Gaucherova choroba: príčiny, symptómy, fotografie, diagnostika a liečba. Gaucherova choroba

- zriedkavé genetické ochorenie, ktoré sa vyskytuje u jedného človeka z 50 tis. Gaucherova choroba je založená na dedičnom deficite aktivity enzýmu (glukocerebrozidázy), ktorý sa podieľa na spracovaní produktov bunkového metabolizmu (metabolizmus). V dôsledku nedostatočnej aktivity tohto enzýmu sa v bunkách hromadí nespracovaný metabolický odpad a bunky nadobúdajú charakteristický vzhľad Gaucherových buniek alebo „zásobných buniek“. Akumulácia sa vyskytuje v slezine, pečeni, obličkách, pľúcach, mozgu a kostnej dreni.

Gaucherovu chorobu prvýkrát opísal v roku 1882 francúzsky študent medicíny Philippe Charles Ernst Gaucher (P.C.E. Gaucher). Študent objavil u pacienta so zväčšenou slezinou charakteristické bunky hromadiace nestrávené tuky. Neskôr sa tieto bunky nazývali Gaucherove bunky a choroba sa na počesť lekára, ktorý ju opísal, nazývala Gaucherova choroba.

Gaucherova choroba. Tri typy.

Prvý typ je najviac bežný typ, vyskytuje sa vo viac ako 90 % prípadov. Príznaky tohto typu Gaucherovej choroby môžu zahŕňať: nízky vek alebo v dospelosti a zahŕňajú: zväčšenú pečeň a zväčšenú slezinu (hepatosplenomegália), slabosť kostrových kostí (lézia tubulárne kosti kostra), anémia, trombocytopénia a leukopénia, poškodenie obličiek, únava.

Druhý typ je akútny neuronopatický, najťažší. Zvyčajne sa začína objavovať počas prvých šiestich mesiacov odo dňa narodenia. Príznaky tohto typu Gaucherovej choroby zahŕňajú: zväčšenie pečene a sleziny, rozsiahle poškodenie mozgu, poruchy pohybu očí, záchvaty a stuhnutosť končatín a slabú schopnosť sania a prehĺtania.

Tretím typom Gaucherovej choroby je chronická neuronopatická choroba, keď spolu s hepatosplenomegáliou dochádza k poškodeniu centrálnej nervový systém, no na rozdiel od druhého typu ochorenia sa príznaky poškodenia centrálneho nervového systému prejavia o niečo neskôr. Medzi hlavné príznaky patrí zväčšená slezina alebo pečeň, záchvaty, poruchy koordinácie, problémy s dýchaním, abnormality kostry, poruchy pohybu očí a poruchy krvi vrátane anémie.

Gaucherova choroba. Symptómy

- Zväčšená slezina. Môže byť 25-krát väčšia ako zvyčajne. Môže znižovať chuť do jedla, vyvíjať tlak na brucho

— Zväčšená pečeň

- Časté krvácanie z nosa

- Dlhotrvajúce rany a škrabance

- Silná bolesť kĺbov a kostí, často bedrového kĺbu a kolenných kĺbov

— Časté zlomeniny končatín

- Neustála slabosť

- Ospalosť alebo nespavosť

Gaucherova choroba. Diagnostika.

Zhromažďovanie anamnézy a sťažností na ochorenie (objasnenie času objavenia sa prvých príznakov ochorenia, ako postupovali v priebehu času).

Podozrenie na ochorenie je možné pri náhodnom zistení zväčšenia pečene a sleziny (napríklad podľa ultrazvuku), útlmu krvotvorného systému (zmeny v krvných testoch: znížená hladina hemoglobínu, krvných doštičiek, výskyt atypických krviniek) a objavenie sa symptómov poškodenia kostí.

V ďalšej fáze špeciálne štúdie na potvrdenie diagnózy:

Enzýmová analýza - stanovenie hladiny enzýmu (glukocerebrozidázy) v leukocytoch a kožných bunkách, čo umožňuje stanoviť diagnózu s absolútnou presnosťou;
biochemický krvný test (znížená aktivita β-glukocerebrozidázy, zvýšené hladiny chitotriozidázy);
vyšetrenie kostnej drene (prítomnosť charakteristických Gaucherových buniek);
molekulárne štúdie na úrovni génov (detekcia genetických porúch);
rádiografia a počítačová diagnostika (zobrazovanie magnetickou rezonanciou) kostí, pretože môžu existovať oblasti s nižšou hustotou, ktoré majú špecifické príznaky tohto ochorenia.

Gaucherova choroba. Liečba.

Gaucherova choroba je liečiteľná úspešná liečba pomocou enzýmovej substitučnej terapie.

Na enzýmovú substitučnú terapiu existujú dva lieky: imigluceráza a velogluceráza. Ide o dva lieky od rôznych farmakologických spoločností, ktoré však pôsobia približne rovnako. Klinické výskumy porovnanie veloglucerázy a imiglucerázy ukázalo, že výsledky liečby pacientov týmito dvoma liekmi sú rovnaké, obe lieky majú dobrú účinnosť a znášanlivosť. Nedávno sa konalo Klinické štúdie nový liek na Gaucherovu chorobu Ruská výroba. Preukázali rovnakú účinnosť lieku.

Výber lieku vykonáva lekár.

Cieľom liečby je zabrániť nezvratnému poškodeniu pohybového aparátu a iných životne dôležitých vecí dôležité orgány(pečeň, pľúca, obličky); regresia alebo oslabenie cytopenického syndrómu, zmenšenie veľkosti sleziny a pečene.

Dávky enzýmovej substitučnej terapie sa predpisujú každému pacientovi individuálne. Harmonogram podávania je však pre všetkých približne rovnaký - raz za 2 týždne. Neskôr, ak dôjde k zjavným zlepšeniam, môžu byť kvapkadlá predpísané raz za mesiac. Všetky zmeny v dávkach a frekvencii užívania lieku vykonávajú výlučne lekári oddelenia pre siroty Výskumného centra hematológie.

Účinnosť enzýmovej substitučnej liečby sa sleduje na základe všeobecná analýza krv (raz za 1-3 mesiace), biochémia krvi (raz za 3-6 mesiacov), ako aj pozorovanie Všeobecná podmienka vo Výskumnom hematologickom centre.

Od roku 2018 sa v Rusku vyvinuli pacienti s Gaucherovou chorobou nový formulár liečba -. Tablety na liečbu Gaucherovej choroby sa majú užívať denne, 2-krát denne.

Gaucherova choroba - dedičné ochorenie, pri ktorej je telo narušené metabolizmus lipidov. Toto ochorenie je jedným z najbežnejších medzi tými, ktoré sú charakterizované lyzozomálnou akumuláciou spojenou s úplná absencia alebo nedostatok lyzozomálnych enzýmov.

Prvýkrát túto chorobu objavil v roku 1882 francúzsky vedec Philippe Gaucher, ktorý liečil pacienta so zväčšenou slezinou a pečeňou.

Popis choroby

Gaucherova choroba sa zaznamenáva extrémne zriedkavo: medzi 100 000 ľuďmi je iba jeden pacient. Zároveň sa v ľudskom tele nachádzajú špecifické bunky nazývané makrofágy, ktoré sú zodpovedné za ničenie bunkových fragmentov s cieľom rozložiť ich na sekundárne použitie. Tento proces recyklácie sa môže vyskytnúť v bunkových štruktúrach nazývaných „lyzozómy“. Lyzozómy obsahujú špeciálne enzýmy, ktoré dokážu štiepiť glukocerebrozidázy. U ľudí, ktorí sú chorí na túto chorobu, dochádza k poklesu tohto enzýmu, ktorý sa hromadí vo vnútri lyzozómov. Na tomto pozadí sa počet makrofágov začína zvyšovať a ich rast postupuje. Takéto útvary sa nazývajú „Gaucherove bunky“.

Typy Gaucherovej choroby

Fotografie pacientov sú uvedené v článku. IN moderná medicína Existujú tri hlavné typy tejto choroby. Ale, bohužiaľ, príčiny Gaucherovej choroby neboli úplne študované.

Prvý typ je medzi ostatnými najbežnejší a vyskytuje sa približne u 50 ľudí zo 70 000. U niektorých pacientov môže prebiehať pokojne, bez výraznejších symptómov, zatiaľ čo u iných sa môžu vyskytnúť veľmi vážne poruchy, ktoré často ohrozujú život. . V tomto prípade začína proces poškodenia mozgu a nervového systému.
Pri druhom type dedičnosti má Gaucherova choroba príznaky ťažkej neuronopatie. Je extrémne zriedkavé, vyskytuje sa približne v jednom prípade na 100 000 ľudí. Príznaky tohto typu Gaucherovej choroby sa pozorujú už v prvom roku života. V tomto prípade sa u dieťaťa vyvinú vážne neurologické poruchy. Podľa štatistík sa takéto deti nedožijú ani troch rokov.
Tretí typ sa vyznačuje vývojom chronická forma neuronopatia je rovnako zriedkavá ako ochorenie 2. typu. V tomto prípade sa pozorujú výrazné neurologické príznaky, ale choroba prebieha pokojnejšie. Symptómy sa objavujú v rané detstvo, ale napriek tomu sa človek môže dožiť zrelosti.

