inhalačné glukokortikoidy. Inhalačné glukokortikosteroidy sú najúčinnejšie a najbezpečnejšie protizápalové lieky na liečbu astmy Znižujú inhalačné glukokortikosteroidy účinok vakcíny proti besnote
Glukokortikosteroidy ako hlavné lieky na liečbu AD. IGKS.
Ako viete, v srdci priebehu bronchiálnej astmymy (BA) je chronický zápal a hlavná liečba tohto ochorenia jeužívanie protizápalových liekov. V súčasnosti sa uznávajú glukokortikosteroidyhlavné lieky na liečbu AD.
Systémové kortikosteroidy ostávajú dnes liekmi voľby v liečbe exacerbácií BA, no koncom 60. rokov minulého storočia začala nová éra v liečbe BA a je spojená so vznikom a zavedením do klinickej praxe inhalačných glukokortikosteroidy (IGCS).
Inhalačné kortikosteroidy v liečbe pacientov s astmou sú v súčasnosti považované za lieky prvej voľby. Hlavnou výhodou IKS je priame dodanie účinnej látky do dýchacieho traktu a tam vytvorenie vyšších koncentrácií liečiva pri eliminácii alebo minimalizácii systémových vedľajšie účinky. Aerosóly vo vode rozpustného hydrokortizónu a prednizolónu boli prvými IKS na liečbu AD. Vzhľadom na vysoké systémové a nízke protizápalové účinky však bolo ich použitie neúčinné. Začiatkom 70. rokov 20. storočia boli syntetizované lipofilné glukokortikosteroidy s vysokou lokálnou protizápalovou aktivitou a slabým systémovým účinkom. V súčasnosti sa teda IGCS stali najviac účinné lieky pre základná terapia Astma u pacientov v akomkoľvek veku (úroveň dôkazu A).
Inhalačné kortikosteroidy môžu znížiť závažnosť symptómov astmy, potlačiť aktivitu alergického zápalu, znížiť bronchiálnu hyperreaktivitu na alergény a nešpecifické dráždivé látky ( fyzická aktivita, studený vzduch, škodliviny a pod.), zlepšujú priechodnosť priedušiek, zlepšujú kvalitu života pacientov, znižujú počet absencií v škole a v práci. Ukázalo sa, že užívanie inhalačných kortikosteroidov u pacientov s astmou vedie k výraznému zníženiu počtu exacerbácií a hospitalizácií, znižuje úmrtnosť na astmu a tiež zabraňuje vzniku ireverzibilných zmien v dýchacích cestách (úroveň dôkazov A). IGCS sa tiež úspešne používajú na liečba CHOCHP a alergická rinitída ako najsilnejšie lieky s protizápalovou aktivitou.
Na rozdiel od systémových glukokortikosteroidov sa glukokortikosteroidy vyznačujú vysokou afinitou k receptorom, nižšími terapeutickými dávkami a minimálnym počtom vedľajších účinkov.
O nadradenosti inhalačných kortikosteroidov v liečbe astmy nad ostatnými skupinami protizápalových liekov niet pochýb a dnes sú podľa väčšiny domácich i zahraničných odborníkov práve inhalačné kortikosteroidy najefektívnejším liekom v liečbe pacientov s astmou. Ale aj v dobre preštudovaných oblastiach medicíny existujú nedostatočne podložené, niekedy aj mylné predstavy. Dodnes pokračujú diskusie o tom, ako skoro je potrebné začať liečbu IKS, v akých dávkach, akým IKS a akým zavádzacím zariadením, ako dlho terapiu vykonávať a hlavne, ako si byť istý, že predpísaná IKS liečba neškodí organizmu, tie. nedochádza k systémovému účinku a iným vedľajším účinkom kortikosteroidov. Medicína založená na dôkazoch je zameraná práve na boj proti takým tendenciám, ktoré existujú podľa názoru lekárov aj pacientov a ktoré znižujú účinnosť liečby a prevencie AD.
V klinickej praxi sa v súčasnosti používajú tieto IKS: beklometazóndipropionát (BDP), budezonid (BUD), flutikazónpropionát (FP), triamcinolónacetonid (TAA), flunisolid (FLU) a mometazónfuroát (MF). Účinnosť terapie IKS priamo závisí od: účinnej látky, dávky, formy a spôsobu podávania, poddajnosti. načasovanie začiatku liečby, trvanie liečby, závažnosť priebehu (exacerbácie) astmy, ako aj CHOCHP.
Ktoré IGCS je efektívnejšie?
Všetky IKS sú rovnako účinné pri ekvivalentných dávkach (Dôkaz A). Farmakokinetika liečiv, a teda aj terapeutická účinnosť je určená fyzikálno-chemické vlastnosti molekuly GCS. Keďže molekulárna štruktúra IKS je odlišná, majú odlišnú farmakokinetiku a farmakodynamiku. Na porovnanie klinickej účinnosti a možných vedľajších účinkov inhalačných kortikosteroidov sa navrhuje použiť terapeutický index, pomer pozitívnych (žiaducich) klinických a vedľajších (nežiaducich) účinkov, inými slovami, účinnosť inhalačných kortikosteroidov sa hodnotí podľa ich systémové pôsobenie a lokálna protizápalová aktivita. Pri vysokom terapeutickom indexe je lepší pomer efekt/riziko. Na stanovenie terapeutického indexu je dôležitých veľa farmakokinetických parametrov. Protizápalovú (lokálnu) aktivitu IKS teda určujú tieto vlastnosti liečiv: lipofilita, ktorá umožňuje ich rýchlejšie a lepšie zachytenie z dýchacieho traktu a zostať dlhšie v tkanivách dýchacieho systému; afinita k GCS receptorom; vysoký primárny inaktivačný účinok v pečeni; trvanie komunikácie s cieľovými bunkami.
Jedným z najdôležitejších ukazovateľov je lipofilita, ktorá koreluje s afinitou lieku k steroidným receptorom a jeho polčasom rozpadu. Čím vyššia je lipofilita, tým je liečivo účinnejšie, pretože ľahko preniká cez bunkové membrány a zvyšuje jeho akumuláciu v pľúcne tkanivo. To zvyšuje trvanie jeho účinku vo všeobecnosti a lokálny protizápalový účinok vytvorením rezervoáru liečiva.
V najväčšej miere sa lipofilita prejavuje pri AF, následne v tomto ukazovateli BDP a BUD. . FP a MF sú vysoko lipofilné zlúčeniny, v dôsledku čoho majú väčší distribučný objem v porovnaní s liekmi, ktoré sú menej lipofilné BUD, TAA. BUD je približne 6-8 krát menej lipofilný ako FP, a teda 40 krát menej lipofilný ako BDP. Zároveň množstvo štúdií ukázalo, že menej lipofilný BUD sa zadržiava v pľúcnom tkanive dlhšie ako AF a BDP. Je to spôsobené lipofilitou budezonidových konjugátov s mastnými kyselinami, ktorá je desaťkrát vyššia ako lipofilita intaktného BUD, čo zabezpečuje dĺžku jeho pobytu v tkanivách dýchacieho traktu. Intracelulárna esterifikácia BUD mastnými kyselinami v tkanivách dýchacích ciest vedie k lokálnej retencii a tvorbe „depa“ neaktívneho, ale pomaly sa regenerujúceho voľného BUD. Navyše veľký intracelulárny prísun konjugovaného BUD a postupné uvoľňovanie voľného BUD z konjugovanej formy môže predĺžiť saturáciu receptora a protizápalovú aktivitu BUD, napriek jeho nižšej afinite k receptoru GCS v porovnaní s FP a BDP.
AF má najvyššiu afinitu k receptorom GCS (približne 20-krát vyššiu ako afinita dexametazónu, 1,5-krát vyššiu ako afinita aktívneho metabolitu BDP-17-BMP a 2-krát vyššiu ako afinita BUD). Index afinity k BUD receptorom je 235, BDP je 53 a FP je 1800. Ale napriek skutočnosti, že index afinity BDP je najnižší, je vysoko účinný vďaka svojej transformácii na monopropionát, ktorý má index afinity 1400, kedy sa dostane do tela.To znamená, že najaktívnejšie z hľadiska afinity ku GCS receptorom sú FP a BDP.
Ako viete, účinnosť lieku sa hodnotí podľa jeho biologickej dostupnosti. Biologická dostupnosť IKS je súčtom biologickej dostupnosti dávky absorbovanej z gastrointestinálneho traktu a biologickej dostupnosti dávky absorbovanej z pľúc.
Vysoké percento depozície liečiva v intrapulmonálnych dýchacích cestách normálne poskytuje najlepší terapeutický index pre tie IKS, ktoré majú nízku systémovú biologickú dostupnosť v dôsledku orálnej a gastrointestinálnej mukozálnej absorpcie. Týka sa to napríklad BDP, ktorý má systémovú biologickú dostupnosť prostredníctvom črevnej absorpcie, na rozdiel od BUD, ktorý má systémovú biologickú dostupnosť primárne prostredníctvom pľúcnej absorpcie. Pri IKS s nulovou biologickou dostupnosťou (AF) je účinnosť liečby určená len typom zariadenia na dodávanie liečiva a inhalačnou technikou a tieto parametre neovplyvňujú terapeutický index.
Pokiaľ ide o metabolizmus IKS, BDP sa rýchlo, v priebehu 10 minút, metabolizuje v pečeni za vzniku jedného aktívneho metabolitu - 17BMP a dvoch neaktívnych - beklometazón 21- monopropionát (21-BMN) a beklometazón. FPrýchlo a úplne inaktivovaný v pečeni za vzniku jedného čiastočne aktívneho (1% aktivita FP) metabolitu - 17β-karboxylovej kyseliny. Budezonid sa rýchlo a úplne metabolizuje v pečeni za účasti cytochrómu p450 3A (CYP3A) s tvorbou 2 hlavných metabolitov:6β-hydroxybudezonid (tvorí oba izoméry) a16β-hydroxyprednizolón (tvorí len 22R). Oba metabolity majú slabé farmakologické vlastnostiaktivita na oblohe.
Porovnanie použitých IKS je náročné z dôvodu rozdielov v ich farmakokinetike a farmakodynamike. FP je lepšia ako ostatné IKS vo všetkých sledovaných parametroch farmakokinetiky a farmakodynamiky. Nedávne štúdie naznačujú, že AF je pri rovnakých dávkach aspoň 2-krát účinnejšia ako BDP a BUD.
Nedávno bola publikovaná nedávna metaanalýza 14 klinických štúdií porovnávajúcich AF s RBP (7 štúdií) alebo BUD (7 štúdií). Vo všetkých 14 štúdiách sa AF podávala v polovičnej (alebo menšej) dávke BDP alebo BUD. Pri porovnaní účinnosti BDP (400/1600 µg/deň) s AF (200/800 µg/deň) autori nezistili signifikantné rozdiely v dynamike ranného maximálneho výdychového prietoku (PEFR) v žiadnom zo 7 analyzované štúdie. Klinická účinnosť, ako aj hladina kortizolu v krvnom sére ráno sa významne nelíšili. Pri porovnaní účinnosti BUD (400/1600 µg/deň) s AF (200/800 µg/deň) sa ukázalo, že AF zvyšuje PEFR štatisticky významne viac ako BUD. Pri užívaní nízkych dávok liekov nie sú medzi týmito liekmi rozdiely v znižovaní hladín kortizolu v sére ráno, pri použití vyšších dávok liekov sa však zistilo, že AF mala na tento ukazovateľ menší vplyv. Výsledky metaanalýzy teda naznačujú, že účinnosť BDP a polovičnej dávky AF je ekvivalentná, pokiaľ ide o účinok na skóre PEFR a klinickú účinnosť. Polovičná dávka AF je z hľadiska ovplyvnenia PEFR účinnejšia ako BUD. Tieto údaje potvrdzujú farmakokinetické charakteristiky, relatívnu afinitu troch študovaných liečiv k steroidným receptorom.
Klinické skúšky porovnávajúce účinnosť IKS pri zlepšovaní symptómov a funkčných opatrení vonkajšie dýchanie ukazujú, že UD a BDP v aerosólových inhalátoroch v rovnakých dávkach sa prakticky nelíšia v účinnosti, FP poskytuje rovnaký účinok tj ako dvojnásobok dávky BDP alebo BUD v aerosóle s odmeranou dávkou.
Porovnávací klinická účinnosť v súčasnosti sa aktívne skúmajú rôzne ICS.
ATsdávka bóru IGCS. Odhadované odporúčané alebo optimálne? Čo je efektívnejšie? Veľký záujem lekárov o výber dennej dávky inhalačných kortikosteroidov a dĺžky liečby počas základnej terapie astmy s cieľom kontrolovať symptómy astmy. Najlepšia úroveň kontroly astmy sa dosiahne rýchlejšie s vyššími dávkami IKS (Dôkaz A, tabuľka 1).
Úvodná denná dávka inhalačných kortikosteroidov by mala byť zvyčajne 400-1000 mcg (v prepočte na beklometazón), pri ťažšej astme možno odporučiť vyššie dávky inhalačných kortikosteroidov alebo začať liečbu systémovými kortikosteroidmi (C). Štandardné dávky IKS (ekvivalentné 800 mikrogramom beklometazónu) možno zvýšiť na 2 000 mikrogramov beklometazónu, ak sú neúčinné (A).
Údaje o účinkoch závislých od dávky, ako je AF, sú zmiešané. Niektorí autori teda zaznamenávajú na dávke závislé zvýšenie farmakodynamických účinkov tohto lieku, zatiaľ čo iní výskumníci uvádzajú, že použitie nízkych (100 μg/deň) a vysokých dávok (1000 μg/deň) AF je účinné takmer vo všetkých prípadoch. . rovnako.
Stôl 1. Rvypočítané ekvivalentné dávky inhalačných kortikosteroidov (mcg) A.G. Chuchalin, 2002 v modifikácii
| Nízka | Stredná | Vysoká | Nízka | Stredná | Vysoká | |
| BDP (Becloson Eco Ľahký dych, Beklat, Beclofort) | 200–500 | 500–1000 | > 1000 | 100- 400 | 400- 800 | > 800 |
| BUD (Budesonid, Budecort) | 200-400 | 400-800 | > 800 | 100-200 | 200-400 | > 400 |
| CHRÍPKA * | 500-1000 | 1000 2000 | > 2000 | 500 750 | 1000 1250 | > 1250 |
| FP (Flixotide, Flohal) | 100-250 | 250-500 | > 500 | 100-200 | 200-500 | > 500 |
| TA * | 400 -1000 | 1000 2000 | > 2000 | 400 800 | 800 1200 | > 1200 |
* účinné látky, ktorých prípravky nie sú registrované na Ukrajine
Keď sa však dávka IKS zvyšuje,závažnosť ich systémových nežiaducich účinkov, zatiaľ čo pri nízkych a stredných dávkach tieto liekypotkany zriedkavo spôsobujú klinicky významné komplikácienežiaduce liekové reakcie a sú charakterizované dobrým pomerom riziko/prínos (úroveň dôkazu A).
Bola preukázaná vysoká účinnosť IGCS pri podávaní 2-krát denne; pri užívaní IKS 4x denne v rovnakej dennej dávke sa účinnosť liečby mierne zvyšuje (A).
Pedersen S. a kol. ukázali, že nízke dávky inhalačných kortikosteroidov znižujú frekvenciu exacerbácií a potrebu beta2-agonistov, zlepšujú respiračné funkcie, ale na lepšiu kontrolu zápalového procesu v dýchacích cestách a minimalizáciu bronchiálnej hyperreaktivity sú potrebné vysoké dávky týchto liekov.
