endobronchiálne infekcie spôsobené P. aeruginosa u pacientov s cystickou fibrózou;
• komplikované infekcie močových ciest spôsobené gramnegatívnymi mikroorganizmami (ako alternatíva k liečbe aminoglykozidmi alebo ®-laktámovými antibiotikami);
• bakteriálna meningitída spôsobená gramnegatívnymi mikroorganizmami (ako alternatíva k liečbe cefalosporínmi tretej generácie).

Klinické štúdie.Účinnosť a spoľahlivosť aztreonamu pri liečbe infekcií spôsobených gramnegatívnymi baktériami, najmä u detí, bola preukázaná v mnohých štúdiách. Nedávno bolo preukázané, že aztreonam je účinný pri liečbe neonatálnej sepsy a bakteriálnej meningitídy spôsobenej gramnegatívnymi organizmami; vedľajšie účinky boli zriedkavé.

Aztreonam je vynikajúcou alternatívou k aminoglykozidom alebo širokospektrálnym ®-laktámovým antibiotikám pri liečbe ťažké infekcie spôsobené gramnegatívnymi mikroorganizmami, najmä u novorodencov.

Odporúčajú sa nasledujúce dávky aztreonamu: pre deti mladšie ako 1 týždeň. s telesnou hmotnosťou nižšou ako 2000 g, 60 mg/kg 2-krát denne; deti mladšie ako 1 týždeň. s telesnou hmotnosťou vyššou ako 2000 g, 90 mg/kg 3-krát denne; deti vo veku od 1 do 4 týždňov. 90 mg/kg (pôrodná hmotnosť menej ako 2000 g) alebo 120 mg/kg (pôrodná hmotnosť viac ako 2000 g) 3-krát denne; deti staršie ako 4 týždne. 120 mg/kg 4-krát denne (maximálne 8 g 4-krát denne).

Glykopeptidy

všeobecné charakteristiky. V súčasnosti sú registrované dve glykopeptidové antibiotiká: vankomycín a teikoplanín. Vankomycín bol vyvinutý už v roku 1956, ale potom sa registrácia vykonala bez výsledkov adekvátnych toxikologických a farmakologických štúdií. Spočiatku sa na základe klinických pozorovaní všeobecne uznávalo, že vankomycín je vysoko nefrotoxický a ototoxický, ale neskôr sa to nepotvrdilo v pokusoch na zvieratách a klinických štúdiách. Užívanie vankomycínu počas prvých dní môže byť sprevádzané anafylaktickou reakciou spôsobenou uvoľňovaním histamínu. Táto reakcia sa tiež nazýva syndróm „červeného muža“.

Teikoplanín je relatívne nedávno vyvinuté glykopeptidové antibiotikum, ktoré možno použiť ako alternatívu k vankomycínu pri liečbe grampozitívnych infekcií, najmä infekcií spôsobených mikroorganizmami rezistentnými na meticilín. Na rozdiel od vankomycínu je vysoký stupeň viaže sa na sérové ​​proteíny (viac ako 70 %) a má veľmi dlhý polčas v sére (viac ako 50 hodín). Teikoplanín sa môže podávať buď intravenózne alebo intramuskulárne raz denne; Pri jeho používaní sa vedľajšie účinky pozorujú menej často ako pri použití vankomycínu.

Antimikrobiálna aktivita. Aktivita oboch liečiv je približne rovnaká a je namierená proti S.aureus, koaguláza-negatívnym stafylokokom, streptokokom a klostrídiám. Obe liečivá sú účinné aj proti stafylokokom rezistentným na meticilín.

Farmakokinetika. Polčas sa pohybuje od 33,7 hodín u predčasne narodených detí po 2 hodiny u starších detí a dospelých. Rovnako ako u iných antibiotík je u novorodencov nevyhnutné výrazné zníženie dávky vankomycínu. Perorálna absorpcia teikoplanínu je nedostatočná, preto sa môže podobne ako vankomycín podávať iba intravenózne. Výnimkou je perorálna liečba pseudomembranóznej kolitídy. Teikoplanín, na rozdiel od vankomycínu, sa môže podávať aj intramuskulárne bez toho, aby spôsoboval sťažnosti na bolesť. Terminálny polčas teikoplanínu sa v rôznych štúdiách pohybuje od 32 do 130 hodín.Tieto a ďalšie pozorovania ďalej potvrdzujú, že teikoplanín pomaly difunduje do tkanív, vysoké koncentrácie boli zistené v pľúcach a kostiach, pečeni, obličkách, nadobličkách, slezine a mäkkých tkanív. Do mozgovomiechového moku preniká pomaly a slabo, k vylučovaniu dochádza najmä obličkami. Pacienti so zlyhaním obličiek potrebujú individuálny výber dávkach.

Klinické štúdie. Štúdie ukázali, že teikoplanín podávaný raz denne je spoľahlivý a účinný pri liečbe grampozitívnych infekcií u novorodencov a starších detí, najmä pri liečbe infekcií mäkkých tkanív a stafylokokové infekcie u novorodencov.

Teikoplanín je dobrou alternatívou vankomycínu pri liečbe grampozitívnych infekcií. Dobrý profil spoľahlivosti a možnosť podávania raz denne intramuskulárne spolu s vysoká účinnosť a bezpečnosť robia tento liek veľmi vhodným na ambulantné použitie, napríklad pri liečbe infekcií kostí a mäkkých tkanív.

Odporúča sa nasledujúce dávkovanie: deti do 1 týždňa. teikoplanín 6 mg/kg, vankomycín 15 mg/kg jedenkrát denne (telesná hmotnosť menej ako 2000 g) alebo teikoplanín 8 mg/kg jedenkrát denne, vankomycín 30 mg/kg 2-krát denne (telesná hmotnosť viac ako 2000); deti vo veku od 1 do 4 týždňov. teikoplanín 10 mg/kg jedenkrát denne, vankomycín 20 mg/kg 2-krát denne (hmotnosť nižšia ako 2000 g) alebo teikoplanín 10 mg/kg jedenkrát denne, vankomycín 40 mg/kg 3-krát denne (telesná hmotnosť viac ako 2000 g); deti staršie ako 4 týždne. teikoplanín 12 mg/kg jedenkrát denne, vankomycín 40 mg/kg 2 4-krát denne; Saturačná dávka oboch liečiv je vo všetkých prípadoch 20 mg.

