Klinická a ekonomická analýza použitia nízkomolekulárnych heparínov v bežnej klinickej praxi. Antikoagulanciá: hlavné lieky Klasifikácia heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou
Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou sú prípravky mukopolysacharidov s krátkym reťazcom s molekulovou hmotnosťou 4000-7000 daltonov. Na rozdiel od nefrakcionovaných heparínov majú heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou antitrombotický účinok, inhibujú prevažne faktor Xa a nie Pa.
Antitrombotická aktivita heparínu a stupeň vplyvu lieku na zrážanie krvi závisia od toho, ktoré polysacharidy sú zahrnuté v jeho zložení. Selektivitu účinku nízkomolekulárnych heparínov možno do určitej miery posudzovať podľa pomeru ich vplyvu na faktory Xa a Pa.
Heparíny, ktoré majú veľmi krátke olisacharidové reťazce a veľmi nízku molekulovú hmotnosť, nemajú antitrombotický účinok. Heparíny s polysacharidovými reťazcami dlhšími ako 18 cukrových jednotiek a molekulovou hmotnosťou viac ako 5400 daltonov inhibujú trombín (faktor Pa), čo zvyšuje riziko krvácania. Pri dĺžke polysacharidových reťazcov od 8 do 18 cukrových jednotiek lieky potláčajú najmä faktor Xa, t.j. vykazujú antitrombotickú aktivitu s minimálnym rizikom krvácania.
Výhodou nízkomolekulárnych heparínov je ich schopnosť inhibovať zrážanie krvi na vyššej úrovni (na úrovni faktora Xa, nie Pa) a znižovať tvorbu trombínu.
Biologická dostupnosť heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou dosahuje takmer 100 %; pričom ich polčas je 2-4 krát vyšší ako u nefrakcionovaného heparínu. L. Wallentin (1996), C.J. Dunn a E. M. Sorkin (1996) veria, že nízka molekulová hmotnosť
kulárne heparie majú predvídateľnejší, trvalejší a selektívnejší účinok, takže sa môžu predpisovať 1-2 krát denne, ako aj priamo v pred- a pooperačnom období.
Vyššie uvedené vlastnosti uľahčujú vykonávanie adekvátna terapia u pacientov s akút koronárny syndróm. Namiesto trvalého intravenózne podanie nefrakcionovaný heparín, ktorý vyžaduje povinnú voľbu rýchlosti infúzie v závislosti od APTT, postačujú 1-2 subkutánne injekcie nízkomolekulárneho heparínu denne.
Zásadný význam má fakt, že liečba nízkomolekulárnymi heparínmi môže byť dlhodobá a môže sa vykonávať nielen v nemocnici, ale aj ambulantne. Toto je obzvlášť dôležité pri nestabilnej angíne pectoris, pretože štúdia RISC (1990) presvedčivo dokázala, že pravdepodobnosť rekurentnej alebo rekurentnej ischémie zostáva vysoká počas 6-12 týždňov od okamihu destabilizácie ochorenia.
Pri akútnej trombóze môžu byť heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou menej účinné pri inhibícii šírenia trombu v porovnaní s nefrakcionovanými heparínmi v dôsledku prevládajúceho účinku na faktor Xa, a nie na Pa.
Na základe údajov uvedených v tabuľke je možné porovnať niektoré vlastnosti nefrakcionovaných a nízkomolekulárnych heparínov. 4.3.
Indikácie na vymenovanie rôznych heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou nemajú zásadné rozdiely a podobné ako pri nefrakcionovanom heparíne.
Pri predpisovaní nízkomolekulárnych heparínov starším pacientom sa znižujú jednorazové a denné dávky liekov.
Nízkomolekulárne heparíny sa predpisujú opatrne pri závažnom poškodení funkcie pečene a obličiek, ťažké arteriálnej hypertenzie retinopatia, krvácanie v sklovité telo po chirurgických zákrokoch, najmä na mozgu alebo mieche.
Vedľajšie účinky: krvácanie, v prvých dňoch liečby, stredne závažná asymptomatická trombocytopénia, lokálna alebo systémová alergické reakcie. Môže dôjsť k reverzibilnému zvýšeniu pečeňových enzýmov. Niekedy je v oblasti injekcie začervenanie, bolestivosť.
alebo tvrdé uzliny, ktoré samy vymiznú bez prerušenia liečby. V zriedkavých prípadoch sa v mieste vpichu vyvinie nekróza.
Kontraindikované vymenovanie heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou so znížením zrážanlivosti krvi rôzneho pôvodu; erozívne a ulcerózne lézie gastrointestinálny trakt v akútnej fáze, najmä so sklonom ku krvácaniu; septická endokarditída; spinálna alebo epidurálna punkcia, trauma centrálneho nervového systému, orgánov zraku, sluchu a chirurgické zákroky na týchto orgánoch sympatická blokáda; precitlivenosť na heparín.
Dalteparin(fragmin) pri akútnej hlbokej žilovej trombóze alebo pľúcnej embólii podávané intravenózne alebo subkutánne 100 IU/kg každých 12 hodín Priemerná dĺžka liečby je 5-7 dní.
Spôsob použitia fragminu pri nestabilnej angíne a non-Q infarkte myokardu je opísaný v kapitole 5.
Na prevenciu tromboembolických komplikácií pri chirurgické operácie- subkutánne 2500 ME 1-2 hodiny pred operáciou, potom v rovnakej dávke denne ráno počas 5-7 dní.
V prítomnosti viacerých rizikových faktorov tromboembólie alebo počas ortopedických operácií - 2500 IU subkutánne 1-2 hodiny pred operáciou, potom v rovnakej dávke 12 hodín po operácii, potom - 5000 IU subkutánne ráno denne počas 5-7 dní.