Až donedávna sa inhalačné kortikosteroidy nepoužívali na liečbu exacerbácií astmy, pretože považovali ich za menej účinné pri exacerbáciách ako systémové kortikosteroidy. Množstvo štúdií poukazuje na vysokú účinnosť užívania systémových kortikosteroidov pri exacerbáciách astmy (úroveň dôkazov A). Od 90. rokov minulého storočia, keď sa objavili nové aktívne inhalačné kortikosteroidy (BUD a AF), sa však začali používať na liečbu exacerbácií astmy. Množstvo klinických štúdií ukázalo, že účinnosť ICS BUD a AF vo vysokých dávkach v krátkom priebehu (2–3 týždne) sa nelíši od účinnosti dexametazónu v liečbe miernych a ťažkých exacerbácií astmy. Použitie inhalačných kortikosteroidov počas exacerbácie BA umožňuje dosiahnuť normalizáciu klinického stavu pacientov a indikátorov respiračných funkcií bez toho, aby spôsobovali vedľajšie systémové účinky.
Väčšina štúdií zistila miernu účinnosť IKS pri liečbe exacerbácií astmy, ktorá sa pohybovala od 50 do 70 % pri použití dvojnásobnej dávky (z dávky základnej terapie) AF, a zvýšenie účinnosti liečby pri dodatočnom užívaní predĺženého beta 2 agonistu salmeterolu o 10–15 %. V súlade s odporúčaniami medzinárodného konsenzu o liečbe bronchiálnej astmy je alternatívou k zvýšeniu dávky lieku, ak nie je možné zabezpečiť optimálnu kontrolu astmy použitím inhalačných kortikosteroidov v nízkych a stredných dávkach, vymenovanie dlhých -pôsobiace b-agonisty.
Posilnenie účinku glukokortikosteroidov v kombinácii s dlhodobo pôsobiacimi beta2-adrenergnými agonistami u pacientov s CHOCHP sa dokázalo v randomizovanej, kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii TRISTAN (Trial of Inhaled Steroids and Long-acting beta2-agonists), ktorá zahŕňala 1465 pacientov . Na pozadí kombinovanej liečby (AF 500 mcg + salmeterol 50 mcg 2-krát denne) sa frekvencia exacerbácií CHOCHP v porovnaní s placebom znížila o 25 %. Kombinovaná liečba poskytla výraznejší účinok u pacientov s ťažkou CHOCHP, u ktorých z ktorých počiatočná FEV1 bola nižšia ako 50 % očakávanej hodnotyísť.
Účinnosť liekov používaných pri liečbe AD do značnej miery závisí od spôsobu podávania. , ktorý ovplyvňuje ukladanie liečiva v dýchacích cestách. Pľúcna depozícia liečiv pri použití rôznych systémov podávania sa pohybuje od 4 do 60 % podanej dávky. Existuje jasný vzťah medzi pľúcnou depozíciou a klinickým účinkom lieku. Aerosólové inhalátory s odmeranými dávkami (MAI), zavedené do klinickej praxe v roku 1956, sú najbežnejšími inhalačnými zariadeniami. Pri použití PPI sa približne 10-30% liečiva (v prípade inhalácie bez spacera) dostane do pľúc a potom do systémového obehu. Väčšina liečiva, čo je približne 70 – 80 %, sa usadzuje v ústnej dutine a hrtane a prehltne sa. Chyby pri používaní PAI dosahujú 60 %, čo vedie k nedostatočnému zobrazovaniu liečivá látka do dýchacieho traktu a tým znížiť účinnosť liečby IKS. Použitie medzikusu umožňuje znížiť distribúciu liečiva v ústnej dutine až o 10 % a optimalizovať príjem účinnej látky do dýchacích ciest, pretože nevyžaduje absolútnu koordináciu akcií pacientov.
Čím je astma pacienta závažnejšia, tým je liečba bežnými dávkovanými aerosólmi menej účinná, pretože len 20 – 40 % pacientov dokáže pri ich použití reprodukovať správnu inhalačnú techniku. V tejto súvislosti boli nedávno vytvorené nové inhalátory, ktoré nevyžadujú od pacienta koordináciu pohybov počas inhalácie. V týchto aplikačných zariadeniach sa podávanie liečiva aktivuje vdychovaním pacienta, ide o takzvané BOI (Breathe Operated Inhaler) - dychom aktivovaný inhalátor. Medzi ne patrí inhalátor Easi-Breath („ľahký vánok“ ľahké dýchanie). V súčasnosti je spoločnosť Beklazone Eco Easy Breathing registrovaná na Ukrajine. Suché práškové inhalátory (dipihaler (Flohal, Budecort), discus (Flixotide (FP), Seretide - FP + salmeterol), nebulizéry sú aplikačné zariadenia, ktoré zaisťujú optimálnu dávku IKS a znižujú nežiaduce vedľajšie účinky terapie. BUD používaný prostredníctvom Turbuhaleru má rovnaký účinok ako dvojnásobná dávka BUD v aerosóle s odmeranou dávkou.
Včasné začatie protizápalovej liečby IKS znižuje riziko ireverzibilných zmien v dýchacích cestách a zlepšuje priebeh astmy. Neskoré začatie liečby IKS má následne za následok nižšie výsledky funkčných testov (úroveň dôkazu C).
Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) ukázala, že čím skôr sa začala základná terapia BA IGCS, tým ľahší bol priebeh ochorenia. Výsledky START boli zverejnené v roku 2003 . Účinnosť včasnej liečby BUD bola potvrdená zvýšením respiračných funkcií.
Dlhodobá liečba IKS zlepšuje alebo normalizuje pľúcne funkcie, znižuje denné kolísanie vrcholového výdychového prietoku, potrebu bronchodilatancií a kortikosteroidov na systémové použitie až po ich úplné zrušenie. Navyše pri dlhodobom užívaní liekov sa znižuje frekvencia exacerbácií, hospitalizácií a úmrtnosť pacientov.
Hnežiaduce účinky inhalačných kortikosteroidov alebo bezpečnosť liečby
Napriek tomu, že inhalačné kortikosteroidy majú lokálny účinok na dýchacie cesty, existujú protichodné správy o prejavoch nežiaducich systémových účinkov (NE) inhalačných kortikosteroidov, od ich absencie až po výrazné prejavy, ktoré predstavujú riziko pre pacientov, najmä deti. Medzi takéto NE patrí potlačenie funkcie kôry nadobličiek, účinky na metabolizmus kostného tkaniva, modriny a stenčenie kože, kandidóza ústna dutina, tvorba katarakty.
Je presvedčivo dokázané, že dlhodobá liečba inhalačnými kortikosteroidmi nevedie k výraznej zmene štruktúry kostného tkaniva, neovplyvňuje metabolizmus lipidov, stav imunitného systému a nezvyšuje riziko vzniku subkapsulárnej katarakty. . Naďalej sa však diskutuje o otázkach týkajúcich sa potenciálneho vplyvu IKS na lineárnu rýchlosť rastu detí a stav systému hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA).
Prejavy systémových účinkov sú určené najmä farmakokinetikou liečiva a závisia od celkového množstva prichádzajúceho GCS do systémového obehu (systémová biologická dostupnosť)a schválenie GCS. Preto je hlavným faktorom určujúcim účinnosť a bezpečnosť IKS selektivita lieku prevzťah k dýchacím cestám – prítomnosť vysokurčitá lokálna protizápalová aktivita a nízka systémová aktivita (tabuľka 2).
tabuľka 2 . Selektivita IKS a systémová aktivita IKS
| IGCS | miestna aktivita | Aktivita systému | Pomer lokálnej/systémovej aktivity |
| BUD | 1,0 | 1,0 | 1,0 |
| BJP | 0,4 | 3,5 | 0,1 |
| CHRÍPKA | 0,7 | 12,8 | 0,05 |
| TAA | 0,3 | 5,8 | 0,05 |
Bezpečnosť ICS je určená predovšetkýmjeho biologická dostupnosť z gastrointestinálneho traktu a je mu nepriamo úmerná. Peorálna biologická dostupnosť rôznych IKS sa pohybuje od menej ako 1 % do 23 %. hlavnýpoužitie medzikusu a vyplachovanie úst po inhalácii výrazne znižuje orálnu biologickú dostupnosť.dostupnosť (úroveň dôkazu B). Orálna biologická dostupnosť je takmer nulová pri AF a 6 – 13 % pri BUD a biologická dostupnosť inhalovaných IKS jesa pohybuje od 20 (FP) do 39 % (FLU).
Systémová biologická dostupnosť IKS je súčtom inhalačnej a perorálnej biologickej dostupnosti. BDP má systémovú biologickú dostupnosť približne 62 %, čo je o niečo viac ako u iných IKS.
Inhalačné kortikosteroidy majú rýchly klírens, ich hodnota sa približne zhoduje s hodnotou prietoku krvi pečeňou, a to je jeden z dôvodov minimálnych prejavov systémového NE. IKS sa po prechode pečeňou dostávajú do systémovej cirkulácie prevažne vo forme inaktívnych metabolitov, s výnimkou aktívneho metabolitu BDP - beklometazón 17-monopropionátu (17-BMP) (približne 26 %) a len malá časť (od 23 % TAA do menej ako 1 % FP) – vo forme nezmeneného lieku. Počas prvého prechodu pečeňou sa inaktivuje približne 99 % FP a MF, 90 % BUD, 80 – 90 % TAA a 60 – 70 % BDP. Vysoká aktivita metabolizmu nových IKS (FP a MF, hlavná frakcia zabezpečujúca ich systémovú aktivitu, nie je väčšia ako 20 % podanej dávky (zvyčajne nepresahuje 750 – 1 000 mcg/deň)) môže vysvetliť ich lepší bezpečnostný profil v porovnaní s inými IKS a pravdepodobnosť vzniku klinicky významných nežiaducich účinkov lieku je extrémne nízka a ak nejaké sú, sú zvyčajne mierne a nevyžadujú prerušenie liečby.
Všetky uvedené systémové účinky IKS sú dôsledkom ich schopnosti ako agonistov receptora GCS ovplyvňovať hormonálnu reguláciu v HPA. Preto môžu byť obavy lekárov a pacientov spojené s používaním IKS plne opodstatnené. Niektoré štúdie zároveň nepreukázali významný vplyv IGCS na HPA.
Veľký záujem je o MF, nový IKS s veľmi vysokou protizápalovou aktivitou, ktorý nemá biologickú dostupnosť. Na Ukrajine je zastúpený iba nosovým sprejom Nasonex.
Niektoré účinky typické pre kortikosteroidy sa pri IKS nikdy nepozorovali, ako napríklad tie, ktoré sú spojené s imunosupresívnymi vlastnosťami tejto triedy liekov alebo so vznikom subkapsulárnych kataraktov.
Tabuľka 3 ODporovnávacie štúdie IKS, ktoré zahŕňali stanovenie terapeutického účinkudotaktivitu a systémovú aktivitu meranú východiskovým sérovým kortizolom alebo testom stimulácie analógom ACTH.
| Počet pacientov | IKS/denná dávka mcg dvoch liekov | Účinnosť (ranné PSV *) | Aktivita systému |
| 672 dospelých | FP/100, 200, 400, 800 iBDP/400 | FP 200 = BDP 400 | FP 400 = BDP 400 |
| 36 dospelých | BDP/1500 a BUD/1600 | BDP = BUD | BDP = BUD - žiadny účinok |
| 398 detí | BDP/400 a FP/200 | FP > BDP | FP = BJP - žiadny účinok |
| 30 dospelých | BDP/400 a BUD/400 | BDP = BUD | BDP = BUD - žiadny účinok |
| 28 dospelých | BDP/1500 a BUD/1600 | BDP = BUD | BDP = BUD |
| 154 dospelých | BDP/2000 a FP/1000 | FP = BDP | BDP > FP |
| 585 dospelých | BDP/1000 a FP/500 | FP = BDP | FP = BJP - žiadny účinok |
| 274 dospelých | BDP/1500 a FP/1500 | FP > BDP | BJP = FP - žiadny účinok |
| 261 dospelých | BDP/400 a FP/200 | FP = BDP | BDP > FP |
| 671 dospelých | BUD/1600 a FP/1000,2000 | FP 1000 > BUD, FP 2000 > BUD | FP 1000 = BUD, FP 2000 > BUD |
| 134 dospelých | BDP/1600 a FP/2000 | FP = BDP | FP > BDP |
| 518 dospelých | BUD/1600 a FP/800 | FP > BUD | BUD > FP |
| 229 detí | BUD/400 a FP/400 | FP > BUD | BUD > FP |
| 291 dospelých | TAA/800 a FP/500 | FP > TAA | FP = TAA |
| 440 dospelých | FLU/1000 a FP/500 | FP > chrípka | FP = chrípka |
| 227 dospelých | BUD/1200 a FP/500 | BUD = FP | BUD > FP |
Poznámka: * PSV vrcholový výdychový prietok
Dávková závislosť systémového účinku IKSliek nie je zrejmý, výsledky štúdií sú rozporuplné (tabuľka 3). nienapriek novým problémom nás prezentované klinické prípady nútia zamyslieť sa nad bezpečnosťounebezpečenstvo dlhodobej liečby vysokými dávkami IKS. Pravdepodobne existujú pacienti, ktorí sú vysoko citliví na liečbu steroidmi. Účelvysoké dávky IKS u takýchto jedincov môžu spôsobiť zvýšený výskyt systémovýchvedľajšie účinky. Zatiaľ nie sú známe faktory, ktoré určujú vysokú citlivosť pacienta na kortikosteroidy. Možno len poznamenať, že počet takýchtopacienti sú extrémne malí (4 opísané prípady na16 miliónov pacientov/rok používania lenFP od roku 1993).
Najväčšie obavy vyvoláva potenciálna schopnosť IKS ovplyvňovať rast detí, keďže tieto lieky sa zvyčajne používajú dlhodobo. Rast detí s astmou, ktoré nedostávajú kortikosteroidy v akejkoľvek forme, môže byť ovplyvnený množstvom faktorov, ako sú sprievodná atopia, závažnosť astmy, pohlavie a iné. Zdá sa, že detská astma je spojená s určitým stupňom retardácie rastu, hoci nevedie k zníženiu konečnej výšky v dospelosti. Kvôli mnohým faktorom, ktoré ovplyvňujú rast detí s astmou, sa štúdie zameriavajú na vypočítané na základe účinku IKS alebo systémových kortikosteroidov na rast,mať protichodné výsledky.
Medzi lokálne vedľajšie účinky IKS patria: kandidóza ústnej dutiny a orofaryngu, dysfónia, niekedy kašeľ v dôsledku podráždenia horných dýchacích ciest, paradoxný bronchospazmus.
Pri užívaní nízkych dávok IKS je výskyt lokálnych nežiaducich účinkov nízky. Orálna kandidóza sa teda vyskytuje u 5 % pacientov užívajúcich nízke dávky IKS a až u 34 % pacientov užívajúcich vysoké dávky týchto liekov. Dysfónia sa pozoruje u 5-50 % pacientov užívajúcich IKS; jeho rozvoj súvisí aj s vyššími dávkami liekov. V niektorých prípadoch je pri použití ICS možný vývoj reflexného kašľa. Paradoxný bronchospazmus sa môže vyvinúť ako odpoveď na zavedenie IKS, realizovaného pomocou ppm. V klinickej praxi tento druh bronchokonstrikcie často maskuje použitie bronchodilatačných liekov.
IKS teda boli a zostávajú základným kameňom liečby astmy u detí a dospelých. O bezpečnosti dlhodobého užívania nízkych a stredných dávok IKS niet pochýb. Dlhodobé podávanie vysokých dávok IKS môže viesť k rozvoju systémových účinkov, z ktorých najvýznamnejšie sú spomalenie KPR u detí a potlačenie funkcie nadobličiek.