Nie je to tak dávno, čo bol syntetizovaný a zavedený do klinickej praxe nový semisyntetický glykopeptid dalvabancín. Štúdia jeho antistafylokokovej aktivity preukázala prítomnosť baktericídnych vlastností lieku proti kmeňom S.аureus citlivým na meticilín a rezistentným na meticilín. Pri porovnaní rôznych dávkovacích režimov dalvabancínu sa ukázalo, že podávanie 2-krát týždenne bolo pacientmi dobre tolerované a malo vysokú klinickú účinnosť pri liečbe grampozitívnych infekcií. Výsledky boli také presvedčivé, že viedli k záveru, že je vhodné vykonať štúdie na štúdium účinnosti lieku s dávkovacím režimom iba raz týždenne.

oxazolidinóny

Linezolid (Zyvox) je prvým zástupcom oxazolidinónov, novej triedy syntetických antibakteriálnych liečiv. Má prevažne bakteriostatický účinok a úzke spektrum účinku. Hlavná klinický význam linezolid je účinný proti grampozitívnym kokom, ktoré sú rezistentné na mnohé iné antibiotiká, vrátane MRSA (rezistentných na meticilín), pneumokokov rezistentných na penicilín a enterokokov rezistentných na vankomycín. Dostupnosť intravenózneho a perorálneho dávkové formy umožňuje použitie linezolidu na postupnú terapiu.

Spektrum činnosti. gram-pozitívne koky: stafylokoky S.аureus (vrátane MRSA), koaguláza-negatívne stafylokoky; streptokoky vrátane spórotvorných - klostrídie (okrem C.difficile), spórotvorné - peptostreptokoky, prevotella, niektoré kmene B.fragillis. Gramnegatívna flóra je odolná voči oxazolidínom.

Farmakokinetika. Dobre sa vstrebáva z gastrointestinálneho traktu, biologická dostupnosť (asi 100 %) nezávisí od potravy. Rýchlo sa distribuuje v tkanivách s dobrým krvným zásobením a metabolizuje sa v pečeni. Vylučuje sa močom hlavne v neaktívnom stave. Polčas je 4,5–5,5 hodiny a významne sa nemení pri poškodení funkcie pečene alebo obličiek.

Nežiaduce reakcie. Vo všeobecnosti je liek dobre tolerovaný. U niektorých pacientov sa môžu vyskytnúť dyspeptické symptómy, poruchy chuti, bolesti hlavy, mierna hematotoxicita (reverzibilná anémia, trombocytopénia), prechodné zvýšenie aktivity pečeňových transamináz a alkalickej fosfatázy.

Liekové interakcie. Linezolid je slabý inhibítor monoaminooxidázy, preto môže niekedy zvýšiť presorický účinok niektorých sympatomimetík (dopamín, pseudoefedrín atď.).

Indikácie. Stafylokokové a pneumokokové infekcie - s rezistenciou na iné antibiotiká: infekcie dolných dýchacích ciest - komunitná a nozokomiálna pneumónia; infekcie kože a mäkkých tkanív; enterokokové infekcie spôsobené kmeňmi E.faecalis alebo E.faecium rezistentnými na vankomycín.

Dávkovanie. Dospelí: perorálne (bez ohľadu na jedlo) alebo intravenózne 0,4–0,6 g každých 12 hodín Deti: staršie ako 5 rokov - perorálne 20 mg/kg/deň. v 2 dávkach bez ohľadu na jedlo.

Uvoľňovacie formuláre. Tablety s hmotnosťou 0,4 g a 0,6 g; granule na prípravu suspenzie 100 mg / 5 ml; infúzny roztok (2 mg/ml) vo fľašiach s objemom 100, 200 a 300 ml.

Moderné klinická farmakológia komplexný a rôznorodý, arzenál lieky rozsiahle a rozmanité. Preto je nevyhnutné včasné dopĺňanie a skvalitňovanie získaných vedomostí. Senecovo odporúčanie "Non scholae, sed vitae discimus"(„Učíme sa nie pre školu, ale pre život,“ lat.) je v našej dobe veľmi dôležitá.

(L I T E R A T U R A)

(1) Bart Černov. Farmakoterapia núdzové podmienky, prekl. z angličtiny - M.: Lekárska literatúra, 1999. - 368 s.

(2) Beloborodova N.V. Infekcie spôsobené grampozitívnymi mikroorganizmami a skúsenosti s používaním vankomycínu v intenzívnej starostlivosti o novorodencov // Pediatria. - 1997. - č.3.

(3) Beloborodova N.V. Stratégia a taktika antibiotickej terapie u vysokorizikových detí založená na mikrobiologickom monitorovacom systéme. Autorský abstrakt. diss. Doktor lekárskych vied - 1996. - 47 s.

(4) Bogun L.V. Prehľad zahraničnej tlače o antibakteriálnej terapii // Klinická antibiotická terapia. - 2005. - č. 3. - S. 32–35.

(5) Maškovskij M. D. Lieky. Príručka pre lekárov v 2 zväzkoch. — Ed. 13. - Kh.: Torgsing, 1997.

(6) Tauschnitz R. Antibakteriálna chemoterapia. Ed. 2, rev. a doplnkové, prekl. s ním. - 1994. - 112 s.

(7) Jacoby G. A., Archer G. L. Nové mechanizmy bakteriálnej rezistencie na antimikrobiálne látky. N Engl. J. Med. - 1991; 324:601–12.

(8) Cohen M. L. Epidemiológia liekovej rezistencie: Dôsledky pre post-antimikrobalovú éru. Science 1992; 257:1050.

(9) Neu H. C. Kríza rezistencie na antibiotiká. Science 1992; 257:1064-73.

V Rusku platia IMPENEM A PEROPENEM (MERONEM), v Japonsku - tiež biapeném a panipeném. Skúmajú sa perorálne karbapenémy, sanfethrinem a faropenem.

Prvý liek z karbopenemovej skupiny, imipeném, sa objavil v klinickej praxi v roku 1980. Produkujú ho mikroorganizmy Streptomyces cattleya. Meropenem je stabilný derivát imipenému. K dnešnému dňu je známych viac ako 40 prírodných a syntetických zástupcov karbapenémov.

Vyznačujú sa vyššou odolnosťou voči pôsobeniu bakteriálnych b-laktamáz v porovnaní s penicilínmi a cefalosporínmi, majú širšie spektrum účinku a používajú sa pri ťažkých infekciách rôzne lokalizácie. Častejšie sa používajú ako rezervné lieky, ale v prípade život ohrozujúcich infekcií ich možno považovať za možnosť prvej voľby. empirická terapia.

Imipeném spôsobuje eradikáciu prevažne grampozitívnych baktérií, zatiaľ čo meropeném do značnej miery potláča gramnegatívne baktérie, vrátane Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter, Bacteroides, pôvodcov sopľavky a melioidózy.

Karbapenémy, podobne ako iné antibiotiká zo skupiny β-laktámov, majú baktericídny účinok tým, že narúšajú syntézu bunkovej steny mikroorganizmov. Prenikajú cez póry bunkovej steny ľahšie ako iné β-laktámy, pretože majú kladné a záporné náboje v molekule, zmenenú polohu atómu síry a rozvetvený bočný reťazec.

Terapeutický účinok karbopenémov nezávisí od maximálnej koncentrácie, ale od času, kedy sa udržiava nad minimálnou konštantnou koncentráciou (MCC) pre daný patogén. Je potrebné udržiavať konštantnú koncentráciu antibiotík v krvi na úrovni 2–4 násobku hodnôt MIC. V tomto ohľade nie je najdôležitejšia veľkosť jednotlivej dávky, ale frekvencia injekcií. Karbapenémy majú typicky dlhý postantibiotický účinok proti gramnegatívnym baktériám. Zabraňujú uvoľňovaniu bakteriálnych endotoxínov, ktoré spôsobujú infekčno-toxický šok a iné hemodynamické poruchy.

