Charakteristika, vývoj, umiestnenie a úloha makrofágov. Vedci našli spôsob, ako regulovať aktivitu makrofágov, ktoré sa môžu zmeniť na makrofágy

Fagocytóza je proces, pri ktorom špeciálne navrhnuté krvinky a telesné tkanivá (fagocyty) zachytávajú a trávia pevné častice. Objav fagocytózy patrí I. I. Mečnikovovi. Vykonávajú ho dva typy buniek: granulované leukocyty (granulocyty) cirkulujúce v krvi a tkanivové makrofágy. U zvierat oocyty, placentárne bunky, bunky vystielajúce telesnú dutinu a pigmentový epitel sietnica oka.

Mechanizmus fagocytózy je rovnaký a zahŕňa 8 po sebe nasledujúcich fáz: 1) chemotaxia (riadený pohyb fagocytu smerom k objektu);

2) priľnavosť (pripojenie k objektu);

3) aktivácia membrány (aktín-myozínový systém fagocytu);

4) začiatok vlastnej fagocytózy, spojený s tvorbou pseudopódií okolo absorbovanej častice;

5) vytvorenie fagozómu (absorbovaná častica je uzavretá vo vakuole v dôsledku pretiahnutia plazmatickej membrány fagocytov cez ňu ako zipsu;

6) fúzia fagozómu s lyzozómami;

7) ničenie a trávenie;

8) uvoľnenie produktov degradácie z bunky.

Fagocytóze často predchádza proces opsonizácie (z gréckeho opsoniazo – dodávať potravu, vyživovať) predmetu. Objekt je bunka, ktorá nesie cudzie informácie. Iniciátorom tohto procesu je tvorba komplexu antigén-protilátka na bunkovom povrchu. Protilátky, lokalizované na povrchu cudzej bunky, stimulujú aktiváciu a pripojenie proteínov komplementového systému k nim. Výsledný komplex pôsobí ako aktivátor zostávajúcich štádií fagocytózy.

Podrobnejšie sú štádiá fagocytózy nasledovné:

1. Chemotaxia. Cudzie bunky (opsonizované alebo neopsonizované) sa posielajú do životné prostredie chemotaktické signály, v smere ktorých sa fagocyt začína pohybovať. Neutrofily migrujú do miesta zápalu skôr ako iné bunky a makrofágy neskôr.

2. Adhézia fagocytov k objektu. Je to spôsobené prítomnosťou na povrchu fagocytov receptorov pre molekuly prítomné na povrchu objektu (vlastného alebo s ním spojeného). Akt adhézie zahŕňa dve fázy: rozpoznanie cudzorodej látky (špecifický proces) a prichytenie, alebo samotná adhézia (nešpecifický proces). Ak nedôjde k predbežnému špecifickému rozpoznaniu cudzích buniek, adhézia fagocytovej bunky k objektu fagocytózy nastáva extrémne pomaly.

3. Aktivácia membrány. V tejto fáze je objekt pripravený na ponorenie. Aktivuje sa proteínkináza C a z vnútrobunkových zásob sa uvoľňujú ióny vápnika. Veľký význam majú sol-gélové prechody v systéme bunkových koloidov a aktín-myozínové preskupenia.

4. Ponorenie. Objekt je obalený. Počas procesu fagocytózy plazmatická membrána makrofágu pomocou vyčnievajúcich záhybov, ktoré vytvára, zachytí objekt fagocytózy a obalí ho.

5. Tvorba fagozómu. Membrána sa uzavrie a predmet s časťou fagocytovej membrány sa ponorí do vnútra bunky. Malá vakuola, ktorá sa tvorí, sa nazýva fagozóm.

6. Tvorba fagolyzozómu. Fúzia fagozómu s lyzozómami, čo vedie k vytvoreniu optimálnych podmienok pre bakteriolýzu a rozpad usmrtenej bunky.

7. Zabíjanie a štiepenie. Vo fagozóme zachytená cudzia bunka odumiera. Na usmrtenie makrofág produkuje a vylučuje reaktívne kyslíkové deriváty do fagozómu. Hlavné látky podieľajúce sa na bakteriolýze: peroxid vodíka, produkty metabolizmu dusíka, lyzozým atď. Proces deštrukcie bakteriálnych buniek je dokončený vďaka aktivite proteáz, nukleáz, lipáz a iných enzýmov.

Trávenie zachyteného a usmrteného materiálu je konečným štádiom fagocytózy. Na tento účel sa lyzozómy, ktoré obsahujú viac ako 25 rôznych enzýmov, vrátane veľkého počtu hydrolytických enzýmov, kombinujú s fagozómom obsahujúcim objekt fagocytózy. Vo fagozóme sa aktivujú všetky tieto enzýmy, takzvaná metabolická explózia, v dôsledku ktorej je fagocytovaný objekt strávený.

8. Uvoľňovanie produktov degradácie.

Fagocytóza môže byť:

* dokončené (zabitie a trávenie boli úspešné);

* neúplné (pre množstvo patogénov je fagocytóza nevyhnutným krokom v ich životný cyklus napríklad v mykobaktériách a gonokokoch).