Najnovšie medzinárodné odporúčania na liečbu astmy u dospelých a detí navrhujú vymenovanie kombinovanej liečby s IKS a dlhodobo pôsobiacimi beta-2-agonistami vo všetkých prípadoch, keď použitie nízkych dávok IKS nedosiahne účinok. Uskutočniteľnosť tohto prístupu potvrdzuje nielen jeho vyššia účinnosť, ale aj lepší bezpečnostný profil.
Vymenovanie vysokých dávok IKS sa odporúča len vtedy, ak je kombinovaná liečba neúčinná. Pravdepodobne by v tomto prípade mal rozhodnúť o použití vysokých dávok IKS pneumológ alebo alergológ. Po dosiahnutí klinického účinku je vhodné titrovať dávku IKS na najnižšiu účinnú. V prípade dlhodobej liečby astmy vysokými dávkami IKS je nevyhnutné sledovanie bezpečnosti, ktoré môže zahŕňať meranie KPR u detí a stanovenie hladiny kortizolu v ranných hodinách.
Kľúčom k úspešnej terapii je vzťah pacienta k lekárovi a postoj pacienta k dodržiavaniu liečby.
Upozorňujeme, že toto je všeobecné nastavenie. Nie je vylúčený individuálny prístup k liečbe pacientov s astmou, keď lekár zvolí liek, režim a dávku jeho vymenovania. Ak sa lekár na základe odporúčaní dohôd o liečbe astmy bude riadiť svojimi poznatkami, existujúcimi informáciami a osobná skúsenosť, vtedy je úspech liečby zaručený.
LITERATÚRA
1. Globálna stratégia manažmentu a prevencie astmy. Národný inštitút zdravia, Národný inštitút srdca, pľúc a krvi. Revidované 2005. Publikácia NIH č. 02-3659 // www.ginastma.com. Barnes PJ. Účinnosť inhalačných kortikosteroidov pri astme. J Allergy Clin Immunol 1998;102(4 pt 1): 531-8.
2. Barnes N.C., Hallet C., Harris A. Klinické skúsenosti s flutikazónpropionátom pri astme: metaanalýza účinnosti a systémovej aktivity v porovnaní s budezonidom a beklometazóndipropionátom v polovičnej mikrogramovej dávke alebo nižšej. Respir. Med., 1998; 92:95,104.
3. Pauwels R., Pedersen S., Busse W. a kol. Včasná intervencia budezonidom pri miernej perzistujúcej astme: randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia. Lancet 2003;361:1071-76.
4. Hlavné ustanovenia správy expertnej skupiny EPR-2: hlavné smery v diagnostike a liečbe bronchiálnej astmy. Národný inštitút srdca, pľúc a krvi. NIH publikácia N 97-4051A. máj 1997 / Prel. vyd. A.N. Choi. M., 1998.
5. Crocker IC, Church MK, Newton S, Townley RG. Glukokortikoidy inhibujú proliferáciu a sekréciu interleukínu 4 a interleukínu 5 bunkovými líniami T-helper typu 2 špecifickými pre aeroalergény. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;80:509-16.
6. Umland SP, Nahrebne DK, Razac S, a kol. Inhibičný účinok lokálne aktívnych glukokortikoidov na produkciu IL4, IL5 a interferónu gama kultivovanými primárnymi CD4+ T bunkami. J. Allergy Clin. Immunol 1997;100:511-19.
7. Derendorf H. Farmakokinetika a farmakodynamické vlastnosti inhalačných kortikosteroidov v rel. efektívnosti a bezpečnosti. Respir Med 1997; 91 (doplnok A): 22-28.
8. Johnson M. Farmakodynamika a farmakokinetika inhalačných glukokortikoidov. J Allergy Clin Immunol 1996;97:169-76.
9. Brokbank W, Brebner H, Pengelly CDR. Chronická astma liečená aerokortizónom vo forme aerosólu. Lancet 1956:807.
10. Výskumná skupina Programu manažmentu detskej astmy. Dlhodobé účinky budezonidu alebo nedokromilu u detí s astmou // N. Engl. J.Med. - 2000. - Zv. 343. - S. 1054-1063.
11. Suissa S, Ernst P. // J Allergy Clin Immunol.-2001.-Vol 107, N 6.-P.937-944.
12. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. a kol. // N Engl J Med.-2000.-zv. 343, N 5.-P.332. Lipworth B.J., Jackson C.M. Bezpečnosť inhalačných a intranazálnych kortikosteroidov: lekcie pre nové tisícročie // Bezpečnosť liekov. - 2000. - Zv. 23. – S. 11 – 33.
13. Smolenov I.V. Bezpečnosť inhalačných glukokortikosteroidov: nové odpovede na staré otázky // Atmosfera. Pneumológia a alergológia. 2002. Číslo 3. – C. 10-14.
14. Burge P, Calverley P, Jones P a kol. Randomizovaná, dvojitá, placebom kontrolovaná štúdia flutikazónpropionátu u pacienta so stredne ťažkou až ťažkou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc: štúdia ISOLDE. BMJ 2000;320:1297-303.
15. Sutochnikova O.A., Chernyaev A.L., Chuchalin A.G. Inhalačné glukokortikosteroidy pri liečbe bronchiálnej astmy // Pulmonológia. –1995. - Zväzok 5. - S. 78 - 83.
16. Allen D.B., Mullen M., Mullen B. Metaanalýza účinku perorálnych a inhalačných kortikosteroidov na rast // J. Allergy Clin. Immunol. - 1994. - Zv. 93. – S. 967-976.
17. Hogger P, Ravert J, Rohdewald P. Rozpúšťanie, tkanivová väzba a kinetika receptorovej väzby inhalovaných glukokortikoidov. Eur Respir J 1993;6(suppl.17):584S.
18. Tsoi A.N. Farmakokinetické parametre moderných inhalačných glykokortikosteroidov// Pulmonológia. 1999. č. 2. S. 73-79.
19. Miller-Larsson A., Maltson R. H., Hjertberg E. et al. Reverzibilná konjugácia budezonidu s mastnými kyselinami: nový mechanizmus pre rozšírenú retenciu lokálne aplikovaného steroidu v tkanive dýchacích ciest // Drug.metabol. Dispos. 1998; v. 26 N 7: 623-630.A. K., Sjodin, Hallstrom G. Reverzibilná tvorba esterov mastných kyselín budezonidu, antiastmatického glukokortikoidu, v ľudských pľúcnych a pečeňových mikrozómoch // Liečivo. Metabolický. Dispos. 1997; 25:1311-1317.
20. Van den Bosch J.M., Westermann C.J.J., Edsbacker J. a kol. Vzťah medzi pľúcnym tkanivom a plazmatickými koncentráciami inhalovaného budezonidu // Biopharm Drug. Dispos. 1993; 14:455-459.
21. Wieslander E., Delander E. L., Jarkelid L. et al. Farmakologický význam reverzibilnej konjugácie budezonidu s mastnými kyselinami v krysej bunkovej línii in vitro // Am. J. Respir. bunka. Mol. Biol. 1998;19:1-9.
22. Thorsson L., Edsbacker S. Conradson T. B. Pľúcna depozícia budezonidu z Turbuhaler je dvojnásobná v porovnaní s tlakovým inhalátorom s odmeranou dávkou p-MDI // Eur. Respir. J. 1994; 10: 1839-1844
23. Derendorf H. Farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti inhalačných kortikosteroidov vo vzťahu k účinnosti a bezpečnosti // Respir. Med. 1997; 91 (Suppl. A): 22-28
24. Jackson W. F. Nebulizovaná terapia budesonidom vo vedeckom a praktickom prehľade astmy. Oxford, 1995: 1-64
25. Trescoli-Serrano C., Ward W.J., Garcia-Zarco M. a kol. Gastrointestinálna absorpcia inhalačného budezonidu a beklometazónu: má nejaký významný systémový účinok? // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151 (č. 4 časť 2):A. Borgstrom L. E., Derom E., Stahl E. a kol. Inhalačný prístroj ovplyvňuje ukladanie v pľúcach a bronchodilatačný účinok terbutalínu //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: 1636-1640.
26. Ayres J.G., Bateman E.D., Lundback E., Harris T.A.J. Vysoká dávka flutikazónpropionátu, 1 mg denne, oproti flutikazónpropionátu, 2 mg denne, alebo budezonidu, 1,6 mg denne, u pacientov s chronickou ťažkou astmou // Eur. Respir. J. - 1995. - Vol. 8(4). - S. 579-586.
27. Boe J., Bakke P., Rodolen T. a kol. Vysoké dávky inhalačných steroidov u astmatikov: Stredný nárast účinnosti a potlačenie osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPA) // Eur. Respir. J. -1994. – sv. 7. - S. 2179-2184.
28. Dahl R., Lundback E., Malo J.L., a kol. Štúdia dávkovania flutikazónpropionátu u dospelých pacientov so stredne ťažkou astmou // Hrudník. - 1993. - Zv. 104. - S. 1352-1358.
29. Daley-Yates P.T., Price A.C., Sisson J.R. et al.. Beklometazóndipropionát: absolútna biologická dostupnosť, farmakokinetika a metabolizmus po intravenóznom, perorálnom, intranazálnom a inhalačnom podaní u človeka // J. Clin. Pharmacol. - 2001. - Zv. 51. - S. 400-409.
30. Mollmann H., Wagner M., Meibohm B. a kol. Farmakokinetický a farmakodynamický vývoj flutikazónpropionátu po inhalačnom podanítion // Eur. J.Clin. Pharmacol. - 1999. - Zv. 53,- S. 459–467.
31. Ninan T.K., Russell G. Astma, liečba inhalačnými kortikosteroidmi a rast // Arch. Dis. dieťa. -1992. – sv. 67(6). – S. 703 705.
32. Pedersen S., Byrne P. O. Porovnanie účinnosti a bezpečnosti inhalačných kortikosteroidov pri astme // Eur. J. Alergia. Clin. Immunol. - 1997. - V.52 (39). – S.1-34
33. Thompson P. I. Dodávanie liečiva do malých dýchacích ciest // Amer. J. Repir. Crit. Med. - 1998. - V. 157. - S.199 - 202.
34. Boker J., McTavish D., Budesonide. Aktualizovaný prehľad jeho farmakologických vlastností a terapeutickej účinnosti pri astme a rinitíde // Drugs. -1992. – v. 44. - č. 3. - 375 - 407.
35. Calverley P, Pauwels R, Vestibo J, a kol. Kombinovaný salmeterol a flutikazón pri liečbe chronickej obštrukčnej choroby pľúc: randomizovaná kontrolovaná štúdia. Lancet 2003;361:449-56.
36. Hodnotenie zápalu dýchacích ciest pri astme / A.M. Vignola. J. Bousquet, P. Chanez a kol. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1998. – V. 157. – S. 184–187.
37. Yashina L.O., Gogunska I.V. Účinnosť a bezpečnosť inhalačných kortikosteroidov pri liečbe akútnej bronchiálnej astmy // Astma a alergia. - 2002. č. 2. - S. 21 - 26.
38. Účinnosť a bezpečnosť inhalačných kortikosteroidov pri kontrole akútnych astmatických záchvatov u detí liečených na pohotovostnom oddelení: kontrolovaná porovnávacia štúdia s perorálnym prednizolónom / B. Volovits, B. Bentur, Y. Finkelshtein a kol. // J. Allergy Clin. Immunol. - 1998. - V. 102. - N. 4. - S.605 - 609.
39. Sinopalnikov A.I., Klyachkina I.L. Prostriedky na dodávanie liekov do dýchacieho traktu pri bronchiálnej astme // Ruské lekárske správy. -2003. č. 1. S. 15-21.
40. Nicklas R.A. Paradoxný bronchospazmus spojený s použitím inhalačných beta agonistov. J Allergy Clin Immunol 1990;85:959-64.
41. Pedersen S. Astma: Základné mechanizmy a klinický manažment. Ed. P. J. Barnes. Londýn 1992, s. 701-722
42. Ebden P., Jenkins A., Houston G. a kol. Porovnanie dvoch vysokých dávok kortikosteroidných aerosólových terapií, beklometazóndipropionátu (1500 mcg/deň) a budezonidu (1600 mcg/deň), pre chronickú astmu // Thorax. - 1986. - Sv. 41. – S.869-874.
43. Brown P.H., Matusiewicz S.P., Shearing C. a kol. Systémové účinky vysokých dávok inhalačných steroidov: porovnanie beklometazóndipropionátu a budezonidu u zdravých jedincov // Thorax. - 1993. - Zv. 48. – S. 967-973.
44. Bezpečnosť inhalačných a intranazálnych kortikosteroidov: lekcie pre nové tisícročie // Bezpečnosť liekov. –2000. – sv. 23. – S. 11 – 33.
45. Doull I.J.M., Freezer N.J., Holgate S.T. Rast predpubertálnych detí s miernou astmou liečených inhalačným beklometazóndipropionátom // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1995. - Zv. 151. - S.1715-1719.
46. Goldstein D.E., Konig P. Účinok inhalovaného beklometazóndipropionátu na funkciu osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky u detí s astmou // Pediatria. - 1983. - Sv. 72. - S. 60-64.
47. Kamada A.K., Szefler S.J. Glukokortikoidy a rast u astmatických detí // Pediatr. Allergy Immunol. - 1995. - Zv. 6. - S. 145-154.
48. Prahl P., Jensen T., Bjerregaard-Andersen H. Adrenokortikálna funkcia u detí na vysokodávkovej steroidnej aerosólovej terapii // Alergia. - 1987. - Vol.42. - S. 541-544.
49. Priftis K., Milner A.D., Conway E., Honor J.W. Funkcia nadobličiek pri astme // Arch. Dis. dieťa. –1990. – sv. 65. – S. 838-840.
50. Balfour-Lynn L. Rast a detská astma // Arch. Dis. dieťa. - 1986. - Sv. 61(11). - S. 1049-1055.
51. Kannisto S., Korppi M., Remes K., Voutilainen R. Potlačenie nadobličiek, hodnotené testom nízkej dávky adrenokortikotropínu a rast u astmatických detí liečených inhalačnými steroidmi // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. - 2000. - Zv. 85. – S. 652 – 657.
52. Prahl P. Adrenokortikálna supresia po liečbe beklometazóndipropionátom a budezonidom // Clin. Exp. Alergia. - 1991. - Zv. 21.– S. 145-146.
53. Tabachnik E., Zadik Z. Denná sekrécia kortizolu počas liečby inhalačným beklometazóndipropionátom u detí s astmou // J. Pediatr. –1991. – sv. 118. - S. 294-297.
54. Capewell S., Reynolds S., Shuttleworth D. a kol. Fialové a dermálne stenčovanie spojené s vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov // BMJ. – 1990. Vol.300. - S. 1548-1551.
Inhalačné glukokortikosteroidy pri liečbe bronchiálnej astmy
Inhalačné glukokortikosteroidy (IGCS) sú v súčasnosti najúčinnejšími liekmi na základnú liečbu bronchiálnej astmy (BA). Veľký počet štúdií preukázal schopnosť inhalačných kortikosteroidov znižovať závažnosť symptómov astmy, zlepšovať funkciu vonkajšieho dýchania (RF), znižovať bronchiálnu hyperreaktivitu, čo v konečnom dôsledku vedie k zlepšeniu kvality života.
V súčasnosti sa v klinickej praxi pri astme používajú nasledujúce inhalačné kortikosteroidy (tabuľka 1):
beklometazóndipropionát (BDP);
budezonid (BUD);
triamcinolón acetonid (TA);
flunisolid (FLU);
Flutikazón propionát (FP).