Výhodou meropenému je schopnosť prenikať do makrofágov a zvyšovať ich fagocytárnu aktivitu. Pod vplyvom meropenému sa zrýchľuje deštrukcia fagocytovaných mikroorganizmov.

Prirodzená rezistencia na karbapenémy je charakteristická pre flavobaktérie, získaná rezistencia sa vyskytuje zriedkavo (identifikovaná len u 7 kmeňov Pseudomonas aeruginosa).

Spektrum činnosti. Karbapenémy sú účinné proti grampozitívnym, gramnegatívnym a anaeróbnym mikroorganizmom.

Stafylokoky (okrem rezistentných na meticilín), streptokoky, gonokoky, meningokoky, pneumokoky sú citlivé na karbapenémy (karbapenémy sú vo svojej aktivite proti pneumokokom horšie ako vankomycín).

Vysoko účinný proti väčšine gramnegatívnych mikroorganizmov (Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Enterobacter, Citrobacter, Morganella), vrátane kmeňov odolných voči cefalosporínom III-IV generácie a penicilínom chráneným inhibítormi. Mierne nižšia aktivita proti Proteus a zúbkovanie.

Karbapenémy sú vysoko aktívne proti anaeróbom tvoriacim spóry a netvoriacim spóry.

Karbapenémy sú však inaktivované karbapenémázami. Karbapenemázy produkujú baktérie Shigella, Acinebacter, Pseudomonas aeruginosa a iné. Sú známe prepuknutia nemocničných infekcií spôsobených gramnegatívnymi mikroorganizmami, ktoré vylučujú karbapenemázy.

Sekundárna stabilita mikroorganizmy na karbapenémy sa vyvíjajú zriedkavo. Rezistentné mikroorganizmy sa vyznačujú krížovou rezistenciou na všetky lieky.

Kombinovaný liek IMIPENEM/CILASTATIN (TIE-NAM) injekciou do žily kvapkaním, pretože pri podaní bolusu dochádza k nevoľnosti a zvracaniu.

Karbapenémy sa v minimálnej miere (2 %) viažu na krvné bielkoviny a prenikajú do všetkých tkanív a prostredí tela, vrátane cerebrospinálneho moku a nekrotického tkaniva pankreasu. 70 % ich dávky sa vylúči v nezmenenej forme močom. Antibiotiká sa z tela odstraňujú počas hemodialýzy.

Karbapenémy sú nevyhnutné na empirickú liečbu závažných komunitných a nemocničných infekcií spôsobených multirezistentnou mikroflórou. Vo väčšine prípadov nahrádza monoterapiu karbapenémom kombinované použitie 3 liečivá – cefalosporín tretej generácie, aminoglykozid a metronidazol. Účinnosť liečby karbapenémami je 70–90 %.

Indikácie na použitie sú nasledovné:

Pneumónia získaná v nemocnici (vrátane pacientov s umelou ventiláciou);

Pľúcna sepsa pri cystickej fibróze;

Komplikované infekcie močových ciest;

Vnútrobrušné infekcie získané v komunite a v nemocnici (80 % prípadov sú deštruktívne orgánové lézie brušná dutina, 20% - chirurgické zákroky a poranenia);

Gynekologické a pôrodnícke infekcie;

Infekcie kože, mäkkých tkanív, kostí a kĺbov;

Diabetická noha;

Neutropenická horúčka;

Endokarditída, sepsa;

Meningitída a mozgový absces (predpísať iba meropeném);

Prevencia infekčných komplikácií anestézie a perioperačných infekcií.

U 20% pacientov sú injekcie imipenému sprevádzané vedľajšími účinkami - nevoľnosť, vracanie, hnačka, alergické reakcie (v 50% prípadov ide o skrížené reakcie s inými β-laktámami). Pri ochoreniach centrálneho nervového systému a zlyhaní obličiek existuje riziko tras a záchvatov v dôsledku antagonizmu s GABA. Meropenem je oveľa lepšie tolerovaný – nespôsobuje dyspeptické poruchy ani kŕče.

Karbapenémy sú kontraindikované v prípade precitlivenosti na β-laktámové antibiotiká, gravidity a dojčiat do 3 mesiacov. Počas obdobia liečby sa vyhýbajte dojčeniu.

Návrat k číslu

Karbapenémy v modernej klinickej praxi

Zhrnutie

Bakteriálna rezistencia predstavuje vážny problém v antibakteriálnej terapii av tomto smere môže mať vážne sociálne dôsledky. Podľa agentúry Reuters zomrelo v USA v roku 2004 asi 70 000 pacientov s nozokomiálnymi infekciami a polovicu z nich spôsobila flóra odolná voči antibiotikám bežne používaným na liečbu takýchto infekcií. Boli publikované údaje poukazujúce na vyššiu mieru úmrtnosti u pacientov s infekciami spôsobenými rezistentnou flórou. Existujú správy o dodatočných nákladoch pre systém zdravotnej starostlivosti spojených s rezistenciou nozokomiálnej flóry, ktoré sa podľa niektorých odhadov pohybujú od 100 miliónov do 30 miliárd dolárov ročne.

Hlavným mechanizmom rezistencie mikroorganizmov je produkcia enzýmov, ktoré inaktivujú antibiotiká; narušenie alebo zmena štruktúry receptorov, s ktorými sa antibiotiká musia dostať do kontaktu, aby potlačili rast baktérií; zníženie koncentrácie antibiotík vo vnútri baktérií, spojené s nemožnosťou ich vstupu do bakteriálnych buniek v dôsledku zhoršenej permeability vonkajšej membrány alebo aktívneho odstraňovania pomocou špeciálnych púmp.

Antibiotická rezistencia je pozorovaná všade a má nepriaznivý vzostupný trend. Dodnes sa okrem rezistencie na konkrétny liek alebo skupinu liekov izolovali aj multirezistentné baktérie, t.j. rezistentné na hlavné skupiny antibakteriálnych liečiv (β-laktámy, aminoglykozidy, fluorochinolóny) a panrezistentné, proti ktorým podľa mikrobiologických štúdií neexistujú žiadne aktívne antibiotiká.

História vzniku antibakteriálnych liečiv priamo súvisela s riešením určitých klinických problémov: hľadanie liekov s vysokou prirodzenou aktivitou na potlačenie streptokokov (penicilín, ampicilín), stafylokokov (oxacilín), gramnegatívnej flóry (aminoglykozidy); prekonanie vedľajších účinkov (alergia na prírodné penicilíny); zvýšená penetrácia antibiotík do tkanív a buniek (makrolidy, fluorochinolóny). Používanie antibiotík však viedlo k aktivácii procesov ochrany mikroflóry proti nim. Preto sa pri vývoji liekov, ktoré sú v súčasnosti široko používané na klinike, stalo naliehavá úloha prekonávanie prirodzenej a získanej rezistencie nozokomiálnej flóry. Najvýraznejšími predstaviteľmi tejto relatívne novej generácie liekov sú karbapenémy.

