Liečba endoteliálnej dysfunkcie. Klinický význam a korekcia endoteliálnej dysfunkcie

Endoteliálna dysfunkcia implikuje funkčnú léziu endotelu - vrstvy buniek lemujúcej lumen všetkých cievy. Tieto bunky, zdôrazňujúc rôzne faktory, reagujú na mechanické (predovšetkým hemodynamické) účinky a chemikálie obsiahnuté v krvi. Okrem vyššie opísaných vlastností má endotel bariérovú funkciu medzi krvou a tkanivami, ktorá riadi transport rôzne látky medzi nimi. A čo je najdôležitejšie, endotel určuje anatomický a funkčný stav ciev. Endoteliálna dysfunkcia vedie k porušeniu tohto stavu, ktorého konečným výsledkom je zníženie relaxačnej funkcie buniek hladkého svalstva ciev, čo prispieva k patologickej vazokonstrikcii, po ktorej nasleduje spustenie procesov vedúcich k aterosklerotickým léziám. Takmer všetci vedci sa však domnievajú, že erektilná dysfunkcia nemusí byť len prejavom somatické ochorenie, ale aj byť samostatnou chorobou. Tí istí vedci dokázali, že erektilná dysfunkcia predchádza skoré prejavy aterosklerotické lézie veľké nádoby.

Malo by sa vziať do úvahy, že u určitej časti pacientov, u ktorých boli diagnostikované aterosklerotické lézie veľkých ciev, počas nástupu erektilných porúch nedošlo k organickému zúženiu vnútorných genitálií a kavernóznych artérií malého priemeru. Z čoho vyplýva, že arteriogénna ED nie je vždy spojená s aterosklerotickými léziami kavernóznych artérií a môže byť spôsobená endoteliálnou dysfunkciou. Tento predpoklad potvrdzujú aj nedávne štúdie, ktoré preukázali možnosť obnovenia erekcie u niektorých pacientov po odstránení rizikových faktorov, ako aj po medikamentózna terapia. Vysoká účinnosť Inhibítory PDE-5, ako aj vazoaktívne lieky na intrakavernózne podanie, presahujúce 70% počas obdobia účinku liekov a vedúce k čiastočnej alebo úplnej obnove erektilnej funkcie, tiež nesúhlasia s údajmi o liečbe aterosklerózy veľkých ciev .

Preto aj napriek porušeniu funkčné vlastnosti endotelové bunky vznikajúce poškodením kavernóznych tepien sprevádzaným deštrukciou týchto buniek a ich neúplnou regeneráciou pri eliminácii rizikových faktorov, obnovenie erekcie u niektorých pacientov.

Uvedené údaje ukazujú, že v Základom arteriogénnej erektilnej dysfunkcie u niektorých pacientov nie je organické, ale funkčné, potenciálne reverzibilné poškodenie tepien .

V posledných rokoch sa získalo obrovské množstvo dôkazov, že NO je dôležitou zložkou pri ochrane endotelovej funkcie. Hedlund a Aszodi zistili, že náhodné poškodenie endotelu vedie k strate schopnosti ciev relaxovať pôsobením acetylcholínu a navrhli, že z endotelu sa pravdepodobne uvoľňuje nejaký nestabilný faktor, ktorý nazývali endotelový relaxačný faktor, ktorý identifikovali ako NIE. Okrem tejto dôležitej funkcie je úloha NO v penise veľmi zložitá a zahŕňa reguláciu biochemického mechanizmu erekcie.

NO je teda látka, ktorá je neustále produkovaná a vylučovaná autonómnymi nervovými zakončeniami a endotelovými bunkami do kavernózneho tkaniva. Syntéza NO v tele sa uskutočňuje ako výsledok 5-elektrónovej oxidácie koncového atómu dusíka guanidínu aminokyseliny L-arginínu pomocou skupiny enzýmov definovaných ako NO syntázy (NOS) a patriacich do triedy hemu. -obsahujúce cytoreduktázy podobné cytochrómu P-450.

Pri hodnotení úlohy NO pri erekcii penisu sa hlavná pozornosť venuje jeho konštitutívnym endotelovým a nervovým zdrojom, ktoré sú funkčne spojené s plazmatickou membránou, sú neustále exprimované a zabezpečujú bazálne uvoľňovanie NO.

V leukocytoch sa tvorí aj indukovateľná NO syntetáza, takzvaný makrofág, ktorého funkcia je obmedzená v cytotoxickom pôsobení. Zatiaľ čo endotelové a nervové izoformy sú konštitučnými variantmi enzýmu, indukovateľná NO syntetáza je exprimovaná hlavne počas zápalu resp. infekčný proces.

NO produkovaný endotelovými bunkami a necholinergnými neadrenergnými nervovými zakončeniami kavernóznych teliesok penisu, uvoľnením buniek hladkého svalstva artérií a trámcov, poskytuje zvýšenie arteriálneho prietoku krvi, po ktorom nasleduje zvýšenie intrakavernózneho tlaku a vývoj erekcie penisu. Systémový proces vedúci k zníženiu schopnosti endotelu syntetizovať a uvoľňovať oxid dusnatý NO, ako aj k zníženiu jeho biologickej dostupnosti, je priamou príčinou rozvoja erektilnej dysfunkcie.

NO, ktorý sa tvorí v nervových vláknach a endoteli, prechádza do buniek hladkého svalstva ciev, stimuluje rozpustenú guanylíncyklázu, čo vedie k zvýšeniu hladín cGMP premenou guanozíntrifosfátu na cyklický guanozínmonofosfát.

Klasickou regulačnou úlohou cGMP je stimulovať relaxáciu svalových buniek, degranuláciu neutrofilov a inhibíciu agregácie krvných doštičiek. Štúdia NO\cGMP-sprostredkovanej relaxácie jasne ukázala, že spúšťačom v kaskáde reakcií je cyklická guanozínmonofosfát-dependentná kináza I, ktorá znižuje intracelulárnu koncentráciu vápnika v dôsledku inhibície aktivity vápnikových kanálov a otvorenia Ca2+-dependentného K+ kanálov, čo vedie k hyperpolarizácii a narušeniu fosforizácie ľahkých reťazcov buniek hladkého svalstva. Mediátorom blokujúcim fyziologické pôsobenie cyklického guanozínmonofosfátu je enzým z rodiny fosfodiesteráz, ktorý hydrolýzou 3"5" väzby vedie k prerušeniu tohto reťazca.