Na prevenciu zrážania krvi počas dlhodobej (viac ako 4 hodiny) hemodialýzy (hemofiltrácie) - intravenózny bolus 30-40 IU / kg, potom rýchlosťou 10-15 IU / (kg X h). S akútnym zlyhanie obličiek u pacientov s vysokým rizikom krvácania - intravenózny bolus v dávke 5-10 IU / kg a potom rýchlosťou 4-5 MEDkg x h).
V prípade predávkovania, ak je to potrebné, použite protamín sulfát (za predpokladu, že 1 mg protamínu neutralizuje 100 IU fragmínu).
nadroparin(fraxiparine) sa vstrekuje do podkožného tkaniva brucha, injekcia sa podáva kolmo na povrch kožného záhybu.
Spôsob použitia fraxiparínu pri nestabilnej angíne a non-Q infarkte myokardu je opísaný v kapitole 5.
Na prevenciu tromboembólie v Všeobecná chirurgia- 0,3 ml 2-4 hodiny pred operáciou, potom 0,3 ml 1-krát denne počas 7 dní.
V ortopédii profylaktickú dávku vybrané na základe telesnej hmotnosti. Pacientom s hmotnosťou nižšou ako 50 kg v predoperačnom období a 3 dni po operácii sa podáva denne 0,2 ml a od 4. dňa - 0,3 ml denne. Pacienti s hmotnosťou 51-70 kg v predoperačnom období a 3 dni po operácii - 0,3 ml a od 4. dňa - 0,4 ml denne. S telesnou hmotnosťou 71-95 kg - 0,4 ml a od 4. dňa - 0,6 ml denne.
Na liečbu trombózy sa liek podáva každých 12 hodín počas 10 dní. Dávka sa určuje v závislosti od telesnej hmotnosti pacienta.
ent. S telesnou hmotnosťou 45 kg je 0,4 ml; do 55 kg - 0,5 ml; do 70 kg - 0,6 ml; do 80 kg - 0,7 ml; do 90 kg - 0,8 ml; 100 kg-0,9 ml.
V prípade predávkovania použite v prípade potreby protamín sulfát (za predpokladu, že 0,6 ml protamínu neutralizuje 0,1 ml fraxiparínu).
Enoxaparín (Clexane) sa podáva subkutánne do anterolaterálneho alebo posterolaterálneho povrchu brušnej steny na úrovni bedrovej oblasti. Injekcia sa vykonáva kolmo na kožnú riasu, miesto vpichu sa nemá trieť. Pri hemodialýze sa liek vstrekuje do arteriálnej línie.
Vo veľkých štúdiách clexane pri ochorení koronárnych artérií, vysoká účinnosť a bezpečnosť clexane tak pri liečbe akútneho koronárneho syndrómu, ako aj pri prevencii trombózy koronárneho stentu. Spôsob použitia clexane pri nestabilnej angíne a infarkte myokardu bez Q je opísaný v kapitole 5,
Na prevenciu venóznej trombózy u pacientov so stredným rizikom rozvoja tromboembólie - 20 mg (0,2 ml) 1-krát denne; s vysokým rizikom - 40 mg (0,4 ml) 1 krát denne.
Na chirurgické zákroky u pacientov so stredným rizikom rozvoja tromboembólie - 20 mg 2 hodiny pred operáciou a potom 20 mg 1-krát denne počas 7 dní; s vysokým rizikom (ortopédia) - 40 mg 12 hodín pred operáciou a potom 40 mg 1-krát denne počas 7-10 dní.
Na liečbu hlbokej žilovej trombózy - 1 mg / kg každých 12 hodín počas 10 dní so súčasným podávaním nepriamych antikoagulancií.
Aby sa zabránilo koagulácii v systéme mimotelového obehu počas hemodialýzy - 1 mg / kg (s 4-hodinovým postupom) do arteriálnej línie na začiatku hemodialýzy. U pacientov s vysokým rizikom krvácania sa dávka zníži na 0,5 mg / kg.
Liek sa nemá podávať intramuskulárne.
V prípade predávkovania je možné použiť protamín sulfát (za predpokladu, že 1 mg protamínu neutralizuje 1 mg clexanu).
Sulodexid (Wessel due f) je glykozaminoglykán pozostávajúci z heparín-jódu (asi 80 %) a dermatoidných frakcií. Vzhľadom na frakciu s nízkou molekulovou hmotnosťou (podobná heparínu) potláča sulodexid faktor Xa a v menšej miere aj Pa, t.j.
má skôr antitrombotický ako antikoagulačný účinok; vďaka dermatanovej frakcii - má normalizujúci účinok na vaskulárnu permeabilitu.
Hlavným účinkom Wessel due f je normalizácia stavu cievnej steny. Je to spôsobené vysokým tropizmom liečiva k endotelu (koncentrácia Wessela kvôli f v endoteli je 20-30-krát vyššia ako v iných tkanivách) a s fyziologickú úlohu endotelové glykozaminoglykány.
Wessel due f sa predpisuje počas prvých 10-20 dní, 600 LE (jednotky aktivity na uvoľňovanie lipoproteínovej lipázy, lipo-semich jednotky) 1-krát denne intramuskulárne a potom 250 LE 2-krát denne v kapsulách v opakovaných kúrach po dobu 30-40 dní, alebo nepretržite po dobu 6-12 mesiacov.
Dostupnosť lieková forma perorálna príprava je obzvlášť dôležitá v prípadoch, keď je dôležité poskytnúť dlhodobú antitrombotickú liečbu. Výsledky získané s vymenovaním plavidla kvôli f sekundárna prevencia infarkt myokardu sú veľmi povzbudivé (kapitola 6).