Mechanizmus účinku ICS
Aby došlo k protizápalovému účinku, molekula glukokortikosteroidu (GCS) musí aktivovať intracelulárny receptor. Molekuly kortikosteroidov, ktoré sa usadili pri inhalácii na povrchu epitelu dýchacích ciest, vďaka svojej lipofilnosti difundujú cez bunkovú membránu a prenikajú do cytoplazmy bunky. Tam interagujú s väzbovou oblasťou steroidného receptora a vytvárajú komplex GCS-receptor. Tento aktívny komplex prostredníctvom tvorby diméru preniká jadrovou membránou a viaže sa na cieľový gén v oblasti nazývanej GCS responzívny element. Výsledkom je, že GCS ovplyvňuje transkripciu génov potlačením trans-
^ A.B. Riadky
Katedra klinickej farmakológie RSMU
transkripcie prozápalových molekúl alebo zvýšením transkripcie protizápalových molekúl. Tento proces sa nazýva transaktivácia.
Na konci interakcie sa receptorový komplex oddelí od DNA alebo transkripčného faktora, zložka GCS sa uvoľní a metabolizuje a
Tabuľka 1. IGCS prípravky
Formulár komerčného aktívneho vydania
názov látky (jednorazová dávka, mcg)
Beclazone Eco
Beclason Eco Easy Breath
Backlodget
Becloforte
Benacort
Pulmicort
pozastavenie
Pulmicort
turbuhaler
Flixotide Seretide*
BDP DAI (100, 250)
BJP MAI, aktivovaný dychom (100 , 250)
BDP DAI s medzikusom (250)
BDP DAI (250)
BDP DAI (50, 100)
BUD DPI (200)
BUD Suspenzia na inhaláciu cez rozprašovač (250, 500 mcg/ml)
BUD DPI (100, 200)
FP DAI (25, 50, 125, 250), DPI (50, 100, 250, 500)
Symbicort
turbuhaler*
Salme- DPI (50/100, 50/250, terol + 50/500), DAI (25/50, + FP 25/125, 25/250)
BUD + DPI (80/4,5; 160/4,5) + pre moterol
Označenie: MDI - aerosólový inhalátor s odmeranou dávkou, DPI - práškový inhalátor s odmeranou dávkou. * Kombinované prípravky s obsahom IKS a dlhodobo pôsobiaceho β2-agonistu.
Klinická farmakológia
Tabuľka 2. Farmakokinetické parametre IKS (podľa správy expertného panelu-2, 1997; Tsoi A.N., 1999)
Farmakokinetický BDP BUD TA FLU FP
ukazovatele
Perorálna biologická dostupnosť, % 20 11 23 20<1
Inhalačná biologická dostupnosť, % 25 28 22 39 16
Voľná frakcia liečiva v plazme, % 13 12 29 20 10
?! § o c l CQ 0,1 2,8 2,0 1,6 7,8
Miestna aktivita* 600 980 3 O 3 O 1200
Čas polčasu disociácie s receptorom GCS, h 7,5 5,1 ,9 3, 3,5 10,5
Afinita k receptoru GCS** 13,5 9,6 3, 1,8 18,0
Vôľa systému, l/h 230 84 37 58 69
* V McKenzieho teste, kde sa aktivita dexametazónu berie ako 1. ** V porovnaní s dexametazónom.
receptor vstupuje do nového cyklu fungovania.
Farmakokinetika IGCS
Inhalačné kortikosteroidy sa líšia pomerom systémového účinku a lokálneho protizápalového účinku, ktorý sa často hodnotí podľa vazokonstrikčného účinku liekov na kožu (McKenzieho test).
Miestna aktivita IGCS je určená ich nasledujúcimi vlastnosťami:
lipofilicita;
Schopnosť zotrvať v tkanivách;
Nešpecifická (nereceptorová) tkanivová afinita;
afinita k receptorom GCS;
Stupeň primárnej inaktivácie v pečeni;
Trvanie komunikácie s cieľovými bunkami.
Farmakokinetické parametre IGCS sú uvedené v tabuľke. 2.
Biologická dostupnosť IKS je súčtom biologickej dostupnosti dávky absorbovanej z
gastrointestinálny trakt (GIT) a biologická dostupnosť dávky absorbovanej z pľúc. Pri použití PDI (bez spacera) sa približne 10-20 % dávky lieku dostane do pľúc a následne do systémového obehu a väčšina (asi 80 %) sa prehltne. Konečná systémová biologická dostupnosť tejto frakcie závisí od efektu prvého prechodu pečeňou. Bezpečnosť lieku je určená najmä jeho biologickou dostupnosťou z gastrointestinálneho traktu a je k nej nepriamo úmerná.
Opatrenia, ktoré znižujú ukladanie liečiva v orofaryngu (použitie spacera aktivovaného inhaláciou PDI, výplach úst a hrdla po inhalácii) výrazne znižujú perorálnu biologickú dostupnosť IKS. Teoreticky je možné znížiť množstvo GCS vstupujúceho do krvného obehu z pľúc, ak je jeho metabolizmus v pľúcach zvýšený, ale to tiež znižuje silu lokálneho účinku.
IGCS sa tiež líšia v lipofilite. Najviac lipofilným liekom je FP, za ním nasledujú BDP a BUD a TA a FLU sú hydrofilné lieky.
Klinická účinnosť IKS
Značný záujem je o výber dennej dávky IKS, v dôsledku čoho je možné dosiahnuť rýchly a stabilný účinok.
Dávka IKS potrebná na prevenciu exacerbácií astmy sa môže líšiť od dávky potrebnej na kontrolu symptómov stabilnej astmy. Ukázalo sa, že nízke dávky inhalačných kortikosteroidov účinne znižujú frekvenciu exacerbácií a potrebu P2-agonistov, zlepšujú dýchacie funkcie, znižujú závažnosť zápalu v dýchacích cestách a bronchiálnu hyperreaktivitu, ale pre lepšiu kontrolu zápalu a maximálnu redukciu pri bronchiálnej hyperreaktivite sú potrebné vysoké dávky.
zy IGKS. Navyše, kontrola astmy sa dá dosiahnuť oveľa rýchlejšie s vyššími dávkami IKS (Dôkaz A). So zvýšením dávky IKS sa však zvyšuje pravdepodobnosť systémových nežiaducich účinkov (NE). Nízka a stredná dávka IKS však zriedkavo spôsobujú klinicky významné AE a majú dobrý pomer riziko/prínos (Dôkaz A).
To všetko naznačuje potrebu úpravy terapie IGCS (dávkovanie, zmena lieku alebo aplikačného zariadenia) v závislosti od stavu pacienta a s prihliadnutím na farmakokinetický profil IGCS. Tu sú hlavné pozície lekárskych dôkazov týkajúcich sa používania IKS pri astme.
Všetky IKS lieky v ekvipotentných dávkach sú rovnako účinné (úroveň dôkazu A).
Údaje o závislosti účinkov AF na dávke sú nejednoznačné. Niektorí autori teda zaznamenávajú ich zvýšenie závislé od dávky, zatiaľ čo v iných štúdiách je použitie nízkych (100 µg/deň) a vysokých (1000 µg/deň) dávok AF účinné takmer rovnako.
Randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia START (Inhaled Steroid Treatment as Regular Therapy in Early Asthma Study) bola navrhnutá tak, aby odpovedala na otázku o výhodách včasného podávania IKS (budesonidu) u pacientov s miernou astmou. Pri analýze dynamiky respiračných funkcií sa potvrdil priaznivý efekt včasnej terapie IGCS.
Pri použití ICS 4-krát denne je ich účinnosť o niečo vyššia ako pri použití 2-krát denne (úroveň dôkazu A).
Keď astma nie je dostatočne kontrolovaná, pridanie inej skupiny liekov k IKS je vhodnejšie ako zvýšenie dávky IKS (Dôkaz A). Uznávané ako najúčinnejšie
kombinácia IKS s dlhodobo pôsobiacimi β2-agonistami (salmeterol alebo formoterol).
Pacienti s veľmi ťažkou astmou, ktorí vyžadujú nepretržité používanie systémových kortikosteroidov, by mali spolu s nimi dostávať aj inhalačné kortikosteroidy (úroveň dôkazu A).
Niektoré odporúčania odporúčajú v prípade exacerbácie astmy zdvojnásobiť dávku IKS, ale toto odporúčanie nie je založené na žiadnych dôkazoch. Naopak, odporúčanie predpisovať systémové kortikosteroidy pri exacerbácii astmy sa vzťahuje na úroveň dôkazu A.
Bezpečnosť IGCS
Problém štúdia bezpečnosti inhalačných kortikosteroidov je obzvlášť dôležitý vzhľadom na počet pacientov, ktorí trpia astmou a sú nútení užívať inhalačné kortikosteroidy roky.
Systémové NE pri IKS sú variabilné a závisia od ich dávky, farmakokinetických parametrov a typu inhalátora. Medzi potenciálne systémové NE patria:
Inhibícia systému hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HPAS);
Znížená lineárna rýchlosť rastu u detí;
Účinok na metabolizmus kostí;
Vplyv na metabolizmus lipidov;
rozvoj katarakty a glaukómu. Najčastejší predmet diskusie
zostáva vplyv na HPA a rýchlosť lineárneho rastu u detí.
Vplyv na GGNS
Medzi najcitlivejšie testy na hodnotenie funkcie HPA patria: sledovanie sérovej hladiny kortizolu počas dňa; meranie kortizolu v moči zozbieranom cez noc alebo za deň; stimulačný test adrenokortikotropného hormónu (ACTH).
Účinok rôznych ICS na HGA bol predmetom mnohých štúdií. Ich výsledky boli často protichodné.
Klinická farmakológia
U dospelých dobrovoľníkov sa teda zistilo, že BDP má väčší účinok na HPAA ako BUD, ako sa stanovilo podľa denného vylučovania kortizolu v moči. V inej štúdii BDP, BUD, TA a AF v dávke 2000 μg/deň spôsobili štatisticky významnú supresiu plazmatického kortizolu, pričom AF v najväčšej miere. V tretej štúdii, keď sa porovnávali rovnaké dávky AF a BDP (1 500 mcg/deň) používané počas 1 roka na liečbu stredne ťažkej a ťažkej AD, neboli medzi skupinami žiadne rozdiely v stave HPA (hladiny plazmatického kortizolu a vylučovanie kortizolu močom).
Schopnosť inhibovať HPA sa teda preukázala pri všetkých IKS (najmä pri vysokých dávkach) a dospelo sa k záveru, že je dôležité použiť najnižšiu dávku IKS potrebnú na udržanie kontroly symptómov astmy.
Účinky na lineárnu rýchlosť rastu u detí
V štúdii START bola lineárna miera rastu u detí vo veku 5-15 rokov liečených budezonidom významne nižšia ako pri placebe: rozdiel medzi skupinami bol 0,43 cm za rok. Treba poznamenať, že spomalenie rastu sa medzi deťmi liečenými budezonidom v dávkach 200 alebo 400 mcg/deň významne nelíšilo. Spomalenie rastu bolo výraznejšie počas prvého roka liečby a potom sa znížilo. Podobné údaje boli získané v iných dlhodobých štúdiách IKS u detí s astmou.
Miestne NE
Lokálne NE IGCS zahŕňajú kandidózu ústnej dutiny a orofaryngu, dysfóniu, kašeľ v dôsledku podráždenia horných dýchacích ciest, paradoxný bronchospazmus.
Pri užívaní nízkych dávok IKS je výskyt lokálneho NE nízky. Orálna kandidóza sa teda vyskytuje u 5 % pacientov.
pacientov užívajúcich nízke dávky IKS a pri použití vysokých dávok môže jeho frekvencia dosiahnuť 34 %. Dysfónia sa vyskytuje u 5 – 50 % pacientov užívajúcich IKS a je tiež spojená s vysokými dávkami.
V niektorých prípadoch je možné vyvinúť reflexný kašeľ alebo dokonca paradoxný bronchospazmus ako odpoveď na inhalačné kortikosteroidy. V klinickej praxi užívanie bronchodilatancií často maskuje tento druh bronchokonstrikcie. Pri použití PPI s obsahom freónu môžu byť tieto NE spojené s nízkou teplotou (účinok studeného freónu) a vysokou rýchlosťou aerosólového prúdu na výstupe z nádobky, ako aj s hyperreaktivitou dýchacích ciest na liečivo alebo ďalšie zložky aerosólu. PPI bez CFC (napr. Beclazone Eco) sa vyznačujú pomalšou rýchlosťou a vyššou teplotou aerosólu, čo znižuje pravdepodobnosť reflexného kašľa a bronchospazmu.
Aby sa zabránilo rozvoju lokálnej NE, pacienti, ktorí pravidelne užívajú IKS, by si mali po inhalácii vypláchnuť ústa vodou a použiť inhalátor (Dôkaz A). Pri použití PPI s medzikusom nie je potrebné koordinovať vdychovanie a tlak na balónik. Veľké častice liečiva sa usadzujú na stenách spacera, čo znižuje jeho usadzovanie na sliznici úst a hltana a v dôsledku toho minimalizuje systémovú absorpciu IKS. Účinnosť kombinácie PPI s spacerom je porovnateľná s účinnosťou pri použití rozprašovačov.
Vplyv podávacích vehikúl IKS na účinnosť BA terapie
Hlavnou výhodou inhalačnej cesty podávania kortikosteroidov priamo do dýchacieho traktu je efektívnejšia tvorba vysokých koncentrácií liečiva v dýchacom trakte a minimalizácia systémových
tmavé NE. Účinnosť inhalačnej liečby BA priamo závisí od ukladania liečiva v dolných dýchacích cestách. Pľúcna depozícia liečiv pri použití rôznych inhalačných prístrojov sa pohybuje od 4 do 60 % nameranej dávky.
Spomedzi všetkých inhalačných zariadení sú konvenčné PPI najmenej účinné. Je to spôsobené ťažkosťami pri inhalácii a predovšetkým synchronizáciou nádychu a stláčania plechovky. Len 20 – 40 % pacientov dokáže reprodukovať správnu techniku inhalácie pri použití konvenčných PPI. Táto problematika je akútna najmä u starších ľudí, detí, ako aj pri ťažkých formách BA.
Problémy s inhalačnou technikou je možné vyriešiť použitím rozpery alebo iných typov inhalátorov, ktoré nevyžadujú od pacienta presnú koordináciu pohybov pri inhalácii. Tieto zariadenia zahŕňajú DPI (turbuhaler, multidisk atď.) a dychom aktivované PPI (Beclazone Eco Easy Breathing).
Moderné viacdávkové práškové inhalátory (turbuhaler, multidisk) umožňujú zvýšiť pľúcnu depozíciu liečiv približne 2-násobne v porovnaní s PDI. Treba však mať na pamäti, že množstvo pacientov zo subjektívnych alebo objektívnych dôvodov nemôže používať DPI, navyše ich distribúcia je limitovaná vysokými nákladmi.
Dychom aktivované PPI sú v Rusku zastúpené inhalačným zariadením s názvom Easy Breathing. Vo forme takéhoto inhalátora sa vyrába IGCS beklometazóndipropionát (Beclazon Eco Easy breathe). Tento liek neobsahuje freón a nový hydrofluóralkánový hnací plyn pri rozprašovaní vytvára ultrajemný aerosól BDP. Menšie častice aerosólu lepšie prenikajú do spodnej časti
dýchacie cesty - pľúcna depozícia Beclazone Eco je 2-krát vyššia ako u iných prípravkov BDP. To sa odráža v prístupe k dávkovaniu Beclazone Eco: pri prechode na tento liek z iných prípravkov BDP alebo budezonidu sa dávka zníži 2-krát a pri prechode z flutikazónpropionátu zostáva rovnaká.
MDI Ľahké dýchanie eliminuje ťažkosti s inhaláciou: pri otvorení uzáveru inhalátora sa pružina nabije a automaticky uvoľní dávku lieku v momente inhalácie. Nie je potrebné stláčať inhalátor a správne vdychovať, nakoľko sa inhalátor „prispôsobí“ dychu (ak nie je náustok zovretý perami a nie je spustený dych, tak k uvoľneniu lieku nedochádza). Tiež vďaka novému pohonu nie je potrebné pred inhaláciou pretrepávať plechovku.