Príčinou nedostatku oxidu dusného v endoteli môže byť: zníženie tvorby endotelového NO, jeho rýchla oxidácia nadbytkom voľných radikálov, zvýšená tvorba endotelových vazokonstrikčných faktorov, ktoré pôsobia proti vazodilatačnému účinku NO alebo ho maskujú. . Treba tiež vziať do úvahy, že samotná molekula NO je nestabilná a jej životnosť je asi 10 sekúnd. Expresia NO-syntetázy sa môže meniť v určitých medziach, pričom je priamo závislá od koncentrácie L-arginínu. Zníženie jeho intracelulárnej koncentrácie v dôsledku zhoršenia transportu L-arginínu do endotelových buniek, ako aj zvýšenie aktivity enzýmu arginázy, ktorý arginín rozkladá, môže narušiť funkciu endotelovej NO syntetázy a viesť aj k endoteliálna dysfunkcia. Tieto údaje vysvetľujú vysokú konkurenčnú účinnosť L-arginínu pri korekcii endoteliálnej dysfunkcie.

Je tiež známe, že hladina eNO-syntetázy klesá, keď je vystavená endotelu. bunky mediátorov - zápaly a lipoproteíny s nízkou hustotou. Je dôležité vziať do úvahy narušenie štruktúry NO-syntetázy inhibíciou tohto enzýmu endogénnymi inhibítormi N-monometylarginínom a asymetrickým dimetylarginínom. . Tento proces, ako aj zníženie koncentrácie tetrahydrobiopterínu, sa vyskytuje hlavne pri rôznych patologických stavoch, vrátane hypercholesterolémie. hypertenzia, periférna ateroskleróza a srdcová; nedostatočnosť.

Nakoniec sa reakcia hladkého svalstva na NO môže zmeniť na úrovni iónových kanálov alebo receptorov. Pokles citlivosti receptorov buniek hladkého svalstva na NO zrejme nie je významnou príčinou rozvoja endotelovej dysfunkcie; čo dokazuje zachovaná vaskulárna odpoveď na užívanie nitrátov u pacientov s ťažkou endotelovou dysfunkciou. . Treba tiež poznamenať, že v endoteliálnej NO syntetáze je Ca2+-kalmodulínový komplex akoby podjednotkou enzýmu, a preto aktivita tohto podtypu NOS závisí od zmien koncentrácie intracelulárneho vápnika.

Nedávno sa objavili potenciálne rizikové faktory aterosklerózy homocysteinémia. Homocysteín je aminokyselina obsahujúca síru, ktorá vzniká pri metabolizme metionínu.

homocysteín vedie k endotelu. dysfunkcie oslabením cievneho tonusu a prietoku krvi v nich, aktiváciou a adhéziou zápalových buniek, mitogénnym účinkom na bunky hladkého svalstva, stimuláciou akumulácie proteínov v ateróme a biosyntéze kolagénu, ako aj oslabením antitrombotickej funkcie endotelových buniek. Zvýšenie koncentrácie homocysteínu v krvi vedie k vytvoreniu podmienok pre rozvoj a progresiu aterosklerózy, ktoré sa realizujú niekoľkými mechanizmami.

V krvnej plazme sa homocysteín ľahko oxiduje na homocystín, zmiešané disulfidy homocysteínu a homocysteín-tiolaktón, ktoré sú toxické pre endotelové bunky.

Homocysteín podporuje tvorbu disulfidových derivátov proteínov, akumuláciu v bunkových membránach a medzibunkovom priestore lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) a lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a ich oxidáciu, ako aj zníženie syntézy síry -obsahujúce glykozaminoglykány, čo vedie k zníženiu elasticity cievnych stien. V dôsledku toho cievy strácajú svoju elasticitu, znižuje sa ich schopnosť dilatácie, čo je z veľkej časti spôsobené dysfunkciou: endotelom.

Nadbytok homocysteínu v tele teda spôsobuje problémy: je prvý, ktorý sa zavádza do endotelu ciev a poškodzuje ho, a až potom sa „cholesterol“ dostane „do práce“.

Homocysteín ovplyvňuje aj ďalší článok v patogenéze aterosklerózy - trombogenézu. V literatúre je dokázané, že homocysteín zvyšuje agregačnú schopnosť krvných doštičiek a ich adhezívne vlastnosti, narúša funkciu tkanivového aktivátora plazminogénu, blokuje: jeho väzbu na endoteliocyty, stimuluje koagulačné faktory - V, X a XII a tiež inhibuje funkcie prirodzených antikoagulancií, ako je antitrombín III a proteín C, zvyšujúce aktivitu trombínu.

Závažnosť homocysteinémie koreluje s rizikom rozvoja ED, vytvoril významný vzťah medzi hladinou homocysteínu a závažnosťou ED

Homocysteín vedie k inhibícii účinkov oxidu dusnatého, znižuje jeho biologickú dostupnosť, ovplyvňuje citlivosť tkanív naň. D. Lang, M. Kredan a kol. vyjadril názor na vzťah homocysteínu s produkciou oxidu dusnatého (NO) prostredníctvom NO syntázy, čo umožnilo vysvetliť mechanizmus endotelovej dysfunkcie.

Získané výsledky potvrdzujú údaje o ateroskleróza ako difúzny proces, pri ktorom sa endotelová dysfunkcia iniciovaná rizikovými faktormi prejavuje v systémových aj periférnych artériách. Remodelácia ciev a endoteliálna dysfunkcia sú vzájomne prepojené aspekty toho istého procesu.

Hladiny homocysteínu v plazme majú tendenciu stúpať s vekom, najmä u jedincov s arteriálnou hypertenziou a hypercholesterolémiou, ktorá je spojená s fyziologickými zmenami súvisiacimi s vekom.

Výsledky vyššie uvedenej štúdie teda potvrdzujú hypotézu, že endoteliálna dysfunkcia predchádza ateroskleróze, keďže existuje jasný vzťah medzi endoteliálnymi vazodilatačnými poruchami a rizikovými faktormi a možnosťou jej obnovenia po ich korekcii. pokles pokročilá úroveň homocysteín, LDL cholesterol a zlepšenie funkcie endotelu je prioritou v sekundárnej prevencii ischemickej choroby srdca. Je potrebné vziať do úvahy, že bez ohľadu na prevahu určitých mechanizmov rozvoja endotelovej dysfunkcie sú navzájom prepojené.