Vývoj karbapenémov a ich štruktúrne a funkčné vlastnosti

Rovnako ako penicilíny a cefalosporíny, karbapenémy sa vyskytujú prirodzene. Prvý karbapeném, tienamycín, je produktom Streptomyces cattleya. Základnou štruktúrou tienamycínu a následných karbapenémov, podobne ako penicilínov, je päťčlenný β-laktámový kruh. Chemickou vlastnosťou karbapenémov, ktorá ich odlišuje od penicilínov, je nahradenie uhlíka dusíkom v 1. polohe a prítomnosť dvojitých väzieb medzi 2 a 3 atómami uhlíka, vysoká odolnosť voči hydrolýze β-laktámového kruhu v 6. polohe a prítomnosť tioskupiny v 2. polohe päťčlenného kruhu. Predpokladá sa, že posledný z týchto rozdielov je spojený so zvýšenou antipseudomonálnou aktivitou karbapenémov.

Prvý z karbapenémov, imipeném, sa objavil v klinickej praxi v roku 1986. Na zvýšenie stability tohto lieku proti renálnej dihydropeptidáze-1 sa imipeném skombinoval s inhibítorom tohto enzýmu, cilastatínom, čo výrazne zlepšilo jeho farmakokinetiku v obličkách.

Meropenem sa objavil v klinickej praxi v roku 1996. Hlavným chemickým rozdielom od imipenému bola prítomnosť transhydroxyetylovej skupiny na 6. pozícii, ktorá určovala stabilitu liečiva voči pôsobeniu rôznych β-laktamáz, jedinečnosť mikrobiologických a farmakologické vlastnosti. Výskyt vedľajšej div 2. polohe päťčlenného kruhu prudko zvýšil aktivitu liečiva proti Pseudomonas aeruginosa a iným dôležitým gramnegatívnym baktériám. Metylová skupina na 1. pozícii vytvorila stabilitu lieku proti pôsobeniu renálnej dihydropeptidázy-1, čo umožnilo použiť liek bez cilastatínu.

Ertapeném sa v roku 2001 stal tretím liekom v rodine karbapenémov. Podobne ako meropeném je stabilný voči renálnej dihydropeptidáze-1 a rôznym β-laktamázam. Chemickou odlišnosťou tohto lieku bolo nahradenie metylovej skupiny zvyškom kyseliny benzoovej v 2. polohe päťčlenného kruhu, čo prudko zvýšilo jeho väzbu na plazmatické proteíny. Toto číslo dosahuje 95%, pre imipeném - 20% a 2% pre meropeném. V dôsledku toho sa polčas liečiva z plazmy zvýšil a bolo možné ho podávať raz denne. Modifikácia chemickej štruktúry mala negatívny vplyv na jeho aktivitu proti nefermentatívnym gramnegatívnym baktériám, ako sú Pseudomonas aeruginosa a Acinetobacter baumannii. U Psedomonas aeruginosa sa navrhuje, že významná zmena náboja, zvýšenie molekulovej hmotnosti a lipofilita narušili penetráciu ertapenému cez membránový porínový kanál (OprD), ktorý je kritickým portálom pre penetráciu karbapenémov.

V roku 2010 sa objavil nový karbapeném - doripeném. Jeho chemická štruktúra sa podobá meropenému a ertapenému, líšia sa prítomnosťou sulfammonylaminometylpyrolidíntioskupiny v 2. polohe päťčlenného kruhu. Táto zmena viedla k zvýšeniu aktivity proti Staphylococcus aureus, zatiaľ čo aktivita proti grampozitívnej flóre sa v porovnaní s meropenémom významne nezmenila.

Mechanizmus účinku a význam proteínov viažucich penicilín

Karbapenémy, podobne ako iné β-laktámové antibiotiká, sú baktericídne inhibítory syntézy bunkovej steny v dôsledku ich väzby na proteíny viažuce penicilín (PBP). PBP sú proteíny cytoplazmatickej bunkovej steny, ktoré dokončujú syntézu peptidoglykánu, kostry bunkovej steny. Karbapenémy sa viažu na všetky hlavné PBP gramnegatívnych baktérií. Hlavným rozdielom medzi väzbou karbapenémov a iných β-laktámov na PBP je vysoká afinita k PBP-1a a -1b Pseudomonas aeruginosa a E. coli, čo vedie k rýchlemu zabíjaniu baktérií a zvyšuje počet mŕtvych baktérií. Medzi karbapenémami sú zasa rozdiely v afinite k PSB-2 a -3 gramnegatívnym baktériám. Imipeném má väčšiu afinitu k PSB-2 v porovnaní s PSB-3. To spôsobí, že baktérie získajú sférický alebo elipsoidný tvar predtým, ako dôjde k lýze. Afinita k Pseudomonas aeruginosa PSB-2 a -3 je však rovnaká. Afinita meropenému a ertapenému k PSB-2 a -3 E. coli je výrazne vyššia ako afinita imipenému. Podobne afinita k Pseudomonas aeruginosa PSB-2 je vyššia pre meropeném ako pre imipeném, ale pre PSB-3 je 3-10 krát vyššia. Meropeném a doripeném majú rovnakú afinitu k PSB-2, -3. Zároveň existujú individuálne rozdiely medzi mikrobiálnymi kmeňmi v afinite PBP k rôznym karbapenémom.

Farmakodynamické vlastnosti karbapenémov

Závisia viac od frekvencie podávania liečiva ako od koncentrácie v krvi, čím sa odlišujú od aminoglykozidov a fluorochinolónov, ktorých účinnosť priamo súvisí s koncentráciou liečiva v plazme. Maximálny baktericídny účinok karbapenémov sa pozoruje, keď plazmatické koncentrácie prekročia minimálnu inhibičnú koncentráciu (MIC) 4-krát. Na rozdiel od karbapenémov sa účinnosť aminoglykozidov a fluorochinolónov zvyšuje úmerne s ich plazmatickou koncentráciou a môže byť obmedzená len maximálnou povolenou jednorazovou dávkou liečiva.

Najdôležitejším farmakodynamickým ukazovateľom karbapenémov je pomer času, kedy koncentrácia liečiva prekročí MIC, k času medzi podaniami liečiva. Tento ukazovateľ je vyjadrený v percentách (T > MIC %). Teoreticky by bolo ideálne udržiavať koncentrácie karbapenému počas 100 % dávkovacieho intervalu. Nie je to však nevyhnutné na dosiahnutie optimálneho klinického výsledku. Okrem toho sa tento interval medzi rôznymi β-laktámovými antibiotikami líši. Na dosiahnutie bakteriostatického účinku antibiotika je potrebný indikátor 30 – 40 % pre penicilíny a cefalosporíny a 20 % pre karbapenémy. Na dosiahnutie maximálneho baktericídneho účinku je potrebné dosiahnuť 60 – 70 % u cefalosporínov, 50 % u penicilínov a 40 % u karbapenémov. Hoci penicilíny, cefalosporíny a karbapenémy zabíjajú baktérie rovnakým mechanizmom, rozdiely v T > MIC odrážajú rozdiely v rýchlosti zabíjania, ktorá je najpomalšia pre cefalosporíny a najrýchlejšia pre karbapenémy. Molekulárnymi dôvodmi rozdielu v tomto procese medzi cefalosporínmi a karbapenémami môžu byť rôzne afinity týchto liečiv k PBP-1a a -1b.

