Moderné štandardy farmakoterapie stabilnej anginy pectoris. Princípy farmakoterapie Etapy farmakoterapie

1.3. Klinická farmakokinetika (základné kinetické procesy, koncepty biologickej dostupnosti, distribúcie, absorpcie a eliminácie konštanty, terapeutické okno atď. Interakcia liekov a potravy)
Ak sa farmakodynamické mechanizmy dajú študovať v pokusoch na zvieratách resp in vitro na izolovaných bunkových a tkanivových kultúrach, potom

klinická farmakokinetika- druhá dôležitá

najdôležitejší úsek klinická farmakológia, op-

spolieha na údaje získané len za účasti osoby. Táto časť študuje z kvantitatívnej a kvalitatívnej stránky súhrn všetkých procesov prechodu a transformácie liečiva v zdravom a chorom organizme a odhaľuje vzorce medzi koncentráciou liek a pozorované účinky. Medzi hlavné farmakokinetické procesy patria:
A) Uvoľnenie liečiva z liekovej formy
B) Absorpcia (absorpcia) C) Distribúcia D) Metabolizmus

D) Vylučovanie (vylučovanie)

Pochopenie týchto procesov umožňuje zvoliť optimálnu cestu podania lieku, správne dávkovať liek, predpovedať rýchlosť nástupu a závažnosť farmakodynamického účinku, jeho trvanie, posúdiť pravdepodobnosť nežiaducich účinkov, najmä toxických, racionálne zostaviť kombinácie liekov. Schopnosť využívať farmakokinetické procesy v praxi má osobitný význam pri analýze zlyhania farmakoterapie, ako aj pri liečbe pacientov s ťažkými funkčnými poruchami srdca, pečene, obličiek a pod. Tieto procesy sú popísané množstvom kvantitatívnych parametre, z ktorých najvýznamnejšie sú:
Plocha pod farmakokinetickou krivkou (AUC) "koncentračný čas" –
integrálny parameter úmerný celkovému množstvu liekov v tele. Podľa tohto ukazovateľa je možné posúdiť tak maximálnu koncentráciu lieku v krvi, ako aj rýchlosť jeho príjmu a vylučovania z tela.
Biologická dostupnosť (f) ukazuje, aká časť liečiva (%) pri extravaskulárnom podaní dosiahne systémový prietok krvi a rýchlosť, akou k tomuto procesu dochádza.
Absolútna biologická dostupnosť je definovaný ako pomer AUC liečiva podávaného metódou štúdie (orálne, intramuskulárne) k AUC pri intravenóznom podávaní.
O relatívna biologická dostupnosť povedzme pri porovnávaní dvoch rôznych dávkových foriem toho istého lieku.
Všeobecná biologická dostupnosť odráža časť dávky lieku, ktorá sa po perorálnom podaní dostala do systémového obehu, a to ako nezmenená, tak aj vo forme metabolitov vytvorených počas procesu absorpcie („first pass effect“, first pass metabolizmus)
Absorpčná konštanta (Rab) – charakterizovať-
je rýchlosť vstupu liečiv do systémového obehu pri extravaskulárnom podaní.

Maximálna koncentrácia (Cmax) -

charakterizuje účinnosť a bezpečnosť lieku, jeho hodnota by nemala presahovať terapeutický rozsah.

Čas na dosiahnutie maximálnej kon-

centrovanie (Tmax) - s lineárnou závislosťou "koncentrácia-účinok" umožňuje odhadnúť čas nástupu maximálneho účinku lieku. Treba však poznamenať, že u niektorých liekov je vrchol farmakologický

Všeobecné ustanovenia

účinok môže zaostávať za zaznamenanou maximálnou koncentráciou v čase.

Distribučný objem (Vd) – podmienečný čas -
indikátor odrážajúci stupeň absorpcie liečiva tkanivami z plazmy alebo krvného séra. Obvykle je to objem, v ktorom je potrebné rozpustiť celú dávku liečiva, ktorá vstúpila do tela, aby sa dosiahla koncentrácia rovnajúca sa jeho plazmatickej koncentrácii.
Výmera (CL) - charakterizuje rýchlosť „očistenia“ organizmu od liečivej látky. Táto časť zdanlivého distribučného objemu, ktorý sa uvoľní z liečiva za jednotku času. Prideľte celkový, renálny a extrarenálny klírens v závislosti od ciest eliminácie lieku.

Konštanta rýchlosti eliminácie (Kel) –

charakterizuje rýchlosť procesov vedúcich k odstráneniu liečiva z tela.

Polčas rozpadu (T½)- proporcionálny

konštanta eliminácie nalénu (T½ = 0,603 Kel) a ukazuje, ako dlho je koncentrácia liečiva v tele znížená na polovicu.

Farmakokinetické procesy úzko súvisia s pozorovanými farmakodynamickými účinkami liečiv. V prvom rade ide o zvýšenie závažnosti farmakologického účinku lieku so zvýšením jeho dávky. Pre väčšinu liekov bola stanovená pomerne vysoká lineárna korelácia medzi hladinou lieku v krvi a klinickým prejavom účinku. Tento efekt sa zároveň nemôže pri neustálom zvyšovaní koncentrácie zvyšovať donekonečna a je obmedzený určitou fyziologickou hranicou. V praxi sa má použiť referenčný materiál, ktorý zvyčajne obsahuje základné informácie o rýchlosti nárastu, závažnosti a trvaní účinku v závislosti od dávkovacieho režimu lieku. Tieto parametre sa nastavujú počas Klinické štúdie lieky u veľkého počtu pacientov. Je zrejmé, že rýchlosť vývoja a závažnosť účinku bude maximálna pri intravaskulárnom podaní liečiva, alternatívou môže byť niekedy sublingválne podanie. Niektoré lieky však vyžadujú povinný primárny prechod pečeňou, kde sa premenia na aktívnu formu (väčšina ACE inhibítorov)

Vždy je potrebné zhodnotiť pomer rizika a benefitu, keďže predpis akéhokoľvek lieku je spojený s určitým rizikom.

Reakcia na farmakoterapiu závisí tak od vlastností jednotlivého pacienta, ako aj od jeho správania, návykov (konzumácia určitých potravín a výživových doplnkov, dodržiavanie predpísaného dávkovacieho režimu), prítomnosti renálnej alebo hepatálnej insuficiencie, iných sprievodných ochorení, užívania iných lieky. Na účinnosť liečby majú vplyv aj chyby pri predpisovaní liekov (výber nesprávneho lieku, nesprávne prečítanie receptu, užívanie nesprávneho lieku).

Dodržiavanie predpísanej farmakoterapie

Adherencia (compliance) je mierou toho, ako prísne pacient dodržiava predpísaný liečebný plán. V prípade liekovej terapie dodržiavanie predpísaného režimu znamená včasné prijatie lieku a jeho použitie v prísnom súlade s predpísanou dávkou, frekvenciou podávania a trvaním liečby. Pacientom treba pripomenúť, že v prípade vysadenia alebo odchýlky od predpísaného dávkovacieho režimu lieku je potrebné o tom informovať ošetrujúceho lekára, čo sa v praxi stáva zriedka.

Len asi polovica pacientov užíva lieky podľa predpisu lekára. Väčšina bežné príčiny nedodržiavanie farmakoterapie sú:

potreba častého používania;
popieranie prítomnosti choroby;
nedostatočné pochopenie výhod liekovej terapie;
náklady na liečbu.

Existujú aj iné dôvody. U detí je menej pravdepodobné, že budú dodržiavať predpísaný liečebný režim. Najnižšia compliance je pozorovaná pri chronických ochoreniach vyžadujúcich komplexnú dlhodobú liečbu. Rodičia nemusia úplne rozumieť pokynom na použitie liekov a po 15 minútach zabudnú polovicu informácií, ktoré dostali od lekára.

Starší pacienti dodržiavajú liečebný režim v rovnakej miere ako ostatní dospelí pacienti. Faktory, ktoré znižujú compliance (napr. finančné ťažkosti, užívanie viacerých liekov alebo liekov, ktoré si vyžadujú viac dávok denne), sú však bežnejšie u starších pacientov. Kognitívna porucha môže ďalej znižovať komplianciu. Niekedy musí byť predpisujúci lekár kreatívny pri výbere lieku a predpísať najjednoduchšiu dostupnú alternatívu. Napríklad u pacientov s hypertenziou, ktorí majú ťažkosti s užívaním perorálnych liekov, sa môže klonidín podávať ako transdermálny terapeutický systém, ktorý musí každý týždeň nahradiť zdravotná sestra alebo rodinný príslušník.

Najzrejmejším výsledkom nedodržiavania predpísaného režimu terapie je neschopnosť zmierniť stav pacienta alebo dosiahnuť vyliečenie. Predpokladá sa, že táto okolnosť každoročne vedie k 125 000 úmrtiam medzi pacientmi trpiacimi kardiovaskulárnymi chorobami. Dodržiavanie predpísanej liečby pacientom by mohlo zabrániť až 23 % umiestnení v opatrovateľských domovoch, až 10 % hospitalizácií, mnohým návštevám lekára, diagnostickým testom a mnohým nepotrebným liečebným postupom. V niektorých prípadoch môže znížená kompliancia viesť k zvýšeniu závažnosti ochorenia. Napríklad vynechanie dávky alebo skoré zrušenie antibakteriálnej alebo antivírusovej liečby prispieva k rastu rezistencie patogénov.

Lekárnici a lekárnici farmaceuti a zdravotné sestry môžu pomôcť identifikovať a vyriešiť problémy nesúladu. Zamestnanec lekárne môže napríklad zaznamenať, že pacient si nepríde doplniť predpísaný liek, alebo to urobí predčasne. Pri prerokovaní lekárskych predpisov s pacientom, zamestnancom lekárne resp zdravotná sestra dokáže identifikovať a pomôcť vyriešiť nedorozumenia alebo obavy pacienta. Lekár môže pacientovi zmeniť náročný alebo častý liečebný režim, prípadne ho nahradiť bezpečným, účinným, no lacnejším liekom.

Chyby pri predpisovaní liekov

Chyby spojené s vymenovaním liekov vedú k zvýšeniu frekvencie komplikácií farmakoterapie.