Zhrnutím údajov o patogenéze endotelovej dysfunkcie možno predpokladať, že pri jej vývoji s rôzne choroby všetky tieto mechanizmy môžu byť v rôznej miere zapojené, pričom sa zdôrazňuje úloha endotelových porúch ako hlavného patologického procesu, ktorý je dôsledkom pôsobenia na cievy nepriaznivé faktory. Objasnenie presnej príčiny endoteliálnej dysfunkcie je veľmi dôležité pre vývoj cielených terapií arteriogénnej erektilnej dysfunkcie.

Gasanov R.V. Vplyv regulačného podávania inhibítorov fosfodiesterázy typu 5 na erektilné a endoteliálne funkcie u pacientov s arteriogénnou erektilnou dysfunkciou

Podobný obsah

HČo spôsobuje rozvoj metabolického syndrómu a inzulínovej rezistencie (IR) tkanív? Aký je vzťah medzi IR a progresiou aterosklerózy? Tieto otázky zatiaľ nedostali jednoznačnú odpoveď. Predpokladá sa, že primárnym defektom, ktorý je základom vývoja IR, je dysfunkcia vaskulárnych endotelových buniek.

Vaskulárny endotel je hormonálne aktívne tkanivo, ktoré sa podmienečne nazýva najväčšie endokrinná žľaza“osoba. Ak sú všetky endotelové bunky izolované z tela, ich hmotnosť bude približne 2 kg a celková dĺžka bude približne 7 km. Jedinečná poloha endotelových buniek na hranici medzi cirkulujúcou krvou a tkanivami ich robí najzraniteľnejšími voči rôznym patogénnym faktorom v systémovej a tkanivovej cirkulácii. Práve tieto bunky sa ako prvé stretávajú s reaktívnymi voľnými radikálmi, s oxidovanými lipoproteínmi s nízkou hustotou, s hypercholesterolémiou, s vysokým hydrostatickým tlakom vo vnútri nimi vystlaných ciev (s arteriálnej hypertenzie), s hyperglykémiou (pri diabetes mellitus). Všetky tieto faktory vedú k poškodeniu cievneho endotelu, dysfunkcii endotelu, as endokrinný orgán a k zrýchlenému rozvoju angiopatie a aterosklerózy. Zoznam funkcií endotelu a ich porúch je uvedený v tabuľke 1.

Funkčná reštrukturalizácia endotelu pod vplyvom patologických faktorov prechádza niekoľkými fázami:

ja inscenujem - zvýšená syntetická aktivita endotelových buniek, endotel funguje ako „biosyntetický stroj“.

II etapa - porušenie vyváženej sekrécie faktorov, ktoré regulujú vaskulárny tonus, systém hemostázy, procesy medzibunkovej interakcie. V tomto štádiu je narušená prirodzená bariérová funkcia endotelu a zvyšuje sa jeho priepustnosť pre rôzne zložky plazmy.

III etapa - vyčerpanie endotelu, sprevádzané bunkovou smrťou a pomalými procesmi regenerácie endotelu.

Zo všetkých faktorov syntetizovaných endotelom patrí úloha „moderátora“ hlavných funkcií endotelu endotelovému relaxačnému faktoru alebo oxidu dusnatému (NO). Je to táto zlúčenina, ktorá reguluje aktivitu a postupnosť „spúšťania“ všetkých ostatných biologicky aktívnych látok produkovaných endotelom. Oxid dusnatý spôsobuje nielen vazodilatáciu, ale blokuje aj proliferáciu buniek hladkého svalstva, zabraňuje adhézii krvných buniek a má protidoštičkové vlastnosti. Oxid dusnatý je teda základným faktorom antiaterogénnej aktivity.

Žiaľ, práve funkcia endotelu produkujúca NO je najzraniteľnejšia. Dôvodom je vysoká nestabilita molekuly NO, ktorá je svojou povahou voľným radikálom. Tým sa vyrovnáva priaznivý antiaterogénny účinok NO a ustupuje toxickému aterogénnemu účinku iných faktorov poškodeného endotelu.

V súčasnosti Existujú dva pohľady na príčinu endoteliopatie pri metabolickom syndróme. . Zástancovia prvej hypotézy tvrdia, že endoteliálna dysfunkcia je sekundárna k existujúcemu IR, t.j. je dôsledkom tých faktorov, ktoré charakterizujú stav IR – hyperglykémia, arteriálna hypertenzia, dyslipidémia. Hyperglykémia v endotelových bunkách aktivuje enzým proteínkinázu-C, ktorý zvyšuje permeabilitu vaskulárnych buniek pre proteíny a narúša od endotelu závislú vaskulárnu relaxáciu. Okrem toho hyperglykémia aktivuje procesy peroxidácie, ktorých produkty inhibujú vazodilatačnú funkciu endotelu. Pri arteriálnej hypertenzii vedie zvýšený mechanický tlak na steny krvných ciev k narušeniu architektonickej úpravy endotelových buniek, k zvýšeniu ich priepustnosti pre albumín, k zvýšeniu sekrécie vazokonstrikčného endotelínu-1 a k prestavbe stien krvi. plavidlá. Dyslipidémia zvyšuje expresiu adhezívnych molekúl na povrchu endotelových buniek, čo vedie k vzniku aterómu. Všetky vyššie uvedené stavy teda zvýšením permeability endotelu, expresie adhezívnych molekúl, znížením relaxácie krvných ciev závislej od endotelu, prispievajú k progresii aterogenézy.

Zástancovia inej hypotézy sa domnievajú, že dysfunkcia endotelu nie je dôsledkom, ale príčinou rozvoja IR a súvisiacich stavov (hyperglykémia, hypertenzia, dyslipidémia). Aby sa inzulín naviazal na svoje receptory, musí prejsť endotelom a vstúpiť do medzibunkového priestoru. V prípade primárneho defektu v endotelových bunkách je narušený transendoteliálny transport inzulínu. Preto sa môže vyvinúť stav IR. V tomto prípade bude IR sekundárne k endoteliopatii (obr. 1).