Príznaky Gaucherovej choroby

Klinický obraz Takáto choroba je nejednoznačná. Niekedy sa stáva, že diagnostika ochorenia je náročná. Toto je tiež kvôli mierne príznaky. Avšak aj v prípadoch ich mimoriadnej závažnosti majú lekári často ťažkosti so stanovením správnej diagnózy kvôli zriedkavosti ochorenia. Komplikuje to aj skutočnosť, že symptómy ochorenia sú veľmi podobné procesom hematologických ochorení. Príznaky v tomto prípade sú:

Zväčšenie sleziny a pečene, ktoré zvyčajne provokuje silná bolesť v brušnej oblasti, nepohodlie všeobecný, pocit falošnej sýtosti. Niekedy sa veľkosť pečene mierne zväčšuje, ale to možno pozorovať pri odstránení sleziny.
Anémia.
Celková slabosť a únava.
Bledá farba kože.
Trombocytopénia je zníženie hladín krvných doštičiek. To často vedie ku krvácaniu z nosa, tvorbe modrín na tele a iným hematologickým problémom.
Niekedy sa vyskytujú prípady zničenia alebo oslabenia kostného tkaniva, čo sa môže prejaviť vo forme zlomenín, ktoré sa vyskytujú pri absencii zranení. Existujú prípady, keď Gaucherova choroba spôsobuje vývoj ochorenia, ako je artrodéza chodidla a nohy.
Porucha rastu u detí.

Ako sa diagnostikuje Gaucherova choroba?

Diagnostické metódy

Medzi hlavné metódy diagnostiky tohto ochorenia existujú iba tri štúdie, ktoré naznačujú prítomnosť ochorenia iba v prípadoch, keď sú všetky výsledky pozitívne. Tieto metódy zahŕňajú:

Rozbor krvi. Toto je jedna z najviac presné metódy diagnostiku tohto ochorenia, pomocou ktorej sa zisťuje prítomnosť alebo neprítomnosť Gaucherových enzýmov. Okrem toho sa zisťuje hladina glukocerebrozidázy v leukocytoch a prítomnosť fibroblastov.
DNA testy. Táto metóda je druhá v popularite po stanovení enzýmového zloženia krvi. Jeho výsledky tiež ukazujú deficit vyššie uvedeného enzýmu, no okrem toho aj genetické mutácie, ktoré by mohli spustiť rozvoj Gaucherovej choroby. Táto metóda bola vyvinutá pomerne nedávno. Vychádza z najnovších výskumov biologických vedcov. Jeho výhody sú v tom túto metódu umožňuje identifikovať chorobu počiatočné štádiá, niekedy aj na skoré štádia tehotenstva. Nositeľa ochorenia možno identifikovať s pravdepodobnosťou až 90 %.
Tretia metóda vám umožňuje analyzovať štruktúru kostnej drene a identifikovať zmeny v jej bunkách, ktoré sú charakteristické pre Gaucherovu chorobu. Až donedávna bola takáto diagnostika jedinou metódou, ako zistiť, či má človek takúto chorobu. Je to však veľmi nedokonalé v tom zmysle, že chorobu bolo možné diagnostikovať len v prípadoch, keď už ľudia boli chorí. Dnes sa v praktickej medicíne takmer vôbec nepoužíva.

Akútna forma ochorenia

Táto forma ochorenia postihuje výlučne dojčatá a proces jej vývoja začína už v vnútromaternicovom živote. Charakteristické črty tohto ochorenia sú nasledovné:

oneskorenie vo vývoji;
horúčka;
opuch v oblasti kĺbov;
kašeľ alebo cyanóza, čo sú príčiny respiračné zlyhanie;
zvýšenie veľkosti brucha;
vyplavovanie vápnika z tela;
bledosť koža;
zväčšené lymfatické uzliny;
vyrážky na koži tváre;
zvýšené hladiny lipidov a cholesterolu;
trombocytopénia;
leukopénia;
anémia;
ťažkosti s prehĺtaním;
zvýšený svalový tonus;
rôzne paralýzy;
slepota;
strabizmus;
kŕče;
opistotonus;
kachexia;
dystrofické zmeny.

Prognóza priebehu ochorenia pre takéto dojčatá je mimoriadne nepriaznivá. Smrť pacienta nastáva spravidla v prvom roku života.

Chronický priebeh ochorenia

Gaucherova choroba sa prejavuje okolo 5. až 8. roku života. Charakteristické vlastnosti sú:

splenomegália;
spontánna bolesť v dolných končatín;
možné deformácie bedra;
zmeny farby kože, pigmentácia na krku a tvári, ako aj na dlaniach;
anémia;
leukopénia;
granulocytopénia;
trombocytopénia;
hladiny cholesterolu a lipidov sú normálne;
obsah p-globulínov v krvi;
vysoká aktivita kyslého fosfátu.

Stav chorého dieťaťa môže dlho byť v uspokojivej fáze. V určitom bode sa môže začať zhoršovať celkový stav, najvýraznejšie sa prejavia vývojové oneskorenia a začnú progredovať všetky symptómy charakteristické pre Gaucherovu chorobu. Okrem toho dochádza k výraznému zníženiu imunity.

V tejto chorobe existuje jedna veľmi dôležitá nuansa, ktorá spočíva v tom, že vývoj ochorenia závisí od veku pacienta. Čím je pacient mladší, tým je ochorenie ťažšie liečiteľné a tým vyššia je pravdepodobnosť úmrtia.

Liečba Gaucherovej choroby musí byť komplexná. Je tiež potrebné ho vykonávať kvalifikovaný odborník.

Liečba tejto patológie

Vzhľadom na to, že toto ochorenie je veľmi zriedkavé, jeho liečba je väčšinou neúčinná a je zameraná najmä na potlačenie príznakov a úľavu od bolesti.

Pozrime sa na lieky na liečbu Gaucherovej choroby.

Na terapiu sa najčastejšie používajú glukokortikosteroidy a cytostatiká. Stimulanty sú široko používané v modernej medicíne:

hematopoéza;
transfúzie plazmy a krvi;
zavedenie nukleinátu sodného, ako aj množstvo vitamínov. Deti trpiace Gaucherovou chorobou sú spravidla sledované odborníkmi ako hematológ a pediater. akýkoľvek preventívne očkovania, ktoré sa používajú u zdravých detí, sú u nich kontraindikované.

Vlastnosti liečby u dospelých

U ľudí, u ktorých sa ochorenie rozvinie v dospelosti, môže liečba zahŕňať odstránenie sleziny, ortopedický chirurgický zákrok na odstránenie zlomenín v dôsledku rozvoja ochorenia a enzymoterapiu. Podstatou poslednej udalosti je, že raz za dva týždne sa pacientovi podávajú injekcie určitého lieku.

Náhradná liečba tohto ochorenia

Existuje aj číslo lieky, ktoré úspešne pomáhajú v boji proti lyzozomálnym poruchám v tele. Ide o substitučnú liečbu, ktorej podstatou je kompenzovať nedostatok enzýmov v organizme, prípadne umelo doplniť chýbajúce časti enzýmov. Takéto lieky sú vytvorené na základe najnovšie úspechy genetického inžinierstva a pomáhajú čiastočne alebo úplne nahradiť prírodné enzýmy. Pozitívny výsledok medikamentózna liečba dosiahnuté v skorých štádiách ochorenia.

Catad_tema Cystická fibróza a iné enzymopatie - články

ICD 10: E75.2

Rok schválenia (frekvencia revízií): 2016 (kontrolované každé 2 roky)

ID: 124 KR

Profesionálne asociácie:

Národná hematologická spoločnosť

Schválené

Ruská asociácia hematológov

Dohodnuté

Vedecká rada ministerstva zdravotníctva Ruská federácia __ ___________201_

Enzýmová substitučná terapia

Glukocerebrozidáza

Enzymodiagnostika

Hepatomegália

Splenomegália

Cytopénia

Aseptická nekróza

Poškodenie kostí

Zoznam skratiek

ERT – enzýmová substitučná liečba

APTT – aktivovaný parciálny tromboplastínový čas

Ultrazvuk – ultrazvukové vyšetrenie

MRI – zobrazovanie magnetickou rezonanciou

CT – počítačová tomografia

Pojmy a definície

p-glukocerebrozidáza (p-glukozidáza)- lyzozomálny enzým podieľajúci sa na odbúravaní produktov bunkového metabolizmu

Gaucherove bunky– makrofágy preťažené lipidmi, priemer asi 70-80 µm, oválneho alebo mnohouholníkového tvaru s bledou penovou cytoplazmou.