Ich hlavné dôvody sú:

Nesprávny výber lieku, podanie neadekvátnej dávky, nesprávny dávkovací režim a/alebo dĺžka liečby.
Chybné prečítanie receptu zamestnancom lekárne, v dôsledku čoho dôjde k výdaju nesprávneho lieku alebo jeho dávkovania.
Chybné prečítanie obalu pracovníkom lekárne, v dôsledku čoho je vydaný nesprávny liek alebo jeho dávkovanie.
Nesprávne pokyny pre pacienta.
Nesprávne podanie lieku zdravotníckym pracovníkom alebo pacientom.
Nesprávne skladovanie lieku zamestnancom lekárne alebo pacientom, čo vedie k zníženiu jeho aktivity.
Používanie liekov s uplynutou trvanlivosťou, čo vedie k zníženiu ich aktivity.
Nesprávny príjem lieku pacientom.

Chyby pri predpisovaní liekov sú veľmi časté, najmä u určitých kategórií pacientov. Riziková skupina zahŕňa starších ľudí, ženy v reprodukčnom veku a deti. Liekové interakcie sú obzvlášť časté u pacientov užívajúcich viacero liekov. Na zníženie rizika je potrebné poznať všetky lieky, ktoré pacient užíva (vrátane tých, ktoré mu predpisujú iní lekári a sú dostupné bez lekárskeho predpisu) a udržiavať ich zoznam aktuálny. Pacientov treba povzbudiť, aby si viedli úplný zoznam svojich liekov, aby ich v prípade potreby mohli zdieľať so svojím lekárom alebo iným zdravotníckym pracovníkom. Recept by mal byť napísaný čo najjasnejšie.

Názvy niektorých liekov sú podobné, čo môže spôsobiť zmätok, ak sú napísané nečitateľne. Vyhýbanie sa chybám pomáha rozlúštiť niektoré tradičné označenia, ktoré môžu byť nesprávne prečítané. Napríklad „1 r/d“ sa ľahko zamieňa s „4 r/d“, preto je vhodnejšie písať „raz denne“. Používanie receptov vytlačených na tlačiarni pomáha predchádzať problémom spojeným s nečitateľným rukopisom alebo nesprávnymi skratkami.

Chyby pri predpisovaní liekov sú možné aj v zdravotníckych zariadeniach. Predovšetkým môže byť liek podaný nesprávnemu pacientovi, v nesprávnom čase alebo môže byť chybne predpísaný nesprávny spôsob podania. Niektoré lieky sa musia podávať pomaly intravenózne; niektoré - nemožno zadať paralelne. Ak sa takéto chyby zistia, je potrebné ihneď informovať lekára a poradiť sa s lekárnikom. Elektronické dávkovacie systémy znižujú pravdepodobnosť takýchto chýb.

Lieky by sa mali skladovať tak, aby sa zabezpečilo zachovanie ich účinnosti. Potrebné prepravné predpisy musia dodržiavať aj lekárne, ktoré distribuujú lieky poštou. Často sú lieky pacientmi skladované nesprávne, v takom prípade je pravdepodobnejšie, že stratia svoju účinnosť dlho pred dátumom spotreby. Na obale by malo byť jasne uvedené, či sa má liek uchovávať v chladničke alebo na chladnom mieste, chrániť pred expozíciou. vysoké teploty alebo slnečné svetlo alebo pozorovanie špeciálne podmienky skladovanie. Na druhej strane zbytočné preventívne opatrenia znižujú pravdepodobnosť dodržiavania predpísaného terapeutického režimu a vedú k zbytočnému plytvaniu časom pacienta. Napríklad neotvorený inzulín by sa mal uchovávať v chladničke; otvorená injekčná liekovka sa však môže skladovať dlhší čas mimo chladničky, na mieste, ktoré vylučuje vystavenie nadmerne vysokým teplotám alebo priamemu slnečnému žiareniu.

Užívanie liekov po expirácii je celkom bežné. Takéto lieky zvyčajne strácajú svoju aktivitu a v niektorých prípadoch (napr. kyselina acetylsalicylová alebo tetracyklín) sú nebezpečné.

Najčastejšie sa chyby vyskytujú, keď pacienti nemajú informácie o tom, ako správne užívať liek. V dôsledku toho môžu omylom užiť nesprávny liek alebo nesprávnu dávku lieku. Preto by pacienti mali byť informovaní o tom, akú dávku lieku majú užívať a prečo bol tento konkrétny liek predpísaný. Je žiaduce, aby tieto informácie pacient uchovával v písomnej forme. Tiež by ste sa mali poradiť o použití lieku s lekárnikom. Balenie by malo byť pohodlné, ale bezpečné. Ak nie je pravdepodobné, že deti budú mať prístup k liekom a ak má pacient ťažkosti s otvorením obalu s liekom, mal by sa použiť obyčajný obal bez ochranných mechanizmov pre deti.

Liekové interakcie

lieková interakcia- ide o zmenu účinkov lieku v dôsledku nedávneho alebo súčasného užitia dvoch alebo viacerých liekov (lieková interakcia) alebo užívania lieku spolu s jedlom.

Liekové interakcie môžu viesť k zvýšeniu alebo zníženiu účinku jedného alebo viacerých liekov v kombinácii. Klinicky významné interakcie sú často predvídateľné a zvyčajne nežiaduce, pretože môže viesť k prejavom vedľajšie účinky alebo absencia terapeutický účinok. Menej často môžu lekári použiť predvídateľné liekové interakcie na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku. Napríklad súčasné podávanie lopinaviru a ritonaviru pacientovi s HIV má za následok pomalší metabolizmus lopinaviru a zvýšenie jeho plazmatickej koncentrácie, čo zvyšuje účinnosť terapie.

Ak sa súčasne užívajú dva lieky s podobnými vlastnosťami, ich účinky možno zhrnúť. Napríklad, keď pacient užíva jeden benzodiazepín ako sedatívum a druhý na noc ako tabletku na spanie, ich kumulatívny účinok môže viesť k prejavom toxicity.

Liekové interakcie sa delia na:

pre farmakodynamiku,
farmakokinetické.

Pri farmakodynamickej interakcii jedno liečivo mení citlivosť alebo odpoveď tela na iné, pričom má podobný (agonistický) alebo opačný (antagonistický) účinok. Tieto účinky sa zvyčajne realizujú na úrovni receptorov, ale môžu sa vyskytnúť aj v dôsledku vplyvu na vnútrobunkové systémy.

Pri farmakokinetickej interakcii jedno z liečiv v kombinácii zvyčajne mení absorpciu, distribúciu, väzbu na proteíny, metabolizmus alebo elimináciu druhého. V súlade s tým sa mení množstvo a trvanie účinku prvého liečiva na receptor. Farmakokinetická interakcia mení závažnosť a trvanie účinku, ale nie jeho typ. Často sa dá predpovedať na základe charakteristík jednotlivých liekov, prípadne odhaliť v procese sledovania ich koncentrácie či klinických príznakov.

Minimalizácia liekových interakcií. Ošetrujúci lekár by mal poznať všetky lieky, ktoré pacient užíva, vr. predpisované inými odborníkmi, voľnopredajné, ako aj výživové doplnky. Je vhodné opýtať sa pacienta na charakter jedla a konzumácie alkoholu. Minimálne množstvo lieku by sa malo predpisovať pri minimálnej účinnej dávke na čo najkratšiu dobu. Je potrebné určiť účinky (žiaduce a vedľajšie účinky) všetkých užívaných liekov, pretože zvyčajne zahŕňajú celý rad potenciálnych liekových interakcií. Aby sa predišlo prejavom toxicity v dôsledku nepredvídateľných liekových interakcií, mali by sa používať lieky so širším terapeutickým oknom.

Pacienti majú byť sledovaní z hľadiska vývoja nežiaducich reakcií, najmä po vykonaní zmien v liečebnom režime; niektoré typy interakcií (napríklad v dôsledku indukcie enzýmov) sa môžu objaviť po týždni alebo neskôr. Liekové interakcie sa musia považovať za možnú príčinu akýchkoľvek nepredvídaných komplikácií. S rozvojom neočakávanej klinickej reakcie môže lekár potrebovať určiť koncentráciu jednotlivých liekov užívaných v krvnom sére. Na základe týchto informácií, ako aj získania relevantných informácií v literatúre alebo od odborného klinického farmakológa je možné upravovať dávku až do dosiahnutia požadovaného účinku. Ak je úprava dávky neúčinná, liek sa musí nahradiť iným liekom, ktorý neinteraguje s tými, ktoré pacient dostáva.

Farmakogenetika

Farmakogenetika študuje rozdiely vo farmakologickej odpovedi v závislosti od genetickej štruktúry organizmu.

Aktivita enzýmov metabolizujúcich liečivo sa medzi nimi často veľmi líši zdravých ľudí. V dôsledku toho sa rýchlosť eliminácie konkrétneho lieku môže desaťkrát líšiť. Väčšina týchto rozdielov je spôsobená genetické faktory a starnutie.

Geneticky podmienené zmeny v metabolizme liečiva (napríklad v dôsledku rôznych aktivít enzýmov, ktoré vykonávajú jeho acetyláciu, hydrolýzu, oxidáciu alebo iné transformácie) môžu mať klinické dôsledky. Napríklad pacienti, ktorí rýchlo metabolizujú určité lieky, môžu potrebovať vyššie dávky alebo častejšie dávkovanie na dosiahnutie terapeutických hladín v krvi. Zároveň pacienti, ktorí pomaly metabolizujú určité lieky, aby sa vyhli intoxikácii, môžu potrebovať predpisovať liek v menších dávkach s menšou frekvenciou podávania, najmä to platí pre lieky s malou šírkou terapeutického účinku. Napríklad u pacientov so zápalovým ochorením čriev vyžadujúcim azatioprín sa vykoná genotypizácia tiopurín metyltransferázy (TPMT), aby sa určila optimálna počiatočná dávka lieku. Väčšinu genetických rozdielov nemožno predpísať pred predpísaním lieku, ale pre rastúci počet liekov (napr. karbamazepín, klopidogrel, warfarín) môže byť variabilita, účinnosť a riziko toxicity spojené s určitými genetickými rozdielmi. Okrem toho môže existovať interakcia faktorov životné prostredie a organizmu pacienta, čo vedie k zmene reakcie na medikamentóznu terapiu.

placebo

Placebo je neúčinná látka alebo intervencia, ktorá sa často používa v kontrolovaných štúdiách na porovnanie s potenciálne aktívnymi liekmi.