Ryža. 1. Možná úloha endotelovej dysfunkcie pri rozvoji syndrómu inzulínovej rezistencie

Na dokázanie tohto pohľadu je potrebné vyšetriť stav endotelu pred nástupom príznakov IR, t.j. u jedincov s vysokým rizikom vzniku metabolického syndrómu. Je pravdepodobné, že deti narodené s nízkou pôrodnou hmotnosťou (menej ako 2,5 kg) majú vysoké riziko vzniku IR syndrómu. Práve u týchto detí sa neskôr v dospelosti prejavia všetky príznaky metabolického syndrómu. Pripisuje sa to nedostatočnej vnútromaternicovej kapilarizácii vyvíjajúcich sa tkanív a orgánov, vrátane pankreasu, obličiek a kostrových svalov. Pri vyšetrovaní detí vo veku 9 – 11 rokov, ktoré sa narodili s nízkou pôrodnou hmotnosťou, došlo k významnému poklesu vaskulárnej relaxácie závislej od endotelu a nízky level antiaterogénna frakcia lipoproteínov s vysokou hustotou, napriek absencii iných príznakov IR. Táto štúdia naznačuje, že endoteliopatia je skutočne primárna vo vzťahu k IR.

Doteraz neexistuje dostatok údajov v prospech primárnej alebo sekundárnej úlohy endoteliopatie pri vzniku IR. Zároveň je to nepopierateľné že endoteliálna dysfunkcia je prvým článkom vo vývoji aterosklerózy spojenej s IR syndrómom . Najsľubnejšie v prevencii a liečbe aterosklerózy preto zostáva hľadanie terapeutických možností na obnovenie narušenej funkcie endotelu. Všetky stavy zahrnuté v koncepte metabolického syndrómu (hyperglykémia, arteriálna hypertenzia, hypercholesterolémia) zhoršujú dysfunkciu endotelových buniek. Eliminácia (alebo korekcia) týchto faktorov teda určite zlepší funkciu endotelu. Antioxidanty, ktoré eliminujú škodlivé účinky oxidačného stresu na cievne bunky, ako aj lieky zvyšujúce produkciu endogénneho oxidu dusnatého (NO), ako je L-arginín, zostávajú sľubnými liekmi zlepšujúcimi funkciu endotelu.

Tabuľka 2 uvádza liečivá, ktoré sa ukázali ako antiaterogénne zlepšením funkcie endotelu. Patria sem: statíny ( simvastatín ), inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (najmä enalapril ), antioxidanty, L-arginín, estrogény.

Experimentálne a klinické štúdie na identifikáciu primárnej súvislosti vo vývoji IR prebiehajú. Zároveň sa hľadajú lieky, ktoré dokážu normalizovať a vyrovnávať funkcie endotelu pri rôznych prejavoch syndrómu inzulínovej rezistencie. V súčasnosti je celkom zrejmé, že tento alebo ten liek môže mať iba antiaterogénny účinok a zabrániť rozvoju srdcovo-cievne ochorenia ak priamo alebo nepriamo obnovuje normálnu funkciu endotelových buniek.

simvastatín -

Zokor (obchodný názov)

(Nápad spoločnosti Merck Sharp & Dohme)

Enalapril -

Vero-enalapril (obchodný názov)

(Veropharm CJSC)

Cievny endotel je hormonálne aktívne tkanivo, ktoré sa podmienečne nazýva najväčšia ľudská endokrinná žľaza. Ak sú všetky endotelové bunky izolované z tela, ich hmotnosť bude približne 2 kg a celková dĺžka bude približne 7 km. Jedinečná poloha endotelových buniek na hranici medzi cirkulujúcou krvou a tkanivami ich robí najzraniteľnejšími voči rôznym patogénnym faktorom v systémovej a tkanivovej cirkulácii. Práve tieto bunky sa ako prvé stretávajú s reaktívnymi voľnými radikálmi, oxidovanými lipoproteínmi s nízkou hustotou, hypercholesterolémiou, vysokým hydrostatickým tlakom vo vnútri ciev, ktoré vystielajú (pri arteriálnej hypertenzii) a hyperglykémiou (pri diabetes mellitus). Všetky tieto faktory vedú k poškodeniu cievneho endotelu, dysfunkcii endotelu ako endokrinného orgánu a zrýchlenému rozvoju angiopatie a aterosklerózy. Zoznam funkcií endotelu a ich porúch je uvedený v tabuľke 1.

Funkčná reštrukturalizácia endotelu pod vplyvom patologických faktorov prechádza niekoľkými fázami:

ja inscenujem - zvýšená syntetická aktivita endotelových buniek, endotel funguje ako „biosyntetický stroj“.

III etapa - vyčerpanie endotelu, sprevádzané bunkovou smrťou a pomalými procesmi regenerácie endotelu.

Ryža. 1. Možná úloha endotelovej dysfunkcie pri rozvoji syndrómu inzulínovej rezistencie

Na dokázanie tohto pohľadu je potrebné vyšetriť stav endotelu pred nástupom príznakov IR, t.j. u jedincov s vysokým rizikom vzniku metabolického syndrómu. Je pravdepodobné, že deti narodené s nízkou pôrodnou hmotnosťou (menej ako 2,5 kg) majú vysoké riziko vzniku IR syndrómu. Práve u týchto detí sa neskôr v dospelosti prejavia všetky príznaky metabolického syndrómu. Pripisuje sa to nedostatočnej vnútromaternicovej kapilarizácii vyvíjajúcich sa tkanív a orgánov, vrátane pankreasu, obličiek a kostrových svalov. Pri vyšetrovaní detí vo veku 9-11 rokov, narodených s nízkou pôrodnou hmotnosťou, bol zistený významný pokles vaskulárnej relaxácie závislej od endotelu a nízka hladina antiaterogénnej frakcie lipoproteínov s vysokou hustotou, napriek absencii iných príznakov IR. Táto štúdia naznačuje, že endoteliopatia je skutočne primárna vo vzťahu k IR.