Zdá sa, že lekári prestávajú predpisovať nízkomolekulárny heparín tehotným ženám s trombofíliou alebo tehotenskými komplikáciami
Ženám, ktoré sú náchylné na trombózu, sa často podávajú denné injekcie heparínu do brucha, ale tie neboli účinné. Približne jedna z 10 tehotných žien je náchylná na vznik krvných zrazenín v žilách – trombofíliu. Na prevenciu komplikácií súvisiacich s tehotenstvom sa už dve desaťročia predpisuje antikoagulačný heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou. 24.07.2014 Štúdia ukázala, že injekcie heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou nemajú žiadny pozitívny prínos pre matku ani dieťa a môžu dokonca spôsobiť menšie poškodenie tehotným ženám.
Prečo je počas tehotenstva predpísaný heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou?
Lekári predpisujú nízkomolekulárny heparín tehotným ženám nielen s trombofíliou, ale aj na prevenciu krvných zrazenín v placente, ktoré môžu viesť k strate tehotenstva, ako aj preeklampsii ( vysoký tlak krv), odtrhnutie placenty ( silné krvácanie) a obmedzený rast vnútri maternice (deti s nízkou pôrodnou hmotnosťou). Antikoagulačný heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou sa tiež predpisuje na prevenciu hlbokej žilovej trombózy (krvné zrazeniny v žilách na nohách) a embólie pľúcna tepna(zablokovanie pľúcnej krvi). Pri liečbe nízkomolekulárnym heparínom si žena musí denne podávať injekcie do žalúdka – je to veľmi bolestivý proces.
Heparín počas tehotenstva: viac škody ako úžitku
Randomizovaná klinická štúdia poskytuje presvedčivý dôkaz, že časté používanie heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou ako antikoagulantu pozitívny vplyv na matku alebo dieťa. Štúdia ukázala, že liečba heparínom s nízkou molekulovou hmotnosťou môže v skutočnosti spôsobiť počas tehotenstva len málo škody (zvýšenie krvácania a zníženie možnosti anestézie počas pôrodu) ako dobré.
Výsledky tejto štúdie znamenajú, že mnohé ženy sa môžu zachrániť pred zbytočnými bolesťami počas tehotenstva. Okrem toho je použitie heparínu počas tehotenstva drahé. Od 90. rokov minulého storočia sa používanie nízkomolekulárneho heparínu na liečbu tehotných žien so sklonom k tvorbe krvných zrazenín stalo bežné. Nikdy sa však neuskutočnili multicentrické randomizované klinické štúdie, ktoré by dokázali účinnosť nízkomolekulárneho heparínu.
Vedci uviedli: „Chceli by sme, aby nízkomolekulárny heparín zabránil komplikáciám počas tehotenstva, ale štúdia ukázala, že tento liek takéto schopnosti nemá. Dobrou správou však je, že tehotné ženy môžu byť od týchto bolestivých injekcií ušetrené.“
Recenzie žien, ktoré užívali heparín počas tehotenstva
Pani Mackintoshovej nasadili počas tretieho tehotenstva nízkomolekulárny heparín. Po dobu 2 mesiacov si denne injekčne podávala nízkomolekulárny heparín do brucha, len aby zistila, že liečba nezaberá, keď potratila.
Teraz je opäť tehotná, ale rozhodla sa zdržať sa injekčného podávania nízkomolekulárneho heparínu. Okrem toho poznamenáva, že nie je prekvapená, keď sa dozvie, že heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou bol odhalený ako prostriedok na prevenciu krvných zrazenín u žien počas tehotenstva.
Amy Mills sa uľavilo, keď sa dozvedela, že injekcie heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou sa ukázali ako neúčinné. Do aktuálnej štúdie sa zapojila po tom, čo sa zistilo, že je náchylná na tvorbu krvných zrazenín. Na pokyn lekára si žena počas tehotenstva podala viac ako 400 injekcií heparínu – často až dve ihly denne. Tento proces viedol k silná bolesť a modriny. Poznamenáva: „Väčšina žien počas tehotenstva hrdo ukazuje svoje brucho, ale ja som to nedokázala. Musel som skrývať modriny po injekciách heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou.“ Poznamenala tiež, že s cieľom zabrániť vzniku krvných zrazenín počas nej ďalšie tehotenstvo Denne užívala detský aspirín.
12 rokov výskumu účinnosti heparínu v tehotenstve
Táto klinická štúdia trvala 12 rokov a zúčastnilo sa jej 292 žien v 36 centrách v piatich krajinách. Výsledky štúdie budú zverejnené v časopise The Lancet.
Doktor Roger dúfa, že lekári prestanú predpisovať nízkomolekulárny heparín tehotným ženám s trombofíliou alebo tehotenskými komplikáciami. Výsledky tejto štúdie by mali podnietiť lekárov, aby hľadali iné, potenciálne účinných metód liečba tehotných žien s trombofíliou alebo komplikáciami placentárneho trombu.
Existuje ďalší typ trombofílie (antifosfolipidové protilátky), pre ktorý môže byť zriedenie krvi účinné pri prevencii opakovaného potratu. Okrem toho sa niektorým ženám odporúča užívať nízke dávky aspirínu počas tehotenstva, aby sa zabránilo možné komplikácie. Všetky ženy s trombofíliou potrebujú riedenie krvi, aby sa zabránilo vzniku krvných zrazenín po pôrode. Niektoré ženy s predchádzajúcimi závažnými tehotenskými komplikáciami môžu stále profitovať z riedenia krvi, ale to si vyžaduje ďalší výskum. Ženy s akýmikoľvek komplikáciami počas tehotenstva by sa však mali poradiť so svojím lekárom správny kurz liečbe.
91. Priame antikoagulanciá. Klasifikácia. Farmakodynamika heparínu a heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou. Indikácie. Vedľajšie účinky.
