Endoteliálna dysfunkcia a patológia kardiovaskulárneho systému. Endoteliálna dysfunkcia

Endoteliálna dysfunkcia pri arteriálnej hypertenzii

^ G.I. Storožakov, N.M. Fedotová, G.S. Vereshchagina, Yu.B. Červjakovej

Klinika nemocničnej terapie č. 2, Lekárska fakulta Ruskej štátnej lekárskej univerzity

Lekárska jednotka č. 1AMO ZIL

Prvýkrát bol názor o samostatnej úlohe endotelu v regulácii cievneho tonusu publikovaný v roku 1980, keď Furchgott J.E. objavil schopnosť izolovanej tepny nezávisle meniť svoj svalový tonus v reakcii na acetylcholín bez účasti centrálnych (neurohumorálnych) mechanizmov. Hlavnú úlohu v tom zohrali endotelové bunky, ktoré autori charakterizovali ako „kardiovaskulárny endokrinný orgán, ktorý v kritických situáciách komunikuje medzi krvou a tkanivami“.

Endoteliálne funkcie

Následné štúdie preukázali, že endotel nie je pasívnou bariérou medzi krvou a tkanivami, ale aktívnym orgánom, ktorého dysfunkcia je podstatnou súčasťou patogenézy takmer všetkých kardiovaskulárnych chorôb, vrátane aterosklerózy, arteriálnej hypertenzie (AH), koronárnej choroby srdca ( CHD), chronické srdcové zlyhanie (CHF). Endotel sa podieľa aj na patogenéze zápalových reakcií, autoimunitných procesov, diabetes mellitus, trombózy, sepsy, rastu zhubných nádorov atď. Mechanizmus účasti endotelu na výskyte a vývoji rôznych patologických stavov je mnohostranný a je spojený nielen s reguláciou cievneho tonusu, ale aj s účasťou na procesoch aterogenézy, tvorby trombov a ochrany integrity ciev cievna stena.

ki. V zjednodušenej forme môžeme rozlíšiť tri hlavné stimuly, ktoré spôsobujú „hormonálnu“ reakciu endotelovej bunky:

Zmena rýchlosti prietoku krvi (zvýšenie šmykového napätia);

Mediátory krvných doštičiek (serotonín, adenozíndifosfát, trombín);

Cirkulujúce a/alebo „vnútrostenové“ neurohormóny (katecholamíny, vazopresín, acetylcholín, endotelín, bradykinín, histamín atď.).

Pôsobenie mediátorov a neurohormónov

sa uskutočňuje prostredníctvom špecifických receptorov umiestnených na povrchu endotelových buniek. Množstvo látok (kyselina arachidónová, A-23187) ovplyvňuje endotelovú bunku, obchádzajúce receptory, t.j. priamo cez bunkovú membránu.

Hlavné funkcie endotelu sú:

Uvoľňovanie vazoaktívnych činidiel, vrátane oxidu dusnatého, endotelínu, angiotenzínu I (možno angiotenzínu II), prostacyklínu, tromboxánu;

Obštrukcia zrážania krvi a účasť na fibrinolýze;

Imunitné funkcie;

Enzymatická aktivita (expresia na povrchu endotelových buniek angiotenzín konvertujúceho enzýmu - ACE);

Účasť na regulácii rastu buniek hladkého svalstva (SMC), ochrana SMC pred vazokonstrikčnými vplyvmi.

Endotel je každú sekundu vystavený vonkajším vplyvom mnohých faktorov, ktoré „útočia“ na jeho povrch z lúmenu cievy a sú stimulmi pre „hormonálnu“ odpoveď endotelovej bunky.

Za normálnych okolností endotelové bunky reagujú na tieto podnety zvýšením syntézy látok, ktoré spôsobujú relaxáciu SMC cievnej steny – predovšetkým oxid dusnatý (NO) a jeho deriváty (endotelové relaxačné faktory – EGF), ako aj prostacyklín a endotel-dependentný hyperpolarizačný faktor. Je dôležité poznamenať, že účinok EGF-NO nie je obmedzený na lokálnu vazodilatáciu, ale má aj antiproliferatívny účinok na SMC cievnej steny. Okrem toho má tento komplex v lúmene cievy množstvo dôležitých systémových účinkov zameraných na ochranu cievnej steny a prevenciu tvorby trombu. Pôsobí proti agregácii krvných doštičiek, oxidácii lipoproteínov s nízkou hustotou, expresii adhéznych molekúl (a adhézii monocytov a krvných doštičiek k stene cievy), produkcii endotelínu atď.

V určitých situáciách (napríklad akútna hypoxia) naopak endotelové bunky spôsobujú vazokonstrikciu. K tomu dochádza jednak v dôsledku zníženia produkcie EGF-NO, jednak v dôsledku zvýšenej syntézy látok s vazokonstrikčným účinkom - endotelové konstrikčné faktory: preoxidované anióny, tromboxán A2, endotelín-1 atď.

Pri dlhšom vystavení rôznym poškodzujúcim faktorom (hypoxia, intoxikácia, zápal, hemodynamické preťaženie atď.) dochádza k postupnému vyčerpaniu a perverzii kompenzačnej dilatačnej schopnosti endotelu a vazokonstrikcia a proliferácia sa stávajú prevládajúcou odpoveďou endotelových buniek na bežné podnety. Najdôležitejší faktor endotelu

Hlavnou príčinou dysfunkcie je chronická hyperaktivácia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS). Obrovský význam endotelu pre rozvoj kardiovaskulárnych ochorení vyplýva zo skutočnosti, že hlavná zásoba ACE sa nachádza na membráne endotelových buniek. 90 % celkového objemu RAAS tvoria orgány a tkanivá (10 % je plazma), medzi ktorými je na prvom mieste vaskulárny endotel, preto je hyperaktivácia RAAS nevyhnutným atribútom endotelovej dysfunkcie.

Účasť ACE na regulácii vaskulárneho tonusu sa realizuje prostredníctvom syntézy angiotenzínu II, ktorý má silný vazokonstrikčný účinok prostredníctvom stimulácie AT1 receptorov vo vaskulárnych SMC. Ďalší

mechanizmus viac spojený so samotnou endoteliálnou dysfunkciou je spojený s vlastnosťou ACE urýchliť degradáciu bradykinínu. Zvýšenie aktivity ACE, lokalizovaného na povrchu endotelových buniek, katalyzuje rozklad bradykinínu s rozvojom jeho relatívneho nedostatku. Nedostatok adekvátnej stimulácie bradykinínových B2 receptorov

Strata endotelových buniek vedie k zníženiu syntézy EGF-NO a zvýšeniu tonusu ciev SMC.

Hodnotenie funkcie endotelu

Metódy stanovenia funkcie endotelu sú založené na hodnotení schopnosti endotelu produkovať oxid dusnatý v reakcii na farmakologické (acetylcholín, metacholín, látka P, bradykinín, histamín, trombín) alebo fyzikálne (zmeny prietoku krvi) podnety, na priamom stanovení hladiny NO, ako aj na hodnotenie „náhradných“ indikátorov endotelovej funkcie (von Willebrandov faktor, tkanivový aktivátor plazminogénu, trombomodulín). V tomto prípade sa meria účinok stimulu závislého od endotelu na priemer cievy a/alebo prietok krvi cez ňu.

Ako farmakologický stimul sa zvyčajne používa acetylcholín a ako mechanický stimul test s reaktívnou hyperémiou (po krátkodobom uzávere veľkej cievy). Vplyv podnetov sa študuje angiografiou (najčastejšie koronarografiou), ultrazvukovým zobrazením s dopplerovským meraním prietoku krvi alebo magnetickou rezonanciou. Štúdium dilatačných vlastností tepny pozostáva z dvoch etáp: posúdenie endotelovo závislej vazodilatácie (podanie acetylcholínu alebo test s reaktívnou hyperémiou) a od endotelu nezávislá vazodilatácia (podanie exogénnych nitrátov – nitroglycerínu, nitrosorbidu, nitroprusidu sodného, ktoré sú analógmi endotelového relaxačného faktora).

Hlavnou neinvazívnou technikou používanou na posúdenie vazomotorickej funkcie endotelu je ultrasonografia s vysokým rozlíšením. Najpraktickejšou metódou je duplexné skenovanie periférnych artérií, najmä posúdenie priemeru brachiálnej artérie pred a po krátkodobej ischémii končatiny. Na meranie priemeru cievy sa zvyčajne používajú 7-13 MHz lineárne fázované snímače s premenlivou frekvenciou, s dobrou presnosťou výsledkov dosahovaných pri frekvencii 10 MHz. Všeobecne sa uznáva, že normálna odpoveď endotelu v teste s reaktívnou hyperémiou je zväčšenie priemeru brachiálnej artérie o viac ako 10 % pôvodnej. Menšie prírastky sú definované ako endoteliálna dysfunkcia.

Príčiny endoteliálnej dysfunkcie

Endotel, ktorý vykonáva veľké množstvo funkcií prostredníctvom rôznych molekúl mediátorov, sa stáva zraniteľným voči škodlivým vplyvom a tiež podlieha prirodzeným zmenám súvisiacim s vekom. Je dokázané, že endotelová dysfunkcia je spojená s veľkým počtom

rôzne faktory a patologické stavy, ako je vek, postmenopauza, hypercholesterolémia a hypertriglyceridémia, diabetes mellitus, fajčenie a arteriálna hypertenzia.

Bola predložená teória o prirodzenom starnutí endotelu, čo vedie k narušeniu jeho normálneho fungovania. Množstvo štúdií o funkcii endotelu u pacientov s hypertenziou v rôznom veku ukázalo, že vazodilatácia v teste s reaktívnou hyperémiou starnutím klesá a táto dynamika je výraznejšia u ženskej populácie ako u mužskej populácie.

Pri štúdiu pohlavných rozdielov v endoteliálnej dysfunkcii sa zistilo, že endotelová dysfunkcia u postmenopauzálnych žien s hypertenziou bola zaznamenaná s rovnakou frekvenciou ako u mužov s hypertenziou. U premenopauzálnych žien trpiacich hypertenziou bola porucha endotelovej funkcie zistená menej často ako u hypertonikov. Endoteliálna dysfunkcia nebola zaznamenaná u premenopauzálnych žien s normálnym krvným tlakom (BP). Získané výsledky autori spájajú s ochranným účinkom estrogénov na cievnu stenu.

Experimenty a klinické štúdie preukázali vzťah medzi hyperglykémiou a endoteliálnou dysfunkciou, ktorý je spôsobený priamym škodlivým účinkom zvýšených koncentrácií glukózy na cievnu stenu a kaskádou metabolických reakcií, ktoré sa vyvíjajú pri diabetes mellitus.

Hyperlipidémia je spojená so zhoršenou funkciou endotelu, ale zostáva nejasné, či majú lipidy priamy škodlivý účinok na endotel. Následne endoteliálna dysfunkcia slúži ako jeden z patogenetických mechanizmov progresie aterosklerózy.

Fajčenie má nepriaznivý vplyv na stav cievnej steny

kvôli škodlivým účinkom nikotínu. Množstvo štúdií zároveň zistilo, že počet vyfajčených cigariet za deň a obsah nikotínu v nich výrazne neovplyvňujú závažnosť endotelovej dysfunkcie.

Patogenéza endoteliálnej dysfunkcie pri hypertenzii

Pri hypertenzii človeka bola dokázaná prítomnosť endoteliálnej dysfunkcie v koronárnych, obličkových a periférnych cievach. Chronická inhibícia NO-^^ panvy v experimente rýchlo vedie ku všetkým organickým následkom závažnej a dlhotrvajúcej hypertenzie, vrátane aterosklerózy a poškodenia cievnych orgánov. Špecifická inaktivácia génu endoteliálnej NO syntázy v experimente je sprevádzaná zvýšením stredného krvného tlaku o približne 15-20 mmHg. čl. Tieto experimentálne údaje potvrdzujú úlohu zníženej syntézy NO pri regulácii hladín krvného tlaku.