Ďalšou dôležitou charakteristikou týchto liekov je trvanie postantibiotického účinku (PAE). PAE je účinok lieku, ktorý pokračuje aj po jeho odstránení zo systému. Spomedzi β-laktámov sa PAE najčastejšie pozoruje u karbapenémov. PAE imipenému proti niektorým mikróbom, vrátane P. aeruginosa, trvá 1-4,6 hodiny. Treba poznamenať, že tento ukazovateľ sa môže výrazne líšiť medzi kmeňmi patriacimi do rovnakého rodu. Meropenem má PAE podobný imipenému. Trvanie PAE ertapenému proti grampozitívnym baktériám je 1,4 – 2,6 hodiny. Pri doripenéme sa PAE proti S.aureus, K.pneumoniae, E.coli a P.aeruginosa pozorovala približne 2 hodiny a len proti kmeňom S.aureus a P.aeruginosa.

Spektrum aktivity a klinická účinnosť

Karbapenémy majú najširšie spektrum účinku spomedzi všetkých antibakteriálnych liečiv. Sú aktívne proti gram-pozitívnym a gram-negatívnym mikróbom, vrátane aeróbov a anaeróbov. Indikátor MIC50 umožňuje vyhodnotiť ich prirodzenú aktivitu a odolnosť, v tomto ukazovateli sú podobné fluorochinolónom a aminoglykozidom. Niektoré baktérie nemajú prirodzenú citlivosť na karbapenémy, ako napríklad S. maltophila, B. cepacia, E. faecium a stafylokoky rezistentné na meticilín. Medzi karbapenémami existujú určité rozdiely v prirodzenej aktivite, ktoré môžu byť spôsobené zhoršeným prienikom liečiv cez bunkovú membránu a aktivitou efluxných púmp. Údaje o porovnateľnej aktivite všetkých 4 liečiv proti rovnakým klinickým kmeňom mikróbov sú veľmi obmedzené. Existujú však experimentálne údaje z globálnych porovnávacích štúdií aktivity týchto liekov, ktoré tiež nie sú vyčerpávajúce. Napríklad v jednom z nich neexistuje porovnávacie hodnotenie určitých hodnôt MIC: minimálna koncentrácia pre doripeném a meropeném bola 0,008 μg/ml, pre ertapeném - 0,06 μg/ml a pre imipeném - 0,5 μg/ml, teda 3023 kmeňov E. coli porovnanie MIC90 bolo možné len s vyššie uvedenými ukazovateľmi. Existuje však priame porovnanie MIC doripenému, meropenému a imipenému proti Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, Haemophylus influenza a Bordetella pertussis, čo naznačuje ich podobnú prirodzenú aktivitu v zmysle MIC50, ktorá bola podobná alebo sa líšila v jedno až dvojnásobnom riedení. Len proti Proteus mirabilis bola aktivita meropenému 4-krát vyššia ako aktivita doripenému a obe liečivá sa ukázali byť signifikantne aktívnejšie ako imipeném, rovnaké trendy pretrvávali aj pri MIC90. Všetky tri liečivá boli rovnako účinné proti S. pneumoniae citlivým na penicilín a rezistentným na penicilín. Rezistencia spojená s modifikáciou proteínov viažucich penicilín mala významný vplyv na aktivitu karbapenémov: MIC50 a MIC90 kmeňov rezistentných na penicilín boli 32-64-krát vyššie ako u citlivých kmeňov, zatiaľ čo MIC90 zostali pod 1 μg/ml. Doripeném mal podobnú aktivitu ako imipeném proti S. aureus a E. faecalis. Proti Enterobacteriaceae citlivým na ceftazidím, ktoré neprodukujú β-laktamázy s rozšíreným spektrom (ESBL), bola aktivita ertapenému, meropenému a doripenému rovnaká alebo lepšia ako aktivita imipenému. Avšak aktivita ertapenému bola výrazne nižšia proti nefermentujúcej gramnegatívnej flóre (P.aeruginosa, A.baumannii). Proti S. pneumoniae, S. aureus, S. epidermidis a E. faecalis bola aktivita karbapenémov približne rovnaká, vrátane ertapenému. Proti grampozitívnym a gramnegatívnym anaeróbom bola aktivita karbapenémov tiež rovnaká s MIC50 1 μg/ml a nižšou.

Karbapenémy a mechanizmy rezistencie

Rezistencia na β-laktámy je prítomná u gramnegatívnych a grampozitívnych mikroorganizmov. Gram-pozitívne baktérie nemajú mechanizmy rezistencie spojené so zmenami vlastností vonkajšej membrány, ani enzýmy schopné ničiť karbapenémy. Vznik rezistencie u grampozitívnych baktérií je spojený so zmenami v proteínoch viažucich penicilín (PBP), ako je napríklad vznik PBP-2a s nízkou afinitou ku všetkým β-laktámom v meticilín-rezistentnom S. aureus (MRSA). U gramnegatívnych baktérií viedla prítomnosť vonkajšej membrány a rôznych β-laktamáz k vzniku rezistencie spojenej s produkciou inaktivujúcich enzýmov (β-laktamáz), narušeniu štruktúry PBP a zníženej akumulácii liečiva v periplastický priestor v dôsledku zníženia permeability vonkajších membránových porínových proteínov alebo efluxných púmp, odstraňujúcich rôzne antibiotiká z mikrobiálnych buniek. Z nich má najväčší význam produkcia β-laktamáz a zníženie bunkovej permeability.

Beta-laktamázy s rozšíreným spektrom a triedou AmpC

Produkcia β-laktamáz je najbežnejším mechanizmom rezistencie u gramnegatívnych baktérií. Umiestnenie hydroetylovej skupiny v polohe 6 určuje vysokú stabilitu karbapenémov v porovnaní s cefalosporínmi a penicilínmi voči hydrolýze β-laktamázami, najmä cefalosporinázami (ESBL a AmpC). Preto skutočným rozdielom medzi karbapenémami a inými β-laktámovými antibiotikami je ich stabilita voči pôsobeniu ESBL a AmpC.