Pre deti je obzvlášť ťažké koordinovať inhaláciu s tlakom na rozprašovač. Preto je možné Beclazone Eco Easy Breathing použiť aj v pediatrickej praxi.
Dôležitý detail: Beclazone Eco Easy Breathing je vybavený optimalizátorom - kompaktným spacerom, ktorý má dodatočný preventívny účinok na NE a zlepšuje kvalitu liečby.
Globálna stratégia liečby a prevencie bronchiálnej astmy. Revízia 2002 / Per. z angličtiny. vyd. Chuchuchalina A.G. M., 2002. Emelyanov A.V., Shevelev S.E., Amosov V.I. et al Terapeutické možnosti inhalačných glukokortikoidov pri bronchiálnej astme // Ter. archív. 1999. č. 8. S. 37-40. Tsoi A.N. Farmakokinetické parametre moderných inhalačných glukokortikosteroidov // Pulmonológia. 1999. č. 2. S. 73-79.
Chuchalin A.G. Bronchiálna astma. M., 1997. T. 2. S. 213-269.
IGCS je hlavnou skupinou liekov na liečbu bronchiálnej astmy. Nasleduje klasifikácia inhalačných glukokortikosteroidov v závislosti od chemickej štruktúry:
Nehalogénované: budezonid (Pulmicort, Benacort), ciklesonid (Alvesco)
Chlórované: beklometazón dipropionát (Becotide, Beclodjet, Clenil, Beclazone Eco, Beclazone Eco Easy Breath), mometazón furoát (Asmonex)
Fluorované: flunisolid (Ingacort), triamcenolón acetonidazmocort, flutikazón propionát (Flixotid)
Glukokortikosteroidy na systémové použitie
Systémové glukokortikosteroidy alebo systémové prednizolónové glukokortikosteroidy (SGCS) sa môžu použiť intravenózne v malých dávkach pri exacerbácii astmy, perorálne v krátkych kúrach alebo dlhodobo. Oveľa menej často sa používa intravenózne podanie veľkých dávok SGCS (pulzová terapia).
Antileukotriénové lieky
V súčasnosti sú známi títo antagonisti leukotriénov: zafirlukast (Acolat) montelukast (singulár) pranlukast
Lieky tejto skupiny rýchlo eliminujú bazálny tonus dýchacieho traktu, vytvorený leukotriénmi v dôsledku chronickej aktivácie enzýmového systému 5-lipoxygenázy. Vďaka tomu je táto skupina liečiv široko používaná pri aspirínovej bronchiálnej astme, v patogenéze ktorej je zvýšená aktivácia 5-lipoxygenázového systému a zvýšená citlivosť receptorov na leukotriény. Antagonisty leukotriénov sú obzvlášť účinné pri tejto forme astmy, ktorá sa často ťažko lieči.
Zafirlukast významne zlepšuje FEV1, PEF a zmiernenie symptómov, keď sa pridá k inhalačným kortikosteroidom v porovnaní s placebom.
Použitie montelukastu v kombinácii s inhalačnými kortikosteroidmi a dlhodobo pôsobiacimi β2-agonistami, najmä v prítomnosti alergickej rinitídy, vám umožňuje rýchlo zlepšiť kontrolu ochorenia, znížiť dávku inhalačných kortikosteroidov
dlhodobo pôsobiace β2-agonisty
Dlhodobo pôsobiace β2-agonisty v súčasnosti zahŕňajú: formoterol (Oxis, Foradil) salmeterol (Serevent) indakaterol
dlhodobo pôsobiace metylxantíny - teofylín (teopec, tetard)
Úľava od záchvatov
krátkodobo pôsobiace β2-agonisty
Spektrum krátkodobo pôsobiacich β2-agonistov predstavujú tieto lieky: fenoterol (berotec) salbutamol (ventolin)
terbutalín (bricanil)
Anticholinergné lieky
- ipratropium bromid (atrovent)
Krátkodobo pôsobiace metylxantíny
Eufillin v / v
Systémový GCS
Vstupenka 29
9. Gastroezofageálna refluxná choroba. Definícia. Klasifikácia. Extraezofageálne a pažerákové prejavy. Diagnostika.
GERD (gastroezofageálny reflux) je jedným z najčastejších chronických ochorení horného tráviaceho systému v dôsledku gastroezofageálneho refluxu. Reflux je retrográdny reflux obsahu žalúdka a dvanástnika do pažeráka. Žalúdočná šťava, enzýmy poškodzujú jeho sliznicu, niekedy aj nadložné orgány (priedušnica, priedušky, hltan, hrtan).
Najčastejšími príčinami GERD sú: znížený tonus dolného pažerákového zvierača; zvýšený tlak v brušnej dutine (počas tehotenstva, obezita, ascites); diafragmatická hernia; prejedanie sa alebo unáhlené jedenie, v dôsledku čoho sa prehltne veľké množstvo vzduchu; peptický vred žalúdka a dvanástnika; jesť potraviny, ktoré sa dlhšie trávia a v dôsledku toho zostávajú v žalúdku.
Existujú dva typy GERD: neerozívna refluxná choroba a erozívna ezofagitída.
Neerozívna refluxná choroba je ochorenie spôsobené častými epizódami refluxu žalúdočného obsahu do pažeráka, avšak gastroskopia (EGD) nepreukáže žiadne zmeny na sliznici pažeráka. To znamená, že pacient má 3 mesiace len príznaky v podobe pálenia záhy, no výrazné zmeny na stene pažeráka ešte nenastali.
Erozívna ezofagitída - pri tomto variante sa do pažeráka hádže aj obsah žalúdka, tu však už pri EGD dochádza k erozívnemu alebo ulceróznemu poškodeniu sliznice pažeráka, zisťujú sa mukózne defekty, obrazne ich možno znázorniť ako odreniny.
Na druhej strane je erozívna ezofagitída rozdelená do nasledujúcich štádií:
Stupeň A: Jedna alebo viacero mukóznych lézií pažeráka nepresahujúcich 5 mm a zahŕňajúcich nie viac ako jeden záhyb sliznice.
Stupeň B: Jedna alebo viac lézií sliznice pažeráka väčších ako 5 mm a zahŕňajúcich nie viac ako jeden záhyb.
Stupeň C: Jedna alebo viac lézií sliznice pažeráka zahŕňajúce viac ako jeden záhyb, ale nie viac ako 75 % obvodu pažeráka.
Štádium D: poškodenie sliznice pažeráka zahŕňajúce viac ako 75 % obvodu pažeráka.
Príznaky GERD
Pálenie záhy je pocit pálenia za hrudnou kosťou, ktorý sa objavuje 1-1,5 hodiny po jedle alebo v noci. Pálenie môže stúpať do epigastrickej oblasti, dávať na krk a do medzilopatkovej oblasti. Nepohodlie sa môže zvýšiť po cvičení, prejedaní, pití sýtených nápojov, silnej kávy. Grganie je jav spôsobený tokom obsahu žalúdka cez dolný pažerákový zvierač priamo do pažeráka a následne do ústnej dutiny. V dôsledku grgania sa v ústach objaví kyslá chuť. Belching sa najčastejšie objavuje vo vodorovnej polohe, záklony trupu. Bolesť a pocit ťažkosti pri prehĺtaní jedla. Tieto príznaky sa často objavujú s rozvojom komplikácií ochorenia (zúženie alebo opuch pažeráka) a sú spôsobené prítomnosťou pretrvávajúceho zápalu v poškodenej sliznici pažeráka. Ezofageálne vracanie je znakom GERD, ktorý sa objavuje aj s rozvojom komplikácií. Zvratky sú nestrávené jedlo zjedené krátko pred začiatkom zvracania. Škytavka je príznakom choroby, ktorej rozvoj je spôsobený podráždením bránicového nervu, čo spôsobuje časté kontrakcie bránice.
GERD sa vyznačuje nárastom vyššie opísaných symptómov pažeráka v horizontálnej polohe tela, s predklonom a fyzickou námahou. Tieto prejavy možno zmierniť užívaním zásaditých minerálnych vôd alebo mlieka. U niektorých pacientov sa pozorujú aj extraezofageálne symptómy ochorenia. Pacienti môžu pociťovať bolesť za hrudnou kosťou, čo možno považovať za príznaky srdcového ochorenia (akútny koronárny syndróm). Keď sa obsah žalúdka dostane do hrtana, najmä v noci, pacienti začnú byť rušení suchým kašľom, bolesťami hrdla a chrapotom. Môže dôjsť k vrhaniu obsahu žalúdka do priedušnice a priedušiek, čo vedie k rozvoju obštrukčnej bronchitídy a aspiračnej pneumónie. Známky gastroezofageálneho refluxu možno pozorovať aj u absolútne zdravých ľudí, v tomto prípade reflux nespôsobuje vývoj patologických zmien na sliznici pažeráka a iných orgánov.
Diagnóza GERD
Na objasnenie diagnózy sa vykonávajú nasledujúce štúdie: Denné intraezofageálne monitorovanie pH je hlavnou výskumnou metódou, ktorá potvrdzuje GERD u pacienta. Táto štúdia určuje počet a trvanie refluxov za deň, ako aj dĺžku času, počas ktorého hladina pH klesne pod 4. Test inhibítora protónovej pumpy. Pacientovi je predpísaný liek zo skupiny inhibítorov protónovej pumpy (omez, nexium) v štandardnej dávke na 2 týždne. Účinnosť terapie je potvrdením choroby. Okrem týchto diagnostických metód môžu byť pacientovi predpísané ďalšie štúdie. Zvyčajne sú potrebné na posúdenie stavu pažeráka a iných orgánov tráviaceho systému, identifikáciu sprievodných ochorení a tiež na vylúčenie ochorení s podobným klinickým obrazom: FEGDS (fibroesophagogastroduodenoscopy) s ureázovým testom; chromendoskopia pažeráka; röntgenové štúdie pažeráka a žalúdka s použitím kontrastu; EKG a 24-hodinové monitorovanie EKG, ultrazvukové vyšetrenie brušných orgánov.
Liečba GERD
Po prvé, pacient musí zmeniť svoj životný štýl, a to vzdať sa takého zlého zvyku, ako je fajčenie a pitie alkoholických nápojov. Tieto faktory prispievajú k výskytu refluxu. Obézni ľudia potrebujú normalizovať telesnú hmotnosť pomocou špeciálne vybranej stravy a súboru fyzických cvičení. Dodržiavanie diéty a diéty. Jedlo by sa malo užívať v malých porciách 5-6 krát denne, vyhnúť sa prejedaniu. Po jedle sa odporúča niekoľko hodín vyhnúť sa fyzickej námahe a horizontálnej polohe tela. Zo stravy by sa mala vylúčiť silná káva a čaj, sýtené nápoje, čokoláda, citrusové plody, korenené jedlá a koreniny, ako aj potraviny podporujúce tvorbu plynov (strukoviny, kapusta, čerstvý čierny chlieb). Lieková terapia je zameraná na zastavenie príznakov ochorenia a prevenciu komplikácií. Pacientom sú predpísané inhibítory protónovej pumpy (oméz, nexium), blokátory H2-histamínových receptorov (ranitidín, famotidín). Pri refluxe žlče je predpísaná kyselina ursodeoxycholová (ursofalk) a prokinetika (trimedat). Príležitostne je možné použiť antacidá (almagel, phosphalugel, gaviscon), aby ste sa zbavili pálenia záhy.
Pri astme sa používajú inhalačné glukokortikosteroidy, ktoré nemajú väčšinu vedľajších účinkov systémových steroidov. Keď sú inhalačné kortikosteroidy neúčinné, pridávajú sa glukokortikosteroidy na systémové použitie. IGCS je hlavnou skupinou liekov na liečbu bronchiálnej astmy.
Klasifikácia inhalačné glukokortikosteroidy v závislosti od chemickej štruktúry:
Nehalogénovaný
Budezonid (Pulmicort, Benacort)
Cyclesonid (Alvesco)
Chlórované
Beklometazóndipropionát (Becotide, Beclodjet, Clenil, Beclazone Eco, Beclazone Eco Easy Breath)
Mometazón furoát (Asmonex)
Fluórovaný
Flunisolid (Ingacort)
Triamcenolón acetonid
Azmocourt
Flutikazón propionát (Flixotid)
Protizápalový účinok IKS je spojený s potlačením aktivity zápalových buniek, znížením produkcie cytokínov, zásahom do metabolizmu kyseliny arachidónovej a syntézy prostaglandínov a leukotriénov, znížením permeability mikrovaskulatúrnych ciev, prevencia priamej migrácie a aktivácie zápalových buniek a zvýšenie citlivosti β-receptorov hladkého svalstva. Inhalačné kortikosteroidy tiež zvyšujú syntézu protizápalového proteínu lipokortín-1, inhibíciou interleukínu-5, zvyšujú apoptózu eozinofilov, čím znižujú ich počet a vedú k stabilizácii bunkových membrán. Na rozdiel od systémových glukokortikosteroidov sú glukokortikosteroidy lipofilné, majú krátky polčas rozpadu, rýchlo sa inaktivujú a majú lokálny (topický) účinok, vďaka čomu majú minimálne systémové prejavy. Najdôležitejšou vlastnosťou je lipofilita, vďaka ktorej sa IKS hromadia v dýchacom trakte, spomaľuje sa ich uvoľňovanie z tkanív a zvyšuje sa ich afinita ku glukokortikoidnému receptoru. Pľúcna biologická dostupnosť IKS závisí od percenta liečiva vstupujúceho do pľúc (ktoré závisí od typu použitého inhalátora a správnej techniky inhalácie), prítomnosti alebo neprítomnosti nosiča (najlepšie výsledky majú inhalátory, ktoré neobsahujú freón). ) a absorpciu liečiva v dýchacom trakte.
Donedávna bol dominantným konceptom inhalačných kortikosteroidov koncept stupňovitého prístupu, čo znamená, že pri ťažších formách ochorenia sa predpisujú vyššie dávky inhalačných kortikosteroidov. Ekvivalentné dávky ICS (mcg):
Medzinárodný názov Nízka dávka Stredná dávka Vysoká dávka
Beklometazóndipropionát 200-500 500-1000 1000
Budezonid 200-400 400-800 800
Flunisolid 500-1000 1000-2000 2000
Flutikazón propionát 100-250 250-500 500
Triamzinolón acetonid 400-1000 1000-2000 2000
Základom terapie na dlhodobú kontrolu zápalového procesu sú IKS, ktoré sa používajú pri perzistujúcej bronchiálnej astme akejkoľvek závažnosti a dodnes zostávajú prvolíniou liečby bronchiálnej astmy. Podľa koncepcie postupného prístupu: "Čím vyššia je závažnosť priebehu astmy, tým väčšie dávky inhalačných steroidov by sa mali použiť." Viaceré štúdie ukázali, že pacienti, ktorí začali liečbu IKS do 2 rokov od nástupu ochorenia, preukázali významný prínos v zlepšení kontroly symptómov astmy v porovnaní s tými, ktorí s takouto liečbou začali po 5 a viac rokoch.