Erlenmeyerove banky- baňkovitá deformácia distálnych častí stehenná kosť detekovaný rádiografiou

Enzymodiagnostika- metódy diagnostiky chorôb, patologické stavy a procesy založené na stanovení aktivity enzýmov v biologických tekutinách.

Enzýmová substitučná terapia(enzýmová substitučná terapia) – spôsob liečby genetické choroby, vyplývajúce z biochemickej dysfunkcie v dôsledku zníženej aktivity enzýmov.

1. Stručná informácia

1 . 1 Definícia

Gaucherova choroba - najčastejšia forma vzácnych dedičných enzymopatií, združených v skupine lyzozomálnych ukladanie chorôb.

1.2 Etiológia a patogenéza

Ochorenie je založené na dedičnom deficite aktivity β-glukocerebrozidázy (β-glukozidázy), lyzozomálneho enzýmu, ktorý sa podieľa na degradácii bunkových metabolických produktov.

Gaucherova choroba sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom. Ochorenie je založené na mutáciách v géne pre glukocerebrozidázu, lokalizovanom v oblasti q21 na 1. chromozóme. Prítomnosť dvoch mutantných alel génu je sprevádzaná poklesom (<30%) каталитической активности глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов и образованию характерных клеток накопления (клеток Гоше) – перегруженных липидами макрофагов. Следствием данного метаболического дефекта являются:

Chronická aktivácia makrofágového systému;

Autokrinná stimulácia monocytopoézy a zvýšenie absolútneho počtu makrofágov v miestach „fyziologického domova“: slezina, pečeň, kostná dreň, čo má za následok splenomegáliu, hepatomegáliu, infiltráciu kostnej drene;

Porušenie regulačných funkcií makrofágov, ktoré je pravdepodobne základom cytopenického syndrómu a poškodenia osteoartikulárneho systému.

1.3 Epidemiológia

Gaucherova choroba sa vyskytuje s incidenciou 1:40 000 až 1:60 000 vo všetkých etnických skupinách; v populácii aškenázskych Židov dosahuje výskyt ochorenia 1:450.

1.4 Kódovanie podľa ICD 10

E75.2 – Iné sfingolipidózy

1.5 Klasifikácia

V súlade s prítomnosťou alebo neprítomnosťou poškodenia centrálneho nervového systému a jeho charakteristikami sa rozlišujú tri typy Gaucherovej choroby:

typ I- bez neurologických prejavov, najčastejší variant ochorenia, pozorovaný u 94 % pacientov s Gaucherovou chorobou;

typ II (akútne neuronopatické)- vyskytuje sa u malých detí, vyznačuje sa progresívnym priebehom a závažným poškodením centrálneho nervového systému, ktoré vedie k úmrtiu (pacienti zriedka prežijú viac ako 2 roky);

typ III (chronický neuronopatický)- združuje heterogénnejšiu skupinu pacientov, u ktorých sa neurologické komplikácie môžu prejaviť v ranom aj tínedžerskom veku.

Typ I je najčastejším klinickým variantom Gaucherovej choroby a vyskytuje sa u detí aj dospelých. Priemerný vek pacientov v čase manifestácie ochorenia je od 30 do 40 rokov. Spektrum klinických prejavov je veľmi široké: na jednej strane sú „asymptomatickí“ pacienti (10 – 25 %), na druhej strane pacienti s ťažkým priebehom: masívna hepato- a splenomegália, hlboká anémia a trombocytopénia, ťažká vyčerpanosť a ťažká život ohrozujúce komplikácie (hemoragie, infarkty sleziny, deštrukcia kostí). Medzi týmito polárnymi klinickými skupinami sú pacienti so stredne ťažkou hepatosplenomegáliou a takmer normálnym zložením krvi, s alebo bez poškodenia kostí. U detí dochádza k oneskoreniu vo fyzickom a sexuálnom vývoji; Charakterizovaná zvláštnou hyperpigmentáciou kože v oblasti kolenných a lakťových kĺbov.

Pre Gaucherovu chorobu typu II hlavné príznaky sa objavujú v prvých 6 mesiacoch života. V počiatočných štádiách ochorenia sa zaznamenáva svalová hypotónia, oneskorenie a regresia psychomotorického vývoja. S progresiou ochorenia sa objavuje spasticita s charakteristickou retrakciou krku a flexiou končatín, okulomotorické poruchy s rozvojom konvergentného strabizmu, laryngospazmu a dysfágie. Charakteristické sú bulbárne poruchy s častými aspiráciami, ktoré vedú k smrti pacienta na apnoe, aspiračnú pneumóniu alebo dysfunkciu dýchacieho centra mozgu. V neskorších štádiách sa vyvíjajú tonicko-klonické záchvaty, ktoré sú zvyčajne odolné voči antikonvulzívnej liečbe. Ochorenie je smrteľné v prvom alebo druhom roku života dieťaťa.

Pre Gaucherovu chorobu typu III Neurologické príznaky sa objavujú neskôr, zvyčajne medzi 6. a 15. rokom života. Charakteristickým príznakom je paréza svalov inervovaných okulomotorickým nervom. Môžu sa pozorovať myoklonické a generalizované tonicko-klonické kŕče, objavuje sa a progreduje extrapyramídová rigidita, znížená inteligencia, trizmus, grimasy na tvári, dysfágia a laryngospazmus. Stupeň intelektuálneho postihnutia je rôzny, od drobných zmien osobnosti až po ťažkú demenciu. Môžu sa pozorovať cerebelárne poruchy, poruchy reči a písania, zmeny správania a epizódy psychóz. Vo väčšine prípadov je priebeh ochorenia pomaly progresívny. Smrť nastáva v dôsledku vážneho poškodenia pľúc a pečene. Predpokladaná dĺžka života pacientov s Gaucherovou chorobou typu III môže dosiahnuť 12-17 rokov, v ojedinelých prípadoch - 30-40 rokov.

1.6 Klinické príznaky

Medzi hlavné klinické prejavy Gaucherovej choroby patrí splenomegália, hepatomegália, cytopénia a kostné lézie.

Splenomegália- slezina môže byť zväčšená 5-80 krát v porovnaní s normálom. S progresiou splenomegálie sa môžu v slezine vyvinúť infarkty, ktoré spravidla nemajú klinické prejavy.

Hepatomegália- veľkosť pečene sa zvyčajne zvyšuje 2-4 krát. Ultrazvuk môže odhaliť ložiskové lézie pečene, ktoré sú pravdepodobne výsledkom ischémie a fibrózy. Funkcia pečene spravidla netrpí, ale u 30-50% pacientov dochádza k miernemu zvýšeniu aktivity sérových aminotransferáz, zvyčajne nie viac ako 2-krát, príležitostne 7-8-krát.

Cytopenický syndróm - Najskorším a najcharakteristickejším prejavom je trombocytopénia so spontánnym hemoragickým syndrómom vo forme subkutánnych hematómov, krvácaním slizníc alebo predĺženým krvácaním po menších chirurgických zákrokoch. Následne sa vyvinie anémia a leukopénia s relatívnou lymfocytózou a absolútnou neutropéniou, ale u pacientov nie je zjavné zvýšenie frekvencie infekčných ochorení.

Poškodenie kostí kolíše od asymptomatickej osteopénie a fľaškovitej deformácie distálnych femurov (Erlenmeyerova banka) až po ťažkú osteoporózu a ischemickú (avaskulárnu) nekrózu s rozvojom sekundárnej osteoartrózy. Poškodenie osteoartikulárneho systému sa môže prejaviť akútnou alebo chronickou bolesťou, patologickými zlomeninami a vznikom ireverzibilných ortopedických defektov vyžadujúcich chirurgickú liečbu (náhradu kĺbu). Pre deti a mladých dospelých je charakteristický rozvoj takzvaných kostných kríz - epizódy silnej bolesti, sprevádzané horúčkou a lokálnymi akútnymi zápalovými príznakmi (opuch, začervenanie), simulujúce obraz osteomyelitídy. Rizikovým faktorom pre rozvoj kostných kríz a ťažkého poškodenia osteoartikulárneho systému je splenektómia, ktorá predisponuje k rozvoju hyperkoagulačného syndrómu a ischemického poškodenia kostí (osteonekrózy), ktoré sú základom kostných kríz. Poškodenie osteoartikulárneho systému je spravidla hlavným klinickým problémom pri Gaucherovej chorobe I. typu, určujúcim závažnosť ochorenia a kvalitu života pacientov.