Experimentálne údaje týkajúce sa funkcie endotelu pri hypertenzii sa získali hlavne u potkanov, pretože tento model je najbližší esenciálnej hypertenzii u ľudí. Pri spontánnej hypertenzii u potkanov sa produkcia oxidu dusnatého zvyšuje, ale toto zvýšenie sa ukazuje ako nedostatočné, pretože sa zvyšuje jeho inaktivácia, aktivuje sa uvoľňovanie vazokonstrikčných prostaglandínov a dochádza k anatomickej reštrukturalizácii arteriálnej steny vo forme zhrubnutia intimy, ktorý zabraňuje pôsobeniu oxidu dusnatého na cievnu stenu.

Štúdie endotelovej funkcie u ľudí s hypertenziou neodhalili špecifický a jednoznačný mechanizmus jej poškodenia. Viacerí vedci sa domnievajú, že pri esenciálnej hypertenzii je endoteliálna dysfunkcia spôsobená súčasným poškodením systému L-arginín-oxid dusnatý a produkciou vazokonstrikčných prostaglandínov, pričom primárne je narušenie produkcie NO a zvýšenie hladiny vazokonstriktorov. prostaglandíny.

Rictor agentov súvisí s vekom. Podľa iných autorov je hlavným mechanizmom vedúcim k endoteliálnej dysfunkcii pri hypertenzii produkcia prostaglandínov závislých od cyklooxygenázy a voľných kyslíkových radikálov, ktoré následne spôsobujú zníženie aktivity oxidu dusnatého.

Zvýšenie šmykového napätia na endoteli má stimulačný účinok na syntézu oxidu dusnatého. Výskum v posledných rokoch ukázal, že zmeny v rýchlosti prietoku krvi menia lúmen veľkých tepien. Citlivosť artérií na rýchlosť prietoku krvi sa vysvetľuje schopnosťou endotelových buniek vnímať šmykové napätie pôsobiace na ne z prúdiacej krvi, ktoré spôsobuje „šmykovú deformáciu“ endotelových buniek. Táto deformácia je snímaná iónovými kanálmi endotelu citlivými na natiahnutie, čo vedie k zvýšeniu obsahu vápnika v cytoplazme a uvoľneniu oxidu dusnatého.

Údaje o stave funkcie endotelu pri hypertenzii sú do značnej miery protichodné. Množstvo štúdií poukazuje na veľkú variabilitu ukazovateľov funkcie endotelu u pacientov s hypertenziou, čo neumožňuje identifikovať významné rozdiely v týchto hodnotách od ukazovateľov u zdravých jedincov. Na druhej strane existuje veľké množstvo štúdií preukazujúcich zhoršenú vazomotorickú funkciu endotelu pri hypertenzii. Možno, že nekonzistentnosť výsledkov štúdií endotelovej funkcie súvisí s heterogenitou študijných skupín, ktoré sa líšia vekom, trvaním a závažnosťou hypertenzie, ako aj závažnosťou poškodenia cieľových orgánov.

Existovať rôzne body zobraziť na

otázka primárnej povahy endoteliálnej dysfunkcie pri hypertenzii. Podľa niektorých autorov je poškodenie endotelovo závislej vazodilatácie pri hypertenzii primárnym fenoménom, ako to odhaľuje

u potomkov pacientov s esenciálnou hypertenziou, ktorí netrpia zvýšeným krvným tlakom. Štúdie navyše nezískali jasnú koreláciu medzi závažnosťou endoteliálnej dysfunkcie a krvným tlakom, čo naznačuje prvenstvo endoteliálnej dysfunkcie. Dokazujú to aj ďalšie údaje získané pri štúdiu dynamiky ukazovateľov funkcie endotelu: zníženie krvného tlaku neviedlo k obnoveniu narušenej funkcie endotelu.

Iní vedci sa domnievajú, že endoteliálna dysfunkcia pozorovaná pri hypertenzii je skôr dôsledkom choroby ako jej príčiny. Zhoršená funkcia endotelu sa považuje za prejav predčasného starnutia cievy v dôsledku chronického vystavenia zvýšenému krvnému tlaku. V dôsledku rozvoja endotelovej dysfunkcie sa zvyšuje tonus hladkého svalstva ciev, čo môže následne viesť k prestavbe ciev.

Množstvo výskumníkov identifikovalo vzťah medzi narušenou funkciou endotelu a rizikovými faktormi pre rozvoj ochorenia koronárnych artérií u pacientov s esenciálnou hypertenziou. Súčasne s endoteliálnou dysfunkciou korelovali tak modifikovateľný faktor (hypercholesterolémia), ako aj nemodifikovateľný faktor (rodinná anamnéza ochorenia koronárnych artérií a hypertenzie). Na otázku dedičnej determinácie endoteliálnej dysfunkcie teda nebola získaná jednoznačná odpoveď.

Boli získané údaje, že profil „non-dipper“ (absencia charakteristického rytmu poklesu krvného tlaku) pri dennom monitorovaní krvného tlaku je nepriaznivejší vzhľadom na závažnosť endotelovej dysfunkcie v porovnaní s pacientmi so zachovanou dennou dynamikou krvného tlaku. Dokonca aj krátkodobé zvýšenie krvného tlaku, ktoré bolo počas denného monitorovania krvného tlaku považované za „hypertenziu bieleho plášťa“, môže viesť k rozvoju endoteliálnej dysfunkcie.

Úloha endotelovej dysfunkcie v patogenéze rozvoja a stabilizácie hypertenzie zostáva do značnej miery nejasná. Nie je známe, či pacienti s hypertenziou majú vrodenú (možno dedičnú) inferioritu funkcie endotelu so sklonom k rozvoju vazospastických reakcií vedúcich k vzniku a stabilizácii hypertenzie, alebo či sa zistená dysfunkcia endotelu vyvinie sekundárne v dôsledku škodlivých účinkov vysokého krvného tlaku .

Endoteliálna dysfunkcia a poškodenie cieľových orgánov

Dlhodobé zvýšenie krvného tlaku nepriaznivo ovplyvňuje stav vnútorných orgánov tela, čo spôsobuje ich štrukturálne a funkčné zmeny. Hlavnými cieľmi hypertenzie sú srdce, krvné cievy, mozog a obličky.

Hypertrofia myokardu ľavej komory (LVMH) je jedným z najdôležitejších prejavov poškodenia srdca ako cieľového orgánu hypertenzie. Prevalencia LVH závisí od veku pacientov (častejšie pozorovaná u starších vekových skupín) a je priamo úmerná výške krvného tlaku a dĺžke trvania ochorenia. V priemere sa zistí u 50% pacientov s hypertenziou.

LVMH má významný vplyv na priebeh a prognózu ochorenia. Riziko vzniku kardiovaskulárnych komplikácií u pacientov s hypertenziou a LVMH (podľa echokardiografie) je zvýšené 2-6 krát v porovnaní s pacientmi s normálnou hmotou myokardu ľavej komory (ĽK).

Množstvo štúdií o kardiovaskulárnom kontinuu preukázalo, že nedostatok oxidu dusnatého pri hypertenzii je spojený s aktiváciou RAAS a rozvojom koncentrickej LVMH. U pacientov s hypertenziou bol zaznamenaný významný pokles endotelovo závislej odpovede brachiálnej artérie v prítomnosti LVH v porovnaní s pacientmi bez LVH. jedna-

Otázka nadradenosti týchto zmien však zostala nejasná. Predpokladá sa, že endotel a myokard ĽK trpia ako cieľové orgány pri hypertenzii. Tento predpoklad môže byť podporený skutočnosťou, že pri antihypertenzívnej liečbe súbežne so znížením krvného tlaku dochádza k poklesu objemu myokardu ĽK aj myokardu ĽK. zníženie závažnosti endoteliálnej dysfunkcie. Iné štúdie zároveň ukázali, že po dosiahnutí cieľových hodnôt krvného tlaku endoteliálna dysfunkcia pretrváva (aj keď klesá) bez ohľadu na hemodynamický stav a hmotnostný index ĽK.

Zhoršená diastolická funkcia ĽK sa považuje za jednu z najskorších srdcových lézií pri hypertenzii. Zmeny diastolickej funkcie sú spojené so zvýšením obsahu fibrózneho tkaniva a kolagénu v myokarde a zhoršeným transportom iónov vápnika, čo spôsobuje spomalenie relaxácie a zhoršenie rozťažnosti myokardu ĽK.

Presvedčivé údaje o vzťahu medzi endoteliálnou dysfunkciou a diastolickou dysfunkciou ĽK neboli získané. Experimentálne práce na zvieratách ukázali, že prítomnosť endoteliálnej dysfunkcie koronárnych artérií zhoršuje diastolickú relaxáciu ĽK v podmienkach miernej hypertenzie. Predpokladá sa, že táto porucha môže prispieť k rozvoju diastolickej dysfunkcie ĽK. Pri vyšetrovaní pacientov s ischemickou chorobou srdca sa zistilo, že rozvoj endoteliálnej dysfunkcie je sprevádzaný zhoršením diastolickej funkcie ĽK. Iná klinická štúdia zistila, že pretrvávanie diastolickej dysfunkcie ĽK počas antihypertenzívnej liečby a zhoršená arteriálna relaxácia závislá od endotelu u pacientov s hypertenziou spolu nesúvisia (nenašiel sa žiadny vzťah medzi schopnosťou brachiálnej artérie vazodilatovať a parametrami fáza-objem -

štruktúra diastoly na začiatku aj počas liečby enalaprilom).

Dá sa teda predpokladať, že procesy poškodenia srdca a ciev pri hypertenzii sa vyvíjajú paralelne, ale medzi poškodzujúcimi mechanizmami môže byť aj vzájomný vzťah. Preto je potrebné daľší výskum objasniť súvislosti medzi endoteliálnou dysfunkciou a povahou poškodenia srdca pri hypertenzii.

Úmrtnosť na kardiovaskulárne ochorenia sa zvyšuje úmerne so zvýšením systolického a diastolického krvného tlaku. Stupeň zvýšenia krvného tlaku koreluje s výskytom takej závažnej komplikácie hypertenzie, akou je mŕtvica. Nepriaznivým prognostickým znakom je kombinácia hypertenzie s aterosklerotickými léziami karotických tepien. Keďže dysfunkcia endotelových buniek hrá hlavnú úlohu pri poruche vaskulárneho tonusu a ďalšom aterosklerotickom poškodení tepien pri hypertenzii, niektorí autori navrhujú považovať poruchu endotelovej funkcie za prediktor rozvoja kardiovaskulárnych katastrof.

Množstvo štúdií, vrátane rozsiahlej štúdie PROGRESS, presvedčivo dokázalo, že antihypertenzívna liečba znižuje riziko vzniku primárnych a sekundárnych cievnych mozgových príhod. Zároveň by sa dala dosiahnuť efektívna prevencia cievnych komplikácií ako vďaka samotnému zníženiu krvného tlaku, tak aj vďaka organoprotektívnemu účinku antihypertenzív.

V posledných rokoch sa študoval stav endotelovej odpovede v teste s reaktívnou hyperémiou u pacientov trpiacich hypertenziou, ktorí predtým nedostávali antihypertenzívnu liečbu. Podľa týchto štúdií bola prítomnosť endoteliálnej dysfunkcie markerom budúcich kardiovaskulárnych komplikácií, vrátane mŕtvice, prechodných ischemický záchvat, infarkt myokardu,

obliterujúca lézia periférnych artérií.

Nedávne štúdie teda naznačujú, že dysfunkcia vaskulárnych endotelových buniek hrá dôležitú úlohu pri poruchách vaskulárneho tonusu. V tomto smere sa endotelové funkcie a korekcia ich porúch stávajú novými cieľmi liečby a prevencie arteriálnej hypertenzie a jej komplikácií.

Belenkov Yu.N., Mareev V.Yu., Ageev F.T. Inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín pri liečbe kardiovaskulárnych ochorení. M., 2002.

Buvaltsev V.I., Mashina S.Yu., Pokidyshev D.A. a iné Úloha korekcie metabolizmu oxidu dusnatého v organizme v prevencii hypertenznej remodelácie kardiovaskulárneho systému// Ross. kardiol. časopis 2002. Číslo 5. S. 13-19.

Vizir V.A., Berezin A.E. Pretrvávanie endoteliálnej dysfunkcie a diastolickej dysfunkcie ľavej komory u pacientov s arteriálnej hypertenzie pri liečbe enala-pril // Ukrajinská kardiológia. časopis 2003. Číslo 3. S. 12-17.