AmpC je cefalosporináza so širokým spektrom aktivity, ktorá ničí penicilíny (vrátane chránených) a väčšinu cefalosporínov. Nevyhnutná podmienka zničenie antibiotík je vysoký stupeň produkciu tohto enzýmu mikróbom. U P.aeruginosa a mnohých enterobaktérií (E.coli, K.pneumoniae) obsahujú chromozómy informáciu o syntéze AmpC, ale syntéza začína za určitých podmienok – pri kontakte s antibiotikom. Tento charakter tvorby a uvoľňovania enzýmu sa nazýva indukovateľný. Ak však existuje vrodená predispozícia k hyperprodukcii enzýmu, môže dôjsť v dôsledku mutácie k jeho útlmu. Cefalosporinázy AmpC sú prítomné na plazmidoch niektorých enterobaktérií, najčastejšie sa nachádzajú v K. pneumoniae a E. coli. Niektoré AmpC prenášané plazmidom môžu mať indukovateľný fenotyp. Bez ohľadu na to, či je AmpC chromozomálny alebo plazmidový, jeho nadprodukcia v Enterobacteriaceae a P. aeruginosa vedie k rezistencii na takmer všetky β-laktámy. Avšak mnoho Enterobacteriaceae - hyperproducentov AmpC zostáva citlivých na cefepim a karbapenémy a väčšina P.aeruginosa - hyperproducentov AmpC je citlivých na imipeném, meropeném a doripeném.

Produkcia ESBL je druhým mechanizmom rezistencie na β-laktám. Produkcia týchto enzýmov vedie k rezistencii na penicilíny a cefalosporíny. Ukázalo sa, že zdrojom týchto enzýmov pre enterobaktérie sú Kluyvera spp. . Je potrebné poznamenať, že tento typ β-laktamáz možno potlačiť inhibítormi β-laktamázy (sulbaktám, tazobaktám, kyselina klavulanová), takže chránené penicilíny a cefalosporíny si môžu zachovať svoju aktivitu proti producentom ESBL. Karbapenémy sa však považujú za lieky voľby na liečbu infekcií spôsobených Enterobacteriaceae produkujúcimi ESBL. Ukázalo sa, že E. coli a K. pneumoniae zostávajú citlivé na všetky karbapenémy, s výnimkou ertapenému, a MIC90 sa významne nemení. MIC90 ertapenému u producentov ESBL je približne 4-krát vyššia ako u divých kmeňov.

Karbapenemázy

Okrem ESBL a AmpC majú niektoré baktérie enzýmy (karbapenemázy), ktorých informácie sú zakódované na chromozóme alebo plazmidoch. Takéto enzýmy môžu produkovať niektoré enterobaktérie, P. aeruginosa a Acinetobacter spp. Karbapenémázy predstavujú výzvu pri liečbe závažných infekcií karbapenémami, ale priama korelácia medzi produkciou karbapenémáz a rezistenciou na karbapenémy nebola identifikovaná. Jedným z vysvetlení tejto skutočnosti je rozdiel v hydrolytickej aktivite karbapenémáz voči rôznym substrátom, ktorými sú rôzne karbapenémové prípravky. Ďalšími dôvodmi môže byť súčasný pokles penetrácie cez bakteriálnu stenu (zmeny v štruktúre porínových proteínov) alebo nedostupnosť cieľových proteínov viažucich penicilín (prítomnosť karbapenemáz v periplastickom priestore). Ak je v klinických situáciách prítomná produkcia karbapenémov, karbapenémy sa nemajú používať na liečbu infekcií spôsobených takýmito mikróbmi.

Rezistencia spojená s porínom

Znížená penetrácia do bakteriálnej bunky je jedným z mechanizmov rezistencie enterobaktérií na karbapenémy. Najviac preštudovaná rezistencia u P. aeruginosa je spojená so zmenami v štruktúre porínu OprD, ktorý pasívne zachytáva základné aminokyseliny a krátke peptidy, ale slúži aj ako kanál pre karbapenémy. Práve tento mechanizmus rezistencie je charakteristický pre karbapenémy a neovplyvňuje citlivosť na iné β-laktámové AB. U P. aeruginosa je tento mechanizmus spojený s množstvom genetických mechanizmov a vedie k zvýšeniu MIC imipenému 4-16-krát, meropenému 4-32-krát a doripenému 8-32-krát. Napriek zjavnému prínosu imipenému jeho MIC stúpa nad hladinu, ktorá sa považuje za senzitívnu (4 μg/ml), zatiaľ čo MIC doripenému a meropenému zostávajú pod 4 μg/ml.

Rezistencia P. aeruginosa spojená s efluxom

Potenciálne rezistentná P.aeruginosa má na svojom chromozóme gény, ktoré kódujú informácie o niekoľkých efluxných pumpách, ktoré z bunky odstraňujú rôzne antibiotiká. Najviac študované sú Mex-OprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN a MexXY. Tieto pumpy sú schopné čerpať rôzne liečivá z cytoplazmy a periplastického priestoru bunky. V dôsledku štúdia týchto čerpadiel sa otvorili vyhliadky na vývoj nových antibakteriálnych liečiv, ktoré môžu kontrolovať proces ich prevádzky. Vzhľadom na to sa ukázalo, že je potrebné samostatne zvážiť ich úlohu pri rezistencii na imipeném, meropeném a doripeném u P. aeruginosa.

Čerpadlá, ktoré odstraňujú imipeném, nie sú presne nainštalované. Ukázalo sa však, že pri vysokej expresii dvoch efluxných púmp (MexCD-OprJ a MexEF-OprN) dochádza k významnému zníženiu citlivosti P. aeruginosa na imipeném. Ukázalo sa, že tento mechanizmus nezahŕňa kombináciu β-laktamázových aktivít AmpC a OprD. Súčasne vysoká expresia MexCD-OprJ a MexEF-OprN vedie k významnému zníženiu citlivosti na imipeném v dôsledku zníženej expresie OprD.

Na rozdiel od imipenému je meropeném vhodným substrátom pre efluxné pumpy: ukázalo sa, že sa z buniek odstraňuje pomocou MexAB-OprM, MexCD-OprJ a MexEF-OprN. Podľa iných štúdií iba nadprodukcia MexAB-OprM určuje rezistenciu na meropeném. Vplyv tohto mechanizmu vysvetľuje rozdiel v rezistencii na imipeném a meropeném u kmeňov P. aeruginosa, ktoré majú takéto pumpy. Je dôležité poznamenať, že zvýšená produkcia MexAB-OprM nemusí nevyhnutne viesť k zvýšeniu BMD nad úroveň citlivosti, ale naznačuje pravdepodobnú interakciu tohto mechanizmu s inými (napr. rezistencia spojená s OprD), a preto je dôležitá klinický význam. Pokiaľ ide o doripeném, ukázalo sa, že je substrátom pre efluxné pumpy MexAB-OprM, MexCD-OprJ a MexEF-OprN, podrobnejšie informácie nie sú dostupné v literatúre. Interakcia mechanizmov súvisiacich s klírensom, poruchou permeability, aktivitou β-laktamázy a dostupnosťou PBP teda vedie ku klinicky významnej rezistencii na karbapeném.

Dávkovanie a klinická farmakokinetika

Všetky karbapenémy sú vo vode rozpustné látky a kvôli nízkej absorpcii z gastrointestinálneho traktu sa podávajú intravenózne alebo intramuskulárne. Hlavné dávky liekov sú uvedené v tabuľke. 1.