Experimentálne a klinické štúdie na identifikáciu primárnej súvislosti vo vývoji IR prebiehajú. Zároveň sa hľadajú lieky, ktoré dokážu normalizovať a vyrovnávať funkcie endotelu pri rôznych prejavoch syndrómu inzulínovej rezistencie. V súčasnosti je celkom zrejmé, že ten či onen liek môže mať antiaterogénny účinok a zabrániť rozvoju kardiovaskulárnych ochorení len vtedy, ak priamo alebo nepriamo obnoví normálnu funkciu endotelových buniek.

simvastatín -

Zokor (obchodný názov)

(Nápad spoločnosti Merck Sharp & Dohme)

Enalapril -

Vero-enalapril (obchodný názov)

(Veropharm CJSC)

Ukázalo sa, že endotelové bunky cievne lôžko, uskutočňujúce syntézu lokálne pôsobiacich mediátorov, sú morfologicky a funkčne zamerané na optimálnu reguláciu prekrvenia orgánov. Celková hmotnosť endotelu u ľudí sa pohybuje od 1600 do 1900 g, čo je dokonca viac ako hmotnosť pečene. Pretože endotelové bunky vylučujú veľké množstvo rôznych látok do krvi a okolitých tkanív, preto ich komplex možno považovať za najväčší endokrinný systém.

V patogenéze a klinike artériovej hypertenzie, aterosklerózy, diabetes mellitus a ich komplikácií je jedným z dôležitých aspektov porušenie štruktúry a funkcie endotelu. Pri týchto ochoreniach sa javí ako primárny cieľový orgán, keďže endotelová výstelka ciev sa podieľa na regulácii cievneho tonusu, hemostázy, imunitnej odpovede, migrácie krvných buniek do cievnej steny, syntézy zápalových faktorov a ich inhibítorov, a plní bariérové funkcie.

V súčasnosti sa endotelová dysfunkcia chápe ako nerovnováha medzi mediátormi, ktoré bežne zabezpečujú optimálny priebeh všetkých procesov závislých od endotelu.

Poruchy tvorby, pôsobenia, deštrukcie endotelových vazoaktívnych faktorov sa pozorujú súčasne s abnormálnou vaskulárnou reaktivitou, zmenami v štruktúre a raste krvných ciev, ktoré sú sprevádzané vaskulárnymi ochoreniami.

Patogenetická úloha endoteliálnej dysfunkcie (EDF) bola preukázaná u mnohých najčastejších ochorení a patologických stavov: ateroskleróza, arteriálnej hypertenzie, pľúcna hypertenzia, srdcové zlyhanie, dilatačná kardiomyopatia, obezita, hyperlipidémia, diabetes mellitus, hyperhomocysteinémia. Tomu napomáhajú také ovplyvniteľné rizikové faktory kardiovaskulárnych ochorení ako fajčenie, hypokinéza, soľná záťaž, rôzne intoxikácie, poruchy metabolizmu sacharidov, tukov, bielkovín, infekcie atď.

Lekári sa spravidla stretávajú s pacientmi, u ktorých sa následky endoteliálnej dysfunkcie už stali príznakmi kardiovaskulárnych ochorení. Racionálna terapia by mali byť zamerané na odstránenie týchto príznakov ( klinické prejavy endoteliálna dysfunkcia môže byť vazospazmus a trombóza).

Liečba endoteliálnej dysfunkcie je zameraná na obnovenie dilatačnej vaskulárnej odpovede.

Lieky s potenciálom ovplyvňovať endotelovú funkciu možno rozdeliť do 4 hlavných kategórií:

1. nahradenie prirodzených projektívnych endotelových látok (stabilné analógy PGI2, nitrovazodilatátory, r-tPA);

2. inhibítory alebo antagonisty endotelových konstrikčných faktorov (inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), antagonisty receptora angiotenzínu II, inhibítory syntetázy TxA2 a antagonisty receptora TxP2);

3. cytoprotektívne látky: lapače voľných radikálov superoxiddismutáza a probukol, lazaroidný inhibítor tvorby voľných radikálov;

4. lieky na zníženie lipidov.

ACE inhibítory.

Najviac študovaný účinok na funkciu endotelu ACE inhibítory. Veľký význam endotelu pri vzniku kardiovaskulárnych ochorení vyplýva zo skutočnosti, že hlavná časť ACE sa nachádza na membráne endotelových buniek. 90 % celkového objemu renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS) je v orgánoch a tkanivách (10 % v plazme), preto je hyperaktivácia RAAS nevyhnutnou podmienkou endotelovej dysfunkcie.

Účasť ACE na regulácii vaskulárneho tonusu sa realizuje prostredníctvom syntézy silného vazokonstriktora angiotenzínu II (AII), ktorý pôsobí prostredníctvom stimulácie AT1 receptorov buniek hladkého svalstva ciev. Okrem toho ATII stimuluje uvoľňovanie endotelínu-1. Zároveň sa stimulujú procesy oxidačného stresu, syntetizujú sa početné rastové faktory a mitogény (bFGF - fibroblastový rastový faktor, PDGF - rastový faktor doštičiek, TGF-b1 - transformujúci rastový faktor beta atď.), pod vplyvom ktorých mení sa štruktúra cievnej steny.

Ďalší mechanizmus, viac spojený so samotnou endoteliálnou dysfunkciou, je spojený s vlastnosťou ACE urýchliť degradáciu bradykinínu. Druhými poslami bradykinínu sú NO, prostaglandíny, prostacyklín, aktivátor tkanivového plazminogénu, endoteliálny hyperpolarizačný faktor. Zvýšenie aktivity ACE lokalizovaného na povrchu endotelových buniek katalyzuje rozklad bradykinínu s rozvojom jeho relatívneho nedostatku. Nedostatok adekvátnej stimulácie bradykinínových B2 receptorov v endotelových bunkách vedie k zníženiu syntézy endotelového relaxačného faktora (EGF) - NO a k zvýšeniu tonusu buniek hladkého svalstva ciev.

Porovnanie účinku ACE inhibítorov na endotel s inými antihypertenzívami ukazuje, že jednoduchá normalizácia tlaku na obnovenie funkcie endotelu nestačí. Mnohé štúdie ukázali, že ACE inhibítory môžu zmierniť proces aterosklerózy aj v podmienkach stabilného krvného tlaku a Lipidový profil. Najlepší „úspech“ v tomto smere majú ACE inhibítory, ktoré majú najvyššiu afinitu k tkanivovým (endoteliálnym) RAAS.