Djuric D., Stefanovic E., Tasic N. et al. Aplikácia testov reaktivity brachiálnej artérie pri hodnotení endotelovej dysfunkcie v procese starnutia // Kardiológia. 2000. Číslo 11. S. 24-27.

Zateyshchikov A.A., Zateyshchikov D.A. Endoteliálna regulácia cievneho tonusu: metódy výskumu a klinický význam// Kardiológia. 1998. Číslo 9. S. 26-32. Zateyshchikov D.A., Minushkina L.O., Kudryashova O.Yu. a ďalšie Funkčný stav endotelu u pacientov s arteriálnou hypertenziou a koronárnou chorobou srdca // Kardiológia. 2000. Číslo 6. S. 14-17.

Ivanova O.V., Balakhonova TV., Soboleva G.N. a ďalšie Stav endotelovo závislej vazodilatácie brachiálnej artérie u pacientov s hypertenziou, hodnotený pomocou ultrazvuku s vysokým rozlíšením // Kardiológia. 1997. č. 7. s. 41-46.

Nebieridze D.V., Oganov R.G. Endoteliálna dysfunkcia ako rizikový faktor aterosklerózy: klinický význam jej korekcie // Kardiovaskulárna terapia a prevencia. 2003. T. 2. Číslo 3. S. 86-89.

Parfenov V.A. Klinické pokyny pre prevenciu krvného tlaku a mŕtvice // Neurologický časopis. 2001. Číslo 5. S. 54-57.

Soboleva G.N., Rogoza A.N., Karpov Yu.A. Endoteliálna dysfunkcia pri arteriálnej hypertenzii: vazopresívne účinky P-blokátorov novej generácie // Rus. med. časopis 2001. T. 9. Číslo 18. S. 24-28.

Shlyakhto E.V., Konradi A.O., Zakharov D.V. a ďalšie Štrukturálne a funkčné zmeny v myokarde u pacientov s hypertenziou // Kardiológia. 1999. č. 2. S. 49-55.

Celermajer D.S., Sorensen K.E., Gooch V.M. a kol. Neinvazívna detekcia endoteliálnej dysfunkcie u detí a dospelých s rizikom aterosklerózy // Lancet. 1992. V. 340. S. 1111-1115.

Fruchgott R.F., Zawadzki J.V. Povinná úloha endotelových buniek pri relaxácii hladkého svalstva artérií acetylcholínom // Príroda. 1980. V. 288. S. 373-376.

Hurlimann D., Ruschitzka F., Luscher T.F. Vzťah medzi endotelom a stenou cievy // Eur. Srdce J. Suppl. 2002. Číslo 4. S. 1-7.

Iiyama K., Nagano M., Yo Y. a kol. Zhoršená funkcia endotelu s esenciálnou hypertenziou zvýšenou ultrasonografiou // Amer. Srdce J. 1996. V. 132. S. 779-782.

Luscher TF. v mene riadiaceho výboru a výskumníkov skúšok ENCORE „Endoteliálna dysfunkcia ako terapeutický cieľ“ // Eur. Srdce J. Suppl. 2000. Číslo 2. S. 20-25.

McCarthy P.A., Shah A.M. Endoteliálna dysfunkcia otupuje relaxačný účinok kaptoprilu na ľavú komoru pri hypertrofii tlakového preťaženia // J. Moll. Bunka. Kardiológia. 1998. Číslo 30. S. 178.

Pepine C.J., Celermajer D.S., Drexler H. Vaskulárne zdravie ako terapeutický cieľ pri kardiovaskulárnych ochoreniach. Gainesville, 1998.

Taddei S., Virdis A., Mattei P. a kol. Hypertenzia spôsobuje predčasné starnutie endotelovej funkcie u ľudí // Hypertenzia. 1997. č. 29. S. 736-743.

HČo je príčinou rozvoja metabolického syndrómu a inzulínovej rezistencie (IR) tkanív? Aký je vzťah medzi IR a progresiou aterosklerózy? Tieto otázky zatiaľ nedostali jednoznačnú odpoveď. Predpokladá sa, že primárnym defektom, ktorý je základom vývoja IR, je dysfunkcia vaskulárnych endotelových buniek.

Cievny endotel je hormonálne aktívne tkanivo, ktoré sa bežne nazýva najväčšia „endokrinná žľaza“ u ľudí. Ak sú všetky endotelové bunky izolované z tela, ich hmotnosť bude približne 2 kg a ich celková dĺžka bude približne 7 km. Jedinečná poloha endotelových buniek na hranici medzi cirkulujúcou krvou a tkanivami ich robí najzraniteľnejšími voči rôznym patogénnym faktorom v systémovej a tkanivovej cirkulácii. Práve tieto bunky sa ako prvé stretávajú s reaktívnymi voľnými radikálmi, oxidovanými lipoproteínmi s nízkou hustotou, hypercholesterolémiou, vysokým hydrostatickým tlakom vo vnútri ciev, ktoré vystielajú (s arteriálnou hypertenziou), s hyperglykémiou (s cukrovkou). Všetky tieto faktory vedú k poškodeniu cievneho endotelu, k dysfunkcii endotelu ako endokrinného orgánu a k zrýchlenému rozvoju angiopatie a aterosklerózy. Zoznam endotelových funkcií a ich porúch je uvedený v tabuľke 1.

Funkčná reštrukturalizácia endotelu pod vplyvom patologických faktorov prechádza niekoľkými fázami:

Etapa I - zvýšená syntetická aktivita endotelových buniek, endotel funguje ako „biosyntetický stroj“.

Etapa II - porušenie vyváženej sekrécie faktorov regulujúcich vaskulárny tonus, systém hemostázy a procesy medzibunkovej interakcie. V tomto štádiu je narušená prirodzená bariérová funkcia endotelu a zvyšuje sa jeho priepustnosť pre rôzne zložky plazmy.

Stupeň III - vyčerpanie endotelu sprevádzané smrťou buniek a pomalými procesmi regenerácie endotelu.

Zo všetkých faktorov syntetizovaných endotelom patrí úloha „moderátora“ hlavných funkcií endotelu endotelovému relaxačnému faktoru alebo oxidu dusnatému (NO). Je to táto zlúčenina, ktorá reguluje aktivitu a postupnosť „spúšťania“ všetkých ostatných biologicky aktívnych látok produkovaných endotelom. Oxid dusnatý spôsobuje nielen vazodilatáciu, ale blokuje aj proliferáciu buniek hladkého svalstva, zabraňuje adhézii krvných buniek a má protidoštičkové vlastnosti. Oxid dusnatý je teda základným faktorom antiaterogenézy.

Bohužiaľ, práve funkcia endotelu produkujúca NO sa ukazuje ako najzraniteľnejšia. Dôvodom je vysoká nestabilita molekuly NO, ktorá je prirodzene voľným radikálom. V dôsledku toho sa priaznivý antiaterogénny účinok NO vyrovnáva a ustupuje toxickému aterogénnemu účinku iných faktorov poškodeného endotelu.

V súčasnosti Existujú dva pohľady na príčinu endoteliopatie pri metabolickom syndróme . Zástancovia prvej hypotézy tvrdia, že endoteliálna dysfunkcia je sekundárna k existujúcemu IR, t.j. je dôsledkom tých faktorov, ktoré charakterizujú stav IR – hyperglykémia, arteriálna hypertenzia, dyslipidémia. Počas hyperglykémie sa v endotelových bunkách aktivuje enzým proteín kináza C, ktorý zvyšuje permeabilitu cievnych buniek pre proteíny a zhoršuje vaskulárnu relaxáciu závislú od endotelu. Okrem toho hyperglykémia aktivuje peroxidačné procesy, ktorých produkty inhibujú vazodilatačnú funkciu endotelu. Pri arteriálnej hypertenzii vedie zvýšený mechanický tlak na steny ciev k narušeniu architektúry endotelových buniek, zvýšenej permeabilite pre albumín, zvýšenej sekrécii vazokonstrikčného endotelínu-1 a prestavbe cievnych stien. Dyslipidémia zvyšuje expresiu adhéznych molekúl na povrchu endotelových buniek, čo vedie k vzniku aterómu. Všetky vyššie uvedené stavy, zvýšenie permeability endotelu, expresia adhezívnych molekúl, zníženie vaskulárnej relaxácie závislej od endotelu, teda prispievajú k progresii aterogenézy.

Zástancovia inej hypotézy sa domnievajú, že dysfunkcia endotelu nie je dôsledkom, ale príčinou rozvoja IR a súvisiacich stavov (hyperglykémia, hypertenzia, dyslipidémia). Aby sa inzulín spojil so svojimi receptormi, musí prejsť endotelom a vstúpiť do medzibunkového priestoru. V prípade primárneho defektu v endotelových bunkách je narušený transendoteliálny transport inzulínu. V dôsledku toho sa môže vyvinúť stav IR. V tomto prípade bude IR sekundárne k endoteliopatii (obr. 1).

Ryža. 1. Možná úloha endoteliálnej dysfunkcie pri rozvoji syndrómu inzulínovej rezistencie

Na dokázanie tohto pohľadu je potrebné vyšetriť stav endotelu pred nástupom príznakov IR, t.j. u jedincov s vysokým rizikom vzniku metabolického syndrómu. Je pravdepodobné, že deti narodené s nízkou pôrodnou hmotnosťou (menej ako 2,5 kg) majú vysoké riziko vzniku IR syndrómu. Práve u týchto detí sa následne v dospelosti objavia všetky znaky metabolického syndrómu. To je spojené s nedostatočnou vnútromaternicovou kapilarizáciou vyvíjajúcich sa tkanív a orgánov, vrátane pankreasu, obličiek a kostrových svalov. Pri vyšetrovaní detí vo veku 9-11 rokov, ktoré sa narodili s nízkou pôrodnou hmotnosťou, bol zistený významný pokles vaskulárnej relaxácie závislej od endotelu a nízka hladina antiaterogénnej frakcie lipoproteínov s vysokou hustotou, napriek absencii iných známok IR. Táto štúdia naznačuje, že endoteliopatia je skutočne primárna pre IR.

Doteraz neexistujú dostatočné dôkazy na podporu primárnej alebo sekundárnej úlohy endoteliopatie pri vzniku IR. Zároveň je neodškriepiteľným faktom, že že endoteliálna dysfunkcia je prvým článkom vo vývoji aterosklerózy spojenej s IR syndrómom . Najsľubnejšie v prevencii a liečbe aterosklerózy preto zostáva hľadanie terapeutických možností na obnovenie narušenej funkcie endotelu. Všetky stavy zahrnuté v koncepte metabolického syndrómu (hyperglykémia, arteriálna hypertenzia, hypercholesterolémia) zhoršujú dysfunkciu endotelových buniek. Preto eliminácia (alebo korekcia) týchto faktorov určite zlepší funkciu endotelu. Antioxidanty, ktoré eliminujú škodlivé účinky oxidačného stresu na cievne bunky, ako aj lieky, ktoré zvyšujú produkciu endogénneho oxidu dusnatého (NO), ako je L-arginín, zostávajú sľubnými liekmi, ktoré môžu zlepšiť funkciu endotelu.

Tabuľka 2 uvádza lieky, u ktorých sa preukázalo, že majú antiaterogénne účinky zlepšením funkcie endotelu. Patria sem: statíny ( simvastatín ), inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (najmä enalapril ), antioxidanty, L-arginín, estrogény.