Pojem placebo (latinsky „poteším ťa“) pôvodne označoval neaktívne, neškodné látky, ktoré sa podávali pacientom s cieľom zlepšiť ich pohodu pod vplyvom sily sugescie. Neskôr sa falošné zásahy (napríklad falošná elektrická stimulácia, simulované chirurgické zákroky) začali klasifikovať ako placebo. Tento termín sa niekedy používa na označenie aktívnych liekov, ktoré sa podávajú výlučne ako placebo pri ochoreniach, pri ktorých nie sú skutočne účinné (napríklad antibiotiká pre pacientov s vírusovou infekciou). Prejavy placebo efektu sú častejšie subjektívne (napr. bolesť hlavy, nevoľnosť) ako objektívne (rýchlosť hojenia rán, stupeň popáleninovej infekcie).

účinky. Hoci sú placebo fyziologicky neaktívne, môžu mať skutočný účinok – pozitívny alebo negatívny. Tieto účinky sú zvyčajne spojené s očakávaním, že liek bude účinkovať; Predvídanie nežiaducich reakcií sa niekedy označuje ako nocebo efekt. Placebo efekt sa zvyčajne vyskytuje skôr pri subjektívnych reakciách (napr. bolesť, nevoľnosť) ako pri objektívnych reakciách (napr. rýchlosť hojenia vredov, miera infekcie popálenín).

Veľkosť odpovede na placebo závisí od mnohých faktorov, ako napríklad:

preukázanie dôvery v pozitívny účinok zo strany lekára („tento liek vám pomôže cítiť sa oveľa lepšie“ verzus „existuje šanca, že vám pomôže“);
očakávania pacienta (účinok je väčší, ak si je pacient istý, že dostáva účinnú látku, ako keď vie, že môže dostávať placebo);
placebo typu (látky na intravenózne podanie majú väčší účinok ako perorálne).

Placebo efekt nie je pozorovaný u všetkých pacientov, navyše sa nedá vopred predpovedať, kto ho zažije. Vzťah medzi osobnostnými črtami a odpoveďou na placebo bol opakovane diskutovaný, ale v skutočnosti nie je úplne preukázaný. S väčšou pravdepodobnosťou však zažijú pacienti, ktorí sú vo veľkej miere závislí od lekára alebo sa mu chcú páčiť pozitívne účinky; expresívni jedinci častejšie uvádzajú účinky, pozitívne aj negatívne.

Použitie v klinických štúdiách. V mnohých klinických štúdiách sa účinok aktívnej liečby porovnáva s placebom. Odhadovaný účinok placeba sa potom musí odpočítať od celkového pozorovaného účinku, aby sa určil skutočný účinok liečby. Inými slovami, je potrebné vyhodnotiť klinické a štatisticky významné rozdiely. V niektorých štúdiách placebo zlepšuje symptómy u významnej časti pacientov, čo sťažuje určenie účinku aktívnej liečby.

Použiť v klinickej praxi. V zriedkavých prípadoch môže byť placebo predpísané, keď lekár rozhodne, že pacientova choroba je mierna a nevyžaduje si vymenovanie aktívnych liekov, alebo ak v zásade neexistuje účinná liečba (napríklad v prípade nešpecifickej malátnosti únava). Často je to odôvodnené skutočnosťou, že uspokojuje pacientovu túžbu po liečbe bez toho, aby ho vystavil riziku. Nežiaduce reakcie a v niektorých prípadoch uľahčenie blahobytu (v dôsledku placebo efektu alebo spontánneho zlepšenia).

Etické aspekty. V klinických štúdiách sa otázka prípustnosti použitia placeba ako takého stáva predmetom etickej diskusie. Ak existuje účinná liečba (napr. opioidné analgetiká na liečbu silná bolesť), vo všeobecnosti sa považuje za neetické pripraviť účastníkov štúdie o liečbu podávaním placeba. V takýchto prípadoch kontrolné skupiny pacientov dostávajú štandardnú aktívnu liečbu. Keďže účastníci štúdie si vopred uvedomujú, že existuje možnosť dostať placebo, nie sú žiadne obavy z úmyselného klamania.

Zároveň, keď je pacientovi podané placebo v skutočnej klinickej praxi, nie je mu povedané, že dostáva neaktívnu liečbu. V tomto prípade sa etika zavádzania pacienta stáva spornou. Niektorí lekári považujú tento prístup za neetický a ak je známy, poškodzuje vzťah medzi lekárom a pacientom. Iní tvrdia, že je oveľa neetické neposkytnúť pacientovi žiadnu liečbu, čím ho pripravíte o príležitosť cítiť sa lepšie. Predpísať pacientovi farmakologicky aktívny liek len ako placebo možno považovať aj za odporujúce zásadám bioetiky, keďže v tomto prípade je pacient vystavený možné riziko skutočné vedľajšie účinky (na rozdiel od nocebo efektu).

Nový výskum liekov

Potenciálne liečivé látky možno nájsť úplným skríningom stoviek a tisícok molekúl na biologickú aktivitu. V iných prípadoch znalosť špecifických molekulárnych aspektov patogenézy konkrétneho ochorenia umožňuje použiť racionálny prístup k tvorbe nových liečiv prostredníctvom počítačovej simulácie alebo modifikácie existujúcich farmakologicky aktívnych molekúl.

V skorých predklinických štúdiách sa potenciálne aktívne zlúčeniny študujú na zvieratách, aby sa vyhodnotil požadovaný účinok a toxicita. Látky, ktoré preukázali svoju účinnosť a bezpečnosť, sa stávajú kandidátmi na ďalšie štúdium na ľuďoch. V Spojených štátoch amerických musí protokol opisujúci klinické skúšanie schváliť revízna rada príslušnej inštitúcie a úrad pre zabezpečenie kvality. produkty na jedenie a US Drug Administration (FDA), ktoré následne udelia súhlas na výskum nového lieku. Od tohto momentu začína doba platnosti patentu na liek, ktorý zvyčajne dáva majiteľovi výhradné práva na nasledujúcich 20 rokov; liek však nemôže byť uvedený na trh bez schválenia FDA.

Počas 1. fázy klinického skúšania sa hodnotí bezpečnosť a toxicita lieku u ľudí. Na tento účel sa malému počtu (zvyčajne 20 až 80) zdravých dobrovoľníkov (zvyčajne mladých mužov) podajú rôzne dávky testovanej látky, aby sa určila dávka, pri ktorej sa objavia prvé príznaky toxicity.

Cieľom 2. fázy je potvrdiť aktivitu lieku v špecifickej patológii. Študovaný liek je predpísaný skupine až 100 pacientov na liečbu alebo prevenciu tejto patológie. Ďalšou úlohou tejto fázy je určiť optimálny dávkovací režim.

Štúdie fázy 3 hodnotia účinok lieku vo väčších (100 až niekoľko tisíc) a heterogénnych skupinách pacientov, aby sa potvrdila klinická užitočnosť skúšaného lieku. Počas tejto fázy sa liek porovnáva aj s existujúcimi štandardnými liečebnými režimami a/alebo placebom. Do štúdie môžu byť zapojení lekári a mnohé nemocnice. Hlavným cieľom tejto fázy je potvrdiť účinnosť lieku a jeho možné účinky (pozitívne aj negatívne), ktoré nemusia byť zistené v štúdiách 1. a 2. fázy.

Keď sa nazbiera dostatok údajov na registráciu lieku, materiály sa predložia kontrolnej organizácii, ktorá udelí povolenie na jeho uvedenie na trh. Od počiatočného štádia vývoja lieku po registráciu ubehne často približne 10 rokov.

Štúdie fázy 4 sa uskutočňujú po tom, čo liek dostane registráciu a začne sa predávať. Takéto štúdie sú zvyčajne nepretržité a zahŕňajú veľké populácie pacientov. Často takéto štúdie zahŕňajú špeciálne podskupiny pacientov (napr. tehotné ženy, deti, starší pacienti). Štúdie fázy 4 tiež naznačujú pravidelné hlásenia nežiaducich udalostí, ktoré sa vyvinuli pri užívaní lieku. Niektoré lieky schválené FDA po fáze 3 boli následne stiahnuté z trhu po tom, čo boli vo fáze 4 identifikované nové závažné vedľajšie účinky.

Pre citáciu: Nasonov E.L. Farmakoterapia reumatoidnej artritídy z pohľadu medicíny založenej na dôkazoch: nové odporúčania // BC. 2002. Číslo 6. S. 294

Inštitút reumatológie RAMS, Moskva

R Eumatoidná artritída (RA) je autoimunitné ochorenie neznámej etiológie charakterizované symetrickou erozívnou artritídou (synovitída) a širokým spektrom mimokĺbových (systémových) prejavov. RA je mimoriadne časté ochorenie postihujúce približne 1 % svetovej populácie. K základným znakom RA patrí neustále progresívne poškodzovanie kĺbov (chronická bolesť, deformácia, dysfunkcia), ktoré vedie k invalidite a dokonca k zníženiu strednej dĺžky života pacientov (obr. 1).

Ryža. 1. Reumatoidná artritída: možnosti kurzu

Rozvoj a progresia RA je determinovaná komplexnou kombináciou geneticky podmienených a získaných defektov („nerovnováha“) normálnych (imuno)regulačných mechanizmov, ktoré obmedzujú patologickú aktiváciu imunitného systému v reakcii na potenciálne patogénne a často fyziologické podnety. . To vedie k rýchlej transformácii fyziologickej (obrannej) akútnej zápalovej odpovede na chronický progresívny zápal, ktorý je integrálnou črtou RA. Pri RA prevláda Th1 typ imunitnej odpovede, charakterizovaný hyperprodukciou „prozápalových“ cytokínov, ako je interleukín (IL)-1, tumor necrosis factor (TNF)-a (obr. 2). Je potrebné zdôrazniť, že progresia RA je dynamicky sa rozvíjajúci proces, ktorý sa (ako z hľadiska patogenetických mechanizmov, tak aj klinických, inštrumentálnych a laboratórnych prejavov) podmienečne delí do niekoľkých štádií:

Ryža. 2. Úloha cytokínov pri vzniku reumatoidnej artritídy

skoré (asymptomatické) štádium, charakterizované vaskulárnou a bunkovou aktiváciou;
pokročilé štádium (rýchly chronický zápal), prejavujúce sa porušením angiogenézy, aktiváciou endotelu, migráciou buniek, infiltráciou aktivovanými CD4+ T-lymfocytmi synoviálneho tkaniva, tvorbou reumatoidných faktorov a imunitných komplexov, syntézou „pro -zápalové" cytokíny, prostaglandíny, kolagenáza, metaloproteinázy;
neskoré štádium, ktoré je charakterizované somatickou mutáciou a defektmi v apoptóze synoviálnych buniek.