Kombinácie IKS a dlhodobo pôsobiacich β2-adrenergných agonistov
Symbicort Turbuhaler
Existujú fixné kombinácie inhalačných kortikosteroidov a prolongovaných β2-adrenergných agonistov, ktoré kombinujú základnú terapeutickú látku a symptomatickú látku. Fixné kombinácie sú podľa globálnej stratégie GINA najúčinnejším prostriedkom základnej terapie bronchiálnej astmy, keďže umožňujú zmierniť záchvat a zároveň sú terapeutickým prostriedkom. Najpopulárnejšie sú dve takéto pevné kombinácie:
salmeterol + flutikazón (Seretide 25/50, 25/125 a 25/250 mcg/dávka, Seretide Multidisk 50/100, 50/250 a 50/500 mcg/dávka)
formoterol + budezonid (Symbicort Turbuhaler 4,5/80 a 4,5/160 mcg/dávka)
Seretide. "Multidisc"
Seretide obsahuje salmeterol v dávke 25 mcg/dávka v aerosólovom inhalátore s odmeranými dávkami a 50 mcg/dávka v prístroji Multidisk. Maximálna povolená denná dávka salmeterolu je 100 mcg, to znamená, že maximálna frekvencia použitia Seretide je 2 vdychy 2-krát pre inhalátor s odmeranou dávkou a 1 nádych 2-krát pre zariadenie Multidisk. To dáva Symbicortu výhodu v prípade, že je potrebné zvýšiť dávku IKS. Symbicort obsahuje formoterol, ktorého maximálna prípustná denná dávka je 24 mcg, čo umožňuje inhalovať Symbicort až 8-krát denne. Štúdia SMART identifikovala riziko spojené s užívaním salmeterolu v porovnaní s placebom. Okrem toho je nespornou výhodou formoterolu to, že začína pôsobiť ihneď po vdýchnutí, a nie po 2 hodinách, ako salmeterol.
Glukokortikoidy sú steroidné hormóny syntetizované kôrou nadobličiek. Prírodné glukokortikoidy a ich syntetické analógy sa používajú v medicíne pri nedostatočnosti nadobličiek. Okrem toho sa pri niektorých ochoreniach využívajú protizápalové, imunosupresívne, antialergické, protišokové a iné vlastnosti týchto liekov.
Začiatok užívania glukokortikoidov ako liekov (liekov) sa vzťahuje na 40. roky. XX storočia. Späť na konci 30. rokov. minulého storočia sa ukázalo, že v kôre nadobličiek sa tvoria hormonálne zlúčeniny steroidnej povahy. V roku 1937 bol z kôry nadobličiek izolovaný mineralokortikoid deoxykortikosterón, v 40. rokoch. - glukokortikoidy kortizón a hydrokortizón. Široká škála farmakologických účinkov hydrokortizónu a kortizónu predurčila možnosť ich použitia ako liečiv. Čoskoro sa uskutočnila ich syntéza.
Hlavným a najaktívnejším glukokortikoidom tvoreným v ľudskom tele je hydrokortizón (kortizol), ďalšie, menej aktívne, sú kortizón, kortikosterón, 11-deoxykortizol, 11-dehydrokortikosterón.
Produkcia hormónov nadobličiek je pod kontrolou centrálneho nervového systému a úzko súvisí s funkciou hypofýzy. Adrenokortikotropný hormón hypofýzy (ACTH, kortikotropín) je fyziologický stimulant kôry nadobličiek. Kortikotropín zvyšuje tvorbu a uvoľňovanie glukokortikoidov. Tie zase ovplyvňujú hypofýzu, inhibujú produkciu kortikotropínu a tým znižujú ďalšiu stimuláciu nadobličiek (princípom negatívnej spätnej väzby). Dlhodobé podávanie glukokortikoidov (kortizón a jeho analógy) do organizmu môže viesť k inhibícii a atrofii kôry nadobličiek, ako aj k inhibícii tvorby nielen ACTH, ale aj gonadotropných a štítnu žľazu stimulujúcich hormónov hypofýzy.
Kortizón a hydrokortizón našli praktické využitie ako liečivá z prírodných glukokortikoidov. Kortizón však s väčšou pravdepodobnosťou než iné glukokortikoidy spôsobuje vedľajšie účinky a vzhľadom na príchod účinnejších a bezpečnejších liekov sa v súčasnosti používa len v obmedzenej miere. V lekárskej praxi sa používa prírodný hydrokortizón alebo jeho estery (hydrokortizón acetát a hydrokortizón hemisukcinát).
Bol syntetizovaný celý rad syntetických glukokortikoidov, medzi ktoré patria nefluórované (prednizón, prednizolón, metylprednizolón) a fluórované (dexametazón, betametazón, triamcinolón, flumetazón atď.) glukokortikoidy. Tieto zlúčeniny majú tendenciu byť aktívnejšie ako prírodné glukokortikoidy a pôsobia pri nižších dávkach. Účinok syntetických steroidov je podobný účinku prírodných kortikosteroidov, majú však iný pomer glukokortikoidnej a mineralokortikoidnej aktivity. Fluórované deriváty majú priaznivejší pomer medzi glukokortikoidnou/protizápalovou a mineralokortikoidnou aktivitou. Protizápalová aktivita dexametazónu (v porovnaní s hydrokortizónom) je teda 30-krát vyššia, betametazónu - 25-40-krát, triamcinolónu - 5-krát, pričom vplyv na metabolizmus voda-soľ je minimálny. Fluórované deriváty sa vyznačujú nielen vysokou účinnosťou, ale aj nízkou absorpciou pri lokálnej aplikácii, t.j. menšia pravdepodobnosť vzniku systémových vedľajších účinkov.
Mechanizmus účinku glukokortikoidov na molekulárnej úrovni nie je úplne objasnený. Predpokladá sa, že účinok glukokortikoidov na cieľové bunky sa uskutočňuje hlavne na úrovni regulácie génovej transkripcie. Je sprostredkovaná interakciou glukokortikoidov so špecifickými intracelulárnymi glukokortikoidnými receptormi (alfa izoforma). Tieto jadrové receptory sú schopné viazať sa na DNA a patria do rodiny regulátorov transkripcie citlivých na ligand. Glukokortikoidné receptory sa nachádzajú takmer vo všetkých bunkách. V rôznych bunkách sa však počet receptorov líši, môžu sa líšiť aj molekulovou hmotnosťou, hormonálnou afinitou a inými fyzikálno-chemickými vlastnosťami. V neprítomnosti hormónu sú intracelulárne receptory, ktoré sú cytosolickými proteínmi, neaktívne a sú súčasťou heterokomplexov, medzi ktoré patria aj proteíny tepelného šoku (proteín tepelného šoku, Hsp90 a Hsp70), imunofilín s molekulovou hmotnosťou 56 000 atď. šokové proteíny pomáhajú udržiavať optimálnu konformáciu domény receptora viažuceho hormóny a poskytujú vysokú afinitu receptora pre hormón.
Po preniknutí cez membránu do bunky sa glukokortikoidy viažu na receptory, čo vedie k aktivácii komplexu. V tomto prípade dochádza k disociácii oligomérneho proteínového komplexu – k uvoľneniu proteínov tepelného šoku (Hsp90 a Hsp70) a imunofilínu. Výsledkom je, že receptorový proteín obsiahnutý v komplexe ako monomér získava schopnosť dimerizovať. Následne sú výsledné komplexy „glukokortikoid + receptor“ transportované do jadra, kde interagujú s oblasťami DNA umiestnenými v promótorovom fragmente génu odpovedajúceho na steroidy – tzv. glukokortikoidné responzívne prvky (GRE) a regulujú (aktivujú alebo potláčajú) proces transkripcie určitých génov (genomický efekt). To vedie k stimulácii alebo potlačeniu tvorby mRNA a zmenám v syntéze rôznych regulačných proteínov a enzýmov, ktoré sprostredkúvajú bunkové účinky.
Nedávne štúdie ukazujú, že receptory GC interagujú okrem GRE aj s rôznymi transkripčnými faktormi, ako je proteín aktivujúci transkripciu (AP-1), jadrový faktor kappa B (NF-kB) atď. Ukázalo sa, že jadrové faktory AP- 1 a NF-kB sú regulátory niekoľkých génov zapojených do imunitnej odpovede a zápalu, vrátane génov pre cytokíny, adhézne molekuly, proteinázy a iné.
Okrem toho bol nedávno objavený ďalší mechanizmus účinku glukokortikoidov spojený s účinkom na transkripčnú aktiváciu cytoplazmatického inhibítora NF-kB, IkBa.
Množstvo účinkov glukokortikoidov (napríklad rýchla inhibícia sekrécie ACTH glukokortikoidmi) sa však vyvíja veľmi rýchlo a nemožno ich vysvetliť génovou expresiou (tzv. extragenomické účinky glukokortikoidov). Takéto vlastnosti môžu byť sprostredkované netranskripčnými mechanizmami alebo interakciou s glukokortikoidnými receptormi na plazmatickej membráne nachádzajúcej sa v niektorých bunkách. Tiež sa predpokladá, že účinky glukokortikoidov sa môžu realizovať na rôznych úrovniach v závislosti od dávky. Napríklad pri nízkych koncentráciách glukokortikoidov (>10 -12 mol/l) sa prejavujú genómové účinky (ich vývoj si vyžaduje viac ako 30 minút), pri vysokých koncentráciách sú extragenomické.
Glukortikoidy spôsobujú veľa účinkov, tk. ovplyvňujú väčšinu buniek v tele.
Majú protizápalové, desenzibilizačné, antialergické a imunosupresívne účinky, protišokové a antitoxické vlastnosti.
Protizápalový účinok glukokortikoidov je spôsobený mnohými faktormi, z ktorých hlavným je potlačenie aktivity fosfolipázy A2. Glukokortikoidy zároveň pôsobia nepriamo: zvyšujú expresiu génov kódujúcich syntézu lipokortínov (anexínov), vyvolávajú tvorbu týchto proteínov, z ktorých jeden, lipomodulín, inhibuje aktivitu fosfolipázy A2. Inhibícia tohto enzýmu vedie k potlačeniu uvoľňovania kyseliny arachidónovej a inhibícii tvorby množstva zápalových mediátorov - prostaglandínov, leukotriénov, tromboxánu, faktora aktivujúceho krvné doštičky atď. Okrem toho glukokortikoidy znižujú expresiu génu kódujúceho syntéza COX-2, ktorá ďalej blokuje tvorbu prozápalových prostaglandínov.
Okrem toho glukokortikoidy zlepšujú mikrocirkuláciu v ohnisku zápalu, spôsobujú kapilárnu vazokonstrikciu a znižujú exsudáciu tekutín. Glukokortikoidy stabilizujú bunkové membrány, vr. membrány lyzozómov, ktoré bránia uvoľňovaniu lyzozomálnych enzýmov a tým znižujú ich koncentráciu v mieste zápalu.
Glukokortikoidy teda ovplyvňujú alteratívnu a exsudatívnu fázu zápalu a zabraňujú šíreniu zápalového procesu.
Obmedzenie migrácie monocytov do ohniska zápalu a inhibícia proliferácie fibroblastov určuje antiproliferatívny účinok. Glukokortikoidy inhibujú tvorbu mukopolysacharidov, čím obmedzujú väzbu vody a plazmatických bielkovín v ohnisku reumatického zápalu. Inhibujú aktivitu kolagenázy, čím zabraňujú deštrukcii chrupaviek a kostí pri reumatoidnej artritíde.
Antialergický účinok sa vyvíja v dôsledku zníženia syntézy a sekrécie mediátorov alergie, inhibície uvoľňovania histamínu a iných biologicky aktívnych látok zo senzibilizovaných žírnych buniek a bazofilov, zníženia počtu cirkulujúcich bazofilov, potlačenia proliferácie lymfoidných a spojivových tkanív, zníženie počtu T- a B-lymfocytov, mastocytov, zníženie citlivosti efektorových buniek na mediátory alergie, inhibícia tvorby protilátok, zmeny v imunitnej odpovedi organizmu.
Charakteristickým znakom glukokortikoidov je ich imunosupresívna aktivita. Na rozdiel od cytostatík, imunosupresívne vlastnosti glukokortikoidov nie sú spojené s mitostatickým účinkom, ale sú výsledkom potlačenia rôznych štádií imunitnej odpovede: inhibícia migrácie kmeňových buniek kostnej drene a B-lymfocytov, potlačenie aktivity T - a B-lymfocyty, ako aj inhibíciu uvoľňovania cytokínov (IL-1, IL-2, interferón-gama) z leukocytov a makrofágov. Okrem toho glukokortikoidy znižujú tvorbu a zvyšujú rozklad zložiek komplementového systému, blokujú Fc receptory imunoglobulínov a potláčajú funkcie leukocytov a makrofágov.
Protišokový a antitoxický účinok glukokortikoidov je spojený so zvýšením krvného tlaku (v dôsledku zvýšenia množstva cirkulujúcich katecholamínov, obnovením citlivosti adrenoreceptorov na katecholamíny a vazokonstrikciou), aktiváciou pečeňových enzýmov zapojených do metabolizmu endo- a xenobiotiká.
Glukokortikoidy majú výrazný vplyv na všetky typy metabolizmu: sacharidy, bielkoviny, tuky a minerály. Zo strany metabolizmus sacharidov prejavuje sa to tým, že stimulujú glukoneogenézu v pečeni, zvyšujú obsah glukózy v krvi (je možná glukozúria) a prispievajú k akumulácii glykogénu v pečeni. Účinok na metabolizmus bielkovín sa prejavuje inhibíciou syntézy bielkovín a zrýchlením katabolizmu bielkovín, najmä v koži, vo svalovom a kostnom tkanive. Prejavuje sa to svalovou slabosťou, atrofiou kože a svalov a pomalším hojením rán. Tieto lieky spôsobujú redistribúciu tuku: zvyšujú lipolýzu v tkanivách končatín, prispievajú k hromadeniu tuku najmä v oblasti tváre (mesiaca), ramenného pletenca a brucha.
Glukokortikoidy majú mineralokortikoidnú aktivitu: zadržiavajú sodík a vodu v tele zvýšením reabsorpcie v obličkových tubuloch a stimulujú vylučovanie draslíka. Tieto účinky sú typickejšie pre prírodné glukokortikoidy (kortizón, hydrokortizón), v menšej miere pre polosyntetické (prednizón, prednizolón, metylprednizolón). Prevažuje mineralokortikoidná aktivita fludrokortizónu. Fluórované glukokortikoidy (triamcinolón, dexametazón, betametazón) nemajú prakticky žiadnu mineralokortikoidnú aktivitu.
Glukokortikoidy znižujú vstrebávanie vápnika v čreve, podporujú jeho uvoľňovanie z kostí a zvyšujú vylučovanie vápnika obličkami, čo má za následok rozvoj hypokalciémie, hyperkalciúrie, glukokortikoidnej osteoporózy.
Po užití jednej dávky glukokortikoidov sa zaznamenajú zmeny v krvi: zníženie počtu lymfocytov, monocytov, eozinofilov, bazofilov v periférnej krvi so súčasným rozvojom neutrofilnej leukocytózy, zvýšenie obsahu erytrocytov.
Pri dlhodobom používaní glukokortikoidy potláčajú funkciu hypotalamus-hypofýza-nadobličky.
Glukokortikoidy sa líšia aktivitou, farmakokinetickými parametrami (stupeň absorpcie, T 1/2 atď.), spôsobmi aplikácie.
Systémové glukokortikoidy možno rozdeliť do niekoľkých skupín.
Podľa pôvodu sa delia na:
Prírodné (hydrokortizón, kortizón);
Syntetické (prednizolón, metylprednizolón, prednizón, triamcinolón, dexametazón, betametazón).
Podľa dĺžky účinku možno glukokortikoidy na systémové použitie rozdeliť do troch skupín (v zátvorkách biologický (z tkanív) polčas rozpadu (T 1/2 biol.):
Krátkodobo pôsobiace glukokortikoidy (T 1/2 biol. - 8-12 hod.): hydrokortizón, kortizón;
Glukokortikoidy so stredným trvaním účinku (T 1/2 biol. - 18-36 hod.): prednizolón, prednizón, metylprednizolón;
Dlhodobo pôsobiace glukokortikoidy (T 1/2 biol. - 36-54 h): triamcinolón, dexametazón, betametazón.