Príznaky poškodenia centrálneho nervového systému sa pozorujú iba pri neuronopatických typoch Gaucherovej choroby u detí (typy II a III) a môžu zahŕňať okulomotorickú apraxiu alebo konvergentný strabizmus, ataxiu, zmyslové poruchy a progresívnu stratu inteligencie.

Poškodenie pľúc sa vyskytuje u 1-2% pacientov, hlavne u tých, ktorí podstúpili splenektómiu a prejavuje sa ako intersticiálne lézie pľúc alebo poškodenie pľúcnych ciev s rozvojom symptómov pľúcnej hypertenzie.

2. Diagnostika

2.1 Sťažnosti a anamnéza

predchádzajúca splenektómia (úplná alebo čiastočná);

bolesť kostí a kĺbov; trvanie, povaha a lokalizácia bolesti, prítomnosť zlomenín kostí v minulosti; prejavy spontánneho hemoragického syndrómu alebo hemoragických komplikácií počas chirurgických zákrokov;

anemické ťažkosti, príznaky hypermetabolického stavu (nízka horúčka, strata hmotnosti);

zaťažená rodinná anamnéza (prítomnosť splenektómie alebo vyššie uvedené príznaky u súrodencov).

2.2 Fyzikálne vyšetrenie

Odporúčané vykonať vyšetrenie vrátane merania výšky a hmotnosti, telesnej teploty; posúdenie stavu osteoartikulárneho systému; identifikácia príznakov hemoragického syndrómu; prítomnosť hepatosplenomegálie, lymfadenopatie; prítomnosť príznakov dysfunkcie srdca, pľúc, pečene a orgánov endokrinného systému.

2.3 Laboratórna diagnostika

Enzymodiagnostika - detekcia aktivity kyslá p-glukocerebrozidáza v krvných leukocytoch alebo v kultivovaných fibroblastoch získaných z biopsie kože.

Komentáre: diagnóza je potvrdená, keď aktivita enzýmu klesne na úroveň pod 30 % normálnej hodnoty (kategória A). Stupeň poklesu aktivity enzýmov nekoreluje so závažnosťou klinických prejavov a priebehom ochorenia.

Molekulárna analýza mutácií génu glukocerebrozidázy.

Komentáre: molekulárna analýza na detekciu mutácií v géne glukocerebrozidázy vám umožňuje overiť diagnózu Gaucherovej choroby, nie je však povinnou diagnostickou metódou a používa sa v diferenciálnej diagnostike v zložitých klinických prípadoch alebo na vedeckú analýzu.

Morfologická analýza kostnej drene (punkcia hrudnej kosti a/alebo trepanobiopsia kostnej drene): u dospelých pacientov je nutné vylúčiť inú príčinu hepatosplenomegálie, vrátane hemoblastóz a nenádorových ochorení krvného systému. U detí sa vyšetrenie kostnej drene vykonáva len na špeciálne indikácie.

Komentáre:morfologické vyšetrenie kostnej drene odhalí charakteristické diagnostické znaky - početné Gaucherove bunky. Jednotlivé bunky s podobnou morfológiou (pseudo-Gaucherove bunky) sa občas nachádzajú aj pri iných ochoreniach sprevádzaných zvýšenou deštrukciou buniek, napríklad pri chronickej myeloidnej leukémii a lymfoproliferatívnych ochoreniach a odrážajú preťaženie makrofágového systému degradačnými produktmi buniek leukemický klon.

Klinická analýza krvi a moču

Chémia krvi, počítajúc do toho:

rutinné ukazovatele: celkový a priamy bilirubín; aktivita aminotransferáz, alkalickej fosfatázy, β-glutamyltranspeptidázy, laktátdehydrogenázy; močovina, kreatinín, cholesterol, triglyceridy, glukóza, celkový proteín, albumín, globulínová elektroforéza;

náhradné markery aktivity Gaucherovej choroby (chitotriozidáza a/alebo sérový chemokín CCL-18);

sérové indikátory metabolizmu železa (železo, celková väzbová kapacita železa v sére, feritín, transferín);

sérové hladiny vitamínu B12 a folátu (u dospelých).

Štúdia koagulogramu(aPTT, protrombín, fibrinogén, agregácia krvných doštičiek)

Stanovenie sérových markerov hepatitídy B a C(HBsAg a anti-HCV)

Imunochemická štúdia sérových proteínov so stanovením imunoglobulínov tried G, A, M, paraproteínov, kryoglobulínov

2.4 Prístrojová diagnostika

Na určenie závažnosti Gaucherovej choroby a možných komorbidít odporúčané vykonávanie nasledujúcich štúdií:

Ultrazvuk brušných orgánov a obličiek

Röntgenové vyšetrenie stehenných kostí (vrátane kolenných a bedrových kĺbov)

MRI stehennej kosti

MRI alebo CT vyšetrenie pečene a sleziny s určením objemov orgánov (cm3)

registrácia elektrokardiogramu

Komentáre: Ultrazvuk a CT pečene a sleziny umožňujú identifikovať ich ložiskové lézie a určiť počiatočné objemy orgánov, čo je nevyhnutné pre následné sledovanie účinnosti ERT.

2.5 Odborné konzultácie

ortopéd;

Neurológ (podľa indikácií)

Gynekológ (podľa indikácií)

Očný lekár (podľa indikácií)

Kardiológ (podľa indikácií)

2.6 Dodatočný výskum

Dopplerovská echokardiografia - u pacientov, ktorí podstúpili splenektómiu

Ezofagogastroduodenoskopia - v prítomnosti dyspepsie alebo príznakov portálnej hypertenzie

RTG iných častí osteoartikulárneho systému v prítomnosti bolesti alebo porúch pohybového aparátu v týchto častiach

Denzitometria kostí skeletu (štandardné - bedrové stavce a krčok stehennej kosti).

Komentáre: Denzitometria kostí kostry je povinná štúdia, ak v anamnéze došlo k patologickým zlomeninám kostí (štandard - bedrovej chrbtice a krčka stehennej kosti).

Sila odporúčania: B (úroveň dôkazu: 2)

3. Liečba

3.1 Enzýmová substitučná liečba

Gaucherova choroba je prvou dedičnou enzymopatiou, pre ktorú bola vyvinutá vysoko účinná enzýmová substitučná terapia, ERT. K dnešnému dňu sú svetové skúsenosti s liečbou Gaucherovej choroby rekombinantnou glukocerebrozidázou približne 20-ročné a slúžia ako „zlatý štandard“ liečby tejto choroby. Vzhľadom na malý počet pacientov vo svete je však účinnosť ERT založená výlučne na hodnotení klinických pozorovaní, keďže špeciálne randomizované placebom kontrolované štúdie sa z etických dôvodov neuskutočnili. Sila odporúčania: C (úroveň dôkazu: 3). V Ruskej federácii sa ERT poskytuje pacientom s Gaucherovou chorobou v rámci štátneho programu „7 nosológií“ od roku 2007.

Medzi hlavné ciele liečby pacientov s Gaucherovou chorobou patria:

odstránenie bolesti, normalizácia pohody pacientov

regresia alebo oslabenie cytopenického syndrómu

zníženie veľkosti sleziny a pečene

prevencia nezvratného poškodenia pohybového aparátu a životne dôležitých vnútorných orgánov (pečeň, pľúca, obličky).

3.2 Konzervatívna liečba

Indikácie na začatie liečby enzýmovou substitučnou liečbou:

detstvo,

cytopénia,

klinické a rádiologické príznaky poškodenia kostí (s výnimkou miernej osteopénie a banivitej deformity distálnych stehenných kostí – „Erlenmeyerova banka“),

významná spleno- a hepatomegália,

významná hepatomegália u pacientov po splenektómii,

príznaky poškodenia pľúc a iných orgánov.

V Ruskej federácii sú registrované 2 rekombinantné glukocerebrozidázové lieky:

Imigluceráza, syntetizovaná bunkovou líniou získanou z vaječníkov čínskeho škrečka;

Velaglucerázu alfa produkuje ľudská fibroblastová bunková línia HT-1080.