Experimentálne a klinické výskumy snahy o identifikáciu primárneho prepojenia vo vývoji IR pokračujú. Zároveň prebieha hľadanie liekov, ktoré dokážu normalizovať a vyrovnávať endotelové funkcie pri rôznych prejavoch syndrómu inzulínovej rezistencie. Teraz je celkom zrejmé, že konkrétny liek môže mať antiaterogénny účinok a zabrániť rozvoju kardiovaskulárnych ochorení, iba ak priamo alebo nepriamo obnoví normálnu funkciu endotelových buniek.

simvastatín -

Zokor (obchodný názov)

(Nápad spoločnosti Merck Sharp & Dohme)

Enalapril -

Vero-enalapril (obchodný názov)

(Veropharm CJSC)

Kľúčové slová

CIEVNE ENDOTÉLIUM / ENDOTELOVÁ DYSFUNKCIA/ OXID dusnatý / OXIDAČNÝ STRES/ CIEVNY ENDOTÉLIUM / ENDOTELOVÁ DYSFUNKCIA / OXID DUSUČNÝ / OXIDATÍVNY STRES

anotácia vedecký článok o klinickej medicíne, autorka vedeckej práce - Julia Sergeevna Melnikova, Tamara Petrovna Makarova

Cievny endotel je jedinečný „endokrinný strom“, ktorý lemuje absolútne všetky orgány cievneho systému tela. Endotelové bunky vytvárajú bariéru medzi krvou a tkanivami, vykonávajú množstvo dôležitých regulačných funkcií, syntetizujú a vylučujú veľké množstvo rôznych biologicky aktívnych látok. Strategická poloha endotelu umožňuje, aby bol citlivý na zmeny v hemodynamickom systéme, signály prenášané krvou a signály zo základných tkanív. Vyvážené uvoľňovanie biologicky aktívnych látok pomáha udržiavať homeostázu. K dnešnému dňu sa zhromaždili údaje o všestrannosti mechanizmov účasti endotelu na výskyte a vývoji rôznych patologických stavov. Je to spôsobené nielen jeho účasťou na regulácii cievneho tonusu, ale aj priamym vplyvom na procesy aterogenézy, tvorby trombov a ochrany integrity cievnej steny. Endoteliálna dysfunkcia považovaný za patologický stav endotelu, ktorý je založený na porušení syntézy endotelových faktorov. Výsledkom je, že endotel nie je schopný zabezpečiť hemorheologickú rovnováhu krvi, čo vedie k dysfunkcii orgánov a systémov. Endoteliálna dysfunkcia kľúčovým článkom v patogenéze mnohých chorôb a ich komplikácií. V súčasnosti je dokázaná úloha endoteliálnej dysfunkcie pri vzniku takých chronických ochorení, akými sú ateroskleróza, arteriálna hypertenzia, chronické srdcové zlyhávanie, diabetes mellitus, chronická obštrukčná choroba pľúc, chronické ochorenie obličiek. zápalové ochoreniačrevá atď. Prehľad poskytuje údaje o funkciách a dysfunkcii cievneho endotelu. Uvažované formy endoteliálna dysfunkcia. Zavedený moderný koncept endoteliálna dysfunkcia ako ústredný článok v patogenéze mnohých chronických ochorení. Endoteliálna dysfunkcia predchádza vývoj klinické prejavy chorôb, preto sa javí perspektívne štúdium stavu endotelu v počiatočných štádiách vývoja choroby, čo má veľký diagnostický a prognostický význam.

Súvisiace témy vedecké práce o klinickej medicíne, autorka vedeckej práce - Julia Sergeevna Melnikova, Tamara Petrovna Makarova

Úloha cievneho endotelu v organizme a univerzálne mechanizmy zmien v jeho činnosti (prehľad literatúry)
2018 / Dorofienko Nikolaj Nikolajevič
Endotelová dysfunkcia je farmakologickým cieľom pri liečbe afektívnych porúch u pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami
2017 / Fateeva V.V., Vorobyeva O.V., Glazunov A.B.
Patogenetické znaky endoteliálnej dysfunkcie v rozpore so systémom hemostázy
2018 / Kotyuzhinskaya S.G., Umansky D.A., Pogulich Yu.V., Likhoded A.N.
Funkcia endotelu za normálnych a patologických stavov
2019 / Pizov A.V., Pizov N.A., Skachkova O.A., Pizova N.V.
Úloha endoteliálnej dysfunkcie v patológii kardiovaskulárneho systému
2018 / Radaikina Olga Georgievna, Vlasov Alexey Petrovich, Myshkina Nina Alekseevna
Hodnotenie netradičných rizikových faktorov kardiovaskulárnej patológie u pacientov na hemodialýze a ich lieková korekcia
2012 / Barsuk A.L., Vozova A.M., Malinok E.V., Lovtsova L.V., Chueva T.O.
Účasť markerov endoteliálnej dysfunkcie v patogenéze chronickej glomerulonefritídy
2006 / Margieva Tea Valikoevna, Sergeeva T. V.
Regulačná úloha endotelu a niektoré aspekty vplyvu farmakoterapie na jeho funkciu
2011 / Barsuk A.L., Obukhov L.R., Malinok E.V., Vozova A.M., Pantukhova M.A.
Úloha endoteliálnej dysfunkcie pri tvorbe kardiovaskulárnej patológie u detí. Prehľad literatúry
2012 / Teplyakova Elena Dmitrievna
Úloha porúch metabolizmu oxidu dusnatého v patogenéze cerebrovaskulárnych ochorení
2014 / B. G. Gafurov, Š. R. Mubarakov

Endoteliálna dysfunkcia ako kľúčový článok patogenézy chronických chorôb

Endotel je jedinečný „endokrinný strom“ lemujúci absolútne všetky orgány kardiovaskulárneho systému tela. Endotelové bunky tvoria bariéru medzi krvou a tkanivami, plnia množstvo dôležitých regulačných funkcií, syntetizujú a uvoľňujú široké spektrum biologicky aktívnych látok. Strategická poloha endotelu umožňuje, aby bol citlivý na hemodynamické zmeny, ako aj na signály prenášané krvou a signály spodných tkanív. Vyvážené uvoľňovanie biologicky aktívnych látok prispieva k udržaniu homeostázy. Doteraz sú zhromaždené údaje o mnohopočetných mechanizmoch participácie endotelu na vzniku a rozvoji rôznych patologických stavov. Je to spôsobené nielen jeho účasťou na regulácii cievneho tonusu, ale aj priamym vplyvom na aterogenézu, tvorbu trombov a ochranu integrity cievnej steny. Endotelová dysfunkcia je považovaná za patologický stav endotelu na základe narušenej syntézy endotelových faktorov. Výsledkom je, že endotel nie je schopný zabezpečiť hemoreologickú rovnováhu krvi, čo vedie k poruchám funkcií rôznych orgánov a systémov. Endoteliálna dysfunkcia je kľúčovým článkom v patogenéze mnohých chorôb a ich komplikácií. Nedávno bola dokázaná úloha endotelovej dysfunkcie pri vzniku chronických ochorení ako je ateroskleróza, artériová hypertenzia, chronické srdcové zlyhávanie, diabetes mellitus, chronická obštrukčná choroba pľúc, chronické ochorenie obličiek, zápalové ochorenie čriev a iné. Prehľad poskytuje údaje o funkciách cievneho endotelu a jeho dysfunkcii. Sú opísané typy endoteliálnej dysfunkcie. Prezentuje sa moderný koncept endoteliálnej dysfunkcie ako kľúčového článku patogenézy mnohých chronických ochorení. Endotelová dysfunkcia predchádza rozvoju klinických prejavov chorôb, takže štúdium stavu endotelu v skorých štádiách chorôb je sľubné a mohlo by mať veľkú diagnostickú a prognostickú hodnotu.

Text vedeckej práce na tému „Dysfunkcia endotelu ako centrálny článok v patogenéze chronických ochorení“

dieťa, viesť k zvýšenej dýchavičnosti, tachykardii, cyanóze, výskytu hypoxických záchvatov a záchvatov paroxyzmálnej tachykardie.

3. Rodičia dieťaťa s chronickým srdcovým zlyhávaním by mali mať všetky užitočné informácie o tomto probléme a aktívne prispievať k dosiahnutiu optimálnych výsledkov v liečbe, zlepšeniu prognózy a zvýšeniu strednej dĺžky života svojich detí.

finančná podpora/konflikt záujmov, ktorý musí byť zverejnený.

LITERATÚRA

1. Baranov A.A., Tutelyan A.V. Národný program optimalizácie výživy detí v prvom roku života v Ruskej federácii - M.: Únia pediatrov Ruska, 2011. - S. 28-29.

2. Burakovsky V.I., Bockeria L.A. Kardiovaskulárna chirurgia. - M.: Medicína, 1989. - S. 240-257.

3. Skvortsová V.A., Borovik T.E., Bakanov M.I. atď. Poruchy príjmu potravy u detí nízky vek a možnosti ich nápravy. - Otázka. poďme sa modernizovať pediater. - 2011. - T. 10, č. 4. -S. 119-120.

4. Feldt R.H., Driscoll D.J., Offord K.P. a kol. Enteropatia so stratou bielkovín po operácii Fontan // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1996. - Zv. 112, N 3. - S. 672-680.

5. Johnson J.N., Driscoll D.J., O"Leary P.W. Enteropatia strácajúca proteín a operácia Fontan // Nutr. Clin. Pract. - 2012. - Vol. 27. - S. 375.

6. Mertens M, Hagler DJ, Sauer U a spol. Enteropatia so stratou bielkovín po operácii Fontan: Medzinárodná multicentrická štúdia // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1998. - Zv. 115. - S. 1063-1073.

7. Monteiro F.P.M., de Araujo T.L., Veníaos M. a kol. Výživový stav detí s vrodenou srdcovou chorobou // Rev. Latino-Am. Enfermagem. - 2012. - Zv. 20, N 6. - S. 1024-1032.

8. Rychik J., Gui-Yang S. Vzťah mezenterickej vaskulárnej rezistencie po Fontanovej operácii a enteropatie so stratou proteínu // Am. J. Kardiológia. - 2002. - Zv. 90. - S. 672-674.

9. Thacker D, Patel A, Dodds K. a kol. Použitie perorálneho budezonidu pri liečbe enteropatie so stratou bielkovín po Fontanovej operácii Ann. Thorac. Surg. - 2010. - Zv. 89. - S. 837-842.

ENDOTELOVÁ DYSFUNKCIA AKO CENTRÁLNY ČLÁNOK V PATOGENÉZE CHRONICKÝCH OCHORENÍ

Julia Sergejevna Melnikova *, Tamara Petrovna Makarova Kazaňský štát lekárska univerzita, Kazaň, Rusko

Abstrakt DOI: 10.17750/KMJ2015-659

Cievny endotel je jedinečný „endokrinný strom“, ktorý lemuje absolútne všetky orgány cievneho systému tela. Endotelové bunky vytvárajú bariéru medzi krvou a tkanivami, vykonávajú množstvo dôležitých regulačných funkcií, syntetizujú a vylučujú veľké množstvo rôznych biologicky aktívnych látok. Strategická poloha endotelu umožňuje, aby bol citlivý na zmeny v hemodynamickom systéme, signály prenášané krvou a signály zo základných tkanív. Vyvážené uvoľňovanie biologicky aktívnych látok pomáha udržiavať homeostázu. K dnešnému dňu sa zhromaždili údaje o všestrannosti mechanizmov účasti endotelu na výskyte a vývoji rôznych patologických stavov. Je to spôsobené nielen jeho účasťou na regulácii cievneho tonusu, ale aj priamym vplyvom na procesy aterogenézy, tvorby trombov a ochrany integrity cievnej steny. Endotelová dysfunkcia sa považuje za patologický stav endotelu, ktorý je založený na porušení syntézy endotelových faktorov. Výsledkom je, že endotel nie je schopný zabezpečiť hemorheologickú rovnováhu krvi, čo vedie k dysfunkcii orgánov a systémov. Endoteliálna dysfunkcia je kľúčovým článkom v patogenéze mnohých chorôb a ich komplikácií. V súčasnosti je dokázaná úloha endotelovej dysfunkcie pri vzniku takých chronických ochorení, akými sú ateroskleróza, arteriálna hypertenzia, chronické srdcové zlyhávanie, diabetes mellitus, chronická obštrukčná choroba pľúc, chronické ochorenie obličiek, zápalové ochorenia čriev atď na funkcie a dysfunkciu vaskulárneho endotelu. Zvažujú sa formy endoteliálnej dysfunkcie. Prezentuje sa moderný koncept endoteliálnej dysfunkcie ako centrálneho článku v patogenéze mnohých chronických ochorení. Dysfunkcia endotelu predchádza rozvoju klinických prejavov chorôb, preto sa javí perspektívne štúdium stavu endotelu v počiatočných štádiách vývoja ochorenia, čo má veľký diagnostický a prognostický význam.

Kľúčové slová: cievny endotel, endotelová dysfunkcia, oxid dusnatý, oxidačný stres.