Antikoagulanciá- sú to lieky, ktoré inhibujú biologickú aktivitu hlavných plazmatických faktorov koagulačného systému alebo ich syntézu.
Klasifikácia
Všetky antikoagulanciá sú rozdelené do dvoch hlavných skupín:
Priame antikoagulanciá: nefrakcionovaný heparín a heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou (nadroparín, enoxaparín atď.)
Nepriame antikoagulanciá (warfarín atď.)
Priame antikoagulanciá
Táto skupina zahŕňa nefrakcionovaný heparín (UFH) a heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH). Heparín je prirodzene sa vyskytujúca mukopolysacharidová zlúčenina nachádzajúca sa v žírnych bunkách. Molekulová hmotnosť prírodného heparínu sa pohybuje od 4 000 do 40 000. Frakcionáciou sa z prírodného UFH získavajú LMWH, ktoré majú molekulovú hmotnosť okolo 5000. Ich zástupcami sú enoxaparín, dalteparín, nadroparín a ďalšie liečivá.
LMWH majú oproti UFH nasledujúce výhody:
predvídateľnejší antikoagulačný účinok;
vyššia biologická dostupnosť pri subkutánnom podaní;
dlhší účinok a nižšia frekvencia podávania;
možnosť aplikácie bez laboratórnej kontroly;
hemoragické komplikácie a trombocytopénia sa pozorujú oveľa menej často;
pohodlnejšie na použitie, pretože sú dostupné v injekčných striekačkách vo fixných dávkach.
Farmakodynamika
Heparín, zavedený do ľudského tela, pôsobí rovnakým spôsobom ako endogénny: aktivuje antitrombín III a lipoproteínovú lipázu.
Indikácie
Prevencia a terapia tromboembolických ochorení a ich komplikácií, trombózy pri operáciách srdca a ciev, s akútny infarkt myokardu. Tiež na udržanie tekutého stavu krvi v prístrojoch srdca-pľúca a hemodialýze, na zabránenie zrážaniu krvi pri laboratórnych testoch, hlbokej žilovej trombóze.
Vedľajší účinok
Heparín môže spôsobiť vedľajší účinok zo strany rôzne systémy telo:
Pôsobením na koagulačný systém môže heparín vyvolať trombocytopéniu, gastrointestinálne krvácanie, krvácanie v mieste vpichu, v oblastiach vystavených tlaku, z chirurgických rán, ako aj krvácanie do iných orgánov.
Na strane tráviaceho systému je zaznamenaná nevoľnosť, strata chuti do jedla, vracanie, hnačka, zvýšená aktivita pečeňových transamináz.
Možné sú aj alergické reakcie: kožná hyperémia, pruritus, horúčka, žihľavka, rinitída, bronchospazmus, kolaps, anafylaktický šok.
Pri dlhodobom používaní sa zisťujú aj vedľajšie účinky z pohybového aparátu: osteoporóza, spontánne zlomeniny.
Iné: prechodná alopécia, hypoaldosteronizmus.
92. Nepriame antikoagulanciá. Farmakodynamika warfarínu. Vlastnosti farmakokinetiky a liekových interakcií. Indikácie, kontraindikácie, vedľajšie účinky.
Do skupiny nepriamych antikoagulancií patria deriváty kumarínu (warfarín atď.) a deriváty indandiónu (fenindión atď.). V súčasnosti je hlavným liekom warfarín, pretože spôsobuje menej alergických reakcií a má predvídateľnejší antikoagulačný účinok.
Na rozdiel od heparínu nepriame antikoagulanciá nemajú účinok in vitro, čo určuje názov nepriame.Všetky lieky sa užívajú perorálne.
Mechanizmus akcie
Nepriame antikoagulanciá inhibujú cyklus transformácií vitamínu K zapojených do syntézy rôznych faktorov zrážanlivosti krvi (II, YII, IX, X atď.), preto sa nazývajú aj antagonisty vitamínu K.
Farmakokinetika
Warfarín sa rýchlo a úplne vstrebáva. Maximálna plazmatická koncentrácia sa vytvorí po 12-36 hodinách.Účinok sa postupne rozvíja po 8-12 hodinách po podaní a pretrváva 2-5 dní po vysadení lieku. warfarín 97-99% sa viaže na plazmatické proteíny a je ľahko vytesnený z tejto zlúčeniny inými liekmi. Metabolizmus sa uskutočňuje v pečeni.
Laboratórne sledovanie účinnosti a bezpečnosti nepriamych antikoagulancií
Na sledovanie účinnosti a bezpečnosti nepriamych antikoagulancií sa predtým používal protrombínový čas (PT), ktorý sa meria v sekundách; protrombínový index (PI), ktorý sa meria v % a bežne je 80-110 %. V súčasnosti je štandardnou metódou kontroly medzinárodný normalizovaný pomer (INR), ktorý je bežne 0,7-1,1. Stanovenie ďalších parametrov koagulačného systému sa nevyžaduje.
Štúdie sa vykonávajú pred predpísaním lieku, v 3. deň prijatia, potom každý druhý deň počas týždňa a v budúcnosti raz za mesiac so stabilnými ukazovateľmi.
Kritérium účinnosti (terapeutická hypokoagulácia): zvýšenie INR o 2-2,5 krát. Počas stomatologických výkonov sa pri INR3 vyskytuje riziko krvácania.
Indikácie pre použitie Warfarínu
Liečivo sa používa na liečbu a prevenciu embólie a trombózy krvných ciev. Určené sú nasledujúce indikácie na použitie warfarínu:
venózna trombóza v akútna forma, ako aj opakujúce sa;
pľúcna embólia;
mŕtvice, prechodné ischemické záchvaty;
prevencia tromboembolických komplikácií u ľudí, ktorí mali infarkt myokardu;
sekundárna prevencia infarktu myokardu;
prevencia tromboembolických komplikácií u ľudí s chlopňovým ochorením srdca, fibriláciou predsiení, ako aj u tých, ktorí podstúpili protetické srdcové chlopne;
prevencia prejavov pooperačných trombóz.