Komentáre:imigluceráza a velagluceráza sa podávajú intravenózne raz za 2 týždne. Formou uvoľňovania týchto liekov sú fľaše s objemom 400 jednotiek. Obsah každej injekčnej liekovky (imigluceráza, velagluceráza) sa rozpustí vo vode na injekciu a dôkladne sa premieša, aby sa zabránilo tvorbe bublín. Celý pripravený roztok sa odoberie do jednej fľaše a zriedi sa 0,9% roztokom chloridu sodného na intravenóznu injekciu na celkový objem 150-200 ml. Liečivo sa podáva intravenózne počas 1-2 hodín. Liek sa nemá podávať súčasne s inými liekmi. Liečba sa vyznačuje výbornou znášanlivosťou a vysokou klinickou účinnosťou u pacientov s Gaucherovou chorobou 1. typu.

Počiatočná dávka rekombinantnej glukocerebrozidázy je predmetom diskusie a v rôznych krajinách sa pohybuje od 10 do 60 U/kg telesnej hmotnosti s frekvenciou podávania každé 2 týždne. Pri určovaní dávky sa berie do úvahy vek pacienta, povaha a závažnosť klinických prejavov, prognóza priebehu ochorenia, prítomnosť komplikácií a sprievodné ochorenia. V krajinách, ktoré poskytujú ERT bezplatne ako súčasť vládneho programu, existujú odborné rady pre Gaucherovu chorobu, ktorých funkcie zahŕňajú predpisovanie a monitorovanie účinnosti ERT.

V Ruskej federácii u dospelých pacientov so závažnými prejavmi Gaucherovej choroby typu I je počiatočná dávka imiglucerázy/velaglucerázy 30 U na kg telesnej hmotnosti vo forme intravenóznej kvapkovej infúzie 2-krát mesačne.

Komentáre: V niektorých prípadoch (ťažká osteoporóza s opakovanými patologickými zlomeninami tubulárnych kostí; poškodenie pľúc s rozvojom pľúcnej hypertenzie alebo hepatopulmonálneho syndrómu) možno dávku rekombinantnej glukocerebrozidázy zvýšiť na 60 U/kg na jedno podanie, ale o tom sa rozhodne Odborná rada vytvorená 4. 1. 2009 na podporu Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie. Po dosiahnutí cieľov liečby u dospelých pacientov sa dávka ERT postupne znižuje na udržiavaciu dávku 7,5 – 15 U/kg 1 – 2-krát mesačne (doživotne). Režim udržiavacej terapie je vo vývoji.

U detí s Gaucherovou chorobou je počiatočná dávka TRT:

Pre typy I a III ochorenia, ktoré sa vyskytuje bez poškodenia tubulárnych kostí kostry - 30 U / kg každé 2 týždne;

Pre typy I a III ochorenia, ku ktorému dochádza pri poškodení tubulárnych kostí skeletu (kostné krízy, patologické zlomeniny, ložiská lytickej deštrukcie, aseptická nekróza hláv stehennej kosti) - 60 IU/kg každé 2 týždne.

Komentáre:Na dosiahnutie maximálneho efektu vo vzťahu ku všetkým klinickým prejavom ochorenia je potrebné vypracovať individuálny liečebný plán, ktorý vychádza z odborného posúdenia závažnosti Gaucherovej choroby a zahŕňa vyšetrenie pacienta v špecializovanom zdravotníckom zariadení so špecialistami rôznych profilov, ktorí majú významné skúsenosti s diagnostikou a liečbou tohto ochorenia. V Ruskej federácii sa vyšetrenie dospelých pacientov s cieľom posúdiť závažnosť Gaucherovej choroby a určiť počiatočnú dávku ERT vykonáva v Gaucherovom centre na základe vedeckého a klinického oddelenia ojedinelých chorôb Federálnej štátnej rozpočtovej inštitúcie „Hematologická Výskumné centrum“ Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie; primárne vyšetrenie detí - vo Federálnej štátnej rozpočtovej inštitúcii "Vedecké centrum pre zdravie detí" alebo Federálnej štátnej rozpočtovej inštitúcii "Federálne vedecké a klinické centrum pre detskú hematológiu, onkológiu a imunológiu pomenované po Dmitrijovi Rogačevovi" Ministerstva zdravotníctva Ruska federácie.

3.3 Ortopedická liečba

Indikácie pre chirurgickú ortopedickú liečbu určujú ortopédi so skúsenosťami s monitorovaním a liečbou pacientov s Gaucherovou chorobou za účasti hematológov, rádiológov a v prípade potreby aj ďalších špecialistov podieľajúcich sa na manažmente tohto pacienta. Plánované ortopedické výkony je vhodné vykonávať v zdravotníckych zariadeniach špecializovaných na diagnostiku a liečbu ojedinelých ochorení, ktoré majú skúsenosti s chirurgickou liečbou pacientov s Gaucherovou chorobou a možnosťou náhradnej liečby krvnými zložkami v prípade hemoragických komplikácií ( pre dospelých pacientov - oddelenie pre ojedinelé ochorenia Štátneho vedeckého centra Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie).

4. Rehabilitácia

Pacientom s poškodením osteoartikulárneho systému a/alebo po náhrade kĺbov sa odporúča absolvovať rehabilitáciu v ortopedických sanatóriách, pohybovú terapiu a kinezioterapiu.

5. Prevencia a klinické pozorovanie

Gaucherova choroba ako dedičné metabolické ochorenie neexistuje.

2) prenatálnu diagnostiku Gaucherovej choroby typu 2 a 3 za včasné rozhodnutie o otázke ukončenia tehotenstva u žien, ktoré predtým mali deti s Gaucherovou chorobou typu 2-3.

5.1 Monitorovanie priebehu Gaucherovej choroby a hodnotenie účinnosti ERT

Dynamické sledovanie pacientov s Gaucherovou chorobou zahŕňa periodické vyšetrenia a laboratórne testy (všeobecné a biochemické krvné testy), ktorých frekvencia závisí od veku pacientov, trvania a fázy ERT (tabuľky 3 a 4).

Na posúdenie účinnosti liečby a úpravu dávky rekombinantnej glukocerebrozidázy sa vykonáva kontrolné vyšetrenie pacientov raz za 1-3 roky s hodnotením výsledkov štúdií vykonaných odborníkmi rôznych profilov: terapeutom-hematológom, rádiológom, ortopéd, neurológ, kardiológ so skúsenosťami s diagnostikou a liečbou Gaucherovej choroby. Kontrolné vyšetrenie zahŕňa všeobecné terapeutické vyšetrenie (pozri vyššie), laboratórne a inštrumentálne štúdie a konzultácie s odborníkmi.

Tabuľka 3– Režim monitorovania u dospelých pacientov s Gaucherovou chorobou

	Pacienti, ktorí nedostávajú TRT	Pacienti, ktorí dostávajú TRT
		Ciele liečby neboli dosiahnuté	Ciele liečby dosiahnuté
	Každých 12 mesiacov	12-24 mesiacov .	Každých 3-6 mesiacov.	Každých 12 mesiacov

Rozbor krvi
Biochémia
Metabolizmus železa + folát + vitamín B12
Objem sleziny (MRI alebo CT)
Objem pečene
MRI stehennej kosti
Röntgen kostí

5.2 Vlastnosti monitorovania Gaucherovej choroby u detí

Monitorovanie priebehu Gaucherovej choroby u detí sa vykonáva v súlade s odporúčaniami vypracovanými Spoločnou medzinárodnou skupinou pre štúdium Gaucherovej choroby. Každé 2 týždne pred podaním lieku sa vykonáva klinické vyšetrenie pediatrom. Schéma monitorovania detí s Gaucherovou chorobou na pozadí ERT je uvedená v tabuľke. 4.

Tabuľka 4 – Schéma monitorovania pre deti s Gaucherovou chorobou

	Pacienti, ktorí nedostávajú TRT	Pacienti, ktorí dostávajú TRT
		Prvý rok pozorovania	Po roku pozorovania	Počas zmien dávky alebo vývoja klinických komplikácií
	Každých 12 mesiacov	Každý mesiac	Každé 3-4 mesiace	Každých 12 mesiacov	Každé 3-4 mesiace.	Každých 6 mesiacov	Každých 12 mesiacov
Vyšetrenie u pediatra
Rozbor krvi
Biochémia
Biomarkery (chitotriozidáza)
Metabolizmus železa
Objem sleziny (MRI alebo CT)
Objem pečene
Röntgen kostí
Kostná denzitometria

6. Ďalšie informácie ovplyvňujúce priebeh a výsledok ochorenia

6.1 Predpoveď

Pri Gaucherovej chorobe typu I je prognóza priaznivá, ak je ERT predpísaná včas. S rozvojom ireverzibilných lézií osteoartikulárneho systému je indikovaná chirurgická ortopedická liečba na korekciu ortopedických defektov. Pri poškodení životne dôležitých vnútorných orgánov je prognóza určená stupňom dysfunkcie postihnutých orgánov a rozvojom komplikácií (napríklad krvácanie z kŕčových žíl pažeráka a žalúdka u pacientov s cirhózou pečene a portálnou hypertenziou, respiračné zlyhanie u pacientov s poškodením pľúc).