Etiológia RA nie je známa. , čo znemožňuje vykonávať efektívne etiotropná terapia. Liečba RA preto zostáva jedným z najťažších problémov modernej klinickej medicíny a farmakológie. Avšak rozlúštenie patogenetických mechanizmov, ktoré sú základom reumatoidného zápalu, slúžilo ako základ pre vývoj konceptu "patogenetická (základná) terapia" ktorá vznikla pred viac ako 10 rokmi. Medzi "základné" patrí veľké množstvo liekov, ktoré sú rôznorodé v chemickej štruktúre a farmakologických vlastnostiach. Spája ich schopnosť vo väčšej či menšej miere a prostredníctvom rôznych mechanizmov potláčať zápal a/alebo patologickú aktiváciu imunitného systému. Pokrok dosiahnutý v liečbe RA v posledných rokoch je veľmi jasne viditeľný pri porovnaní Medzinárodných odporúčaní (American College of Rheumatology) pre farmakoterapiu RA, publikovaných v rokoch 1996 a 2002. Počas tejto doby boli vyvinuté nové „symptomatické“ (inhibítory COX-2) a základné (leflunomid, „anticytokíny“) (obr. 3), a čo je najdôležitejšie, koncepcia „včasnej“ agresívnej terapie RA jasnejšie formulované.

Ryža. 3. Moderná farmakoterapia reumatoidnej artritídy

Liečba reumatoidnej artritídy

Hlavné úlohy farmakoterapie RA sú uvedené na obrázku 4. V posledných rokoch je obzvlášť zrejmé, že najvyššia miera nárastu röntgenových zmien v kĺboch sa pozoruje práve v skorých štádiách RA , čo koreluje so zlou prognózou. Keďže použitie „základných“ liekov pri „skoré“ RA umožňuje modifikovať priebeh ochorenia, liečbu RA (ale aj mnohých iných chronických ochorení človeka, ako napr. cukrovka, arteriálna hypertenzia, ischemická choroba srdca atď.) by sa malo začať čo najskôr, najlepšie v priebehu prvých 3 mesiacov po stanovení spoľahlivej diagnózy RA (obr. 5). Toto je obzvlášť dôležité u pacientov s rizikovými faktormi pre zlú prognózu, medzi ktoré patria vysoké titre reumatoidného faktora, výrazné zvýšenie ESR, poškodenie viac ako 20 kĺbov, prítomnosť mimokĺbových prejavov (reumatoidné uzliny, Sjögrenov syndróm, episkleritída a skleritída, intersticiálna choroba pľúc, perikarditída, systémová vaskulitída, Feltyho syndróm). Napríklad u séropozitívnych pacientov s polyartritídou na začiatku ochorenia je pravdepodobnosť závažného erozívneho poškodenia kĺbov počas prvých dvoch rokov ochorenia extrémne vysoká (70 %).

Ryža. 4. Úlohy terapie reumatoidnej artritídy

Ryža. 5. Význam včasnej agresívnej liečby reumatoidnej artritídy

Zároveň treba venovať pozornosť ťažkostiam odlišná diagnóza"skorá" RA (< 6-12 мес от начала симптомов) от ряда других ревматических и неревматических заболеваний (грипп, краснуха, парвовирус В19, корь, гепатит, лайм-боррелиоз, серонегативные спондилоартропатии, микрокристаллические артриты, ревматическая лихорадка, СЗСТ, остеоартроз, ревматическая полимиалгия, системные васкулиты, опухолевый артрит и др.), которые могут начинаться с «ревматоидоподобного» поражения суставов. Ниже суммированы клинические и лабораторные признаки, позволяющие заподозрить дебют РА, при наличии которых пациент должен быть незамедлительно направлен на консультацию к врачу-ревматологу (рис. 6). После постановки достоверного диагноза РА (рис. 7) всем больным необходимо провести базовое клиническое (рис. 8), лабораторное и инструментальное (рис. 9) обследование.

Ryža. 6. Klinické príznaky naznačujúce reumatoidnú artritídu

Ryža. 7. Kritériá na diagnostiku reumatoidnej artritídy

Ryža. osem. Klinické vyšetrenie pacientov s reumatoidná artritída

Ryža. 9. Laboratórne a inštrumentálne vyšetrenie pacientov s reumatoidnou artritídou

Pri každej návšteve pacienta by mal reumatológ posúdiť aktivitu ochorenia (obr. 10). Boli vyvinuté medzinárodné kritériá účinnosti terapie a klinickej remisie. Podľa kritérií American College of Rheumatology (ACR), 20% zlepšenie (ACR20) v skóre opuchnutých a bolestivých kĺbov môže byť dôkazom účinnosti terapie , spolu s 20 % zlepšením v 3 z 5 nasledujúcich parametrov: celkové hodnotenie účinnosti liečby podľa lekára a pacienta, hodnotenie intenzity bolesti podľa pacienta, hodnotenie stupňa invalidity a indikátory „akútnej fázy“ (obr. 11). Hodnotenie rádiologickej progresie Sharpovou metódou umožňuje posúdiť vplyv terapie na výsledok ochorenia (obr. 12).

Ryža. 10. Hodnotenie aktivity reumatoidnej artritídy

Ryža. 11. Kritériá účinnosti liečby (ACR20 / ACR50 / ACR70)

Ryža. 12. Modifikovaná Sharpova metóda

Nesteroidné protizápalové lieky

Celkový plán liečby pacientov s RA je znázornený na obrázku 13. Hlavnou metódou symptomatickej liečby RA je vymenovanie nesteroidných protizápalových liekov. (NSAID) na zníženie bolesti a zápalu v kĺboch . Bežne sa NSAID delia na krátkodobé (diklofenak, ketoprofén, lornoxikam (Xephocam) atď.) (< 6 часов) и длительно-живущие (пироксикам, напроксен и др.) (>6 hodín). Neexistuje však jasný vzťah medzi plazmatickým polčasom NSAID a jeho klinickou účinnosťou. „Krátkodobé“ lieky sa môžu akumulovať po dlhú dobu a vo vysokej koncentrácii v oblasti zápalu, napríklad v kĺbovej dutine. Preto jedna alebo dve dávky „krátkodobých“ liekov sú často rovnako účinné ako viacnásobné dávky. Pri výbere NSAID je potrebné vziať do úvahy množstvo faktorov: účinnosť, znášanlivosť, bezpečnosť a náklady na lieky. U pacientov s rizikovými faktormi komplikácií z gastrointestinálny trakt, liekmi voľby sú takzvané selektívne inhibítory cyklooxygenázy (COX)-2. Obmedzením monoterapie NSAID je, že tieto lieky zriedkavo úplne potláčajú klinické prejavy artritída, neovplyvňujú progresiu poškodenia kĺbov a spôsobujú vedľajšie účinky, najmä u starších ľudí. Medzi rizikové faktory gastrointestinálnych nežiaducich účinkov patrí vyšší vek (nad 75 rokov), „ulcerózna“ anamnéza, súbežné užívanie glukokortikosteroidov, závažné komorbidity, vysoké dávky NSAID alebo súčasné užívanie viacerých liekov. Na prevenciu a liečbu gastrointestinálnych lézií vyvolaných NSAID sa môžu použiť blokátory H2-histamínových receptorov (iba vysoké dávky), inhibítory protónovej pumpy a misoprostol. Je potrebné zdôrazniť: hoci príznaky dyspepsie, ktoré sa veľmi často vyskytujú pri užívaní NSAID, sú často zastavené nízkymi dávkami blokátorov H2-histamínových receptorov, ich užívanie nielenže neznižuje, ale môže dokonca zvyšovať riziko závažných komplikácií spôsobených gastrointestinálny trakt (perforácie, perforované vredy a krvácanie do žalúdka). Hoci selektívne inhibítory COX-2 spôsobujú poškodenie gastrointestinálneho traktu výrazne menej ako „štandardné“ NSA, môžu sa pri ich užívaní vyskytnúť aj nežiaduce účinky vrátane symptómov dyspepsie, spomalenia hojenia žalúdočných a dvanástnikových vredov, zadržiavania tekutín, zvýšená krvný tlak. Jedna štúdia navyše ukázala, že pacienti s RA liečení selektívnym inhibítorom COX-2 (rofekoxib) mali vyšší výskyt trombotických komplikácií (infarkt myokardu) ako pacienti liečení naproxénom. Údaje z iných štúdií však naznačujú, že užívanie iných selektívnych inhibítorov COX-2 – meloxikamu a celekoxibu nevedie k zvýšeniu frekvencie kardiovaskulárnych trombóz, v porovnaní s pacientmi užívajúcimi „štandardné“ NSAID. Použitie „štandardných“ NSAID a selektívnych inhibítorov COX-2 sa má vykonávať s mimoriadnou opatrnosťou u pacientov so zníženým intravaskulárnym objemom alebo edémom spojeným s kongestívnym srdcovým zlyhaním, nefrotickým syndrómom, cirhózou pečene a so zvýšením kreatinínu o viac ako 2,5 mg %.

Ryža. 13. Manažment pacientov s reumatoidnou artritídou

Glukokortikoidy

Liečba s nízkou (< 10 мг/сут) дозами глюкокортикоидов (ГКС) нередко umožňuje adekvátnu kontrolu reumatoidného zápalu , v tomto smere nie horší ako „základné“ antireumatiká s prijateľným profilom toxicity, zníženie rýchlosti rádiologickej progresie u pacientov s „včasnou“ aktívnou RA (najmä v kombinácii s metotrexátom). Vymenovanie GCS je indikované najmä u pacientov, ktorí nereagujú na NSAID alebo ktorí majú kontraindikácie na ich vymenovanie v primeranej dávke. Bohužiaľ, u mnohých pacientov vedie pokus o zrušenie GCS k exacerbácii synovitídy, a to aj napriek použitiu "základných" liekov, to znamená, že vzniká funkčná závislosť od glukokortikoidov.