ENDOTELOVÁ DYSFUNKCIA AKO KĽÚČOVÝ ČLÁNOK PATOGENÉZ CHRONICKÝCH OCHORENÍ

Yu.S. Mel"niková, T.P. Makarova

Kazanská štátna lekárska univerzita, Kazaň, Rusko

Korešpondenčná adresa: [e-mail chránený]

Endotel je jedinečný „endokrinný strom“ lemujúci absolútne všetky orgány kardiovaskulárneho systému tela. Endotelové bunky tvoria bariéru medzi krvou a tkanivami, vykonávajú množstvo dôležitých regulačných funkcií, syntetizujú a uvoľňujú široké spektrum biologicky aktívnych látok. Strategická poloha endotelu umožňuje, aby bol citlivý na hemodynamické zmeny, ako aj na signály prenášané krvou a signály spodných tkanív. Vyvážené uvoľňovanie biologicky aktívnych látok prispieva k udržaniu homeostázy. Doteraz sú zhromaždené údaje o mnohopočetných mechanizmoch participácie endotelu na vzniku a rozvoji rôznych patologických stavov. Je to spôsobené nielen jeho účasťou na regulácii cievneho tonusu, ale aj priamym vplyvom na aterogenézu, tvorbu trombov a ochranu integrity cievnej steny. Endotelová dysfunkcia je považovaná za patologický stav endotelu na základe narušenej syntézy endotelových faktorov. Výsledkom je, že endotel nie je schopný zabezpečiť hemoreologickú rovnováhu krvi, čo vedie k poruchám funkcií rôznych orgánov a systémov. Endoteliálna dysfunkcia je kľúčovým článkom v patogenéze mnohých chorôb a ich komplikácií. Nedávno bola dokázaná úloha endoteliálnej dysfunkcie pri vzniku chronických ochorení ako je ateroskleróza, arteriálna hypertenzia, chronické srdcové zlyhávanie, diabetes mellitus, chronická obštrukčná choroba pľúc, chronické ochorenie obličiek, zápalové ochorenie čriev a iné. Prehľad poskytuje údaje o funkciách cievneho endotelu a jeho dysfunkcii. Sú opísané typy endoteliálnej dysfunkcie. Prezentuje sa moderný koncept endoteliálnej dysfunkcie ako kľúčového článku patogenézy mnohých chronických ochorení. Endotelová dysfunkcia predchádza rozvoju klinických prejavov chorôb, takže štúdium stavu endotelu v skorých štádiách chorôb je sľubné a mohlo by mať veľkú diagnostickú a prognostickú hodnotu.

Kľúčové slová: cievny endotel, endotelová dysfunkcia, oxid dusnatý, oxidačný stres.

Problém endoteliálnej dysfunkcie v súčasnosti priťahuje mnohých výskumníkov, pretože je jedným z prediktorov morfologických zmien cievnej steny pri ateroskleróze, arteriálnej hypertenzii, diabetes mellitus, chronickom ochorení obličiek atď. Endoteliálna dysfunkcia je v tomto prípade spravidla systémovej povahy a nachádza sa nielen vo veľkých cievach, ale aj v mikrovaskulatúre.

Vaskulárny endotel je podľa klasickej definície jedna vrstva plochých buniek mezenchymálneho pôvodu, ktorá lemuje vnútorný povrch krvných a lymfatických ciev, ako aj srdcových dutín. Podľa moderných predstáv endotel nie je len polopriepustná membrána, ale aktívny endokrinný orgán, najväčší v ľudskom tele. Veľká plocha ciev, ich prienik do všetkých orgánov a tkanív vytvára predpoklady pre šírenie účinkov endotelu na všetky orgány, tkanivá a bunky.

Cievny endotel bol dlho považovaný za ochrannú vrstvu, membránu medzi krvou a vnútornou výstelkou steny cievy. A až na konci dvadsiateho storočia, po ocenení skupine vedcov vrátane R. Furchgotta, L.S. Ignorro, F. Murad v roku 1998 Nobelova cena za medicínu za štúdium úlohy oxidu dusnatého ako signálnej molekuly kardiovaskulárneho systému umožnila vysvetliť mnohé procesy regulácie kardiovaskulárneho systému v zdraví a chorobe. To otvorilo nový smer v základnom a klinickom výskume účasti endotelu na patogenéze arteriálnej hypertenzie a iných kardiovaskulárnych ochorení, ako aj spôsobov účinnej nápravy jeho dysfunkcie.

Najdôležitejšie funkcie endotelu sú udržiavanie hemovaskulárnej homeostázy, regulácia hemostázy, modulácia zápalu, regulácia cievneho tonusu a cievnej permeability. Okrem toho má endotel svoje vlastné

renín-angiotenzínový systém. Endotel vylučuje mitogény, podieľa sa na angiogenéze, rovnováhe tekutín a výmene zložiek medzibunkovej hmoty. Cievny endotel vykonáva tieto funkcie syntézou a uvoľňovaním veľkého počtu rôznych biologicky aktívnych látok (tabuľka 1).

Hlavnou úlohou endotelu je vyvážené uvoľňovanie biologicky aktívnych látok, ktoré určujú integrálne fungovanie obehového systému. Existujú dve možnosti sekrécie biologicky aktívnych látok endotelom - bazálna, čiže konštantná a stimulovaná sekrécia, teda uvoľňovanie biologicky aktívnych látok pri stimulácii alebo poškodení endotelu.

Medzi hlavné faktory stimulujúce sekrečnú aktivitu endotelu patria zmeny rýchlosti prietoku krvi, cirkulujúce a/alebo „vnútrostenové“ neurohormóny (katecholamíny, vazopresín, acetylcholín, bradykinín, adenozín, histamín atď.), doštičkové faktory (serotonín, adenozíndifosfát, trombín) a hypoxia. Medzi rizikové faktory poškodenia endotelu patrí hypercholesterolémia, hyperhomocysteinémia, zvýšené hladiny cytokínov (interleukíny-1p a -8, tumor nekrotizujúci faktor alfa).

Na základe rýchlosti tvorby rôznych faktorov v endoteli (čo je do značnej miery spôsobené ich štruktúrou), ako aj preferenčného smeru sekrécie týchto látok (intracelulárneho alebo extracelulárneho), možno látky endotelového pôvodu rozdeliť do nasledujúcich skupín: .

1. Faktory neustále vznikajúce v endoteli a uvoľňované z buniek v bazolaterálnom smere alebo do krvi (oxid dusnatý, prostacyklín).

2. Faktory, ktoré sa hromadia v endoteli a pri stimulácii sa z neho uvoľňujú (von Willebrandov faktor, tkanivový aktivátor plazminogénu). Tieto faktory sa môžu dostať do krvi nielen pri stimulácii endotelu, ale aj pri jeho aktivácii a poškodení.

stôl 1

Faktory syntetizované v endoteli a určujúce jeho funkcie

Faktory ovplyvňujúce tonus hladkého svalstva ciev

Vazokonstriktory Vazodilatátory

Endotelín Oxid dusnatý

Angiotenzín II prostacyklín

Tromboxán A2 Endotelínový depolarizačný faktor

Prostaglandín H2 Angiotenzín I Adrenomedulín

Faktory hemostázy

Protrombogénne antitrombogénne

Rastový faktor odvodený od krvných doštičiek Oxid dusnatý

Inhibítor tkanivového aktivátora plazminogénu Aktivátor tkanivového plazminogénu

Von Willebrandov faktor (VW faktor zrážanlivosti) Prostacyklín

Angiotenzín IV Trombomodulín

Endotelín I

Fibronektín

Trombospondin

Faktor aktivujúci krvné doštičky (PAF)

Faktory ovplyvňujúce rast a proliferáciu

Stimulanty Inhibítory

Endotelín I Oxid dusnatý

Angiotenzín II prostacyklín

Natriuretický peptid typu C so superoxidovými radikálmi

Endoteliálny rastový faktor Inhibítory rastu podobné heparínu

Faktory ovplyvňujúce zápal

Prozápalové Protizápalové

Tumor nekrotizujúci faktor alfa Oxid dusnatý

Superoxidové radikály

C-reaktívny proteín

3. Faktory, ktorých syntéza za normálnych podmienok prakticky neprebieha, ale prudko narastá s aktiváciou endotelu (endotelín-1, intercelulárna adhézna molekula 1. typu - 1CAM-1, adhézna molekula cievneho endotelu typ 1 - USAM-1) .

4. Faktory syntetizované a akumulované v endoteli (aktivátor tkanivového plazminogénu - 1-PA) alebo sú to membránové proteíny (receptory) endotelu (trombomodulín, receptor proteínu C).

Vo fyziologickom stave má endotel schopnosť udržiavať rovnováhu

medzi viacsmernými funkciami, ktoré vykonáva: syntéza pro- a protizápalových faktorov, vazodilatačné a vazokonstrikčné látky, pro- a antiagreganciá, pro- a antikoagulanciá, pro- a antifibrinolytiká, proliferačné faktory a inhibítory rastu. Za fyziologických podmienok dominuje vazodilatácia, syntéza inhibítorov agregácie, koagulácie a aktivátorov fibrinolýzy a antiadhezívne látky. Dysfunkcia vaskulárnych buniek narúša túto rovnováhu a predisponuje cievy k vazokonstrikcii, adhézii leukocytov, aktivácii krvných doštičiek, mitogenéze a zápalu.

Endoteliálna funkcia je teda rovnováhou protichodných princípov: relaxačných a konstriktívnych faktorov, antikoagulačných a prokoagulačných faktorov, rastových faktorov a ich inhibítorov.

Zmena fyziologickej rovnováhy v tele môže byť spôsobená príčinami, ako je zhoršený prietok krvi, hypoxia, zvýšený systémový a intrarenálny tlak, hyperhomocysteinémia a zvýšené procesy peroxidácie lipidov. Cievny endotel je extrémne zraniteľný, no na druhej strane výskumníci zaznamenávajú jeho obrovské kompenzačné schopnosti pri porušení fyziologických podmienok.

Endoteliálna dysfunkcia bola prvýkrát opísaná v roku 1990 v cievach ľudského predlaktia s hypertenzia a bol definovaný ako zhoršená vazodilatácia v reakcii na špecifické stimuly, ako je acetylcholín alebo bradykinín. Širšie chápanie pojmu zahŕňa nielen zníženie vazodilatácie, ale aj prozápalový a protrombotický stav spojený s endoteliálnou dysfunkciou. Mechanizmy podieľajúce sa na znížených vazodilatačných odpovediach pri endoteliálnej dysfunkcii zahŕňajú zníženú syntézu oxidu dusnatého, oxidačný stres a zníženú produkciu hyperpolarizačného faktora.

V súčasnosti sa endotelová dysfunkcia chápe ako nerovnováha medzi tvorbou vazodilatačných, atrombogénnych, antiproliferatívnych faktorov na jednej strane a vazokonstriktívnych, protrombotických a proliferatívnych látok syntetizovaných endotelom na strane druhej. Endoteliálna dysfunkcia môže byť nezávislou príčinou porúch krvného obehu v orgáne, pretože často vyvoláva vazospazmus alebo vaskulárnu trombózu. Na druhej strane regionálne poruchy krvného obehu (ischémia, stagnácia žíl) môžu viesť aj k dysfunkcii endotelu. Hemodynamické príčiny, zmeny súvisiace s vekom, poškodenie voľnými radikálmi, dyslipoproteinémia, hypercytokinémia, hy-

pergomocysteinémia, exogénna a endogénne intoxikácie. Endoteliálna dysfunkcia môže viesť k štrukturálnemu poškodeniu v tele: zrýchlená apoptóza, nekróza a deskvamácia endotelových buniek. Funkčné zmeny v endoteli však zvyčajne predchádzajú morfologickým zmenám cievnej steny.

Existujú štyri formy endoteliálnej dysfunkcie: vazomotorická, trombofilná, adhezívna a angiogénna.