6.2 Chyby a neprimerané priradenia

Splenektómia sa neodporúča.

Komentáre: Ak sa stanoví diagnóza Gaucherovej choroby, splenektómia je možná len z absolútnych indikácií (napríklad traumatické prasknutie sleziny). Ak je splenektómia nevyhnutná u jedincov s nejasnou splenomegáliou a cytopéniou, odporúča sa vylúčiť diagnózu Gaucherovej choroby.

- Opakované punkcie kostnej drene a iné invazívne diagnostické opatrenia (biopsia pečene, sleziny) s preukázanou diagnózou Gaucherovej choroby nie sú potrebné.

- chirurgická liečba kostných kríz, ktoré sa mylne považujú za prejavy osteomyelitídy

- predpisovanie glukokortikoidov na zmiernenie cytopenického syndrómu

- predpisovanie doplnkov železa neliečeným pacientom s Gaucherovou chorobou, keďže anémia má v týchto prípadoch povahu „anémie zápalu“.

6.3 Gaucherova choroba a gravidita

Gaucherova choroba nie je kontraindikáciou pre tehotenstvo. Odporúča sa plánovať tehotenstvo po dosiahnutí cieľov liečby Gaucherovej choroby. O otázke pokračovania ERT počas tehotenstva a dojčenia sa rozhoduje individuálne s prihliadnutím na stav pacientky a jej adherenciu k liečbe. Manažment tehotenstva vykonávajú skúsení pôrodníci-gynekológovia spolu s hematológom. Spôsob pôrodu je určený pôrodníckymi indikáciami s prihliadnutím na prítomnosť cytopénie a stav hemostatického systému.

Kritériá hodnotenia kvality lekárskej starostlivosti

Kritériá kvality	Hodnotenie výkonu	Úroveň dôkazov
Pri stanovení diagnózy sa robilo stanovenie aktivity β-D-glukozidázy v leukocytoch periférnej krvi, vysušených krvných škvrnách a/alebo molekulárno-genetický výskum (detekcia mutácií v géne GBA kódujúceho β-D-glukozidázu).
Vykonal sa klinický krvný test (krvné doštičky, erytrocyty, hemoglobín, leukocyty)
Veľkosť pečene a sleziny bola stanovená pomocou ultrazvuku alebo MRI brušných orgánov
V prípade kostnej patológie bol konzultovaný ortopéd
Boli vykonané röntgenové snímky stehenných kostí, ak neboli vykonané v predchádzajúcich 12-24 mesiacoch
Bol vykonaný biochemický krvný test (celkový proteín, kreatinín, ALT, AST, celkový a priamy bilirubín, cholesterol, triglyceridy, LDH), ak nebol vykonaný v predchádzajúcich 12 mesiacoch

Bibliografia

Sprievodca hematológiou // Pod. vyd. A.I. Vorobyová. – V 3 zväzkoch – M.: Newdiamed. – 2003. – T. 2 – S. 202-205.

Krasnopolskaja K.D. Dedičné metabolické choroby // M.: 2005. – S. 20-22.

Horowitz M, Wilder S, Horowitz Z, Reiner O, Gelbart T, Beutler E. Ľudský gén glukocerebrosidázy a pseudogén: štruktúra a evolúcia // Genomics 1989 Jan; 4 (1): 87-96.

Gaucherova choroba/Eds. A.H. Futerman a A. Zimran. – Taylor & Francis Group, LLC, 2007. – 528 s.

Pastores GM, Weinreb NJ, Aerts H, Andria G, Cox TM, Giralt M, Grabowski GA, Mistry PK, Tylki-Szyma?ska A. Terapeutické ciele v liečbe Gaucherovej choroby. Semin Hematol. október 2004;41(4 Suppl 5):4-14.

Mistry PK a Cox TM. Glukocerebrosidázový lokus pri Gaucherovej chorobe: molekulárna analýza lyzozomálneho enzýmu // J Med Genet 30(11): 889–894.

Grabowski G.A. Gaucherova choroba a iné poruchy ukladania // In: Hematology 2012: 54th ASH Annual Meeting and Exposition. Atlanta, Georgia, 2012; 13-18.

Boven LA, van Meurs M, Boot RG a kol. Gaucherove bunky vykazujú odlišný fenotyp makrofágov a podobajú sa alternatívne aktivovaným makrofágom // Am J Clin Pathol. 2004;122:359-369.

Mikoš P. Úvodník: Gaucherova choroba // Wien Med Wochenschr. 2010 december;160(23-24):593.

Mankin HJ, Rosenthal DI, Xavier R. Gaucherova choroba. Nové prístupy k starodávnej chorobe // J Bone Joint Surg Am. 2001 máj;83-A(5):748-62.

Lukina E.A. Gaucherova choroba // M.: Literra. – 2011. – 54 s.

Lukina K.A. Klinické a molekulárne faktory spojené s poškodením osteoartikulárneho systému pri Gaucherovej chorobe typu I: dis. ...sladkosti. med. Sci. - Moskva. – 2013. – 142 s.

Zimran A, Kay A, Gelbart T, Garver P, Thurston D, Saven A, Beutler E. Gaucherova choroba. Klinické, laboratórne, rádiologické a genetické znaky 53 pacientov. Medicína (Baltimore). 1992 november;71(6):337-53.

Stein P, Yu H, Jain D, Mistry PK. Hyperferitinémia a preťaženie železom pri Gaucherovej chorobe typu 1. Am J Hematol. 2010;85(7):472-476.

Wenstrup RJ, Roca-Espiau M, Weinreb NJ, et al., Skeletal aspekty Gaucherovej choroby: prehľad // Br J Radiol, 2002; 75 (doplnok 1): A2–A12.

Cox TM, Schofield JP. Gaucherova choroba: klinické znaky a prirodzená história // Baillieres Clin Haematol. 1997;10:657-89.

Kaplan P, Baris H, De Meirleir L, a kol. Revidované odporúčania pre manažment Gaucherovej choroby u detí // Eur J Pediatr. 2013 apríl;172(4):447-58.

Shemesh E, Deroma L, Bembi B, Deegan P, Hollak C, Weinreb NJ, Cox TM. Enzýmová substitučná a substrátová terapia pri Gaucherovej chorobe. Cochrane Database Syst Rev. 27. marca 2015;(3):CD010324. doi: 10.1002/14651858.CD010324.pub2.

Mistry P.K., Cappellini M.D., Lukina E. a kol. Konsenzuálna konferencia: Prehodnotenie Gaucherovej choroby – diagnostika a algoritmy manažmentu choroby. Am J Hematol. januára 2011; 86 (1): 110-115

Príloha A1. Zloženie pracovnej skupiny

Lukina E.A.1, doktorka lekárskych vied, profesorka, prednosta. Vedecké a klinické oddelenie sirotských chorôb

Sysoeva E.P.1, Ph.D., vedúci výskumník

Mamonov V.E.1, Ph.D., prednosta. Katedra hematologickej ortopédie

Yatsyk G.A.1, Ph.D., vedúci. oddelenie MRI a ultrazvuku

Tsvetaeva N.V.1, Ph.D., vedúca výskumná pracovníčka

Gundobina O.S.2, Ph.D., prednosta. denný stacionár

Savostyanov K.V. 2, Ph.D., Vedúci. Laboratórium molekulárnej genetiky a bunkovej biológie

Vishneva E.A. 2, doktor lekárskych vied, zástupca riaditeľov

Finogenova N.A. 3, doktor lekárskych vied, profesor, vedúci výskumník

Smetanina N.S. 3, doktor lekárskych vied profesor, zástupca riaditeľov

Federálna štátna rozpočtová inštitúcia Hematologické vedecké centrum Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, Moskva

Federálna štátna rozpočtová inštitúcia "Vedecké centrum pre zdravie detí" Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie, Moskva

Federálna štátna rozpočtová inštitúcia Federálne vedecké výskumné centrum pre detskú hematológiu, onkológiu a imunológiu pomenované po. D. Rogacheva Ministerstvo zdravotníctva Ruskej federácie, Moskva

Návrh klinických odporúčaní bol prehodnotený 29. októbra 2013. na stretnutí Expertnej skupiny pre zriedkavé choroby Oddelenia sirotských chorôb Štátneho vedeckého centra Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie Federálneho štátneho rozpočtu, na zasadnutí Profilovej komisie pre odbor „Hematológia“ vo februári 7. 2014, na Odbornej rade pre sirotské choroby dňa 24. 9. 2014, schválené na zasadnutí Profilovej komisie v odbore „Hematológia“ 7. 11. 2014

Špecialisti na hematológiu;

Pediatrickí špecialisti

Špecializovaní terapeuti;

Špecialisti gastroenterológovia/hepatológovia;

špecialisti na infekčné choroby;

Ortopedickí špecialisti

Študenti medicíny

Metodika zberu dôkazov

Metódy používané na zber/výber dôkazov:

Vyhľadávanie publikácií v odborných periodikách s impakt faktorom > 0,3;

Vyhľadávanie v elektronických databázach.