Spomedzi známych ACE inhibítorov má quinaprilát (aktívny metabolit kvinaprilu) najvyššiu afinitu k tkanivovému RAAS, ktorá je z hľadiska tkanivovej afinity 2-krát väčšia ako perindoprilát, 3-krát väčšia ako ramiprilát a 15-krát väčšia ako enalaprilát. Mechanizmus pozitívna akcia quinapril na endoteliálnu dysfunkciu je spojený nielen s jeho modulačným účinkom na metabolizmus bradykinínu a zlepšením funkcie B2 receptorov, ale aj so schopnosťou tohto liečiva obnoviť normálnu aktivitu endotelových muskarínových (M) receptorov, čo vedie k sprostredkovanej arteriálnej dilatácia v dôsledku receptor-dependentného zvýšenia syntézy EGF-NO. V súčasnosti existuje dôkaz, že quinapril má priamy modulačný účinok na syntézu EGF-NO.

Schopnosť zlepšiť endotelovú funkciu preukazujú aj iné ACE inhibítory s vysokou afinitou k tkanivovej RAAS, najmä perindopril, ramipril a menej často enalapril.

Užívanie ACE inhibítorov teda eliminuje vazokonstrikčné účinky, zabraňuje alebo spomaľuje prestavbu stien krvných ciev a srdca. Znateľné morfofunkčné zmeny v endoteli je potrebné očakávať približne po 3-6 mesiacoch užívania ACE inhibítorov.

lieky na zníženie lipidov.

V súčasnosti je najpopulárnejšia teória, že ateroskleróza je považovaná za reakciu na poškodenie cievnej steny (predovšetkým endotelu). Hypercholesterolémia je najdôležitejším škodlivým faktorom.

Najbohatšími lipoproteínovými (LP) časticami sú lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL), ktoré nesú asi 70 % plazmatického cholesterolu (cholesterolu).

Na povrchu endotelu sú špecializované receptory pre rôzne makromolekuly, najmä pre LDL. Ukázalo sa, že hypercholesterolémia mení štruktúru endotelu: zvyšuje sa obsah cholesterolu a pomer cholesterol/fosfolipidy v membráne endotelových buniek, čo vedie k narušeniu bariérovej funkcie endotelu a zvýšeniu jeho permeability. na LDL. V dôsledku toho dochádza k nadmernej infiltrácii LDL. Pri prechode endotelom podlieha LDL oxidácii a do intimy prenikajú hlavne oxidované formy LDL, ktoré samy o sebe majú škodlivý vplyv na štrukturálne prvky endotelu aj intimy. V dôsledku modifikácie (oxidácie) LDL pomocou "scavenger receptorov" dochádza k masívnemu nekontrolovanému hromadeniu cholesterolu v cievnej stene s tvorbou penových buniek - monocytov, ktoré prenikajú do endotelu, hromadia sa v subendoteliálnom priestore, získavajú vlastnosti makrofágov, ktoré zachytávajú lipidy. Úloha makrofágov tým nie je ani zďaleka vyčerpaná. Vylučujú biologicky aktívne zlúčeniny, vrátane chemotaxínov, mitogénov a rastových faktorov, ktoré stimulujú migráciu buniek hladkého svalstva a fibroblastov z média do intimy, ich proliferáciu, replikáciu a syntézu spojivového tkaniva.

Peroxidom modifikovaný LDL je najviac aterogénny. Majú priamy cytotoxický účinok, spôsobujú poškodenie endotelu, stimulujú adhéziu monocytov na jeho povrchu, interagujú s krvnými koagulačnými faktormi, aktivujú expresiu tromboplastínu a sú inhibítorom aktivácie plazminogénu.

Peroxidom modifikované LDL hrajú priamu úlohu pri vzniku endotelovej dysfunkcie, inhibujú produkciu endotelového relaxačného faktora – NO a spôsobujú zvýšenie produkcie endotelínu – potenciálneho vazokonstriktora.

Na skoré štádia aterosklerózu predstavujú takzvané lipidové pásiky, ktoré obsahujú penové bunky bohaté na cholesterol a jeho estery. Následne sa okolo zóny akumulácie lipidov vyvíja spojivové tkanivo a dochádza k tvorbe fibrózneho aterosklerotického plátu.

Podľa v súčasnosti akceptovanej koncepcie je klinický a prognostický význam koronárnej aterosklerózy určený štádiom vývoja a morfologickými znakmi aterosklerotických plátov.

V počiatočných štádiách tvorby obsahujú veľké množstvo lipidov a majú tenkú kapsulu spojivového tkaniva. Ide o takzvané zraniteľné alebo žlté plaky. Tenká membrána spojivového tkaniva zo žltých plakov môže byť poškodená jednak vplyvom hemodynamických faktorov (pokles tlaku v cieve, stlačenie a natiahnutie steny), jednak v dôsledku skutočnosti, že makrofágy obsiahnuté v blízkosti membrány resp. žírne bunky produkujú proteinázy, ktoré sú schopné zničiť ochrannú intersticiálnu matricu. K erózii alebo prasknutiu kapsuly spojivového tkaniva žltých plakov dochádza na okraji plaku v blízkosti intaktného segmentu koronárnej artérie. Porušenie integrity vláknitého puzdra vedie ku kontaktu detritu a lipidov obsiahnutých v plaku s krvnými doštičkami a k okamžitej tvorbe trombu. Uvoľňovanie vazoaktívnych látok krvnými doštičkami môže viesť ku spazmu koronárnej artérie. V dôsledku toho sa vyvíja akútny koronárny syndróm - nestabilná angína alebo malofokálny infarkt myokardu (s parietálnou trombózou koronárnej artérie), veľkofokálny infarkt myokardu (s okluzívnou koronárnou artériou). Náhla smrť môže byť ďalším prejavom ruptúry aterosklerotického plátu.

V neskorších štádiách vývoja sú vláknité plaky husté, tuhé formácie, ktoré majú silnú kapsulu spojivového tkaniva a obsahujú relatívne málo lipidov a veľa vláknitého tkaniva - biele plaky. Takéto plaky sú umiestnené koncentricky, spôsobujú hemodynamicky významné (o 75 % alebo viac) zúženie koronárnej artérie a sú teda morfologickým substrátom. stabilná angína Napätie.