Vazomotorická forma endotelovej dysfunkcie je spôsobená porušením vzťahu medzi endoteliálnymi vazokonstriktormi a vazodilatanciami a je dôležitá v mechanizmoch systémového zvýšenia krvného tlaku a lokálneho vazospazmu. Niektoré z vazoaktívnych látok produkovaných endotelom nemožno jednoznačne klasifikovať ako vazodilatátory alebo vazokonstriktory kvôli existencii niekoľkých typov receptorov pre tieto látky. Niektoré typy receptorov sprostredkovávajú vazokonstrikčné reakcie, zatiaľ čo iné sprostredkúvajú vazodilatačné reakcie. Niekedy aktivácia rovnakého typu receptorov umiestnených na endotelových bunkách a bunkách hladkého svalstva krvných ciev vedie k opačným výsledkom. Podľa princípu antagonistickej regulácie je tvorba vazokonstrikčných látok zvyčajne spojená so stimuláciou syntézy vazodilatancií.

Výsledný účinok (vazokonstrikčný alebo vazodilatačný) vazoaktívnych látok závisí od ich koncentrácie, ako aj od typu a umiestnenia krvných ciev, čo sa vysvetľuje nerovnomerným rozložením receptorov v tepnách, arteriolách, venulách a dokonca aj v podobných cievach rôznych regiónoch.

Trombofilná forma endotelovej dysfunkcie je spôsobená porušením pomeru trombogénnych a atrombogénnych látok, ktoré sa tvoria v endoteli a podieľajú sa na hemostáze alebo ovplyvňujú tento proces. Za fyziologických podmienok prevažuje tvorba atrombogénnych látok v endoteli nad tvorbou trombogénnych látok, čo zabezpečuje zachovanie tekutého stavu krvi v prípade poškodenia cievnej steny. Trombofilná forma endoteliálnej dysfunkcie môže viesť k rozvoju vaskulárnej trombofílie a trombózy. K výraznému zníženiu vaskulárnej tromborezistencie dochádza pri ateroskleróze, arteriálnej hypertenzii, diabetes mellitus a nádorových ochoreniach.

Adhezívna forma endoteliálnej dysfunkcie je spôsobená porušením interakcie leukocytov a endotelu - neustále sa vyskytujúceho fyziologického procesu, ktorý sa uskutočňuje za účasti špeciálnych adhezívnych molekúl. Na luminálnom povrchu endotelových buniek sa nachádzajú P- a E-selektíny, adhézne molekuly (ICAM-1, 662

VCAM-1). K expresii adhéznych molekúl dochádza pod vplyvom zápalových mediátorov, protizápalových cytokínov, trombínu a iných stimulov. Za účasti P- a E-selektínov dochádza k oneskoreniu a neúplnému zastaveniu leukocytov a ICAM-1 a VCAM-1, ktoré interagujú so zodpovedajúcimi ligandami leukocytov, zabezpečujú ich adhéziu. Zvýšená adhézia endotelu a nekontrolovaná adhézia leukocytov majú veľký význam v patogenéze zápalu pri ateroskleróze a iných patologických procesoch.

Angiogénna forma endotelovej dysfunkcie je spojená s porušením neoangiogenézy, procesu, v ktorom sa rozlišuje niekoľko štádií: zvýšená endotelová permeabilita a deštrukcia bazálnej membrány, migrácia endotelových buniek, proliferácia a dozrievanie endotelových buniek a vaskulárna remodelácia. V rôznych štádiách angiogenézy zohrávajú mimoriadne dôležitú úlohu faktory tvoriace sa v endoteli: vaskulárny endotelový rastový faktor (VEGF), endoteliálny rastový faktor (EGF), okrem toho sa na povrchu endotelu nachádzajú receptory, s ktorými sa regulujú angiogenéza interagujú (angiopoetíny, angiostatín, vazostatín atď.) vytvorené v iných bunkách. Dysregulácia neoangiogenézy alebo stimulácia tohto procesu nesúvisiaca s funkčnými potrebami môže viesť k vážnym následkom.

Moderná myšlienka endoteliálnej dysfunkcie sa podľa domácich vedcov môže odraziť v forma troch vzájomne sa dopĺňajúce procesy: posun v rovnováhe regulátorov-antagonistov, narušenie recipročných interakcií v spätnoväzbových systémoch, vznik metabolických a regulačných „bludných kruhov“, ktoré menia funkčný stav endotelových buniek, čo vedie k dysfunkcii tkanív a orgánov.

Endoteliálna dysfunkcia ako typický patologický proces je kľúčovým článkom v patogenéze mnohých ochorení a ich komplikácií.

Pri dlhšom vystavení poškodzujúcim faktorom na endoteli (ako je hypoxia, toxíny, imunitné komplexy, mediátory zápalu, hemodynamické preťaženie a pod.) dochádza k aktivácii a poškodeniu endotelových buniek, čo následne vedie k patologickej reakcii aj na bežné podnety vo forme vazokonstrikcie, tvorba trombózy, zvýšená proliferácia buniek, hyperkoagulácia s intravaskulárnym ukladaním fibrinogénu, porušenie mikrohemoreológie. Čím dlhšie pretrváva patologická odpoveď na dráždivé podnety, tým rýchlejšie sa proces stáva chronickým a nezvratné javy sa stabilizujú. Chronická aktivácia endotelu teda môže viesť k vytvoreniu „začarovaného kruhu“

a endoteliálna dysfunkcia.

Markery endoteliálnej dysfunkcie zahŕňajú zníženú syntézu endotelového oxidu dusnatého (NO), zvýšené hladiny endotelínu-1, cirkulujúci von Willebrandov faktor, inhibítor aktivátora plazminogénu, homocysteín, trombomodulín, rozpustnú vaskulárnu intercelulárnu adhéznu molekulu B1, C-reaktívny proteín, mikroalbuminúriu atď. .

K dnešnému dňu sa zhromaždili údaje o všestrannosti mechanizmov účasti endotelu na výskyte a vývoji rôznych patologických stavov.

Hlavnú úlohu pri vzniku endotelovej dysfunkcie zohráva oxidačný stres, syntéza silných vazokonstriktorov, ako aj cytokínov a tumor nekrotizujúceho faktora, ktoré potláčajú tvorbu oxidu dusnatého (NO).

Oxidačný (oxidačný) stres je jedným z najviac študovaných mechanizmov endotelovej dysfunkcie. Oxidačný stres je definovaný ako nerovnováha medzi nadmernou produkciou voľných radikálov a nedostatočnými antioxidačnými obrannými mechanizmami. Oxidačný stres je dôležitým patogenetickým článkom vo vývoji a progresii rôznych chorôb. Je dokázané zapojenie voľných radikálov do inaktivácie oxidu dusnatého a rozvoja endotelovej dysfunkcie.

Oxidácia je dôležitým životným procesom a v tele sa neustále vytvára peroxid vodíka, ako aj voľné radikály ako superoxid, hydroxylový radikál a oxid dusnatý. Oxidácia sa stáva silným škodlivým faktorom iba vtedy prevýchova voľných radikálov a/alebo narušenie antioxidačnej ochrany. Produkty peroxidácie lipidov poškodzujú endotelové bunky a spúšťajú radikálové reťazové reakcie v membránach. Spúšťacím mediátorom oxidačného stresu v cievnom riečisku je NADH/NADPH oxidáza cytoplazmatickej membrány makrofágov, ktorá produkuje superoxidové anióny. Okrem toho v prítomnosti hypercholesterolémie v cievnej stene klesá tvorba NO v dôsledku akumulácie inhibítorov NO syntázy, ako je L-glutamín, asymetrický dimetylarginín, ako aj poklesom koncentrácie kofaktora NO syntázy - tetrahydrobiopterínu.

NO sa syntetizuje z L-arginínu v prítomnosti množstva kofaktorov a kyslíka rôznymi izoformami NO syntázy (NOS): neurónovou alebo mozgovou (nNOS), indukovateľnou (iNOS) a endotelovou (eNOS). Pre biologickú aktivitu je dôležité nielen množstvo, ale aj zdroj NO. Oxid dusnatý syntetizovaný v endoteli difunduje do buniek hladkého svalstva ciev a stimuluje tam rozpustnú guanylátcyklázu. To vedie k

zvýšením obsahu cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP) v bunke klesá koncentrácia vápnika v bunkách hladkého svalstva, čo má za následok relaxáciu buniek hladkého svalstva ciev a vazodilatáciu.

Oxid dusnatý je uvoľňovaný endotelovými bunkami a je chemicky nestabilnou zlúčeninou, ktorá trvá niekoľko sekúnd. V lúmene cievy sa NO rýchlo inaktivuje rozpusteným kyslíkom, ako aj superoxidovými aniónmi a hemoglobínom. Tieto účinky bránia tomu, aby NO pôsobil na diaľku od miesta jeho uvoľnenia, čím sa oxid dusnatý stáva dôležitým regulátorom lokálneho vaskulárneho tonusu. Zhoršená alebo chýbajúca syntéza NO v dôsledku endotelovej dysfunkcie nemôže byť kompenzovaná jeho uvoľnením zo zdravých endotelových buniek hraničnej oblasti. V súčasnosti je známe, že z veľkého množstva biologicky aktívnych látok vylučovaných endotelom je to práve oxid dusnatý, ktorý reguluje aktivitu iných mediátorov.

Existuje korelácia medzi markermi oxidačného stresu a endotelovej dysfunkcie. Endotelová dysfunkcia môže byť výsledkom zníženej schopnosti endotelu syntetizovať, uvoľňovať alebo inaktivovať NO.

Zaujímavá je reakcia medzi oxidom dusnatým a superoxidovým aniónom za vzniku peroxydusitanu, ktorý nie je vazodilatátorom, a potom kyseliny peroxydusitej, ktorá sa premieňa na oxid dusičitý a obzvlášť aktívny hydroxylový radikál. Výsledkom tejto reakcie je po prvé narušenie vazodilatácie závislej od endotelu, ktorá je sprevádzaná nedostatočnou perfúziou orgánov, a po druhé, hydroxylový radikál má silný škodlivý účinok na bunky a zhoršuje zápal.

Cievny endotel je teda aktívna dynamická štruktúra, ktorá riadi mnohé dôležité funkcie tela. V súčasnosti sa predstavy o funkciách endotelu výrazne rozšírili, čo nám umožňuje považovať cievny endotel nielen za selektívnu bariéru prieniku do interstícia. rôzne látky z krvného obehu, ale aj ako kľúčový článok regulácie cievneho tonusu. Hlavnou pákou vplyvu endotelu je uvoľňovanie množstva biologicky aktívnych látok.

Doteraz bol formulovaný koncept endoteliálnej dysfunkcie ako centrálneho článku v patogenéze mnohých chronických ochorení. Hlavnú úlohu pri vzniku endoteliálnej dysfunkcie zohráva oxidačný stres a syntéza silných vazokonstriktorov, ktoré potláčajú tvorbu oxidu dusnatého. Predchádza dysfunkcia endotelu

vývoj klinických prejavov chorôb, preto má hodnotenie endotelových funkcií veľký diagnostický a prognostický význam. Pre vývoj nových terapeutických prístupov je potrebné ďalšie štúdium úlohy endoteliálnej dysfunkcie vo vývoji chorôb.

LITERATÚRA

1. Bobkova I.N., Chebotareva I.V., Rameev V.V. a iné Úloha endotelovej dysfunkcie v progresii chronickej glomerulonefritídy, moderné možnosti jej korekcie // Terapeutické. archív. - 2005. - T. 77, č. 6. - S. 92-96.

2. Bolevich S.B., Voinov V.A. Molekulárne mechanizmy v ľudskej patológii. - M.: MIA, 2012. - 208 s.

3. Golovchenko Yu.I., Treshchinskaya M.A. Prehľad moderných predstáv o endoteliálnej dysfunkcii // Consil. med. Ukrajina. - 2010. - Č. 11. - s. 38-39.

4. Skupina spoločností "BioHimMak". Markery endotelovej dysfunkcie / V knihe: Katalóg spoločností skupiny BioChemMak. - M., 2005. - S. 49-50. Skupina spoločností "BioKhimMak". Markery endoteliálnej dysfunkcie od spoločnosti Katalog Group "BioKhimMak". (Katalóg skupiny spoločností „BioKhimMak“.) Moskva. 20 0 5: 49-50. (V Rusku.)]

5. Konyukh E.A., Paramonova N.S. Klinické príznaky priebeh akútnej a chronickej glomerulonefritídy u detí s endoteliálnou dysfunkciou // J. GrSMU. - 2010. - č. 2 (30). - s. 149-151.