Databázy používané na zhromažďovanie/výber dôkazov:

Metódy používané na analýzu dôkazov:

Systematické prehľady s tabuľkami dôkazov.

Metódy používané pre kvalitu a silu dôkazov:

Odborný konsenzus;

Hodnotenie významnosti dôkazov v súlade so schémou hodnotenia dôkazov (tabuľka A1).

Úrovne dôkazov	Popis
	Vysokokvalitné metaanalýzy, systematické prehľady randomizovaných kontrolovaných štúdií (RCT) alebo RCT s veľmi nízkym rizikom zaujatosti
	Kvalitné metaanalýzy, systematické prehľady alebo RCT
	Metaanalýzy, systematické prehľady alebo RCT s vysokým rizikom zaujatosti
	Vysokokvalitné systematické prehľady prípadových kontrol alebo kohortových štúdií so žiadnym alebo veľmi nízkym rizikom mätúcich účinkov alebo zaujatosti a vysokou pravdepodobnosťou kauzality
	Dobre vedené prípadové kontroly alebo kohortové štúdie so stredným rizikom mätúcich účinkov alebo zaujatosti a strednou pravdepodobnosťou kauzality
	Prípadové kontrolné alebo kohortové štúdie s vysokým rizikom mätúcich účinkov alebo zaujatosti a strednou pravdepodobnosťou kauzality
	Neanalytické štúdie (kazuistiky, série prípadov)
	Odborný názor

Opis metodológie na analýzu dôkazov a vypracovanie odporúčaní

Pri výbere publikácií ako potenciálnych zdrojov dôkazov sa skúmala metodológia použitá v každej štúdii, aby sa zabezpečilo, že je v súlade s princípmi medicíny založenej na dôkazoch. Výsledok štúdie ovplyvnil úroveň dôkazov priradených k publikácii, čo následne ovplyvnilo silu odporúčaní, ktoré z nej vyplývajú.

Metodické skúmanie sa zameralo na vlastnosti dizajnu štúdie, ktoré mali významný vplyv na kvalitu výsledkov a záverov.

Aby sa vylúčil vplyv subjektívnych faktorov, každú štúdiu nezávisle hodnotili aspoň dvaja nezávislí členovia kolektívu autorov. Rozdiely v hodnotení boli prediskutované na stretnutiach pracovnej skupiny autorov týchto odporúčaní.

Na základe analýzy dôkazov boli dôsledne vypracované časti klinických odporúčaní s hodnotením sily v súlade s hodnotiacou schémou odporúčaní (tabuľka A2).

Metódy používané na formulovanie odporúčaní:

Odborný konsenzus;

Interné odborné posúdenie;

Externé odborné posúdenie.

Úrovne dôkazov.

Úroveň A. Dôkazy sú založené na údajoch z mnohých randomizovaných klinických štúdií alebo metaanalýz, systematických prehľadov.

Úroveň B: Dôkaz založený na údajoch z jednej randomizovanej klinickej štúdie alebo viacerých nerandomizovaných štúdií.

Úroveň C. Odborný konsenzus a/alebo obmedzené štúdie, retrospektívne štúdie, registre.

Úroveň D. Odborný posudok.

Tabuľka P2 Spoľahlivosť dôkazov

Body dobrej praxe (GPP):

Externé odborné posúdenie;

Interné odborné posúdenie.

Tieto návrhy usmernení boli posúdené nezávislými odborníkmi, ktorí boli požiadaní, aby sa vyjadrili ku kvalite interpretácie dôkazov a vypracovaniu odporúčaní. Vykonalo sa aj odborné posúdenie prezentácie odporúčaní a ich prístupnosti k porozumeniu.

Finálne vydanie:

Pre konečnú revíziu a kontrolu kvality boli odporúčania opätovne analyzované členmi kolektívu autorov, ktorí dospeli k záveru, že všetky významné pripomienky a pripomienky odborníkov boli zohľadnené a riziko systematických chýb pri vývoji bolo minimalizované.

Najnovšie zmeny a konečná verzia týchto odporúčaní boli skontrolované a schválené 24. septembra 2014. na zasadnutí Multidisciplinárnej expertnej rady pre ochorenia na ojedinelé ochorenia vo Federálnych centrách Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie.

Príloha B. Algoritmy manažmentu pacienta

Algoritmus na diagnostiku Gaucherovej choroby a manažment pacientov

Príloha B: Informácie pre pacienta

V srdci Gaucherovej choroby existuje dedičná nedostatočnosť aktivity enzýmu β-glukocerebrozidázy, ktorý sa podieľa na spracovaní produktov bunkového metabolizmu (metabolizmus). V dôsledku nedostatočnej aktivity tohto enzýmu sa nespracovaný metabolický „odpad“ hromadí v „scavengerových“ bunkách (makrofágoch) a bunky nadobúdajú charakteristický vzhľad Gaucherových buniek alebo „zásobných buniek“. Bunky preplnené „výrobným odpadom“ sa hromadia ako v sklade vo vnútorných orgánoch, najprv v slezine, potom v pečeni, kostiach kostry, kostnej dreni a pľúcach (odtiaľ pojem „choroba skladovania“). Gaucherova choroba sa vyskytuje s incidenciou 1:40 000 až 1:60 000 vo všetkých etnických skupinách; v populácii aškenázskych Židov dosahuje frekvencia tohto ochorenia 1: 450.

Hlavné prejavy Gaucherovej choroby sú spôsobené hromadením buniek preťažených „odpadom“ a dysfunkciou týchto buniek. Hromadenie buniek v rôznych orgánoch vedie k zväčšeniu ich veľkosti (slezina, pečeň) a/alebo narušeniu štruktúry a funkcie (kosti, kostná dreň, pľúca). Narušenie fungovania buniek (makrofágov), preťažených odpadom, vedie k rozvoju anémie, krvácaniu, vyčerpaniu, lámavosti kostí a bolestivým krízam. Je to spôsobené tým, že rozsah „odborných povinností“ makrofágov v ľudskom organizme je veľmi široký a zahŕňa reguláciu mnohých životne dôležitých procesov: krvotvorbu, zrážanie krvi, kostný obrat atď. Najtypickejšími prejavmi Gaucherovej choroby sú zväčšenie veľkosti sleziny a pečene, rozvoj anémie, trombocytopénie, chronická bolesť kostí alebo rozvoj náhlych záchvatov silnej bolesti kostí (kostné krízy). Posledné sú sprevádzané horúčkou a lokálnymi akútnymi zápalovými javmi (opuch, začervenanie), ktoré pripomínajú obraz osteomyelitídy. Menej často sa ochorenie môže najskôr prejaviť ako zlomenina kosti v dôsledku menšieho zranenia. Postihnutie kostí často predstavuje hlavný klinický problém a môže viesť k ťažkému zdravotnému postihnutiu (nehybnosť v dôsledku početných patologických zlomenín, deformácie kostí a kĺbov, nutnosť výmeny poškodených bedrových alebo ramenných kĺbov).

Diagnóza Gaucherovej choroby sa stanovuje na základe biochemickej analýzy aktivity markera aktivity β-glukocerebrozidázy v krvných leukocytoch. Pokles enzýmu o menej ako 30 % normálnych hladín potvrdzuje diagnózu.
Gaucherova choroba môže byť diagnostikovaná aj pomocou molekulárnej analýzy génu glukocerebrozidázy.

Pravdepodobnosť, že dieťa dostane Gaucherovu chorobu, je malá, štatistiky naznačujú, že existuje iba jeden prípad na 100 tisíc ľudí, ale stále existuje. Choroba je typom choroby zo skladovania a je dedičná. Táto diagnóza naznačuje, že telo nemá dostatok enzýmu, ktorý podporuje rozklad bunkových metabolických produktov. V bunkách sa teda hromadia tukové látky (tzv. Gaucherove bunky) – tento proces prvýkrát opísal už v roku 1882 francúzsky lekár Philippe Gaucher.