Množstvo väzby na proteíny je dôležitým ukazovateľom farmakokinetiky a antibakteriálnej aktivity liečiv. Farmakodynamická analýza antibakteriálnych liečiv vyžaduje zohľadnenie väzby na proteíny a diskusiu o kinetike „voľného“ liečiva. Ako je uvedené v tabuľke. 1, väzba imipenému (20 %), doripenému (8 %) a meropenému (3 %) na bielkoviny sa výrazne líši. Zmena štruktúry ertapenému významne zvýšila od dávky závislú väzbu na proteíny: až o 95 % pri plazmatických koncentráciách pod 100 mg/l a o 85 % nad 300 mg/l. Vysoká väzba na bielkoviny vedie k dlhšej eliminácii: polčas ertapenému je 4 hodiny v porovnaní s 1 hodinou u iných karbapenémov. Farmakokinetický profil „voľného“ liečiva po podaní 500 mg dávky ukazuje jeho ekvivalenciu s imipenémom, meropenémom a ertapenémom. V tomto prípade sa pri imipeneme, meropenéme a doripenéme pozoruje prevažne renálny klírens liečiva.

Vzhľadom na svoj dlhý polčas je ertapeném jediným karbapenémom, ktorý sa podáva raz denne (500 mg alebo 1 g). Meropenem sa podáva v dávke 500 mg alebo 1 g po 8 hodinách a imipeném v dávke 500 mg alebo 1 g po 6-8 hodinách. Zníženie renálneho klírensu vyžaduje zníženie dávky lieku, avšak pri použití ertapenému má byť tento klírens pod 30 ml/min, pri použití meropenému pod 51 ml/min. Konvulzívny potenciál imipenému si vyžaduje osobitnú pozornosť pri výbere dávky lieku, berúc do úvahy funkciu obličiek a telesnú hmotnosť. Zníženie dávky imipenému sa má začať po poklese klírensu pod 70 ml/min a u pacientov s hmotnosťou nižšou ako 70 kg.

Ako už bolo uvedené, účinnosť karbapenémov závisí od trvania intervalov medzi podaním liečiva, keď je jeho koncentrácia nad MIC. Optimalizáciu farmakodynamických parametrov možno dosiahnuť podaním vyššej dávky, skrátením doby medzi dávkami a predĺžením trvania infúzie liečiva. Najatraktívnejšou metódou je predĺženie trvania infúzie, pretože... to umožňuje optimalizovať farmakodynamické parametre bez výrazného zvýšenia ekonomických nákladov. Trvanie infúzie je však obmedzené stabilitou lieku v roztoku: meropeném a imipeném pri izbovej teplote sa majú podať do 3 hodín; Stabilita doripenému dosahuje 12 hodín. V súčasnosti možno zvážiť kontinuálnu infúziu karbapenémov pre meropeném a doripeném. Maximálne povolené dávkovanie pre meropeném je však 6 g liečiva denne a pre doripeném - 1,5 g/deň. Na optimalizáciu farmakodynamických parametrov je potrebné použiť maximálna dávka a kontinuálna infúzia lieku. Farmakodynamické modelovanie ukázalo, že užívanie meropenému v dávke 6 g denne a 3-hodinovej infúzii vytvára podmienky na potlačenie flóry, ktorá sa v mikrobiologickom testovaní interpretuje ako rezistentná (do 64 μg/ml). Možnosť použitia doripenému v takýchto situáciách je obmedzená jeho nízkou povolenou dennou dávkou (1,5 g).

Karbapenémy a záchvaty

Všetky β-laktámy sú schopné spôsobiť záchvaty, najmä ak sú nevhodne dávkované pri zhoršenej funkcii obličiek alebo nízkej telesnej hmotnosti, ako je definované chronická patológia alebo zvýšená záchvatová aktivita. Počas III. fázy klinickej štúdie s imipenémom a neskôr s meropenémom a ertapenémom sa zistilo zvýšenie aktivity záchvatov. K záchvatom môžu viesť rôzne mechanizmy, ale v prípade karbapenémov je hlavným mechanizmom inhibícia receptorov GABAa. Ukázalo sa, že za túto komplikáciu je zodpovedný bočný reťazec v polohe 2 5-členného kruhu karbapenémov. Navyše maximálne vysoká koncentrácia(10 mmol/l) imipeném inhibuje 95 % GABA receptorov, ktoré viažu 3H-muscimol, meropeném inhibuje 49 % a doripeném – 10 %. Tento mechanizmus vysvetľuje výskyt záchvatov u 1,5 – 6 % pacientov užívajúcich imipeném. V retrospektívnej štúdii závislosti odpovede od dávky sa ukázalo, že nízka telesná hmotnosť, znížená funkcia obličiek, záchvaty v anamnéze, prítomnosť inej patológie centrálneho nervového systému a vysoké dávky imipenému/cilastatínu sa považujú za rizikové faktory pre záchvaty. Nadmerná dávka imipenému/cilastatínu je taká, ktorá prekračuje odporúčanú dennú dávku o 25 % a zvyčajnú dávku u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo so sprievodnou patológiou CNS. Starostlivá kontrola dávkovania lieku umožnila znížiť výskyt záchvatov na úroveň pozorovanú pri použití meropenému a ertapenému (~0,5 %).

Záver

Karbapenémy v súčasnosti zostávajú najspoľahlivejším liekom na liečbu nozokomiálnych infekcií u ťažkých pacientov, najmä v prípadoch infekcií spôsobených rezistentnou flórou. Berúc do úvahy súčasné trendy v raste a šírení rezistencie nozokomiálnej flóry, karbapenémy sú hlavnými liekmi na liečbu infekcií spôsobených rezistentnými gramnegatívnymi mikróbmi (enterobaktérie, P. aeruginosa, Acinetobacter spp.). Povolené denné dávky a možnosť predĺženej infúzie nám umožňujú považovať meropeném za jediný liek, ktorého farmakodynamiku možno optimalizovať na potlačenie flóry, ktorá je z mikrobiologického hľadiska zistená ako odolná voči meropenému a iným karbapenémom.