Vedľajší účinok krvácajúca; zvýšená citlivosť na warfarín po dlhodobom používaní; anémia; nevoľnosť, vracanie; bolesť brucha; hnačka; eozinofília; žltačka; vyrážka; žihľavka; svrbenie; ekzém; nekróza kože; vaskulitída; strata vlasov; zápal obličiek; urolitiáza; tubulárna nekróza; reakcie z precitlivenosti, prejavujúce sa vo forme kožná vyrážka a charakterizované reverzibilným zvýšením koncentrácie pečeňových enzýmov, cholestatickou hepatitídou, vaskulitídou, priapizmom, reverzibilnou alopéciou a tracheálnou kalcifikáciou.
93. Klasifikácia antikoagulancií. Porovnávacia charakteristika heparínov a syntetických priamych antikoagulancií (fondaparinux, dabigatran, rivaroxaban, apixaban). Farmakodynamika. Aplikácia, možné komplikácie.
Antikoagulanciá sú lieky majúci antikoagulačný účinok a aktivujúci riedenie krvi. To vám umožní obnoviť reologické vlastnosti a znížiť úroveň trombózy.
Drogy sú rozdelené do dvoch skupín v závislosti od ich účinku:
priame antikoagulanciá;
nepriame antikoagulanciá.
Priamo pôsobiace lieky na báze heparínu
Táto skupina liekov má priamy účinok na plazmatické kofaktory, ktoré inhibujú trombín. Hlavným predstaviteľom je heparín. Na základe toho existuje množstvo liekov, ktoré pôsobia podobne a majú spoluhláskový názov: "Ardeparín". "Nadroparín". "Clivarin". "Longiparin". "Sandoparin".
Nepriame drogy
Nepriame antikoagulanciá majú tendenciu inhibovať syntézu protrombínu, prokonvertínu, vianočného faktora a Stuartovho Prowerovho faktora v pečeni. Syntéza týchto faktorov závisí od úrovne koncentrácie vitamínu K1, ktorý je schopný premeniť sa na aktívnu formu pod vplyvom epoxidreduktázy. Antikoagulanciá môžu blokovať tvorbu tohto enzýmu, čo vedie k zníženiu produkcie vyššie uvedených faktorov zrážanlivosti.
Fondaparín sodný(obchodný názov Arikstra) je lekársky prípravok vo forme číreho bezfarebného roztoku. Je to priamo pôsobiaci antikoagulant a selektívny inhibítor faktora Xa.
Mechanizmus akcie
Antitrombotická aktivita lieku je dôsledkom selektívnej supresie faktora Xa. Mechanizmus účinku lieku spočíva v čiastočnej väzbe na proteín AT III, čím sa zvyšuje schopnosť neutralizovať faktor Xa. V dôsledku neutralizácie je inhibovaná tvorba trombov a trombínu. Aktívna zložka neinaktivuje trombín a neovplyvňuje krvné doštičky.
Indikácie:
na prevenciu tromboembolických komplikácií u pacientov, ktorí podstúpili ťažký ortopedický chirurgický zákrok na dolných končatinách; prítomnosť závažného koronárneho syndrómu, ktorý sa prejavuje intermitentnou angínou pectoris alebo infarktom myokardu; zablokovanie pľúcnej tepny; akútna hlboká žilová trombóza; terapia upchatia žíl u nechirurgických pacientov; akútny patognomický syndróm povrchových žíl dolných končatín bez obštrukcie hlbokých žíl; liečba akútnej pľúcnej embólie.
Možný vedľajší účinok: hematopoetický systém: krvácanie (vrátane intracerebrálneho a intrakraniálneho), talasémia, trombocytopénia, porucha krvácania, abnormality krvných doštičiek; metabolizmus: hypokaliémia; tráviaci systém: vracanie, nevoľnosť, gastritída, dyspepsia; dýchací systém: dýchavičnosť, kašeľ (v zriedkavých prípadoch).
Priame (selektívne) inhibítory trombínu (bivalirudín, dabigatran, argatroban)
| " |
Nefrakcionovaný heparín zvyčajne sa získava z črevnej sliznice alebo pľúc hovädzieho dobytka. V dôsledku tejto extrakcie sú polysacharidy degradované na heterogénnu zmes s molekulovou hmotnosťou 300 až 30 000 kDa. Všetky nefrakcionované heparíny by mali byť štandardizované.
Heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou získané frakcionáciou, chemickou hydrolýzou, depolymerizáciou. Komerčné prípravky majú priemernú molekulovú hmotnosť 5000 kDa, t.j. od 1000 do 10 000 kDa. Je potrebné poznamenať, že LMWH vyrobené rôznymi metódami majú individuálne farmakokinetické a farmakodynamické charakteristiky a nie sú vždy zameniteľné. Podľa mechanizmu účinku sa antikoagulačné účinky LMWH líšia od účinkov konvenčného heparínu, pretože:
Pomer antitrombínu k antifaktoru Xa klesá z 1:1 na 1:4;
farmakokinetické vlastnosti majú výraznú medzidruhovú variabilitu, aspoň vo vzťahu k väzbe na proteíny;
znížená interakcia s krvnými doštičkami v porovnaní s heparínom.
Heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou majú určité výhody oproti heparínu. Pri subkutánnom podaní dosiahne LMWH maximálnu hladinu za 2-3 hodiny a polčas je približne 4 hodiny (t.j. 2-krát dlhší ako u štandardného heparínu). S týmto úvodom je biologická dostupnosť LMWH 90 % a biologická dostupnosť heparínu 20 %. LMWH majú predvídateľnejšiu odpoveď na podanie, čo naznačuje, že nie je potrebné nepretržité monitorovanie. LMWH sú pri prevencii a liečbe venóznej trombózy rovnako účinné ako konvenčný heparín, ale je oveľa menej pravdepodobné, že spôsobia krvácavé komplikácie.