Liečba s nízkou (< 10 мг/сут) дозами глюкокортикоидов (ГКС) нередко, не уступая в этом отношении «базисным» противоревматическим препаратам приемлемым профилем токсичности, снижением скорости рентгенологического прогрессирования у больных с «ранним» активным РА (особенно при сочетанном применении с метотрексатом). Особенно показано назначение ГКС у пациентов, не отвечающих на НПВП или имеющих противопоказания для их назначения в адекватной дозе. К сожалению, у многих пациентов попытка отмены ГКС приводит к обострению синовита, даже несмотря на использование «базисных» препаратов, то есть развивается функциональная глюкокортикоидная зависимость.

Pulzná terapia GCS (metylprednizolón, dexametazón) umožňuje dosiahnuť rýchle (do 24 hodín), ale krátkodobé (3-12 týždňov) potlačenie aktivity zápalového procesu aj u pacientov rezistentných na predchádzajúcu terapiu. Vplyv pulznej terapie na rádiologickú progresiu poškodenia kĺbov však nebol dokázaný.

Lokálna liečba kortikosteroidmi má druhoradý význam. Jeho cieľom je potlačiť aktívnu synovitídu na začiatku ochorenia a jej exacerbácií v 1 alebo viacerých kĺboch, zlepšiť funkciu kĺbov. Glukokortikoidy však ovplyvňujú iba lokálny proces (a RA - systémové ochorenie) a spôsobujú len dočasné zlepšenie. Najúčinnejšie predĺžené glukokortikoidy (triamcinolón, metylprednizolón) a najmä betametazón. Treba mať na pamäti, že nie každá exacerbácia monoartritídy pri RA je spojená s aktivitou samotnej choroby, môže to byť prejav infekčnej alebo mikrokryštalickej artritídy. Neodporúča sa opakovať injekcie kortikosteroidov do toho istého kĺbu viac ako raz za tri mesiace. Potreba častejších injekcií môže odrážať nedostatočnosť „základnej“ terapie.

Hoci pacienti s RA majú tendenciu vyvinúť osteoporózu bez ohľadu na liečbu glukokortikoidmi, pacienti, ktorí dostávajú aj nízke dávky perorálnych kortikosteroidov, majú zvýšené riziko osteoporotických zlomenín. To si vyžaduje pravidelné určovanie hustoty minerálov kostného tkaniva(BMD) pomocou metód kostnej denzitometrie (asi raz za 12 mesiacov) a povinného predpisovania vápnika (1500 mg) a cholekalciferolu (400-800 IU denne) od momentu vymenovania GCS. Pri nedostatočnej účinnosti je vhodné použiť iné antiosteoporotické lieky, ako sú bisfosfonáty a kalcitonín.

Základná terapia

Účinnosť „základných“ liekov vo forme mono- (tab. 1) alebo kombinovanej (tab. 2) terapie z hľadiska kontroly symptómov kĺbového poškodenia, pozitívneho vplyvu na rádiologickú progresiu, funkčný stav a kvalitu života, bola dosiahnutá. prísne dokázané v procese placebom kontrolovaných štúdií. Predpokladá sa, že ich použitie môže znížiť celkové náklady na lekársku starostlivosť o pacientov a včasné začatie adekvátnej „základnej“ terapie môže zvýšiť dĺžku života pacientov s RA. Indikácia na okamžité (do 3 mesiacov) predpisovanie „základných“ liekov je RA, pri ktorej napriek užívaniu NSAID v primeraných dávkach pretrvávajú bolesti kĺbov, ranná stuhnutosť (alebo celková nevoľnosť), aktívna synovitída, pretrvávajúce zvýšenie ESR alebo CRP a/alebo príznaky erozívneho poškodenia kĺbov.

Charakteristiky „základných“ liekov používaných na liečbu RA sú uvedené v tabuľkách 3 a 4. „Základná“ liečba znižuje potrebu NSAID a glukokortikoidov (a následne aj pravdepodobnosť vzniku vedľajších účinkov, ktoré sa vyskytnú počas liečby týmito liekmi ), zlepšuje kvalitu života a vzdialenú predpoveď. K "nevýhodám" základná terapia treba prisúdiť potrebe starostlivého sledovania vývoja nežiaducich účinkov (tabuľky 5-7).

Výber toho či onoho „základného“ lieku závisí od množstva subjektívnych a objektívnych faktorov a mal by byť čo najviac individualizovaný. Bohužiaľ, relatívne málo štúdií sa venovalo porovnávaniu účinnosti a bezpečnosti rôznych „základných“ liekov a kombinovanej terapie s niekoľkými „základnými“ liekmi. U žien vo fertilnom veku je pri užívaní väčšiny „základných“ liekov nevyhnutná účinná antikoncepcia a v prípade otehotnenia alebo počas dojčenia treba upraviť režim užívania „základných“ liekov.

Vzhľadom na vysokú bezpečnosť mnohí reumatológovia uprednostňujú začiatok "základnej" terapie s vymenovaním hydroxychlorochín alebo sulfasalazín , ktorej účinnosť (najmä u pacientov so „skorou“ RA) so strednou aktivitou bola dokázaná v mnohých štúdiách. Hoci monoterapia hydroxychlorochínom nespomaľuje rádiologickú progresiu ochorenia kĺbov, je vo všeobecnosti účinná pri zlepšovaní dlhodobej prognózy ochorenia. Sulfasalazín potláča zápal rýchlejšie ako hydroxychlorochín počas prvého mesiaca liečby. Okrem toho na pozadí liečby dochádza k spomaleniu rádiologickej progresie ochorenia. Vedľajšie účinky vo forme nevoľnosti a bolesti brucha sú mierne a zvyčajne sa vyvinú počas prvých mesiacov liečby. Frekvencia vedľajších účinkov klesá s pomalým zvyšovaním dávky lieku. Leukopénia a iné závažnejšie vedľajšie účinky sa však môžu vyvinúť kedykoľvek počas liečby, čo si vyžaduje pravidelné laboratórne testovanie. Pri absencii klinického účinku do 4 mesiacov je potrebné predpísať ďalší "základný" liek.

U pacientov s „aktívnou“ RA alebo u pacientov s rizikovými faktormi pre zlú prognózu je liekom voľby metotrexát , ktorý má najpriaznivejší pomer účinnosť/toxicita. To umožňuje považovať ho za „zlatý štandard“ farmakoterapie RA pri testovaní účinnosti a bezpečnosti nových „základných“ liekov. Existujú dôkazy, že viac ako 50 % pacientov s RA môže užívať metotrexát dlhšie ako 3 roky, čo je výrazne viac ako u iných „základných“ liekov. Vo všeobecnosti je prerušenie liečby metotrexátom častejšie spojené s rozvojom nežiaducich účinkov ako so zlyhaním liečby. Frekvencia mnohých vedľajších účinkov (stomatitída, nevoľnosť, hnačka, alopécia) môže byť znížená predpisovaním kyselina listová bez straty účinnosti. Relatívne kontraindikácie pre vymenovanie metotrexátu sú ochorenie pečene, významná renálna dysfunkcia, ochorenie pľúc a zneužívanie alkoholu. Hoci najčastejším vedľajším účinkom je zvýšenie pečeňových enzýmov, riziko závažného poškodenia pečene je nízke. Biopsia pečene je indikovaná len u pacientov s pretrvávajúcim zvýšením pečeňových enzýmov po vysadení lieku.

U pacientov, u ktorých je liečba metotrexátom kontraindikovaná, u ktorých liečba metotrexátom (do 25 mg/týždeň) nedosahuje stabilné klinické zlepšenie alebo sa u nich nevyskytujú vedľajšie účinky, je indikované vymenovanie nového „základného“ lieku leflunomid , „biologické“ látky , prípadne iné „základné“ lieky vo forme mono- alebo kombinovanej terapie (obr. 14). Zníženie aktivity RA a spomalenie rádiologickej progresie počas liečby leflunomidom je vyjadrené v rovnakej miere ako pri metotrexáte. Okrem toho možno leflunomid úspešne použiť v kombinácii s metotrexátom u pacientov, u ktorých monoterapia metotrexátom nie je dostatočne účinná. U pacientov, ktorí dostávajú kombinovanú liečbu metotrexátom a leflunomidom, sa však zvýšenie koncentrácie pečeňových enzýmov pozoruje oveľa častejšie ako pri monoterapii leflunomidom. Je potrebné mať na pamäti, že keďže metabolizmus leflunomidu závisí od enterocirkulácie v pečeni, má tento liek veľmi dlhý polčas a môže sa v tele udržať viac ako 2 roky. Na jeho elimináciu sa odporúča užívať cholestyramín. Kontraindikácie pri užívaní leflunomidu sú ochorenia pečene, imunodeficiencie, užívanie rimfapicínu, ktorý spôsobuje zvýšenie koncentrácie leflunomidu.

Ryža. 14. Manažment pacientov s reumatoidnou artritídou so zlyhaním metotrexátu

Soli zlata patria medzi účinné lieky na liečbu RA. D-penicilamín a cyklosporín A sa teraz používajú menej často, predovšetkým kvôli vedľajším účinkom. Napríklad na pozadí D-penicilamínu bol opísaný vývoj autoimunitných syndrómov (myasthenia gravis, Goodpastureov syndróm, polymyozitída). Dlhodobé užívanie cyklosporínu A je obmedzené rozvojom arteriálnej hypertenzie a od dávky závislej renálnej dysfunkcie, ktorá niekedy pretrváva aj po vysadení lieku. Okrem toho mnohé lieky môžu spôsobiť zvýšenie hladiny cyklosporínu A v krvnom sére a tým prispieť k jeho nefrotoxicite. Preto sa cyklosporín A odporúča používať hlavne u pacientov s RA, ktorí sú „refraktérni“ na iné „základné“ lieky.