Trvanie účinku glukokortikoidov závisí od spôsobu/miesta podania, rozpustnosti liekovej formy (mazipredón je vo vode rozpustná forma prednizolónu) a podanej dávky. Po perorálnom alebo intravenóznom podaní závisí trvanie účinku od T 1/2 biol., Pri intramuskulárnej injekcii - od rozpustnosti liekovej formy a T 1/2 biol., Po lokálnych injekciách - od rozpustnosti liekovej formy a predstavenie konkrétnej trasy/miesta.
Pri perorálnom podaní sa glukokortikoidy rýchlo a takmer úplne absorbujú z gastrointestinálneho traktu. C max v krvi sa zaznamená po 0,5-1,5 hodine Glukokortikoidy sa v krvi viažu na transkortín (alfa 1-globulín viažuci kortikosteroidy) a albumín a prírodné glukokortikoidy sa viažu na bielkoviny 90-97%, syntetické 40-60 % . Glukokortikoidy dobre prenikajú cez histohematické bariéry, vr. cez BBB, prejsť cez placentu. Horšie prechádzajú cez histohematické bariéry fluórované deriváty (vrátane dexametazónu, betametazónu, triamcinolónu). Glukokortikoidy podliehajú biotransformácii v pečeni s tvorbou neaktívnych metabolitov (glukuronidov alebo sulfátov), ktoré sa vylučujú hlavne obličkami. Prírodné drogy sa metabolizujú rýchlejšie ako syntetické drogy a majú kratší polčas rozpadu.
Moderné glukokortikoidy sú skupinou liečiv široko používaných v klinickej praxi, vr. v reumatológii, pneumológii, endokrinológii, dermatológii, oftalmológii, otorinolaryngológii.
Hlavnými indikáciami na použitie glukokortikoidov sú kolagenóza, reumatizmus, reumatoidná artritída, bronchiálna astma, akútna lymfoblastická a myeloblastická leukémia, infekčná mononukleóza, ekzémy a iné kožné ochorenia, rôzne alergické ochorenia. Na liečbu atopických, autoimunitných ochorení sú základnými patogenetickými agens glukokortikoidy. Glukokortikoidy sa používajú aj pri hemolytickej anémii, glomerulonefritíde, akútna pankreatitída, vírusová hepatitída a respiračné ochorenia (CHOCHP v akútnej fáze, syndróm akútnej respiračnej tiesne atď.). V súvislosti s protišokovým účinkom sa glukokortikoidy predpisujú na prevenciu a liečbu šoku (posttraumatický, chirurgický, toxický, anafylaktický, popáleninový, kardiogénny a pod.).
Imunosupresívny účinok glukokortikoidov umožňuje ich použitie pri transplantácii orgánov a tkanív na potlačenie rejekčnej reakcie, ako aj pri rôznych autoimunitných ochoreniach.
Hlavným princípom liečby glukokortikoidmi je dosiahnuť maximum terapeutický účinok pri minimálnych dávkach. Dávkovací režim sa vyberá prísne individuálne, vo väčšej miere v závislosti od povahy ochorenia, stavu pacienta a odpovede na liečbu, ako od veku alebo telesnej hmotnosti.
Pri predpisovaní glukokortikoidov je potrebné brať do úvahy ich ekvivalentné dávky: podľa protizápalového účinku 5 mg prednizolónu zodpovedá 25 mg kortizónu, 20 mg hydrokortizónu, 4 mg metylprednizolónu, 4 mg triamcinolónu, 0,75 mg dexametazónu, 0,75 mg betametazónu.
Existujú 3 typy liečby glukokortikoidmi: substitučná, supresívna, farmakodynamická.
Náhradná terapia glukokortikoidy sú nevyhnutné pri nedostatočnosti nadobličiek. Pri tomto type terapie sa používajú fyziologické dávky glukokortikoidov, v stresových situáciách (napríklad operácia, úraz, akútne ochorenie) sa dávky zvyšujú 2-5 krát. Pri predpisovaní je potrebné vziať do úvahy denný cirkadiánny rytmus endogénnej sekrécie glukokortikoidov: o 6-8 hodine ráno sa predpisuje väčšina (alebo celá) dávka. Pri chronickej adrenálnej insuficiencii (Addisonova choroba) možno glukokortikoidy užívať počas celého života.
Supresívna terapia glukokortikoidy sa používajú pri adrenogenitálnom syndróme – vrodenej dysfunkcii kôry nadobličiek u detí. Súčasne sa používajú glukokortikoidy vo farmakologických (suprafyziologických) dávkach, čo vedie k potlačeniu sekrécie ACTH hypofýzou a následnému zníženiu zvýšenej sekrécie androgénov nadobličkami. Väčšina (2/3) dávky sa podáva v noci, aby sa zabránilo vrcholu uvoľňovania ACTH, podľa princípu negatívnej spätnej väzby.
Farmakodynamická terapia najčastejšie používané, vr. pri liečbe zápalových a alergických ochorení.
Existuje niekoľko typov farmakodynamickej terapie: intenzívna, limitujúca, dlhodobá.
Intenzívna farmakodynamická liečba: používa sa na akút život ohrozujúce stavy sa glukokortikoidy podávajú intravenózne, začínajúc veľkými dávkami (5 mg / kg - deň); po prekonaní akútneho stavu (1-2 dni) sa glukokortikoidy vysadia okamžite, súčasne.
Obmedzujúca farmakodynamická liečba: predpísané pre subakútne a chronické procesy, vr. zápalové (systémový lupus erythematosus, systémová sklerodermia, polymyalgia rheumatica, ťažká bronchiálna astma, hemolytická anémia, akútna leukémia atď.). Dĺžka liečby je zvyčajne niekoľko mesiacov, glukokortikoidy sa používajú v dávkach presahujúcich fyziologické (2-5 mg / kg / deň), berúc do úvahy cirkadiánny rytmus.
Na zníženie inhibičného účinku glukokortikoidov na systém hypotalamus-hypofýza-nadobličky, rôzne schémy prerušované podávanie glukokortikoidov:
- alternatívna terapia- používajte glukokortikoidy s krátkym / stredným trvaním účinku (prednizolón, metylprednizolón), jedenkrát ráno (asi 8 hodín), každých 48 hodín;
- prerušovaný obvod- glukokortikoidy sa predpisujú v krátkych kurzoch (3-4 dni) so 4-dňovými prestávkami medzi kurzami;
-pulzná terapia- rýchle intravenózne podanie veľkej dávky lieku (najmenej 1 g) - na núdzovú liečbu. Liekom voľby pri pulznej terapii je metylprednizolón (preniká do zapálených tkanív lepšie ako ostatné a spôsobuje menej vedľajších účinkov).
Dlhodobá farmakodynamická liečba: používa sa pri liečbe chronických ochorení. Glukokortikoidy sa predpisujú perorálne, dávky presahujú fyziologické (2,5 - 10 mg / deň), terapia je predpísaná na niekoľko rokov, zrušenie glukokortikoidov pri tomto type terapie sa uskutočňuje veľmi pomaly.
Dexametazón a betametazón sa nepoužívajú na dlhodobú terapiu, keďže pri najsilnejšom a najdlhšom protizápalovom pôsobení v porovnaní s inými glukokortikoidmi spôsobujú aj najvýraznejšie vedľajšie účinky, vr. inhibičný účinok na lymfoidné tkanivo a kortikotropnú funkciu hypofýzy.
Počas liečby je možné prejsť z jedného typu terapie na druhý.
Glukokortikoidy sa používajú perorálne, parenterálne, intraartikulárne a periartikulárne, inhalačne, intranazálne, retro- a parabulbárne, vo forme očných a kvapky do uší, zvonka vo forme mastí, krémov, pleťových vôd atď.
Napríklad kedy reumatické ochorenia glukokortikoidy sa používajú na systémovú, lokálnu alebo lokálnu (intraartikulárne, periartikulárne, externé) terapiu. Pri bronchiálnych obštrukčných ochoreniach majú osobitný význam inhalačné glukokortikoidy.
Glukokortikoidy sú účinné terapeutické činidlá V mnohých prípadoch. Je však potrebné vziať do úvahy, že môžu spôsobiť množstvo vedľajších účinkov, vrátane Itenko-Cushingovho komplexu symptómov (zadržiavanie sodíka a vody v tele s možným výskytom edémov, strata draslíka, zvýšený krvný tlak), hyperglykémia až na diabetes mellitus (steroid mellitus), spomalenie procesov regenerácie tkanív, exacerbácia peptického vredu žalúdka a dvanástnika, ulcerácia tráviaci trakt, perforácia nepoznaného vredu, hemoragická pankreatitída, znížená odolnosť organizmu voči infekciám, hyperkoagulabilita s rizikom trombózy, akné, mesačná tvár, obezita, poruchy menštruačný cyklus a iné.Pri užívaní glukokortikoidov dochádza k zvýšenému vylučovaniu vápnika a osteoporóze (pri dlhšom užívaní glukokortikoidov v dávkach nad 7,5 mg/deň - v ekvivalente prednizolónu - osteoporóza dl. tubulárne kosti). Prevencia steroidnej osteoporózy sa vykonáva prípravkami vápnika a vitamínu D od začiatku užívania glukokortikoidov. Najvýraznejšie zmeny v muskuloskeletálnom systéme sa pozorujú v prvých 6 mesiacoch liečby. Jednou z nebezpečných komplikácií je aseptická nekróza kostí, preto je potrebné upozorniť pacientov na možnosť jej rozvoja a pri objavení sa „nových“ bolestí najmä ramenných, bedrových a kolenných kĺbov je nutné vylúčiť aseptickú kostnú nekrózu. Glukokortikoidy spôsobujú zmeny v krvi: lymfopénia, monocytopénia, eozinopénia, zníženie počtu bazofilov v periférnej krvi, rozvoj neutrofilnej leukocytózy, zvýšenie obsahu červených krviniek. Možné sú aj nervové a duševné poruchy: nespavosť, nepokoj (v niektorých prípadoch s rozvojom psychózy), epileptiformné kŕče, eufória.
Pri dlhodobom používaní glukokortikoidov je potrebné vziať do úvahy pravdepodobnú inhibíciu funkcie kôry nadobličiek (atrofia nie je vylúčená) s potlačením biosyntézy hormónov. Zavedenie kortikotropínu súčasne s glukokortikoidmi zabraňuje atrofii nadobličiek.
Frekvencia a sila vedľajších účinkov spôsobených glukokortikoidmi môže byť vyjadrená v rôznej miere. Vedľajšie účinky sú spravidla prejavom skutočného glukokortikoidného účinku týchto liekov, ale v miere presahujúcej fyziologickú normu. Pri správnom výbere dávky, dodržiavaní potrebných opatrení, neustálom monitorovaní priebehu liečby je možné výrazne znížiť výskyt nežiaducich účinkov.
Aby sa predišlo nežiaducim účinkom spojeným s užívaním glukokortikoidov, malo by sa, najmä keď dlhodobá liečba starostlivo sledovať dynamiku rastu a vývoja u detí, pravidelne vykonávať oftalmologické vyšetrenie (na zistenie glaukómu, šedého zákalu atď.), pravidelne monitorovať funkciu hypotalamo-hypofýza-nadobličkového systému, hladinu glukózy v krvi a moč (najmä u pacientov s cukrovkou melitus), kontrolovať krvný tlak, EKG, elektrolytové zloženie krvi, kontrolovať stav tráviaceho traktu, pohybového aparátu, kontrolovať rozvoj infekčných komplikácií a pod.
Väčšina komplikácií pri liečbe glukokortikoidmi je liečiteľná a zmizne po vysadení lieku. Medzi nezvratné vedľajšie účinky glukokortikoidov patrí spomalenie rastu u detí (vyskytuje sa pri liečbe glukokortikoidmi dlhšie ako 1,5 roka), subkapsulárna katarakta (vzniká v prítomnosti rodinnej predispozície), steroidný diabetes.
Náhle vysadenie glukokortikoidov môže spôsobiť exacerbáciu procesu - abstinenčný syndróm, najmä pri prerušení dlhodobej liečby. V tomto ohľade by liečba mala skončiť postupným znižovaním dávky. Závažnosť abstinenčného syndrómu závisí od stupňa zachovania funkcie kôry nadobličiek. V miernych prípadoch sa abstinenčný syndróm prejavuje horúčkou, myalgiou, artralgiou a malátnosťou. V závažných prípadoch, najmä pri silnom strese, sa môže vyvinúť Addisonova kríza (sprevádzaná vracaním, kolapsom, kŕčmi).
V súvislosti s vedľajšími účinkami sa glukokortikoidy používajú iba vtedy, ak existujú jasné indikácie a pod prísnym lekárskym dohľadom. Kontraindikácie na vymenovanie glukokortikoidov sú relatívne. V núdzových situáciách je jedinou kontraindikáciou pre krátkodobé systémové použitie glukokortikoidov precitlivenosť. V iných prípadoch pri plánovaní dlhodobej liečby je potrebné vziať do úvahy kontraindikácie.
Terapeutické a toxické účinky glukokortikoidov znižujú induktory mikrozomálnych pečeňových enzýmov, zosilňujú estrogény a perorálne kontraceptíva. Digitalisové glykozidy, diuretiká (spôsobujúce nedostatok draslíka), amfotericín B, inhibítory karboanhydrázy zvyšujú pravdepodobnosť arytmií a hypokaliémie. Alkohol a NSAID zvyšujú riziko erozívnych a ulceróznych lézií alebo krvácania v gastrointestinálnom trakte. Imunosupresíva zvyšujú riziko vzniku infekcií. Glukokortikoidy oslabujú hypoglykemickú aktivitu antidiabetík a inzulínu, natriuretiká a diuretiká - diuretiká, antikoagulačné a fibrinolytické - deriváty kumarínu a indandiónu, heparínu, streptokinázy a urokinázy, aktivitu vakcín (v dôsledku poklesu tvorby protilátok), znižujú koncentráciu salicylátov, mexiletínu v krvi. Pri použití prednizolónu a paracetamolu sa zvyšuje riziko hepatotoxicity.
Je známych päť liekov, ktoré potláčajú sekréciu kortikosteroidov kôrou nadobličiek. (inhibítory syntézy a účinku kortikosteroidov): mitotan, metyrapón, aminoglutetimid, ketokonazol, trilostán. Aminoglutetimid, metyrapón a ketokonazol inhibujú syntézu steroidných hormónov v dôsledku inhibície hydroxyláz (izoenzýmy cytochrómu P450), ktoré sa podieľajú na biosyntéze. Všetky tri lieky majú špecifickosť, tk. pôsobia na rôzne hydroxylázy. Tieto lieky môžu spôsobiť akútnu adrenálnu insuficienciu, preto by sa mali používať v presne stanovených dávkach a pri starostlivom monitorovaní stavu hypotalamo-hypofýzno-nadobličkového systému pacienta.
Aminoglutetimid inhibuje 20,22-desmolázu, ktorá katalyzuje počiatočné (limitné) štádium steroidogenézy – premenu cholesterolu na pregnenolón. V dôsledku toho je produkcia všetkých steroidných hormónov narušená. Okrem toho aminoglutetimid inhibuje 11-beta-hydroxylázu, ako aj aromatázu. Aminoglutetimid sa používa na liečbu Cushingovho syndrómu spôsobeného neregulovaným nadmerným vylučovaním kortizolu nádormi kôry nadobličiek alebo ektopickou produkciou ACTH. Schopnosť aminoglutetimidu inhibovať aromatázu sa využíva pri liečbe hormonálne závislých nádorov, ako je rakovina prostaty, rakovina prsníka.
Ketokonazol sa používa hlavne ako antimykotikum. Vo vyšších dávkach však inhibuje viaceré enzýmy cytochrómu P450 podieľajúce sa na steroidogenéze, vrátane. 17-alfa-hydroxylázu, ako aj 20,22-desmolázu, a tým blokuje steroidogenézu vo všetkých tkanivách. Podľa niektorých údajov je ketokonazol najúčinnejším inhibítorom steroidogenézy pri Cushingovej chorobe. Uskutočniteľnosť použitia ketokonazolu v prípade nadmernej produkcie steroidných hormónov si však vyžaduje ďalšie štúdium.