Bibliografia

1. Čau J.W. a kol. //Ann. Stážista. Med. - 1999. - 115. - 585-590.
2. Holmberg S.D. a kol. // Rev. Infikovať. Dis. - 1987. - 9. - 1065-1078.
3. Phelps C.E. //Med. Starostlivosť. - 1989. - 27. - 193-203.
4. Firtsche T.R. a kol. // Clin. Microbiol. Infikovať. - 2005. - 11. - 974-984.
5. Ge Y. a kol. // Antimikrob. Agents Chemother. - 2004. - 48. - 1384-1396.
6. Jones R.N. a kol. // J. Antimicrob. Chemother. - 2004. - 54. - 144-154.
7. Hammond M.L. // J. Antimicrob. Chemother. - 2004. - 53 (Suppl. 2). — ii7-ii9.
8. Kohler T.J. a kol. // Antimikrob. Agents Chemother. - 1999. - 43. - 424-427.
9. Iso Y. a kol. // J. Antibiot. - 1996. - 49. - 199-209.
10. Davis T.A. a kol. // ICAAC. — 2006 (Anotácia C1-0039).
11. Fujimura T. a kol. // Jpn. J. Chemo-ther 2005. - 53 (Suppl. 1). - 56-69.
12. Craig W. // Diagn. Microbiol. Infect Dis. - 1995. - 22. - 89-96.
13. Craig W. // Clin. Infikovať. Dis. - 1998. - 26. - 1.-12.
14. Craig W. // Scand. J. Infect. Dis. - 1991. - 74. - 63-70.
15. Wogelman D. a kol. // J. Infect. Dis. - 1985. - 152. - 373-378.
16. Roosendaal R. a kol. // J. Infect. Dis. - 1985. - 152. - 373-378
17. DeRyke C.A. a kol. //Droga. — 2006. — 66. — 1.-14.
18. Hanberger H. a kol. //Eur. J. Clin Microbiol. Infikovať. Dis. - 1991. - 10. - 927-934.
19. Bustamante C.I. a kol. // Antimikrob. Agenti Chtmother. - 1984. - 26. - 678-683.
20. Gudmundsson S. a kol. // J. Antimicrob. Chemother. - 1986. - 18. - 67-73.
21. Nadler H.L. a kol. // J. Antimicrob. Chemother. - 1989. - 24 (Suppl. 1). - 225-231.
22. Odenholt I. // Znalecký posudok. Vyšetrovať. Drogy. - 2001. - 10. - 1157-1166.
23. Totsuka K., Kikuchi K. // Jap. J. Chemother. - 2005. - 53 (Suppl.1). - 51-55.
24. Livermore D.M. a kol. // J. Antimicrob. Chemother. - 2003. - 52. - 331-344.
25. Pryka R.D., Haig G.M. //Ann. Pharmacother. - 1994. - 28. - 1045-1054.
26. Jones R.N. // Am J. Med. - 1985. - 78 (Suppl. 6A). - 22-32.
27. Brown S.D., Traczewski M.M. // J. Antimicrob. Chemother. - 2005. - 55. - 944-949.
28. Tsuji a kol. // Antimikrob. Agents Chemother. - 1998. - 42. - 94-99.
29. Cassidy P.J. //Dev. Ind. Microbiol. - 19881. - 22. - 181-209.
30. Miyashita K. a kol. // Bioorg. Med. Chem. Lett. - 1996. - 6. - 319-322.
31. Hanson N.D., Sanders C.C. //Curr. Pharm. Des. - 1999. - 5. - 881-894.
32. Hanson N.D. // J Antimikrob. Chemother. - 2003. - 52. - 2.-4.
33. Perez F., Hanson N.D. // J. Antimicrob. Chemother. - 2002. - 40. - 2153-2162.
34. Jacoby G.A. // Antimikrob. Agents Chemother. - 2006. - 50. - 1123-1129.
35. Bradford P.A. // Clin Microbiol. Rev. - 2001. - 14. - 933-951.
36. Jacoby G.A. // Eur J. Clin. Microbiol. Infikovať. Dis. - 1994. - 13 (Suppl. 1). — 2-11.
37. Kapota R. // Antimikrob. Agents Chemother. - 2004. - 48. - 1.-14.
38. Bradford P.A. a kol. // Clin. Infikovať. Dis. - 2004. - 39. - 55-60.
39. Jones R.N. a kol. // Diag. Microbiol. Infikovať. Dis. - 2005. - 52. - 71-74.
40. Bonfigio G. a kol. // Odborné stanovisko. Vyšetrovať. Drogy. - 2002. - 11. - 529-544.
41. Livermore D.M. a kol. // Antimikrob. Agents Chemother. - 2001. - 45. - 2831-2837.
42. Mushtag S. a kol. // Antimikrob. Agents Chemother. - 2004. - 48. - 1313-1319.
43. Koh T.N. a kol. // Antimikrob. Agents Chemother. - 2001. - 45. - 1939-1940.
44. Jacoby G.A. a kol. // Antimikrob. Agents Chemother. - 2004. - 48. - 3203-3206.
45. Mertinez-Martinez L. a kol. // Antimikrob. Agents Chemother. - 1999. - 43. - 1669-1673.
46. ​​​​Trias J., Nikaido H. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1990. - 34. - 52-57.
47. Trias J., Nikaido H.J. // Biol. Chem. - 1990. - 265. - 15680-15684.
48. Wolter D.J. a kol. // FEMS Microbiol. Lett. - 2004. - 236. - 137-143.
49. Yoneyama H., Nakae T. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1993. - 37. - 2385-2390.
50. Ochs M.M. a kol. // Antimikrob. Agents Chemother. - 1999. - 43. - 1085-1090.
51. Sakyo S. a kol. // J. Antibiol. - 2006. - 59. - 220-228.
52. Lister P. // Antimikrob. Agents Chemother. - 2005. - 49. - 4763-4766.
53. Fukuda H. a kol. // Antimikrob. Agents Chemother. - 1995. - 39. - 790-792.
54. Lister P., Wilter D.J. // Clin/ Infect. Dis. - 2005. - 40. - S105-S114.
55. Masuda N. a kol. // Antimikrob. Agents Chemother. - 1995. - 39. - 645-649.
56. Masuda N. a kol. // Antimikrob. Agents Chemother. - 2000. - 44. - 3322-3327.
57. Physicians’ Desk Reference. — Thomson, 2005.
58. Mattoes H.M. a kol. // Clin Ther. - 2004. - 26. - 1187-1198.
59. Psathas P. a kol. // American Society of Health-System Pharmacists. - San Francisco, 2007. - Abst 57E.
60. Calandra G.B. a kol. // Am J. Med. - 1988. - 84. - 911-918
61. De Sarro A. a kol. // Neurofarmakológia. - 1989. - 28. - 359-365.
62. Williams P.D. a kol. // Antimikrob. Agents Chemother. - 1988. - 32. - 758-760.
63. Barrons R.W. a kol. //Ann. Pharmacother. - 1992. - 26. - 26.-29.
64. Lucasti C. a kol. // Európa. Cong. Clin. Microbiol. Infikovať. Dis. — 2007. — Abstr. P834
65. Deň L.P. a kol. // Toxikol. Lett. - 1995. - 76. - 239-243.
66. Shimuda J. a kol. // Drug Exp. Clin. Res. - 1992. - 18. - 377-381.
67. Horiuchi M. a kol. // Toxikológia. - 2006. - 222. - 114-124.
68. Job M.I., Dretler R.H. //Ann. Pharmacother. - 1990. - 24. - 467-469.
69. Pestotnik S.L. a kol. //Ann. Pharmacother. - 1993. - 27. - 497-501.
70. Rodloff A.C. a kol. // J. Antimicrob. Chemother. - 2006. - 58. - 916-929.
71. Kearing G.M., Perry C.M. // Drogy. - 2005. - 65. - 2151-2178.