"Anticytokínová" terapia

Jeden z najvýraznejších úspechov vo farmakoterapii RA je spojený s vývojom zásadne nová skupina lieky, ktoré sa nazývajú „biologické“ látky, ktorých mechanizmus účinku je spojený s potlačením syntézy „prozápalových“ cytokínov – TNF-a a IL-1, ktoré, ako už bolo uvedené, zohrávajú zásadnú úlohu v imunopatogenéze RA. V súčasnosti sa v liečbe RA používajú 3 skupiny liekov, z ktorých 2 sú monoklonálne protilátky (mAb) proti TNF-a - infliximab (Remicade) a rekombinantný rozpustný TNF-a receptor spojený s Fc fragmentom IgG (etanercept) - inhibuje syntézu a biologické účinky TNF-a a rekombinantného rozpustného antagonistu IL-1 (Anakinra), ktorý potláča funkčnú aktivitu IL-1 . Boli získané údaje, že použitie biologických inhibítorov TNF-a a IL-1 môže znížiť aktivitu imunopatologického procesu a dosiahnuť klinický efekt, zlepšiť kvalitu života a spomaliť rádiografickú progresiu poškodenia kĺbov, a to aj u pacientov ktorí sú rezistentní na predchádzajúcu terapiu štandardnými „základnými“ liekmi. Všetky lieky sú účinné v kombinácii s metotrexátom u pacientov s aktívnou RA, ktorí nereagujú na monoterapiu metotrexátom. Infliximab je schválený na použitie v kombinácii s metotrexátom a Etanerceptom a Anakinrou – ako monoterapia alebo v kombinácii s inými „základnými“ liekmi, s výnimkou „biologických“ inhibítorov TNF-a.

Mimotelové postupy

Pri komplexnej liečbe ťažkej RA rezistentnej na štandardnú „základnú“ terapiu je vhodné ordinovať rôzne mimotelové postupy, napr. plazmaferéza a imunoadsorpcia pomocou stafylokokového proteínu A .

Kombinovaná terapia

Keďže monoterapia „základnými“ liekmi v mnohých prípadoch neumožňuje kontrolovať progresiu RA, otázka možnosti použitia kombinovaná liečba viacerými „základnými“ liekmi (Tabuľka 2). Najviac preštudovanými kombináciami sú cyklosporín a metotrexát a „trojitá“ terapia s metotrexátom, sulfasalazínom a hydroxychlorochínom. Treba však zdôrazniť, že hoci je kombinácia cyklosporínu a metotrexátu účinnejšia ako monoterapia metotrexátom, pri jej dlhodobom užívaní u časti pacientov bol zaznamenaný rozvoj artériovej hypertenzie a zvýšenie hladiny kreatinínu.

Sľubnejším smerom v liečbe RA sa javí kombinovaná liečba so „základnými“ (metotrexát, leflunomid) a „biologickými“ (infliximab atď.) liekmi.

Nefarmakologické liečby

Aby sa zabránilo progresii deformácie kĺbov, mal by sa zmeniť stereotyp motorickej aktivity. Napríklad, aby sa zabránilo rozvoju ulnárnej deviácie, ruka by mala vykonávať skôr radiálnu flexiu ako lakťovú flexiu: otvorte kohútik a otočte kľúčom v zámku nie pravou rukou, ale ľavou rukou atď. Dôležitá zložka RA liečba je fyzioterapia . Pri malej alebo strednej aktivite sú indikované rôzne metódy. fyzioterapia , najmä laserové ožarovanie postihnutých kĺbov. Liečba sanatória je indikovaná len u pacientov s minimálnou aktivitou RA alebo v remisii. Ako ortopedický príspevok používajú sa ortézy – špeciálne termoplastické pomôcky, ktoré sa nosia počas spánku a držia kĺb v správnej polohe. Široko používané náhrady bedrového kĺbu a kolenných kĺbov a chirurgický zákrok deformity rúk a nôh.

Za posledných 5 rokov sa teda v liečbe RA dosiahol významný pokrok, výrazne väčší ako vo všetkých predchádzajúcich rokoch. Dúfame, že praktické využitie prezentovaných odporúčaní, založených na medzinárodných skúsenostiach v liečbe RA a „evidence-based medicine“, výrazne zlepší prognózu tohto závažného ochorenia.

Literatúra:

1. Nasonov E.L. Protizápalová liečba reumatických bolestí. Moskva, Vydavateľstvo M-CITY, 1996, 345 s.

2. Nasonov E.L. Nesteroidné protizápalové lieky (Perspektívy aplikácie v medicíne) Moskva, Anko, 2000 Moskva,

3. Nasonov E.L. Nesteroidné protizápalové lieky pri reumatických ochoreniach: štandardy pre liečbu rakoviny prsníka, 2001; 9, 7-8, 265-270.

4. Nasonov E.L. Perspektívy farmakoterapie zápalových reumatických ochorení: monoklonálne protilátky proti tumor nekrotizujúcemu faktoru. RMJ, 2001, 9, 7-9, 280-284

5. Nasonov E.D., Skripniková I.A., Nasonova V.A. Problém osteoporózy v reumatológii. Moskva. STIN, 1997; 429 strán

6. Sigidin Ya.A., Lukina G.V. Reumatoidná artritída Moskva, "ANKO", 2001, 328 strán.

7. Harris E,D. ml. Reumatoidná artritída: patofyziológia a dôsledky pre terapiu. N. Engl. J. Med., 1990; 322: 1277-1289

8. Výbor ad hoc American College of Rheumatology pre klinické usmernenia. Pokyny na liečbu reumatoidnej artritídy. Arthritis Rheum., 1996;39:713-722.

9. Výbor ad hoc American College of Rheumatology pre klinické usmernenia. Pokyny na monitorovanie liekovej terapie pri reumatoidnej artritíde. Arthritis Rheum., 1996;39:723-731.

10. Podvýbor American College of Rheumatology pre usmernenia pre reumatoidnú artritídu. Pokyny na liečbu reumatoidnej artritídy. Aktualizácia z roku 2002. Arthritis Reumatism.2002;46:328-346.

Farmakoterapia- ucelený pojem označujúci súbor liečebných metód založených na užívaní liekov.

Hlavný princíp klinická farmakoterapia- racionalita. Výber liekov by mal byť minimálny čo do počtu názvov a dávok a zároveň adekvátny závažnosti ochorenia, aby bola účinná pomoc trpiacemu človeku.

Farmakoterapia musí byť účinná, t.j. poskytnúť v určitých klinických situáciách úspešné riešenie úloh liečby. Strategické ciele farmakoterapie môžu byť rôzne: vyliečiť (v tradičnom ponímaní), spomaliť rozvoj alebo zmiernenie exacerbácie, zabrániť vzniku ochorenia (a jeho komplikácií), prípadne odstrániť bolestivé alebo prognosticky nepriaznivé symptómy. Pri chronických ochoreniach lekárska veda určila za hlavný cieľ liečbu pacientov s kontrolou ochorenia v dobrá kvalitaživota (t.j. subjektívne dobrý stav pacienta, fyzická pohyblivosť, absencia bolesti a nepohodlia, schopnosť obslúžiť sa, spoločenská aktivita).

Hlavnou úlohou farmakoterapie- Zlepšenie kvality života pacienta. Kvalita života je určená nasledujúcimi kritériami:

Fyzická mobilita;

Absencia bolesti a nepohodlia;

Schopnosť slúžiť sebe;

Schopnosť normálnej sociálnej aktivity.

Účel lieky nemožno vykonať „pre každý prípad“ bez určitých indikácií.

Riziko spojené s užívaním liekov sa za posledných 40 rokov stalo hlavným medicínskym problémom. Táto obava sa ešte zintenzívnila po katastrofe talidomidu v rokoch 1960-61, keď sa po jeho užívaní tehotnými ženami narodili deti, ktoré svojou škaredosťou ohurovali svet. Išlo o mimoriadne dramatický príklad z celej praxe drogovej terapie.

Existujú nasledujúce typy farmakoterapie:

1. Etiotropné (odstránenie príčiny ochorenia).

2. Patogenetické (ovplyvňujúce mechanizmus rozvoja ochorenia).

3. Náhrada (kompenzácia nedostatku životne dôležitých látok v organizme).

4. Symptomatická (eliminácia jednotlivých syndrómov alebo symptómov ochorenia).

5. Celkové posilňovanie (obnovenie zlomených častí adaptačného systému tela).

6. Preventívne (prevencia vývoja akútneho procesu alebo exacerbácie chronického).

Pri akútnom ochorení sa liečba najčastejšie začína etiotropnou alebo patogenetickou farmakoterapiou. Pri exacerbácii chronických ochorení závisí výber typu farmakoterapie od povahy, závažnosti a lokalizácie patologického procesu, veku a pohlavia pacienta, stavu jeho kompenzačných systémov, vo väčšine prípadov liečba zahŕňa všetky typy farmakoterapie.

Pred začatím farmakoterapie je potrebné určiť jej potrebu.

Ak je potrebný zásah počas choroby, liek možno predpísať za predpokladu, že pravdepodobnosť jeho terapeutického účinku je väčšia ako pravdepodobnosť nežiaducich následkov jeho použitia.

Farmakoterapia nie je indikovaná, ak ochorenie nemení kvalitu života pacienta, jeho predpokladaný výsledok nezávisí od užívania liekov a tiež ak sú nemedikamentózne spôsoby liečby účinné a bezpečné, vhodnejšie alebo nevyhnutnejšie (napr. napríklad potreba núdzového chirurgického zákroku).

Jeden z zásadné princípy klinická farmakológia - predpísať liek, ak je na to indikácia.

Vymenovanie "pre každý prípad" vitamínov skupiny B, ktoré vykazujú alergénne vlastnosti u mnohých ľudí, zvyšuje počet anafylaktických reakcií.

Je zvýšená teplota obranná reakcia tela a vo veľkej väčšine prípadov pri teplotách pod 38 C sa nevyžaduje vymenovanie antipyretiká.

„Mestská reč“ bola rutinným predpisovaním antibiotík na vírusové ochorenia od prvého dňa ochorenia na „prevenciu sekundárnej infekcie“.

Je dokázané, že počet bakteriálnych komplikácií pri vírusovej infekcii nezávisí od použitia antibiotík a pri retrospektívnej analýze AS prípadov so smrteľnými antibiotikami sa zistilo, že v 60 % prípadov neboli žiadne indikácie pre ich výskyt. predpis.