Aminoglutetimid, ketokonazol a metyrapón sa používajú na diagnostiku a liečbu adrenálnej hyperplázie.
Komu antagonisty glukokortikoidných receptorov sa týka mifepristonu. Mifepriston je antagonista progesterónových receptorov, vo veľkých dávkach blokuje glukokortikoidné receptory, zabraňuje inhibícii systému hypotalamus-hypofýza-nadobličky (mechanizmom negatívnej spätnej väzby) a vedie k sekundárnemu zvýšeniu sekrécie ACTH a kortizolu.
Jednou z najdôležitejších oblastí klinickej aplikácie glukokortikoidov je patológia. rôzne oddelenia dýchacieho traktu.
Indikácie na vymenovanie systémové glukokortikoidy pri respiračných ochoreniach sú to bronchiálna astma, CHOCHP v akútnej fáze, ťažký zápal pľúc, intersticiálna choroba pľúc, syndróm akútnej respiračnej tiesne.
Potom, čo boli koncom 40. rokov syntetizované systémové glukokortikoidy (perorálne a injekčné formy), sa okamžite začali používať na liečbu ťažkej bronchiálnej astmy. Napriek dobrému terapeutickému účinku bolo použitie glukokortikoidov pri bronchiálnej astme obmedzené na rozvoj komplikácií - steroidná vaskulitída, systémová osteoporóza, diabetes mellitus (steroidný diabetes). Lokálne formy glukokortikoidov sa začali v klinickej praxi používať až o niečo neskôr - v 70. rokoch. XX storočia. Publikácia o úspešnom použití prvého lokálneho glukokortikoidu, beklometazónu (beklometazóndipropionátu), na liečbu alergickej rinitídy sa datuje do roku 1971. V roku 1972 sa objavila správa o použití lokálnej formy beklometazónu na liečbu bronchiálnej astmy .
Inhalačné glukokortikoidy sú základnými liekmi v liečbe všetkých patogenetických variant perzistujúcej bronchiálnej astmy, používajú sa pri stredne ťažkej a ťažkej CHOCHP (so spirograficky potvrdenou odpoveďou na liečbu).
Inhalačné glukokortikoidy zahŕňajú beklometazón, budezonid, flutikazón, mometazón, triamcinolón. Inhalačné glukokortikoidy sa od systémových glukokortikoidov líšia farmakologickými vlastnosťami: vysoká afinita ku GC receptorom (pôsobia v minimálnych dávkach), silný lokálny protizápalový účinok, nízka systémová biologická dostupnosť (perorálna, pľúcna), rýchla inaktivácia, krátky T 1/2 z krvi. Inhalačné glukokortikoidy inhibujú všetky fázy zápalu v prieduškách a znižujú ich zvýšenú reaktivitu. Veľmi dôležitá je ich schopnosť znižovať bronchiálnu sekréciu (znižovať objem tracheobronchiálnej sekrécie) a potenciovať pôsobenie beta 2-adrenergných agonistov. Použitie inhalačných foriem glukokortikoidov môže znížiť potrebu tabletovaných glukokortikoidov. Dôležitou charakteristikou inhalačných glukokortikoidov je terapeutický index – pomer lokálneho protizápalového účinku a systémového účinku. Z inhalačných glukokortikoidov má najpriaznivejší terapeutický index budezonid.
Jedným z faktorov, ktoré určujú účinnosť a bezpečnosť inhalačných glukokortikoidov, sú systémy ich dodávania do dýchacieho traktu. V súčasnosti sa na tento účel používajú dávkovacie a práškové inhalátory (turbuhaler atď.), Nebulizéry.
O správna voľba systémy a techniky inhalácie systémové vedľajšie účinky inhalačných glukokortikoidov sú nevýznamné v dôsledku nízkej biologickej dostupnosti a rýchlej metabolickej aktivácie týchto liečiv v pečeni. Treba mať na pamäti, že všetky existujúce inhalačné glukokortikoidy sa do určitej miery vstrebávajú v pľúcach. Miestne vedľajšie účinky inhalačných glukokortikoidov, najmä pri dlhodobom používaní, sú výskyt orofaryngeálnej kandidózy (u 5-25% pacientov), menej často - kandidóza pažeráka, dysfónia (u 30-58% pacientov), kašeľ.
Ukázalo sa, že inhalačné glukokortikoidy a dlhodobo pôsobiace beta-agonisty (salmeterol, formoterol) majú synergický účinok. Je to spôsobené stimuláciou biosyntézy beta 2 -adrenergných receptorov a zvýšením ich citlivosti na agonisty pod vplyvom glukokortikoidov. V tomto smere sú pri liečbe bronchiálnej astmy účinné kombinované lieky určené na dlhodobú terapiu, nie však na zmiernenie záchvatov, napríklad fixná kombinácia salmeterol/flutikazón alebo formoterol/budezonid.
Inhalácie s glukokortikoidmi sú kontraindikované pri plesňových infekciách dýchacích ciest, tuberkulóze a tehotenstve.
V súčasnosti pre intranazálne aplikácie v klinickej praxi používajú beklometazóndipropionát, budezonid, flutikazón, mometazónfuroát. Okrem toho existujú dávkové formy vo forme nosových aerosólov pre flunisolid a triamcinolón, ale v súčasnosti sa v Rusku nepoužívajú.
Nosové formy glukokortikoidov sú účinné pri liečbe neinfekčných zápalových procesov v nosovej dutine, nádchy vr. liečebná, odborná, sezónna (intermitentná) a celoročná (pretrvávajúca) alergická nádcha, na prevenciu opätovného výskytu polypov v nosovej dutine po ich odstránení. Lokálne glukokortikoidy sa vyznačujú pomerne neskorým nástupom účinku (12-24 hodín), pomalým rozvojom účinku - prejavuje sa do 3. dňa, maximum dosahuje na 5.-7. deň, niekedy až po niekoľkých týždňoch. Mometazón začína pôsobiť najrýchlejšie (12 hodín).
Moderné intranazálne glukokortikoidy sú dobre tolerované, pri použití v odporúčaných systémových dávkach (časť dávky sa absorbuje z nosovej sliznice a dostane sa do systémového obehu) sú účinky minimálne. Medzi miestnymi vedľajšími účinkami u 2-10% pacientov na začiatku liečby je zaznamenané krvácanie z nosa, suchosť a pálenie v nose, kýchanie a svrbenie. Možno sú tieto vedľajšie účinky spôsobené dráždivým účinkom hnacieho plynu. Boli opísané ojedinelé prípady perforácie nosovej priehradky pri použití intranazálnych glukokortikoidov.
Intranazálne použitie glukokortikoidov je kontraindikované pri hemoragickej diatéze, ako aj pri opakovanom krvácaní z nosa v anamnéze.
Glukokortikoidy (systémové, inhalačné, nazálne) sú teda široko používané v pneumológii a otorinolaryngológii. Je to spôsobené schopnosťou glukokortikoidov zastaviť hlavné príznaky ochorení ORL a dýchacích orgánov a v prípade pretrvávajúceho priebehu procesu výrazne predĺžiť interiktálne obdobie. Zjavnou výhodou použitia lokálnych liekových foriem glukokortikoidov je schopnosť minimalizovať systémové nežiaduce účinky, čím sa zvyšuje účinnosť a bezpečnosť terapie.
V roku 1952 Sulzberger a Witten prvýkrát informovali o úspešnom použití 2,5% hydrokortizónovej masti na topickú liečbu dermatózy. Prírodný hydrokortizón je historicky prvý glukokortikoid používaný v dermatologickej praxi, následne sa stal štandardom na porovnávanie sily rôznych glukokortikoidov. Hydrokortizón však nie je dostatočne účinný, najmä pri ťažkých dermatózach, v dôsledku relatívne slabej väzby na steroidné receptory kožných buniek a pomalého prenikania cez epidermis.
Neskôr boli glukokortikoidy široko používané v dermatológia na liečbu rôznych kožných ochorení neinfekčného charakteru: atopická dermatitída, psoriáza, ekzém, lichen planus a iné dermatózy. Majú lokálny protizápalový, antialergický účinok, odstraňujú svrbenie (použitie na svrbenie je opodstatnené iba vtedy, ak je spôsobené zápalovým procesom).
Lokálne glukokortikoidy sa navzájom líšia chemickou štruktúrou, ako aj silou lokálneho protizápalového účinku.
Vytvorenie halogénovaných zlúčenín (zahrnutie halogénov - fluóru alebo chlóru do molekuly) umožnilo zvýšiť protizápalový účinok a znížiť systémové vedľajšie účinky pri lokálnej aplikácii v dôsledku menšej absorpcie liečiv. Najnižšou absorpciou pri aplikácii na kožu sa vyznačujú zlúčeniny obsahujúce vo svojej štruktúre dva atómy fluóru – flumetazón, fluocinolón acetonid atď.
Podľa európskej klasifikácie (Niedner, Schopf, 1993) existujú 4 triedy podľa potenciálnej aktivity lokálnych steroidov:
Slabá (trieda I) - hydrokortizón 0,1-1%, prednizolón 0,5%, fluocinolónacetonid 0,0025%;
Stredná sila (trieda II) - alklometazón 0,05 %, betametazón valerát 0,025 %, triamcinolón acetonid 0,02 %, 0,05 %, fluocinolón acetonid 0,00625 % atď.;
Silný (trieda III) - betametazón valerát 0,1%, betametazóndipropionát 0,025%, 0,05%, hydrokortizónbutyrát 0,1%, metylprednizolón aceponát 0,1%, mometazónfuroát 0,1%, triamcinolón acetonid 0,5% fluticon 1%,5% acetonid.0 0,025 % atď.
Veľmi silný (trieda III) - klobetasol propionát 0,05% atď.
Spolu so zvýšením terapeutického účinku pri použití fluórovaných glukokortikoidov sa zvyšuje aj výskyt nežiaducich účinkov. Najčastejšími lokálnymi vedľajšími účinkami pri použití silných glukokortikoidov sú atrofia kože, teleangiektázie, steroidné akné, strie a kožné infekcie. Pravdepodobnosť vzniku lokálnych aj systémových vedľajších účinkov sa zvyšuje pri aplikácii na veľké povrchy a pri dlhodobom používaní glukokortikoidov. Vzhľadom na rozvoj nežiaducich účinkov je používanie glukokortikoidov s obsahom fluóru obmedzené, ak je nevyhnutné dlhodobé užívanie, ako aj v pediatrickej praxi.
V posledných rokoch sa úpravou molekuly steroidu získali lokálne glukokortikoidy novej generácie, ktoré neobsahujú atómy fluóru, ale vyznačujú sa vysokou účinnosťou a dobrým bezpečnostným profilom (napríklad mometazón vo forme furoátu, napr. syntetický steroid, ktorý sa začal vyrábať v roku 1987 v USA, metylprednizolón aceponát, ktorý sa v praxi používa od roku 1994).
Terapeutický účinok lokálnych glukokortikoidov závisí aj od použitej liekovej formy. Glukokortikoidy pre lokálna aplikácia v dermatológii sú dostupné vo forme mastí, krémov, gélov, emulzií, pleťových vôd a pod. Schopnosť prieniku kožou (hĺbka prieniku) klesá v poradí: mastná masť> masť> krém> pleťová voda (emulzia) . Pri chronickej suchej pokožke je penetrácia glukokortikoidov do epidermis a dermis obtiažna; zvlhčenie stratum corneum epidermis masťovým základom niekoľkokrát zvyšuje penetráciu liečiv do kože. O akútne procesy s výrazným plačom je vhodnejšie predpísať pleťové vody, emulzie.
Keďže glukokortikoidy na lokálne použitie znižujú odolnosť kože a slizníc, čo môže viesť k rozvoju superinfekcie, v prípade sekundárnej infekcie je vhodné kombinovať glukokortikoid s antibiotikom v jednej liekovej forme, napríklad krém Diprogent a masť (betametazón + gentamicín), aerosóly Oxycort (hydrokortizón + oxytetracyklín) a Polcortolone TC (triamcinolón + tetracyklín) atď., alebo s antibakteriálnym a protiplesňové činidlo, napríklad Akriderm GK (betametazón + klotrimazol + gentamicín).
Pri liečbe takýchto chronických komplikácií sa používajú lokálne glukokortikoidy venózna nedostatočnosť(CVI), ako trofické kožné poruchy, kŕčový ekzém, hemosideróza, kontaktná dermatitída a pod. Ich použitie je spôsobené potlačením zápalových a toxicko-alergických reakcií pri mäkkých tkanív ktoré sa vyskytujú pri ťažkých formách CVI. V niektorých prípadoch sa lokálne glukokortikoidy používajú na potlačenie cievnych reakcií, ktoré sa vyskytujú počas fleboskleróznej liečby. Najčastejšie sa na to používajú masti a gély s obsahom hydrokortizónu, prednizolónu, betametazónu, triamcinolónu, fluocinolónacetonidu, mometazónfuroátu atď.
Použitie glukokortikoidov v oftalmológia na základe ich lokálneho protizápalového, antialergického, antipruritického účinku. Indikácie na podávanie glukokortikoidov sú zápalové ochorenia očí neinfekčnej etiológie, vr. po úrazoch a operáciách - iritída, iridocyklitída, skleritída, keratitída, uveitída atď. Na tento účel sa používajú hydrokortizón, betametazón, dezonid, triamcinolón atď.. Najvýhodnejšie je použitie lokálnych foriem (očné kvapky alebo suspenzie, masti ), v závažných prípadoch - subkonjunktiválne injekcie. Pri systémovom (parenterálnom, perorálnom) použití glukokortikoidov v oftalmológii si treba uvedomiť vysokú pravdepodobnosť (75 %) vzniku steroidnej katarakty pri každodennom niekoľkomesačnom užívaní prednizolónu v dávke vyššej ako 15 mg (ako aj ekvivalentnej dávky iných liekov), pričom riziko sa zvyšuje so zvyšujúcim sa trvaním liečby.
Glukokortikoidy sú kontraindikované pri akútnych infekčných ochoreniach oka. V prípade potreby, napríklad pri bakteriálnych infekciách, sa používajú kombinované prípravky s obsahom antibiotík, ako sú očné / ušné kvapky Garazon (betametazón + gentamicín) alebo Sofradex (dexametazón + framycetín + gramicidín) atď. Kombinované prípravky, ktoré zahŕňajú HA a antibiotiká sú široko používané v oftalmológii a otorinolaryngologické prax. V oftalmológii na liečbu zápalových a alergických ochorení oka v prítomnosti sprievodnej alebo suspektnej bakteriálnej infekcie, napríklad pri určitých typoch zápalu spojiviek, v pooperačné obdobie. V otorinolaryngológii - s otitis externa; nádcha komplikovaná sekundárnou infekciou a pod. Treba mať na pamäti, že rovnaká fľaša lieku sa neodporúča na liečbu zápalu stredného ucha, nádchy a očných chorôb, aby sa zabránilo šíreniu infekcie.
Prípravky
Prípravy - 2564 ; Obchodné názvy - 209 ; Aktívne zložky - 27
| Účinná látka | Obchodné názvy |
| Informácie chýbajú | |
| |
|
| |
|
| |
|
| |
|
| |
|
| |
|
| |
|
Ak sa manžel stal podráždeným
Tablety na diabetes
Tiež - je potrebná čiarka?
Ako sa vyrábajú počítačové hry?
Výklad snov zlato, prečo snívať o zlate, vo sne zlato
Cystitída uretrálna laváž Ako dať podkľúčový katéter
Horoskop prasa a tiger. Tiger - Prasa. Kompatibilita