6. Kurapova M.V., Nizyamova A.R., Romasheva E.P., Davydkin I.L. Endoteliálna dysfunkcia u pacientov s chronickým ochorením obličiek // Izvestia Samar. vedecký centrum Ruskej akadémie vied. - 2013. - T. 15, č. 3-6. - S. 18231826.

7. Lupinskaya Z.A., Zarifyan A.G., Gurovich T.Ts. a ďalšie. Funkcia a dysfunkcia. - Biškek: KRSU, 2008. - 373 s.

8. Margieva T.V., Sergeeva T.V. Účasť markerov endoteliálnej dysfunkcie v patogenéze chronickej glomerulonefritídy // Problémy. poďme sa modernizovať pediater. - 2006. - T. 5, č. 3. - S. 22-30.

9. Margieva T.V., Smirnov I.E., Timofeeva A.G. atď.

Endoteliálna dysfunkcia pri rôznych formách chronickej glomerulonefritídy u detí // Ros. pediater. a. - 2009. - č. 2. - s. 34-38.

10. Martynov A.I., Avetyak N.G., Akatova E.V. a iné Endotelová dysfunkcia a metódy jej stanovenia // Ros. kardiol. a. - 2005. - č. 4 (54). - s. 94-98.

11. Mayanskaya S.D., Antonov A.R., Popova A.A., Grebyon-kina I.A. Skoré markery endotelovej dysfunkcie v dynamike arteriálnej hypertenzie u mladých ľudí // Kazan Med. a. - 2009. -T. 90, č. - S. 32-37.

12. Panina I.Yu., Rumyantsev A.Sh., Menshutina M.A. a iné vlastnosti endotelovej funkcie pri chronickom ochorení obličiek. Prehľad literatúry a vlastné údaje // Nefrológia. - 2007. - T. 11, č. 4. - S. 28-46.

13. Petrishchev N.N. Patogenetický význam dysfunkcie // Omsk. vedecký Vestn. - 2005. - č. 13 (1). -S. 20-22.

14. Petrishchev N.N., Vlasov T.D. Fyziológia a patofyziológia endotelu. - Petrohrad: Štátna lekárska univerzita v Petrohrade,

2003. - 438 s.

15. Popova A.A., Mayanskaya S.D., Mayanskaya N.N. a ďalšie Arteriálna hypertenzia a endoteliálna dysfunkcia (1. časť) // Vestn. poďme sa modernizovať klin. med. - 2009. -T. 2, č. 2. - s. 41-46.

16. Saenko Yu.V., Shutov A.M. Úloha oxidačného stresu v patológii kardiovaskulárneho systému u pacientov s ochoreniami obličiek // Nephrol. a dialýzu. -

2004. - T. 6, č. 2. - s. 138-139.

17. Tugusheva F.A., Zubina I.M. Oxidačný stres a jeho účasť na neimunitných mechanizmoch progresie chronického ochorenia obličiek // Nefrológia. - 2009. - T. 13, č. 3. - s. 42-48.

18. Chernekhovskaya N.E., Shishlo V.K., Povalyaev A.V. Korekcia mikrocirkulácie v klinickej praxi. - M.: Binom, 2013. - 208 s.

19. Shishkin A.N., Kirilyuk D.V. Endoteliálna dysfunkcia u pacientov s progresívnymi ochoreniami

obličky // Nefrológia. - 2005. - T. 9, č. 2. - S. 16-22.

20. Shishkin A.N., Lyndina M.L. Endoteliálna dysfunkcia a arteriálna hypertenzia // Arteriálna. hypertenzia. - 2008. - T. 14, č. 4. - s. 315-319.

21. Annuk M., Zilmer M., Lind L. a kol. Oxidačný stres a endoteliálna funkcia pri chronickom zlyhaní obličiek // J. Am. Soc. Nephrol. - 2001. - Zv. 12. - R. 2747-2750.

22. Guzik T.J., Harrison D.G. Cievne NADPH oxidázy ako liekové ciele pre nové antioxidačné stratégie // Drug Discovery Today. - 2006. - Zv. 11-12. - S. 524-526.

23. Higashi Y, Noma K, Yoshizumi M a kol. Endoteliálna funkcia a oxidačný stres pri kardiovaskulárnych ochoreniach // Circulation J. - 2009. - Vol. 3. - S. 411-415.

24. Marie I., Beny J.L. Endoteliálna dysfunkcia v myšom modeli systémovej sklerózy // J. Invest. Dermatol. -2002. - Vol. 119, N 6. - S. 1379-1385.

25. Schultz D, Harrison D.G. Hľadanie ohňa: hľadanie zdroja patogénnych kyslíkových radikálov pri ateroskleróze (Editorial) // Arterioskler. Thromb. Vasc. Biol. - 2000. -Zv. 20. - S. 1412-1413.

MDT 616.12-008.331.1-053.2: 612.172: 612.181: 612.897

ÚLOHA SÉROTONergného SYSTÉMU PRI VÝVOJI OCHORENÍ

SRDCE A CIEVY U DETÍ

Dinara Ilgizarovna Sadykova1, Razina Ramazanovna Nigmatullina2, Gulfiya Nagimovna Aflyatumova3*

Kazan State Medical Academy, Kazaň, Rusko;

Kazan State Medical University, Kazaň, Rusko;

3Republikánska klinická nemocnica pre deti, Kazaň, Rusko

Abstrakt DOI: 10.17750/KMJ2015-665

V posledných desaťročiach sa široko diskutuje o úlohe serotonínového systému ako spojenia v patogenéze aterosklerózy a arteriálnej hypertenzie. Serotonín a histamín sú humorálnym systémom regulátorov a modulátorov fyziologické procesy, ktoré sa za patologických podmienok menia na faktory prispievajúce k rozvoju ochorenia. Membránový transportér serotonínu bol identifikovaný na neurónoch, krvných doštičkách, myokarde a bunkách hladkého svalstva. Čím vyššia je aktivita membránového transportéra, tým vyššia je koncentrácia sérotonínu v krvných doštičkách, zvyšuje sa jeho uvoľňovanie do krvnej plazmy a realizujú sa jeho negatívne účinky na krvné doštičky a cievnu stenu. V centrálnych mechanizmoch regulácie kardiovaskulárnej aktivity hrajú kľúčovú úlohu podtypy 5-HT1A, 5-HT2 a 5-HT3 receptorov a periférne účinky serotonínu na cievny systém sú sprostredkované 5-HT1, 5-HT2 5-HT3, 5-HT4 a 5-HT7. Aktivácia 5-HT1A receptorov spôsobuje centrálnu inhibíciu sympatických vplyvov a ďalšiu bradykardiu, zatiaľ čo 5-HT2 receptory spôsobujú excitáciu sympatiku, zvýšený krvný tlak a tachykardiu. S rozvojom anaeróbnych procesov sérotonín prostredníctvom 5-HT2 receptorov spúšťa proces apoptózy kardiomycytov, čo vedie k rozvoju a progresii srdcového zlyhania. Účasť 5HT2B receptorov na regulácii vývoja srdca v embryogenéze bola preukázaná u myší mutantných pre tento receptor: bola zaznamenaná kardiomyopatia so stratou hmoty komôr v dôsledku zníženia počtu a veľkosti kardiomyocytov. Ukázalo sa, že zapojenie 5-HT4 receptorov do rozvoja sínusovej tachykardie a fibrilácie predsiení je zase účinné pri liečbe tejto poruchy rytmu. Štúdium úlohy serotonergného systému pri vzniku kardiovaskulárnych ochorení teda odhalí nové súvislosti v patogenéze arteriálnej hypertenzie v detskom veku.

Kľúčové slová: serotonergný systém, kardiovaskulárne ochorenia, arteriálna hypertenzia,

ÚLOHA SÉRONERGICKÉHO SYSTÉMU PRI VÝVOJI KARDIOVASKULÁRNYCH OCHORENÍ U DETÍ

D.I. Sadyková1, R.R. Nigmatullina2, G.N. Aflyatumova3

Kazan State Medical Academy, Kazaň, Rusko;

2Kazanská štátna lekárska univerzita, Kazaň, Rusko;

3Republikánska klinická nemocnica pre deti, Kazaň, Rusko

Úloha serotonínového systému ako spojenia v patogenéze aterosklerózy a arteriálnej hypertenzie je v posledných desaťročiach široko diskutovaná. Serotonín a histamín sú súčasťou humorálneho systému regulátorov a modulátorov fyziologických procesov, ktoré sa za patologických podmienok premieňajú na faktory prispievajúce k rozvoju ochorenia. Membránový transportér serotonínu bol identifikovaný na neurónoch, krvných doštičkách, myokarde a bunkách hladkého svalstva. Čím vyššia je aktivita membránového transportéra, tým vyššia je koncentrácia doštičkového serotonínu, zvyšuje sa jeho uvoľňovanie do krvnej plazmy, čím sa prejavujú jeho negatívne účinky na krvné doštičky a steny ciev. Podtypy receptorov 5-HT1A, 5-HT2 a 5-HT3 hrajú kľúčovú úlohu v centrálnych mechanizmoch regulácie kardiovaskulárnych aktivít, zatiaľ čo periférne účinky serotonínu na cievny systém sú sprostredkované 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3, 5-HT4 a 5-HT7 receptorové podtypy. Aktivácia 5-HT1A receptorov spôsobuje inhibíciu centrálnych sympatických vplyvov a ďalšiu bradykardiu, zatiaľ čo aktivácia 5-HT2 receptorov - vybudenie sympatického delenia, zvýšenie krvného tlaku a tachykardiu. S rozvojom anaeróbnych procesov sérotonín prostredníctvom 5-HT2 receptorov spúšťa apoptózu kardiomyocytov vedúcu k rozvoju a progresii srdcového zlyhania. Účasť 5HT2B receptorov na regulácii vývoja srdca počas embryogenézy

Korešpondenčná adresa: [e-mail chránený]

Funkčná reštrukturalizácia endotelu pod vplyvom patologických faktorov prechádza niekoľkými fázami:

Etapa I - zvýšená syntetická aktivita endotelových buniek, endotel funguje ako „biosyntetický stroj“.

Stupeň III - vyčerpanie endotelu sprevádzané smrťou buniek a pomalými procesmi regenerácie endotelu.

Ryža. 1. Možná úloha endoteliálnej dysfunkcie pri rozvoji syndrómu inzulínovej rezistencie

Experimentálne a klinické štúdie na identifikáciu primárnej súvislosti vo vývoji IR prebiehajú. Zároveň prebieha hľadanie liekov, ktoré dokážu normalizovať a vyrovnávať endotelové funkcie pri rôznych prejavoch syndrómu inzulínovej rezistencie. Teraz je celkom zrejmé, že konkrétny liek môže mať antiaterogénny účinok a zabrániť rozvoju kardiovaskulárnych ochorení, iba ak priamo alebo nepriamo obnoví normálnu funkciu endotelových buniek.

simvastatín -

Zokor (obchodný názov)

(Nápad spoločnosti Merck Sharp & Dohme)

Enalapril -

Vero-enalapril (obchodný názov)

(Veropharm CJSC)

Endoteliálna dysfunkcia znamená funkčné poškodenie endotelu - vrstvy buniek lemujúcej lúmen všetkých krvných ciev. Údaje bunky, zvýraznenie rôzne faktory, reagujú na mechanické (predovšetkým hemodynamické) vplyvy a chemických látok obsiahnuté v krvi. Okrem vyššie opísaných vlastností má endotel bariérovú funkciu medzi krvou a tkanivami, ktorá riadi transport rôznych látok medzi nimi. A čo je najdôležitejšie, endotel určuje anatomický a funkčný stav ciev. Endoteliálna dysfunkcia vedie k narušeniu tohto stavu, ktorého konečným výsledkom je zníženie relaxačnej funkcie buniek hladkého svalstva ciev, podporujúce patologickú vazokonstrikciu s následnou iniciáciou procesov vedúcich k aterosklerotickým léziám. Takmer všetci vedci sa však domnievajú, že erektilná dysfunkcia môže byť nielen prejavom somatickej choroby, ale môže ísť aj o nezávislé ochorenie. Tí istí vedci dokázali, že erektilnej dysfunkcii predchádza skoré prejavy aterosklerotická lézia veľké nádoby.