Enoxaparín sodík bol prvým LMWH schváleným v USA na prevenciu hlbokej žilovej trombózy po operácii bedrového kĺbu. Okrem toho bol enoxaparín schválený na denné nemocničné alebo ambulantné použitie. Enoxaparín sa porovnával so štandardným heparínom v liečbe akút koronárna nedostatočnosť, počítajúc do toho nestabilná angína a akútny infarkt myokardu. Štúdie ukázali, že enoxaparín je pri akútnom infarkte myokardu účinnejší ako heparín. Dávkovanie enoxaparínu pri liečbe hlbokej žilovej trombózy resp pľúcna embólia je 30 mg subkutánne 2-krát denne počas 6 dní alebo dlhšie, v závislosti od klinickej situácie. Vedľajšie účinky: krvácanie, trombocytopénia a lokálne podráždenie.
Sérový polčas iného NMG(reviparín) je 3,3 hodiny.
Trombogénne účinky trombínová hra ústrednú úlohu v multifaktoriálnej patogenéze trombotických porúch. Inaktivácia tohto enzýmu alebo zastavenie jeho tvorby môže inhibovať trombínom indukovanú trombózu.
Hirudin- proteín (7 kDa), pozostávajúci zo 65 aminokyselín. Tento proteín je izolovaný z slinné žľazy pijavica lekárska je to špecifický antagonista trombínu. Rekombinantný analóg hirudínu, lepirudín, izolovaný z kvasinkových buniek, je tiež schválený na použitie. Lepirudín a jeho analógy sú silné priame inhibítory trombínu. Na rozdiel od heparínu (ktorý vyžaduje antitrombín III na inhibíciu trombínu), lepirudín pôsobí priamo na trombín. Teoreticky je priama inhibícia trombínu bezpečnejšia. neovplyvňuje funkciu krvných doštičiek. Navyše nespôsobuje trombocytopéniu.
Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou
I.I. Starí veriaci
Ak požiadate ktoréhokoľvek praktizujúceho, aby vymenoval najviac slávna droga zo skupiny antikoagulancií niet pochýb, že drvivá väčšina lekárov bude menovať heparín. Nefrakcionovaný heparín (UFH), ktorý ovplyvňuje všetky fázy zrážania krvi, sa používa v liečbe a prevencii trombóz a embólií v terapeutickej aj chirurgickej praxi.
NFG má zároveň množstvo známych nevýhod. Jedným z nich je farmakokinetika lieku: UFH je schopný vytvárať nešpecifické väzby s proteínmi a krvnými a cievnymi bunkami, čo vedie u niektorých pacientov k nepredvídateľnej antikoagulačnej odpovedi na podanie lieku a potrebe podávať veľmi vysoké dávky UFH u iných (heparínová rezistencia). Liečba UFH je spojená s rozvojom trombocytopénie (približne 3 % na 5. – 15. deň liečby) a osteoporózy (2 – 3 % pacientov na liečbe dlhšie ako 3 mesiace). Polysacharidy, ktoré tvoria molekulu UFH, majú molekulovú hmotnosť 3 000 až 30 000 daltonov.
Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH) sa vyrábajú pomocou rôznymi spôsobmi depolymerizácia UFH, t.j. sú súčasťou jeho molekúl s priemernou molekulovou hmotnosťou 4000-6000 daltonov. UFH a LMWH sú nepriame inhibítory trombínu, pretože na uskutočnenie svojho antikoagulačného účinku vyžadujú kofaktor, antitrombín. Komplex antitrombín-heparín inaktivuje trombín (faktor II) a faktor Xa 1000-krát rýchlejšie. Dĺžka molekuly UFH (>18 cukrových zvyškov) je dostatočná na inhibíciu koagulačných faktorov II aj Xa a LMWH (krátka molekula)
Igor Ivanovič Staroverov -
doc. med. vedy, ved. Klinické oddelenie urgentnej kardiológie, Kardiologický ústav. A.L. Myasnikov RKNPK MH a SR RF, Moskva.
la) - len na inaktiváciu faktora Xa. Malá veľkosť molekuly LMWH určuje zlepšenú biologickú dostupnosť lieku, ktorá dosahuje 90 % po subkutánna injekcia stabilný a predvídateľný antikoagulačný účinok, ako aj významné zníženie výskytu osteoporózy a trombocytopénie (tabuľka 1).
Vzhľadom na predvídateľnosť účinku LMWH nie je potrebné sledovanie laboratórnych parametrov počas ich užívania (tab. 2) – dávka sa vypočítava v závislosti od telesnej hmotnosti pacienta.
LMWH možno len podmienečne nazvať novou triedou antikoagulačných činidiel, pretože skúsenosti s ich použitím v klinickej praxi presahuje 20 rokov. Dnes sú najviac študovaní traja zástupcovia tejto skupiny: nadroparín (Fraksiparin), dalteparín (fragmin), enoxaparín (Clexane) (tabuľka 3). Tieto lieky aktívne nahrádzajú UFH z klinickej praxe a stávajú sa liekom prvej voľby v liečbe a prevencii venóznej trombózy, pľúcnej embólie a liečbe akútnych koronárnych syndrómov.
Kontraindikácie pre vymenovanie LMWH:
Intolerancia na UFH, keďže LMWH sa získava z UFH chemickou a enzymatickou depolymerizáciou;
Aktívne krvácanie. Ak máte akékoľvek ochorenie alebo stav so zvýšeným rizikom
krvácanie, je potrebné vyhodnotiť potenciálny prínos a riziko užívania;
Trombocytopénia v anamnéze spôsobená heparínom. LMWH by sa nemal používať na jej liečbu.