Možnosť prasknutia hustej vláknitej kapsuly bieleho plaku nie je vylúčená, ale je oveľa menej pravdepodobná ako v prípade žltého plaku.

V súvislosti s významom, ktorý sa v súčasnosti pripisuje zraniteľným (žltým) plakom v genéze akút koronárny syndróm, prevencia ich tvorby sa považuje za hlavný cieľ hypolipidemickej terapie v primárnej a najmä v sekundárnej prevencii ischemickej choroby srdca. Liečba statínmi môže stabilizovať aterosklerotický plát, to znamená posilniť jeho kapsulu a znížiť pravdepodobnosť prasknutia.

Skúsenosti s používaním rôznych liekov znižujúcich lipidy ukazujú, že v mnohých prípadoch sa priaznivý efekt liečby pacientov pozoruje už v prvých týždňoch, keď o regresii aterosklerotických lézií nemôže byť ani reči. Pozitívny účinok liekov znižujúcich lipidy v počiatočných obdobiach ich užívania je primárne spôsobený tým, že zníženie hladiny LDL cholesterolu v krvi vedie k zlepšeniu funkcie endotelu, zníženiu počtu adhezívnych molekúl, normalizácia systému zrážania krvi a obnovenie tvorby NO potlačenej pri hypercholesterolémii.

Pri hypercholesterolémii je tvorba NO potlačená a arteriálna odpoveď na pôsobenie vazodilatancií, ako je acetylcholín, je zvrátená. Zníženie hladiny cholesterolu v krvi umožňuje obnoviť schopnosť dilatácie tepien pri vystavení biologicky aktívnym látkam. Ďalším dôvodom priaznivého účinku hypolipidemickej terapie je zlepšenie difúzie kyslíka cez stenu kapilár so zníženou hladinou cholesterolu a LDL.

Prirodzene, počas 1,5 až 2 mesiacov liečby látkami znižujúcimi lipidy sa veľkosť aterosklerotických plakov nemôže zmenšiť. Funkčná trieda angina pectoris primárne závisí od tendencie tepien ku spazmu, od počiatočného cievneho tonusu, ktorý je primárne určený okysličením buniek hladkého svalstva. Vzťah medzi koncentráciou krvných lipidov a okysličením endotelu cievnej steny bol dokázaný množstvom štúdií.

V prítomnosti hyperlipidémie sa medzi krvou a endotelovým obalom cievy vytvorí akási dynamická bariéra lipoproteínov, ktoré, umiestnené pozdĺž periférie krvného toku, slúžia ako prekážka pre kyslík z erytrocytov do cievneho endotelu a mimo. Ak je táto prekážka difúzie kyslíka významná, vaskulárny tonus sa zvýši a pripravenosť na regionálny vaskulárny spazmus sa zvýši.

Zvlášť dôležitým výsledkom hypolipidemickej liečby je zníženie úmrtnosti na kardiovaskulárne ochorenia a celkovej mortality. Ustálilo sa to v mnohých základného výskumu o primárnej a sekundárnej prevencii aterosklerózy a ischemickej choroby srdca, pri ktorej terapia znižujúca cholesterol počas cca 5 rokov viedla k poklesu úmrtnosti na kardiovaskulárne ochorenia o 30 – 42 % a celkovej úmrtnosti o 22 – 30 %.

Antioxidanty.

Existuje dostatok dôkazov, že voľné radikály, peroxidácia lipidov a oxidačná modifikácia LDL hrajú úlohu pri iniciácii aterosklerotického procesu. Oxidovaný LDL je vysoko toxický pre bunky a môže byť zodpovedný za poškodenie endotelovej vrstvy a smrť buniek hladkého svalstva.

Peroxidom modifikovaný LDL spomaľuje tvorbu alebo inaktivuje NO. Pri hypercholesterolémii a rozvíjajúcej sa ateroskleróze, kedy je zvýšená produkcia superoxidového radikálu endotelovými bunkami a makrofágmi, sa vytvárajú podmienky pre priamu interakciu NO so superoxidovým radikálom za vzniku peroxynitrátu (ONNN-), ktorý má tiež silný oxidačný potenciál. Prechod NO na tvorbu peroxynitrátu ho zároveň zbavuje možnosti prejaviť ochranný účinok na endotel.

Početné experimentálne a klinické štúdie ukázali, že antioxidanty inhibujú modifikáciu LDL, obmedzujú ich vstup do arteriálnej steny, a tým zabraňujú rozvoju aterosklerózy.

Zníženie koncentrácie lipidov v krvi tiež znamená zníženie produktov peroxidácie lipidov, ktoré majú škodlivý účinok na endotel. Niet divu, že kombinovaná aplikácia Lieky na zníženie cholesterolu zo skupiny inhibítorov GMC-CoA reduktázy a antioxidantov (probukol) majú výraznejší ochranný účinok na endotel ako tieto lieky samotné.

Existujú dôkazy, že makrofágy, prekurzory pahýľových buniek, nefagocytujú natívny, nezmenený LDL, ale iba pohlcujú modifikovaný LDL, po ktorom sa transformujú na penové bunky. Práve ony, vystavené LDL peroxidácii, zachytené makrofágmi, hrajú vedúcu úlohu vo vývoji endoteliálnej dysfunkcie a progresii aterosklerózy.

Antioxidanty chránia LDL pred peroxidáciou, a teda pred intenzívnym vychytávaním LDL makrofágmi, čím znižujú tvorbu penových buniek, poškodenie endotelu a možnosť infiltrácie lipidov do intimy.

Voľné peroxidové radikály inaktivujú NO-syntetázu. Tento efekt je základom pozitívny vplyv antioxidanty na funkciu regulácie tonusu endotelu.

Jedným z najznámejších antioxidantov je vitamín E – alfa-tokoferol. Existuje množstvo štúdií, ktoré preukázali, že vitamín E v dávke 400-800-1000 IU denne (100 IU zodpovedá 100 mg tokoferolu) znižuje citlivosť LDL na oxidáciu a chráni pred rozvojom endotelovej dysfunkcie a progresia aterosklerózy - IHD.

Vo veľkých dávkach (1 g denne) pôsobí antioxidačne aj kyselina askorbová, vitamín C, ktorý tiež výrazne znižuje citlivosť LDL na oxidáciu.