Zároveň stojí za to venovať pozornosť povesti farmaceutickej spoločnosti, pretože rovnaké lieky vyrábané rôznymi spoločnosťami môžu mať vážne kvalitatívne rozdiely.

Výber liekov

3 - výber konkrétneho lieku

Zásady výberu liekov na liečbu chronického srdcového zlyhania. Osobitosti farmakoterapie CHF u pacientov so srdcovými chybami.

1. ACE inhibítor (enalapril) alebo ARB (losartan)

2. V-AB (metoprolol)

3. Diuretiká (furosemid)

4. Srdcové glykozidy (digoxín)

5. Antagonisty aldosterónu (spironolaktón)

S I FC - 1.2

S II FC - 1-4

S III a IV FC - 1-6

So srdcovými chybami - BMKK (nifedipín)

Porušenia tep srdca a vodivosť. Klasifikácia antiarytmík a indikácie na použitie antiarytmík.

(stále v otázke 100, 57-60)

Klasifikácia:

Trieda I - blokátory sodíkových kanálov (A-chinidín, B-lidokaín, C-propafenón)

Trieda II – B-AB (propranolol)

Trieda III - blokátory draslíkových kanálov (amiodarón)

Trieda IV – pomalé blokátory vápnikových kanálov (verapamil)

4. Tachyarytmie. Zásady výberu antiarytmického lieku.

(stále v otázke 100, 57-60)

Tachyarytmie:

1. Supraventrikulárne

predsiene

atrioventrikulárne

2. Komorové

Použitie diuretík vo farmakoterapii kardiovaskulárnych ochorení. Klasifikácia, farmakodynamické účinky.

(v 101 ďalších otázkach)

Klasifikácia:

1. Osmotický - spôsobuje vodnú diurézu (manitol)

2. Saluretiká - zvyšujú uvoľňovanie Na a K (slučka - furosemid, tiazid - hydrochlorotiazid)

3. Draslík šetriaci - zvyšuje uvoľňovanie Na a blokuje uvoľňovanie K (spironolaktón)

Tiazidy sa používajú pri hypertenzii, CHF

Arteriálna hypertenzia.

(stále v otázke 102)

ACE inhibítor - enalapril

ARB - lozatan

B-AB - bisoprolol

BMCC - amlodipín

Tiazidové diuretiká – hydrochlorotiazid, indapamid

Pri liečbe hypertenzie je potrebné udržiavať cieľovú hladinu – pod 140/90.

Liečba začína vymenovaním jedného lieku v minimálnej dennej dávke. U pacientov so stupňom II a III sa liečba začína kombináciou 2 liekov. Cieľom každej fázy je zníženie krvného tlaku o 10-15 mm Hg. Ak krvný tlak neklesá, postupne zvyšujte dávky alebo pridajte nové lieky.

Kombinovaná antihypertenzívna liečba.

Výhody:

Posilnenie hypotenzného účinku

Zníženie výskytu nežiaducich účinkov vďaka nižším dávkam kombinovaných liekov a vzájomnej neutralizácii týchto účinkov.

BMKK a diuretiká sa kombinujú so všetkými ostatnými.

Hypertenzná kríza

Vazodilatátory (enalapril, nitroglycerín, nitroprusid sodný)

Diuretiká

Antiadrenergné látky (fentolamín)

Antipsychotiká (droperidol)

Ganglioblokátory (pentamín)

Komplikácie GC:

Hypertenzná encefalopatia- nitroprusid sodný, enalapril, B-AB.

ONMK - enalapril, B-AB.

AKS, akútne zlyhanie ĽK, disekujúca aneuryzma aorty - enalapril, B-AB, nitroglycerín

Feochromocytóm - fentolamín

Stabilná angína:

Úľava od záchvatov:

Nitroglycerín

V-AB alebo BMKK

Zlepšenie prognózy:

Aspirín 75 mg/deň

Nedrogová liečba:

Prestať fajčiť, alkohol, vylúčenie tučné jedlá, liečba sprievodných ochorení (AH, DM)

Infarkt myokardu:

Úľava od bolesti - morfium

Antitrombotiká – protidoštičkové látky (aspirín), antikoagulanciá (heparín)

Antiischemické lieky - V-AB alebo BMKK, dusičnany.

Liečivá stabilizujúce plak – ACE inhibítory, statíny

Zápal pľúc

Ambulantná:

Penicilíny (amoxicilín)

Makrolidy (azitromycín)

Cefalosporíny (ceftriaxón)

Fluorochinolóny (ciprofloxacín)

Vnútronemocničná:

1. štádium - do zistenia patogénu (1-2 dni) - antibiotiká pôsobiace na gramtrial baktérie - cefalosporíny 3. generácie (ceftriaxón)

Stupeň 2 - po detekcii patogénu (3-4 dni) - penicilíny (amoxiclav), fluorochinolóny (moxifloxacín), klindamycín

3. štádium - od 7. dňa - perorálne lieky - cefalosporíny 3. generácie, aminoglykozidy (gentamicín), fluorochinolóny.

CHOCHP

M - anticholinergiká (ipratropium bromid)

B2 - adrenomimetiká (salmeterol, salbutamol)

Teofylínové prípravky

Inhalačné glukokortikosteroidy (beklometazón)

kyslíková terapia

Antibakteriálna liečba (amoxicilín + kyselina klavunalová)

Gastritída. Vredová choroba.

(v 121 ďalších otázkach)

Antihelicobacter liečba (7-14 dní):

inhibítor protónovej pumpy ( omeprazol 20 mg/2-krát denne) + 2 antibiotiká ( amoxicilín 1 g/2 krát denne + klaritromycín 500 mg / 2-krát denne).

omeprazol + subsalicylát bizmutu(120 mg/4-krát denne) + tetracyklín(500 mg/4-krát denne)+ metronidazol(500 mg/3-krát denne)

Antacidá (hydrogenuhličitan sodný), blokátory H2-histamínových receptorov (ranitid).

Farmakoterapia pankreatitídy.

Úľava od bolesti - spazmolytiká (baralgin)

Náhradná terapia (lipáza) - mezim, slávnostná

V prípade potreby inzulínová terapia

Z terapie:

Znížená tvorba kyseliny (hlad, omeprazol 20 mg 2-krát denne)

Priamy supresívny účinok na sekréciu pankreasu (somatostatín)

Ukončenie procesu autoaktivácie enzýmov (fluorouracil)

Korekcia motorických funkcií: prokinetika (dommperidón 10 mg 3-krát denne)

Zmiernenie porúch vody a elektrolytov (rheopolyglucín)

Farmakoterapia hypotyreózy.

Hypotyreóza - nedostatok hormónov štítnej žľazy

Slabosť, ospalosť, prírastok hmotnosti, bradykardia, zvýšené TSH

Prípravky na štítnu žľazu - levotyroxín sodný. Začnite s nízkymi dávkami (25 mcg) a postupne zvyšujte na účinné (100-200 mcg)

O účinnosti liečby svedčí vymiznutie symptómov a normalizácia koncentrácie TSH v krvi.

digoxín

(späť o 109)

Účinky:

Zvýšenie sily kontrakcií srdca, zníženie srdcovej frekvencie, zhoršenie vedenia

Indikácie:

Akútne a chronické srdcové zlyhanie, fibrilácia predsiení a flutter.

Výber dávky:

Pri liečbe srdcových glykozidov sa rozlišujú dve obdobia: obdobie saturácie a obdobie udržiavacej terapie. Každý pacient má svoju vlastnú individuálnu nasycovaciu dávku (2 ng/ml). Terapeutický účinok je zachovaný, ak krv obsahuje najmenej 80% IND a jeho prebytok o 50% vedie k rozvoju intoxikácie. Sýtosť je možné vykonať rýchlym (do jedného dňa), stredným (3-4 dni) a pomalým (5-7 dní) tempom. Pri priemernej rýchlosti saturácie v prvý deň sa podáva asi polovica a pri pomalom tempe asi štvrtina priemernej saturačnej dávky. U pacientov so závažným akútnym srdcovým zlyhaním môže byť potrebná rýchla miera sýtosti.

Faktory ovplyvňujúce farmakokinetiku a farmakodynamiku:

Pokles glomerulárnej filtrácie spomaľuje vylučovanie digoxínu, v dôsledku čoho jeho koncentrácia v krvi prevyšuje terapeutickú.

Pri hypertyreóze sa koncentrácia glykozidov znižuje v dôsledku ich biotransformácie.

U starších ľudí sa zvyšuje citlivosť na glykozidy.

Glykozidová toxicita:

Srdcové prejavy: tachykardia, bradykardia, arytmie

Extrakardiálne: nevoľnosť, vracanie, hnačka, rozmazané videnie, únava, bolesť hlavy, závrat,

S rozvojom intoxikácie glykozidmi sa glykozidy rušia, podávajú sa antidotá (unitiol, atropín) a vykonáva sa symptomatická liečba. Ako antiarytmiká - lieky triedy IB (lidokaín), s bradykardiou, AV blokádou - M-HB.

Interakcia s inými liekmi:

Interakcia s ACE inhibítormi pri CHF zvyšuje účinnosť každého lieku

Inotropný účinok glykozidov zvyšujú B2-agonisti

Arytmogénny účinok je eliminovaný antiarytmikami IB (lidokaín)

Lieky znižujúce motilitu čriev (M-anticholinergiká, spazmolytiká) zlepšujú vstrebávanie glykozidov a tie, ktoré zvyšujú peristaltiku (M-cholinomimetiká), znižujú vstrebávanie.

Tuberkulóza

Zásady liečby:

Dlhodobá udržiavacia terapia

Predpísať aspoň 2 lieky prvej línie

Zabezpečenie pravidelného príjmu liekov

Zanedbanie týchto zásad vedie k rozvoju multirezistentných foriem tuberkulózy.

Na liečbu novodiagnostikovanej tuberkulózy sa používajú lieky prvej línie - izoniazid a rifampicín a kombinácia iných liekov tohto radu s nimi umožňuje u väčšiny pacientov dosiahnuť vyliečenie. Existujú rôzne kombinované prípravky, zahŕňajú rôzne kombinácie liekov prvej línie.

Na liečbu multirezistentnej tuberkulózy sa používajú lieky druhej línie.