LMWH sa navzájom líšia z hľadiska farmakokinetických, biologických a biofyzikálnych vlastností spojených s technologickými znakmi výroby. Na to musí lekár pamätať pri analýze výsledkov. Klinické štúdie akýkoľvek liek v tejto triede.
Tabuľka 1. Charakterizácia heparínov
Charakteristika NFG LMWH
Biologická dostupnosť, % 25-30 90-95
Plazmatický polčas kratší a dlhší
Účinok na krvné doštičky ++ +/-
Účinok na hemostázu ++ +/-
Osteoporóza ++ +/-
Trombocytopénia ++
Tabuľka 2 Kontrola antikoagulačnej liečby
Perorálny UFH LMWH antikoa-
Prevencia
APTT alebo plazmatickej koncentrácie heparínu
Označenia: APTT - čiastočne aktivovaný tromboplastínový čas (cieľová hladina - 2-násobok normálnej hladiny); INR - medzinárodný normalizovaný pomer.
Tabuľka 3. Vlastnosti farmakokinetiky LMWH
Dalte-Enoxa-Nodra-parínový parín
Parameter
Molekulová hmotnosť (priemer)
Plazmatický polčas rozpadu, h
Pomer aktivity anti Xa/anti Na
Biologická dostupnosť, %
Tabuľka 4. Miery komplikácií pri liečbe DVT v nemocnici a doma
Komplikácie LMWH UFH LMWH UFH
(P=247) (P=253) (P=202) (P=198)
TELA, % 5,3 6,7 6,9 8,5
Veľký 0,5 2,0 2,0 1,2
krvácajúca, %
Smrť, % 6,9 8,0 4,0 6,3
Tabuľka 5. Metaanalýza štúdií UFH oproti LMWH
Komplikácia LMWH (%) UFH (%) RR LMWH (%) UFH (%) RR
DVT 5,3 6,7 0,79 13,8 21,2 0,68
PE 0,3 0,7 0,44 1,7 4,1 0,43
Veľké krvácanie (1992) 2,6 2,6 1,01 0,9 1,3 0,75
Označenia: RJ - stredné riziko.
Prevencia a liečba venóznej trombózy a embólie
Len v Spojených štátoch zomiera 100 000 až 200 000 pacientov na pľúcnu embóliu (PE) do 1 roka (to je viac ako počet úmrtí spojených s rakovinou prsníka a úmrtí v dôsledku dopravných nehôd dohromady). Pacientovi je diagnostikovaná pľúcna embólia v menej ako 70 % prípadov v chirurgické ambulancie a menej ako 30 % v terapeutickom. Podľa nižšie uvedených klinických a laboratórnych parametrov je možné identifikovať rizikovú skupinu pacientov, u ktorých je riziko hlbokej žilovej trombózy (DVT) a PE najvyššie:
Klinické údaje
Tromboembolizmus v anamnéze
Onkológia
Vek > 70 rokov
Obezita
dlhý
imobilizovaný
pozíciu
Kongestívne srdcové zlyhanie
Chirurgia
Tehotenstvo
Kŕčové žilyžily
Perorálne antikoncepčné prostriedky
Dlhé cesty (lietadlo, auto atď.)
Laboratórne údaje
Nedostatok antitrombínu III
Nedostatok proteínu C
Nedostatok proteínu B
Nedostatok heparínu kofaktora 2
Odolnosť voči aktivovanému proteínu C
Hyperhomocysteia-émia
Vysoký faktor XI
Vysoký faktor VIII
Ukázalo sa, že použitie LMWH je bezpečné a nie menej účinné ako liečba PE s UFH a spotrebiteľské vlastnosti LMWH - subkutánna cesta podávania a absencia potreby laboratórnej kontroly - robia ich vymenovanie výhodnejším. Na tento účel sa používa nasledujúci liečebný režim: dalteparín 100 U/kg 2-krát denne, enoxaparín 100 U/kg 2-krát denne, nadroparín 90 U/kg 2-krát denne.
Dĺžka liečby je 5-10 dní. V počte klinický výskumúčinok UFH a LMWH na DVT sa porovnával hodnotením venogramov pred liečbou a na 10. deň liečby. Metaanalýza týchto štúdií, ktorú v roku 1996 vykonal B. E^adiva, ukázala, že zmenšenie veľkosti trombu bolo zaznamenané v 64 % prípadov liečby LMWH a u 50 % pacientov liečených UFH. Zvýšenie veľkosti krvných zrazenín sa pozorovalo u 6 a 12 % pacientov. Tieto rozdiely sú významné.
Zníženie relatívneho rizika DVT a PE pri použití LMWH proti UFH je: pre Fraxiparín 0,61 a 0,32, pre dalteparín 0,9 a 1,0, pre enoxaparín 0,96 a 0,65, v uvedenom poradí.
Možno teda súhlasiť s názorom vyjadreným v roku 2001 MunteH1, že Fraxiparine je jediný LMWH účinný na liečbu DVT v prítomnosti alebo neprítomnosti PE.
Koncom minulého storočia sa uskutočnili dve jednoduché štúdie, v ktorých boli pacienti s diagnostikovanou DVT rozdelení do dvoch skupín. Prvý bol hospitalizovaný a liečený v nemocnici intravenóznymi infúziami UFH a druhý bol liečený LMWH doma. Ukázalo sa, že účinnosť a bezpečnosť
bezpečnosť liečby pacientov sa prakticky nelíšila (tab. 4).