Podobný efekt vo vzťahu k LDL má aj betakarotén, provitamín A, takže betakarotén, podobne ako vitamíny C a E, inhibuje oxidáciu LDL a možno ho považovať za jeden z prostriedkov prevencie aterosklerózy.

Súčasné dlhodobé užívanie vitamínov C a E v preventívne účely znižuje riziko úmrtia na ochorenie koronárnych artérií o 53 %.

Zvlášť pozoruhodné sú antioxidačné vlastnosti probukolu. Probucol je slabé liečivo na zníženie lipidov. Účinok probukolu nie je spojený so znížením hladín lipidov v krvi. V krvi sa viaže na lipoproteíny vrátane LDL, chráni ich pred modifikáciou peroxidom a prejavuje sa tak antioxidačným účinkom. Probucol sa dávkuje 0,5 2-krát denne. Po liečbe počas 4-6 mesiacov je potrebné urobiť prestávku na recepcii niekoľko mesiacov.

Spomedzi antioxidantov vyniká známy liek, preduktal (trimetazidín, Servier, Francúzsko). Použitie preduktalu je založené na jeho schopnosti znižovať poškodenie buniek spôsobené voľnými radikálmi.

Teraz je jasné, že ateroskleróza je proces, ktorý je charakterizovaný základnými vzormi, ktoré sú vlastné každému zápalu: vystavenie sa poškodzujúcemu faktoru (oxidovanému LDL), bunková infiltrácia, fagocytóza a tvorba spojivového tkaniva.

Teraz je známe, že trimetazidín významne znižuje produkciu malondialdehydových a diénových konjugátov. Okrem toho maximálne zabraňuje deficitu intracelulárneho glutatiónu (prirodzeného intracelulárneho „lapača“ voľných radikálov) a zvyšuje pomer redukovaného/oxidovaného glutatiónu. Tieto údaje naznačujú, že na pozadí trimetazidínu dochádza k zvýšeniu oxidačnej aktivity buniek v menšom rozsahu.

Účinok trimetazidínu sa rozširuje aj na agregáciu krvných doštičiek. Tento účinok je spôsobený inhibíciou kaskády kyseliny arachidónovej a tým znížením produkcie tromboxánu A2. V budúcnosti sa to prejavuje znížením agregácie krvných doštičiek spôsobenej kolagénom.

Boli tiež získané údaje, podľa ktorých trimetazidín zabraňuje aktivácii neutrofilov.

Hormonálna substitučná liečba u žien (HRT).

HSL u žien po menopauze sa v súčasnosti považuje za jednu z dôležitých oblastí v prevencii a liečbe ischemickej choroby srdca a arteriálnej hypertenzie.

Dostupné údaje o vazoprotektívnom účinku estrogénov naznačujú, že pod vplyvom estrogénov sa zvyšuje syntéza prostacyklínu, znižujú sa adhezívne vlastnosti krvných doštičiek, makrofágov a leukocytov, cholesterolu a LDL.

Podľa placebom kontrolovanej štúdie HERZ HSL zvyšuje bazálne hladiny NO a tým znižuje krvný tlak.

Sľubné smery v liečbe endotelovej dysfunkcie.

Veľké nádeje sa vkladajú do aktivácie systému L-arginín/NO/guanylátcykláza exogénnymi faktormi. Ako aktivátory možno použiť nitrosotiol, nitroprusid sodný, L-arginín, protoporfyrín X, disulfid atď.

Perspektívne je použitie lieku bosentan, ktorý je blokátorom endotelínových receptorov.

Povzbudivé výsledky experimentálnych a Klinické štúdie rekombinantné gény kódujúce syntézu endotelových rastových faktorov VEGF, bFGF. Jednorazová transendokardiálna injekcia DNA uvedených génov do zóny hibernujúceho myokardu v počte pacientov s ochorením koronárnych artérií spôsobilo výrazné zvýšenie perfúzie, ejekčnej frakcie ľavej komory po 3-6 mesiacoch, znížilo frekvenciu záchvatov angíny pectoris, zvýšilo toleranciu záťaže. Po zavedení týchto liekov do ischemických tkanív pacientov sa dosiahol znateľný klinický účinok. obliterujúca ateroskleróza tepny dolných končatín.

Od lieky Osobitnú pozornosť si zasluhuje liek nebivolol (Nebilet, Berlin-Chemie, Nemecko), ktorý je predstaviteľom tretej generácie vysoko selektívnych b-blokátorov. Toto činidlo má modulačný účinok na uvoľňovanie NO vaskulárnym endotelom, po ktorom nasleduje fyziologická vazodilatácia. To vyvoláva endotelovo závislú relaxáciu koronárnych artérií. Pre- a afterload, koncový diastolický tlak v ľavej komore je mierne znížený, diastolická dysfunkcia srdca je eliminovaná.

Normalizácia funkcie endotelu sa v niektorých prípadoch dosahuje ako výsledok korekcie rizikových faktorov a nemedikamentóznych spôsobov liečby (úbytok hmotnosti pri počiatočnej obezite, soľná záťaž, odvykanie od fajčenia, abúzus alkoholu, eliminácia rôznych intoxikácií vrátane infekčnej genézy, zvýšená fyzická aktivita, fyzioterapia a balneologické procedúry a pod.).

Na liečbu pacientov s homozygotnou a heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, rezistentných na diétnu terapiu a lieky znižujúce lipidy, sa používa LDL aferéza. Podstata metódy spočíva v extrakcii liečiv s obsahom apo-B z krvi pomocou mimotelovej väzby s imunosorbentmi alebo dextráncelulózou. Bezprostredne po tomto zákroku sa hladina LDL cholesterolu zníži o 70-80%. Účinok intervencie je dočasný, v súvislosti s ktorým sú potrebné pravidelné celoživotné opakované sedenia v intervaloch 2 týždne - 1 mesiac. Kvôli zložitosti a vysokej cene túto metódu liečby, môže byť použitý vo veľmi obmedzenom okruhu pacientov.

Teda existujúci arzenál lieky a nemedikamentózne spôsoby liečby už dnes umožňujú pri množstve ochorení účinne korigovať endotelovú dysfunkciu.

Hodnotenie a korekcia endoteliálnej dysfunkcie je dnes najnovšie a najviac sľubný smer vo vývoji kardiológie.