Je potrebné vziať do úvahy, že u určitej časti pacientov, u ktorých boli diagnostikované aterosklerotické lézie veľkých ciev, nedošlo v období erektilnej dysfunkcie k organickému zúženiu vnútorných genitálnych a kavernóznych artérií malého priemeru. Z čoho vyplýva, že arteriogénna ED nie je vždy spojená s aterosklerotickými léziami kavernóznych artérií a môže byť spôsobená endoteliálnou dysfunkciou. Tento predpoklad potvrdzujú aj nedávne štúdie, ktoré ukázali možnosť obnovenia erekcie u niektorých pacientov po odstránení rizikových faktorov, ako aj po medikamentózna terapia. S údajmi pre liečbu nesúhlasí ani vysoká účinnosť inhibítorov PDE-5, ako aj vazoaktívnych liekov na intrakavernózne podanie, presahujúca 70 % počas obdobia účinku liekov a vedúca k čiastočnej alebo úplnej obnove erektilnej funkcie. ateroskleróza veľkých ciev.

Preto aj napriek porušeniu funkčné vlastnosti endotelové bunky vznikajúce poškodením kavernóznych tepien sprevádzaným deštrukciou týchto buniek a ich neúplnou regeneráciou pri eliminácii rizikových faktorov, obnovenie erekcie u niektorých pacientov.

Uvedené údaje naznačujú, že v Základom arteriogénnej erektilnej dysfunkcie u niektorých pacientov nie je organické, ale funkčné, potenciálne reverzibilné arteriálne poškodenie .

V posledných rokoch sa objavili presvedčivé dôkazy, že NO je dôležitou zložkou pri ochrane endotelovej funkcie. Hedlund a Aszodi zistili, že náhodné poškodenie endotelu malo za následok stratu schopnosti ciev relaxovať pod vplyvom acetylcholínu a naznačili, že z endotelu sa pravdepodobne uvoľnil nejaký nestabilný faktor, ktorý nazývali endotelový relaxačný faktor, ktorý identifikované ako NIE. Okrem tejto dôležitej funkcie je úloha NO v penise veľmi zložitá a zahŕňa reguláciu biochemického mechanizmu erekcie.

NO je teda látka, ktorá je neustále produkovaná a uvoľňovaná autonómnymi nervovými zakončeniami a endotelovými bunkami do kavernózneho tkaniva. Syntéza NO v tele nastáva ako výsledok 5-elektrónovej oxidácie koncového guanidínového dusíkového atómu aminokyseliny L-arginínu pomocou skupiny enzýmov definovaných ako NO syntázy (NOS) a patriacich do triedy cytoreduktáz obsahujúcich hem podobný cytochrómu P-450.

Pri hodnotení úlohy NO pri erekcii penisu sa hlavná pozornosť venuje jeho konštitutívnym – endotelovým a nervovým zdrojom, ktoré sú funkčne spojené s plazmatickou membránou, sú neustále exprimované a zabezpečujú bazálne uvoľňovanie NO.

V leukocytoch sa tvorí aj indukovateľná NO syntetáza, takzvaný makrofág, funkcia, ktorá je obmedzená pri realizácii ich cytotoxického účinku. Zatiaľ čo endoteliálne a nervové izoformy sú konštitučnými variantmi enzýmu, indukovateľná NO syntetáza je exprimovaná primárne počas zápalu alebo infekcie.

NO produkovaný endotelovými bunkami a necholinergnými neadrenergnými nervovými zakončeniami kavernóznych teliesok penisu v dôsledku relaxácie buniek hladkého svalstva artérií a trámcov poskytuje zvýšenie prítoku arteriálnej krvi s následným zvýšením intrakavernózneho tlaku a rozvojom erekcie penisu. Systémový proces vedúci k zníženiu schopnosti endotelu syntetizovať a vylučovať oxid dusnatý NO, ako aj k zníženiu jeho biologickej dostupnosti, je priamou príčinou rozvoja erektilnej dysfunkcie.

NO tvorený v nervových vláknach a endoteli prechádza do buniek hladkého svalstva ciev, stimuluje rozpustenú guanylíncyklázu, čo vedie k zvýšeniu hladín cGMP premenou guanozíntrifosfátu na cyklický guanozínmonofosfát.

Klasickou regulačnou úlohou cGMP je stimulovať relaxáciu svalových buniek, degranuláciu neutrofilov a inhibíciu agregácie krvných doštičiek. Štúdie relaxácie sprostredkovanej NO\cGMP jasne ukázali, že spúšťačom v kaskáde reakcií je cyklická guanozínmonofosfát-dependentná kináza I, ktorá znižuje intracelulárnu koncentráciu vápnika v dôsledku inhibície aktivity vápnikových kanálov a otvárania Ca2+-závislých K+ kanálov čo vedie k hyperpolarizácii a poškodeniu fosforu v ľahkých reťazcoch buniek hladkého svalstva. Mediátorom blokujúcim fyziologický účinok cyklického guanozínmonofosfátu je enzým z rodiny fosfodiesteráz, ktorý hydrolýzou 3"5" väzby vedie k pretrhnutiu tohto reťazca.

Príčinou nedostatku oxidu dusného v endoteli môže byť: zníženie produkcie endotelového NO, jeho rýchla oxidácia prebytkom voľných radikálov, zvýšená tvorba endotelových vazokonstrikčných faktorov, ktoré pôsobia proti vazodilatačnému účinku NO alebo ho maskujú. Taktiež je potrebné počítať s tým, že samotná molekula NO je nestabilná a jej životnosť je cca 10 sekúnd. Expresia NO syntetázy sa môže meniť v určitých medziach, pričom je priamo závislá od koncentrácie L-arginínu. Pokles jeho intracelulárnej koncentrácie v dôsledku zhoršenia transportu L-arginínu do endotelových buniek, ako aj zvýšenie aktivity enzýmu arginázy, ktorý arginín štiepi, môže narušiť funkciu endotelovej NO syntetázy a viesť aj k tzv. endoteliálna dysfunkcia. Tieto údaje vysvetľujú vysokú konkurenčnú účinnosť L-arginínu pri korekcii endotelovej dysfunkcie.

Je tiež známe, že hladina eNO syntetázy klesá, keď je vystavená endotelovým bunkám. mediátorové bunky – zápal a lipoproteíny s nízkou hustotou. Dôležité je brať do úvahy narušenie štruktúry NO syntetázy inhibíciou tohto enzýmu endogénnymi inhibítormi N-monometylarginínom a asymetrickým dimetylarginínom. . Tento proces, ako aj pokles koncentrácie tetrahydrobiopterínu, sa vyskytuje najmä pri rôznych patologických stavoch, vrátane hypercholesterolémie. hypertenzia, periférna ateroskleróza a srdcová; nedostatočnosť

Nakoniec, odpoveď hladkého svalstva na NO môže byť zmenená na úrovni iónových kanálov alebo receptorov. Zníženie citlivosti receptorov buniek hladkého svalstva na NO zrejme nie je významný dôvod rozvoj endoteliálnej dysfunkcie; čo dokazuje zachovaná vaskulárna odpoveď na užívanie nitrátov u pacientov s ťažkými poruchami funkcie endotelu. . Treba tiež poznamenať, že v endoteliálnej NO syntetáze je komplex Ca2+ - kalmodulín podjednotkou enzýmu, a preto aktivita tohto podtypu NOS závisí od zmien koncentrácie vnútrobunkového vápnika.

Relatívne nedávno začali zahŕňať potenciálne rizikové faktory aterosklerózy homocysteinémia. Homocysteín je aminokyselina obsahujúca síru, ktorá vzniká pri metabolizme metionínu.

homocysteín vedie k endotelu. dysfunkcie oslabením cievneho tonusu a prietoku krvi v nich, aktiváciou a adhéziou zápalových buniek, mitogénnym účinkom na bunky hladkého svalstva, stimuláciou akumulácie proteínov v ateróme a biosyntéze kolagénu, ako aj oslabením antitrombotickej funkcie endotelových buniek. Zvýšenie koncentrácie homocysteínu v krvi vedie k vytvoreniu podmienok pre rozvoj a progresiu aterosklerózy, ktoré sa realizujú niekoľkými mechanizmami.

V krvnej plazme sa homocysteín ľahko oxiduje za vzniku homocysteínu, zmiešaných homocysteíndisulfidov a homocysteín-tiolaktónu, ktoré sú toxické pre endotelové bunky.

Homocysteín podporuje tvorbu disulfidových derivátov proteínov, akumuláciu lipoproteínov s nízkou (LDL) a veľmi nízkou hustotou (VLDL) v bunkových membránach a medzibunkovom priestore a ich oxidáciu, ako aj zníženie syntézy glykozaminoglykánov obsahujúcich síru , čo vedie k zníženiu elasticity cievnych stien. V dôsledku toho cievy strácajú svoju elasticitu, znižuje sa ich schopnosť dilatácie, čo je z veľkej časti spôsobené dysfunkciou endotelu.

Nadbytok homocysteínu v tele teda spôsobuje problémy: ako prvý preniká do cievneho endotelu a poškodzuje ho a až potom začne pôsobiť cholesterol.

Homocysteín ovplyvňuje aj ďalší článok v patogenéze aterosklerózy - trombogenézu. V literatúre je dokázané, že homocysteín zvyšuje agregačnú schopnosť krvných doštičiek a ich adhezívne vlastnosti, narúša funkciu tkanivového aktivátora plazminogénu, blokuje jeho väzbu na endotelové bunky, stimuluje koagulačné faktory V, X a XII a tiež inhibuje funkciu prirodzených antikoagulancií, ako je antitrombín III a proteín C, ktoré zvyšujú aktivitu trombínu.

Závažnosť homocysteinémie koreluje s rizikom rozvoja ED, medzi hladinami homocysteínu a závažnosťou ED sa zistil významný vzťah

Homocysteín vedie k inhibícii účinkov oxidu dusíka, znižuje jeho biologickú dostupnosť a ovplyvňuje citlivosť tkanív naň. D. Lang, M. Kredan a kol. vyjadril názor, že homocysteín súvisí s produkciou oxidu dusnatého (NO) prostredníctvom NO syntázy, čo umožnilo vysvetliť mechanizmus endoteliálnej dysfunkcie.

Získané výsledky potvrdzujú údaje o ateroskleróza ako difúzny proces, pri ktorom sa endotelová dysfunkcia iniciovaná rizikovými faktormi prejavuje v systémových aj periférnych artériách. Remodelácia ciev a endoteliálna dysfunkcia sú vzájomne prepojené aspekty toho istého procesu.

Hladiny homocysteínu v plazme majú tendenciu stúpať s vekom, najmä u jedincov s hypertenziou a hypercholesterolémiou, ktorá je spojená s fyziologickými zmenami súvisiacimi s vekom.

Výsledky vyššie uvedenej štúdie teda potvrdzujú hypotézu, že dysfunkcia endotelu predchádza ateroskleróze, keďže existuje jasná súvislosť medzi narušenou vazodilatáciou závislou od endotelu a rizikovými faktormi a možnosťou jej obnovenia po ich korekcii. Odmietnuť zvýšená hladina homocysteín, LDL cholesterol a zlepšenie funkcie endotelu je prioritou v sekundárnej prevencii ochorenia koronárnych artérií. Je potrebné vziať do úvahy, že bez ohľadu na prevahu určitých mechanizmov rozvoja endotelovej dysfunkcie sú navzájom prepojené.

Zhrnutím údajov o patogenéze endoteliálnej dysfunkcie možno predpokladať, že pri jej vývoji s rôzne choroby Všetky tieto mechanizmy sa môžu podieľať v rôznej miere, pričom sa zdôrazňuje úloha endotelových porúch ako hlavného patologického procesu vyplývajúceho z účinku na krvné cievy. nepriaznivé faktory. Zistenie presnej príčiny endoteliálnej dysfunkcie je veľmi dôležité pre vývoj cielených terapií arteriogénnej erektilnej dysfunkcie.

Gasanov R.V. Vplyv regulačného podávania inhibítorov fosfodiesterázy typu 5 na erektilné a endotelové funkcie u pacientov s arteriogénnou erektilnou dysfunkciou

Podobné materiály