Výsledky týchto štúdií sú dôležité z ekonomického a praktického hľadiska, pretože sú opodstatnené nový prístup na liečbu obrovské číslo pacientov s DVT. Vznik dlhodobo pôsobiacich LMWH, ako je Fraxiparine forte, keď na dosiahnutie účinku stačí jedna subkutánna injekcia denne, robí liečbu týchto pacientov doma reálnejšou a hospodárnejšou.
Tromboprofylaxia v chirurgii
Problematika prevencie trombóz a embólií vo všeobecnej chirurgii (brušná, hrudná, ortopédia, u onkologických pacientov) je stále mimoriadne dôležitá. Účinnosť zavedenia 5000 jednotiek bola preukázaná. NFG subkutánne 2 hodiny pred operáciou a 8-12 hodín po nej. Tým sa znižuje riziko venózneho tromboembolizmu o 70 % a smrteľnej PE o 50 %. Tromboprofylaxia s použitím Fraxiparínu, enoxaparínu a dalteparínu sa ukázala ako porovnateľná v účinnosti s UFH (tabuľka 5).
Akútne koronárne syndrómy
Vývoj akútnych koronárnych syndrómov (AKS) je založený na jedinom patogenetickom mechanizme, keď sa v dôsledku poškodenia aterosklerotického plátu v krvi objaví hlavný aktivátor zrážanlivosti -
tkanivového faktora (TF). TF sa viaže na faktory VII a VIIa a aktivuje faktory X a Xa, čo vedie k trombinémii a tvorbe fibrínu. Preto je použitie liekov počas exacerbácie ochorenia koronárnej artérie, ktoré inhibujú aktivitu a tvorbu hlavných koagulačných faktorov - trombínu (faktor II) a faktora Xa, patogeneticky opodstatnenou metódou liečby trombózy vo vnútri lúmenu koronárnej artérie.
Štúdia účinnosti dalteparínu pri AKS bez elevácie BT segmentu sa uskutočnila v 32 veľkých štúdiách. V štúdii RH-S sa skúmal nízkomolekulárny heparín počas hospitalizácie pacienta (1.-6. deň) a po prepustení z nemocnice (6.-40. deň) doma. Na 6. deň bol celkový bod (úmrtie, IM, revaskularizácia) o 62 % nižší ako u pacientov, ktorí dostávali aspirín. Na 40. deň však tieto rozdiely už chýbajú.
zavýjal. V štúdii FRIC sa liečba LMWH porovnávala s UFH v akútnej fáze. Do 6. dňa choroby boli obe liečivá z hľadiska počtu koronárnych príhod približne rovnako účinné – 9,3 a 7,6 %. Pokračovanie v liečbe dalteparínom do 45. dňa choroby odhalilo výhody terapie v porovnaní s kyselinou acetylsalicylovou. Predĺženie liečby dalteparínom (5000 jednotiek)
2-krát denne) do 3 mesiacov (FRISC II) neviedlo k zlepšeniu prognózy po
3 a 6 mesiacov pozorovania.
Štúdia enoxaparínu u pacientov s AKS v štúdii ESSENCE ukázala výhody LMWH oproti UFH. Celkový koncový ukazovateľ sa významne znížil na 14. deň (19,8 % a 16,6 %, v uvedenom poradí) a na 30. deň (23,3 % a 19,8 %, v uvedenom poradí), ako aj o rok neskôr (35,7 %, resp. 32 %).
Výsledok štúdie TIMI 11 B potvrdil výhody LMWH nad
UFH Počet koncových bodov do 8. a 43. dňa choroby klesol na pozadí enoxaparínu (12,4 a 14,5 %, resp. 17,3 a 19,7 %).
Nadroparín bol u pacientov s AKS účinnejší ako placebo a v štúdii FRAXIS preukázal účinnosť porovnateľnú s účinnosťou UFH.
Dalteparín 120 U/kg každých 12 hodín subkutánne počas 5-8 dní;
Enoxaparín 1 mg/kg subkutánne každých 12 hodín počas 2-8 dní až 12,5 dňa;
Nadroparín 86 U/kg subkutánne každých 12 hodín počas 4-8 dní.
Používanie LMWH v liečbe pacientov s akútnym koronárnym syndrómom bez elevácie ST sa stalo povinným v Európe a následne aj v USA, čo sa odráža v príslušných odborných odporúčaniach (ESC pre rok 2002 a ACC / ANA pre rok 2003). e
ATMOSFÉRA
T ■ rrur.i/irii!j!ri
Predplatné vedeckého a praktického časopisu "Atmosféra. Kardiológia" pokračuje
Časopis vychádza 4x ročne. Náklady na šesťmesačné predplatné podľa katalógu agentúry "Rospechat" sú 44 rubľov za jedno vydanie - 22 rubľov. Index predplatného 81609.
Predplatné vedeckého a praktického časopisu „Atmosphere. Nervové choroby"
Predplatné je možné vydať na ktorejkoľvek pošte v Rusku a SNŠ
Časopis vychádza 4x ročne. Náklady na šesťmesačné predplatné podľa katalógu agentúry "Rospechat" sú 44 rubľov za jedno vydanie - 22 rubľov. Index predplatného 81610.
Pokračuje predplatné vedeckého a praktického časopisu "Atmosféra. Pulmonológia a alergológia".
Predplatné je možné vydať na ktorejkoľvek pošte v Rusku a SNŠ
Časopis vychádza 4x ročne. Náklady na šesťmesačné predplatné podľa katalógu agentúry "Rospechat" sú 66 rubľov za jedno vydanie - 33 rubľov. Index predplatného 81166.
Ak sa manžel stal podráždeným
Tablety na diabetes
Tiež - je potrebná čiarka?
Ako sa vyrábajú počítačové hry?
Výklad snov zlato, prečo snívať o zlate, vo sne zlato
Cystitída uretrálna laváž Ako dať podkľúčový katéter
Horoskop prasa a tiger. Tiger - Prasa. Kompatibilita