Na rozdiel od dlhoročných mylných predstáv, všetci ľudia sú náchylní na choroby, bez ohľadu na ich rasu alebo národnosť. Takáto genetická patológia je pre dieťa veľmi nebezpečná - väčšina prípadov končí smrťou pred dosiahnutím puberty. Včasná diagnostika má v tomto smere nemalý význam, preto musia rodičia vedieť všetko ako o prejavoch ochorenia, tak aj o možných spôsoboch jeho vyliečenia.

Typy a príčiny ochorenia

Dnes lekári rozlišujú tri hlavné typy ochorenia, ktoré sa líšia v závislosti od závažnosti, veku nástupu symptómov a prognózy liečby:

za najčastejší typ s najlepšou prognózou v liečbe sa považuje typ 1. Jeho príznaky sa zriedkavo objavujú v detstve, často sa vyskytujú v tretej dekáde;
druhý typ sa považuje za najvzácnejší. Prejavy ochorenia sa vyskytujú od narodenia (často sú všetky príznaky prítomné po dosiahnutí šiestich mesiacov veku). Priebeh je rýchly a prognóza je sklamaním – väčšina chorých detí sa nedožije dvoch rokov;
príznaky tretieho typu ochorenia sa prejavujú vo veku od 5 do 14 rokov; prognózu tiež nemožno nazvať priaznivou - takmer všetci pacienti zomierajú pred dospelosťou av zriedkavých prípadoch žijú až 30 rokov.

Hlavnou príčinou ochorenia je mutácia glukocerebrozidu. Choroba sa prenáša výlučne dedením, ak sú nosičmi obaja rodičia.

Gaucherova choroba sa môže vyskytnúť u detí, ktorých rodičia sa zdajú byť úplne zdraví.

Názor lekára: Nebezpečenstvo takéhoto genetického ochorenia spočíva v tom, že nosiči nemajú žiadne symptomatické prejavy, a preto budúcich rodičov pri plánovaní dieťaťa ani nenapadne, že s nimi niečo nie je v poriadku a oplatí sa podstúpiť genetické vyšetrenie. .

Predpokladá sa, že každý človek je nositeľom 5 až 10 génov zmeneného typu. Niektoré zmeny nemajú osobitný vplyv na stav tela, zatiaľ čo niektoré môžu vyvolať vývoj ochorenia. Riziko vzniku Gaucherovej choroby u dieťaťa je rovnaké pre dievčatá aj chlapcov. Autozomálne recesívny typ ochorenia naznačuje, že dieťa môže ochorieť len vtedy, ak zdedí dva mutované gény od oboch rodičov.

Možné sú aj tieto možnosti vývoja situácie:

keď jeden rodič nemá takúto mutáciu a druhý je nosičom Gaucherovej choroby, choroba sa nevyvinie. Ale zároveň, s 50% pravdepodobnosťou, sa dieťa stane nosičom choroby;
ak sú obaja rodičia zdraví, potom ich deti dostávajú nezmutované gény, a preto sa Gaucherova choroba vôbec nemôže vyskytnúť;
keď jeden z rodičov trpí aktívnou Gaucherovou chorobou a druhý nie je chorý ani prenášačom, všetky deti tohto páru budú prenášačmi, ale žiadne z nich neochorie;
za predpokladu, že obaja rodičia sú nositeľmi zmutovaných génov, pravdepodobnosť, že dieťa bude nosičom, je 50% a dieťa bude choré - 25%. Takýto pár má teda ešte šancu na zdravé dieťa;
keď jeden rodič má ochorenie v aktívnej fáze a druhý je iba nosičom, obe možnosti vývoja udalosti (dieťa je choré a dieťa je nosičom) majú rovnakú pravdepodobnosť 50%.

Symptomatické prejavy Gaucherovej choroby

Pozrime sa na príznaky ochorenia v závislosti od typu:

Akútna forma Gaucherovej choroby (typ 2) sa vyskytuje iba u dojčiat. Okrem už uvedených symptómov môžu byť prítomné aj tieto prejavy: zväčšuje sa brucho, objavuje sa horúčka, kĺby sú opuchnuté a bolestivé, niekedy dochádza aj k spontánnym zlomeninám kostí. Na koži sa objavujú vyrážky, samotná pokožka má charakteristickú hnedú farbu.

Poznámka lekára: prognóza pri liečbe tohto ochorenia priamo závisí od veku pacienta – čím je človek mladší, tým je prognóza závažnejšia.

Ako prvé sú postihnuté pečeň a slezina

V prvom rade akumulácia „Gaucherových buniek“ narúša fungovanie sleziny a pečene – spočiatku sa tieto orgány zväčšujú (existujú prípady, keď veľkosť orgánov u pacientov bola až 25-krát väčšia ako u zdravého človeka).
Nadmerná akumulácia vyššie uvedených buniek vedie k rozvoju závažných ochorení a bez správnej liečby môžu orgány jednoducho prestať plniť svoje funkcie, čo priamo vedie k smrti. Na patologickom procese sa často podieľajú aj kosti (ich hmotnosť sa znižuje, objavuje sa poškodenie a deštrukcia, znižuje sa pevnosť).

Diagnostika a liečba

Testovanie DNA môže odhaliť prítomnosť defektných génov

Diagnostické postupy pri podozrení na Gaucherovu chorobu sú veľmi jednoduché: vykonanie testu DNA, keď je plod v maternici, alebo krvný test u dospelého.
Liečba základnej príčiny je neúčinná, pretože neexistujú žiadne lieky, ktoré by mohli obnoviť intracelulárne metabolické procesy. Preto sú všetky terapeutické opatrenia zamerané na boj proti symptómom a následkom ochorenia na predĺženie a zlepšenie kvality života pacientov.
K dnešnému dňu bolo vyvinutých mnoho rôznych metód liečby. Hlavným zameraním je enzýmová substitučná liečba, ktorá umožňuje čiastočne kompenzovať nedostatok chýbajúceho enzýmu. Táto metóda sa používa od roku 1991 u pacientov s Gaucherovou chorobou a pomáha spomaliť chorobu a minimalizovať jej prejavy.
So symptómami pracujú cielene. Na zníženie intenzity bolesti sú teda predpísané analgetiká, na boj proti zvýšenej únave - zdravý životný štýl, niekedy je potrebná operácia na odstránenie časti sleziny alebo transplantácia kostnej drene.

Ťažkosti pri výchove dieťaťa s Gaucherovou chorobou

Gaucherova choroba je veľmi špecifická a nie je prekvapujúce, že pri výchove chorého dieťaťa môže vzniknúť množstvo problémov, ktoré nie sú typické pre rodičov. Zachovanie života je nepochybne na prvom mieste, ale zároveň každá rodina chce, aby mladšia generácia vyrastala rozvinutá, aby bol život zaujímavý a nebol zbavený bežných radostí v dôsledku nepríjemnej choroby. V úzkej spolupráci s lekármi budú môcť rodičia nájsť optimálne riešenie tohto problému.

Ako pomôcť dieťaťu vyrovnať sa s chorobou

Pri Gaucherovej chorobe je vhodnou aktivitou plávanie Návšteva psychológa môže zmierniť psychickú záťaž Podpora a starostlivosť sú obzvlášť dôležité zo strany blízkych Skupinové aktivity pomôžu prekonať sociálnu bariéru Aktivity by ste si mali vyberať s ohľadom na obmedzenia fyzickej aktivity

V prvom rade je rozvrh liečby zostavený tak, aby harmonicky zapadal do rodinného rozvrhu. Vzhľadom na to, že vzhľadom na špecifickosť ochorenia sa deti nemôžu aktívne venovať športu, je potrebné zvoliť pre ne zaujímavú a dostupnú aktivitu (môže ísť o tanec alebo plávanie). Oplatí sa liečiť choré dieťa podľa veku - toto pravidlo sa často nedodržiava, pretože deti s Gaucherovou chorobou zaostávajú vo svojom vývoji a majú nízky vzrast v porovnaní s rovesníkmi, a preto sa s nimi zaobchádza ako s malými.
Obzvlášť ťažké bude dospievanie – dieťa sa začne aktívne porovnávať s ostatnými a čudovať sa, prečo je také. Stojí za zmienku, že pre ľudí je mimoriadne ťažké vyrovnať sa s chronickými ochoreniami v akomkoľvek veku, a preto je veľmi dôležitá podpora a pochopenie zo strany druhých. Navštevovanie špeciálnych skupín alebo individuálnych sedení u psychológa vám pomôže vyrovnať sa s prijatím problému.
Pre deti s Gaucherovou chorobou je veľmi dôležité vypestovať si záujem o vonkajší svet, aby bol ich život zaujímavý a bohatý. Hoci niektoré oblasti zostávajú neprístupné, títo pacienti často vykazujú významné zisky v oblastiach, kde nie je potrebná aktívna fyzická sila.