Klasifikácia:

Lieky prvej línie: izoniazid, rifampicín, streptomycín, pyrazínamid, etambutol

Lieky druhej línie: etionamid, kanamycín

Izotiazid: hepatotoxicita, poškodenie nervového systému (neuritída, atrofia optický nerv, svalové zášklby, kŕče), počas tehotenstva - oneskorenie psychomotorického vývoja dieťaťa.

Rifampicín: Dyspeptické poruchy, hepatotoxicita (zvýšené ALT, AST, bilirubín). alergické reakcie(vyrážka, angioedém), syndróm podobný chrípke (bolesť hlavy, horúčka, bolesť kostí), trombocytopenická purpura.

Kritériá hodnotenia účinnosti a bezpečnosti antibiotická terapia. Príklady.

Účinnosť:

Normalizácia t, vymiznutie symptómov. Zníženie počtu leukocytov, ESR, CRP.

Zabezpečenie:

Na posúdenie bezpečnosti antibiotík je potrebné klinicky a laboratórne odhaliť možné ADR. Napríklad pri užívaní liekov s nefrotoxickým účinkom sledujte funkciu obličiek (kreatinín v krvi).

Spôsoby podávania liekov. Faktory ovplyvňujúce výber spôsobov podávania. Príklady.

I. Enterálna aplikácia

Výhody v jednoduchosti a pohodlí. AB sa predpisujú pred jedlom, pretože vstrebávanie mnohých z nich závisí od jedla. NSAID po jedle, pretože dráždia sliznicu žalúdka. Nevýhody spočívajú v tom, že absorpcia mnohých liekov závisí od stavu gastrointestinálneho traktu, niektoré lieky (inzulín) sa ničia v žalúdku, niektoré lieky (NSAID) nepriaznivo ovplyvňujú žalúdok a črevá.

2. Sublingválne

Účinok lieku začína rýchlo. Rýchlosť absorpcie nezávisí od príjmu potravy. Príkladom je nitroglycerín.

3. Rektálne

Používa sa na lieky s vysokým metabolizmom. Priraďte lieky, ktoré dráždia žalúdočnú sliznicu (NSAID).

II. parenterálne podávanie

1. Intravaskulárne (zvyčajne IV)

Poskytuje rýchle vytvorenie vysokej koncentrácie. Takto je možné predpisovať lieky, ktoré sa v tráviacom trakte rozkladajú (inzulín), dráždia tráviaci trakt alebo sa v ňom nevstrebávajú (aminoglykozidy). Medzi nevýhody patria rôzne technické ťažkosti, riziko vzniku infekcií v mieste vpichu.

2. Intramuskulárne podanie

Absorpcia do krvi trvá 10-30 minút. Žiadna zásadná výhoda

3. Subkutánne

Môžete zadať inzulín alebo heparín.

4. Inhalácia

Prípravky na liečbu pľúc a priedušiek

5. Endotracheálne

v praxi intenzívnej starostlivosti.

Absorpcia liečiv: definícia, mechanizmy. Faktory ovplyvňujúce absorpciu počas parenterálneho podávania liekov. Príklady.

Absorpcia (nasávanie) - proces príjmu liečiva z miesta vpichu do obehového a/alebo lymfatický systém. Lieky sú schopné prekonať bunkové membrány bez narušenia ich integrity pomocou množstva mechanizmov: pasívna difúzia, aktívny transport, filtrácia, pinocytóza.

Pre vstrebávanie liečiv v organizme je dôležitá rozpustnosť, chemická štruktúra a molekulová hmotnosť liečiv. Rozpustnosť vo vode sa zvyšuje v prítomnosti alkoholovej skupiny v lieku. Rýchlosť absorpcie liekov po injekcii / m závisí aj od intenzity krvného obehu v mieste vpichu.

Faktory ovplyvňujúce absorpciu liekov pri perorálnom užívaní. Príklady.

Gastrointestinálna motilita. pH obsahu žalúdka.

Stravovanie. Napríklad absorpcia penicilínov po jedle sa spomaľuje, zatiaľ čo absorpcia metoprololu sa naopak zrýchľuje.

Lieková forma. Roztoky, suspenzie, kapsuly, jednoduché tablety sa lepšie vstrebávajú.

distribúcia liekov v tele. Faktory ovplyvňujúce distribúciu. Príklady.

Rozpustnosť v lipidoch

Stupeň väzby na plazmatické bielkoviny

Intenzita regionálneho prietoku krvi

Prítomnosť biologických bariér (hematoenfalická bariéra, histohematická bariéra, plazmatické membrány, stena kapilár)

Väzba liečiv na krvné bielkoviny. Faktory ovplyvňujúce väzbu. Príklady.

Proteíny: albumíny, lipoproetíny, kyslý a-glykoproteín, y-globulíny.

Vyšší vek, vysoký príjem tukov, ochorenia obličiek a pečene.

Metabolizmus liekov. Biotransformačné reakcie. Faktory ovplyvňujúce metabolizmus. Príklady.

Biologickou úlohou tohto procesu je vytvorenie substrátu vhodného na ďalšie využitie alebo urýchlenie vylučovania z tela.

Metabolizmus I. fázy – zmena štruktúry liečiva jeho oxidáciou, redukciou alebo hydrolýzou atď. Zamerané na dosiahnutie liekovej aktivity

Metabolizmus II. fázy – väzba molekúl liečiva. Napríklad metylácia, acetylácia. Zamerané na odstránenie drog.

Biotransformáciu ovplyvňujú: vek, pohlavie, strava, sprievodné ochorenia, faktory prostredia. Najvýznamnejšími orgánmi pre biotransformáciu sú pečeň a črevá.

Presystémová eliminácia liekov. Príklady, hodnota pre optimalizáciu farmakoterapie.

Ide o procesy biotransformácie pred vstupom liečiv do systémového obehu. Ak v dôsledku aktívneho metabolizmu prvého prechodu vznikajú látky s menšou farmakologickou aktivitou ako pôvodné liečivo, potom je výhodnejšie parenterálne podávanie.

Príkladom lieku s vysokým metabolizmom prvého prechodu je nitroglycerín, ktorý je aktívny v sublingválne vymenovanie a / v úvode, ale pri perorálnom podaní úplne stráca účinok.

Vylučovanie liekov z tela: hlavné spôsoby, mechanizmy. Faktory ovplyvňujúce vylučovanie liečiv obličkami. Príklady, hodnota pre optimalizáciu farmakoterapie.

Väčšina liekov sa vylučuje z tela obličkami, v menšej miere - pľúcami cez potné žľazy, slinné žľazy, s materským mliekom, pečeňou.

K vylučovaniu liečiv dochádza prostredníctvom: glomerulárnej filtrácie, pasívnej reabsorpcie v tubuloch.

Farmakologické účinky liečiv. Pojem afinity. Agonisty, antagonisty, čiastočné agonisty receptorov, antagonisty s vlastnou aktivitou. Lieky, ktoré majú nešpecifický, špecifický, selektívny účinok. Príklady.

1. Fyziologické účinky - zmeny krvného tlaku, srdcovej frekvencie.

2. Biochemické – zvýšené hladiny enzýmov v krvi

Afinita - sila väzby látky na receptory.

Vnútorná aktivita - schopnosť látky po ich interakcii s receptormi vyvolať fyziologické alebo biochemické reakcie zodpovedajúce funkčnému významu týchto receptorov.

Agonisty sú látky, ktoré majú afinitu aj vnútornú aktivitu. Lieky s výraznou vnútornou aktivitou sú plné agonisty a menej výrazná aktivita sú čiastočné agonisty.

Antagonisty sú látky, ktoré majú afinitu a nemajú vnútornú aktivitu.

Lieky, ktoré poskytujú nešpecifické akčná príčina široký okruh farmakologické účinky. Do tejto skupiny patria napríklad vitamíny, glukóza, aminokyseliny. Majú široké využitie.

Ak liek pôsobí ako agonista alebo antagonista na receptoroch určitých systémov, potom sa jeho pôsobenie nazýva špecifické.

Selektivita sa prejavuje v prípade, že lieky menia aktivitu niektorej zo zložiek systémov. Napríklad propranolol blokuje všetky B-adrenergné receptory, zatiaľ čo atenolol blokuje iba B1.

157. Minimálna terapeutická koncentrácia, terapeutický rozsah, terapeutická šírka, priemerná terapeutická koncentrácia, terapeutický index liečiva: definície, význam pre optimalizáciu farmakoterapie.

Minimálna terapeutická koncentrácia je koncentrácia liečiva v krvi, ktorá spôsobuje účinok rovnajúci sa 50 % maxima.

Terapeutický rozsah - rozsah koncentrácií od minimálnej terapeutickej po spôsobenie objavenia sa prvých príznakov vedľajších účinkov.

Terapeutická šírka - pomer hornej hranice terapeutického rozsahu k dolnej

Priemerná terapeutická koncentrácia je stredná koncentrácia terapeutického rozsahu.

Terapeutický index je ukazovateľ, ktorý odráža pomer priemernej letálnej dávky k priemernej terapeutickej dávke.

Druhy farmakoterapie. Účel a ciele racionálnej farmakoterapie. Etapy racionálnej farmakoterapie.

1. Etiotropné - odstránenie príčiny ochorenia (antibiotiká na infekčné choroby)

2. Patogenetický - vplyv na mechanizmus rozvoja ochorenia (ACE inhibítory pri hypertenzii)

3. Symptomatické - odstránenie jednotlivých symptómov alebo syndrómov (antipyretiká pri chrípke)

4. Substitúcia - pri nedostatku prírodných biologicky aktívnych látok (inzulín pri cukrovke)

5. Preventívna - prevencia rozvoja akútneho procesu alebo exacerbácie chronického (vakcíny, séra)

Stanovenie indikácií pre farmakoterapiu

Výber liekov

Výber ciest a spôsobov podávania

Stanovenie individuálnej dávky

1 - diagnostika, určenie závažnosti stavu

2 - výber farmakologická skupina LS

3 - výber konkrétneho lieku

4 - zmena farmakoterapie v prípade stabilizácie stavu alebo jeho neúčinnosti

5 - vykonávanie farmakoterapie počas obdobia rekonvalescencie (pre akútne ochorenia) alebo remisie (pre chronické).