Štúdium ukazovateľov fagocytózy je dôležité v komplexná analýza a diagnostika imunodeficitných stavov: často sa opakujúce purulentno-zápalové procesy, dlhodobo sa nehojace rany, sklon k pooperačným komplikáciám.

Na štúdium fagocytárnej funkcie použite:

* počítanie absolútneho počtu fagocytov (neutrofilov a monocytov);

* posúdenie intenzity mikrobiálnej absorpcie fagocytmi;

* stanovenie schopnosti fagocytujúcich buniek tráviť zachytené mikróby.

Fagocytárny počet, počet aktívnych fagocytov a index dokončenia fagocytózy sa považujú za najinformatívnejšie na hodnotenie aktivity fagocytózy.

Najbežnejšia metóda kvantifikácia a charakteristikou morfologických defektov neutrofilov je leukogram a cytologické štúdie pomocou svetelnej a elektrónovej mikroskopie.

Na stanovenie chemotaktickej aktivity neutrofilov sa používa metóda na štúdium migrácie leukocytov pomocou Boydenovej komory. Metóda je založená na oddelení dvoch reagujúcich zložiek v roztoku pomocou mikroporézneho filtra: neutrofilov a chemotaktických činidiel (napríklad C5a), ktoré sú umiestnené v spodnej komore a vytvárajú koncentračný gradient. Neutrofily umiestnené v hornej komore migrujú pozdĺž gradientu a zhromažďujú sa pri spodný povrch filter. Po štandardnej inkubácii sa filtre odstránia, zafarbia sa a spočíta sa počet buniek. Metóda je pomerne jednoduchá a má veľmi vysokú reprodukovateľnosť. Rovnaký princíp je základom metódy bunkovej migrácie pod agarózovým gélom, ktorá sa používa na stanovenie chemotaktického indexu.

Pre fagocytárne číslo je normou 5-10 mikrobiálnych častíc. Toto je priemerný počet mikróbov absorbovaných jedným krvným neutrofilom. Charakterizuje absorpčnú kapacitu neutrofilov. Stanovené spočítaním počtu baktérií pohltených na bunku po inkubácii buniek pacienta štandardné lieky St.aureus alebo E.coli a farbenie získaných náterov. Modifikáciou tohto testu je metóda na stanovenie baktericídnej aktivity, pri ktorej sa premytá suspenzia buniek inkubuje s bakteriálnou suspenziou, potom sa zmes nanesie na povrch krvného agaru a po určitom čase sa spočíta počet vyrastených bakteriálnych kolónií. . Obe metódy vyžadujú štandardizáciu pre použitie v každom konkrétnom laboratóriu a informácie o antibiotickej terapii, čo môže spôsobiť nespoľahlivé výsledky alebo chyby v ich interpretácii.

Fagocytárna kapacita krvi je normálna - 12,5-25x109 na 1 liter krvi. Toto je počet mikróbov, ktoré môžu neutrofily absorbovať v 1 litri krvi.

Normálny fagocytárny index je 65-95%. Toto je relatívny počet neutrofilov (vyjadrený v percentách), ktoré sa podieľajú na fagocytóze.

Normálny počet aktívnych fagocytov je 1,6-5,0x109 v 1 litri krvi. Toto je absolútny počet fagocytujúcich neutrofilov v 1 litri krvi.

Index dokončenia fagocytózy je normálny - viac ako 1. Odráža tráviacu schopnosť fagocytov.

Fagocytárna aktivita neutrofilov sa zvyčajne zvyšuje na začiatku vývoja zápalového procesu. Jeho pokles vedie k chronickosti zápalového procesu a udržiavaniu autoimunitného procesu, pretože to narúša funkciu deštrukcie a odstraňovania imunitných komplexov z tela.

Spontánny test s NBT (nitro blue tetrazolium) – bežne u dospelých je počet NBT-pozitívnych neutrofilov do 10 %. Tento test vám umožňuje posúdiť stav baktericídneho mechanizmu krvných fagocytov (granulocytov) závislého od kyslíka in vitro. Charakterizuje stav a stupeň aktivácie intracelulárneho antibakteriálneho systému NADP-H oxidázy. Fenomén respiračnej (alebo metabolickej) explózie je spojený s výrazným zvýšením kyslíka absorbovaného leukocytmi počas fagocytózy, čo vedie k tvorbe superoxidového radikálu (O 3-) a peroxidu vodíka. Všetky tieto zlúčeniny majú mikrobicídne vlastnosti a ich identifikácia predstavuje dôležitý krok pri hodnotení funkčnej aktivity fagocytujúcich buniek.

Indikátory testu NBT sa zvyšujú v počiatočnom období akútnych bakteriálnych infekcií, zatiaľ čo pri subakútnych a chronický priebeh infekčný proces klesajú.

Pokles spontánneho testu s NBT je charakteristický pre chronický zápal, vrodené chyby fagocytárneho systému, imunodeficiencie, zhubné novotvary, ťažké popáleniny, úrazy, podvýživa, liečba určitými lieky, vystavenie ionizujúcemu žiareniu.

Zvýšenie spontánneho testu s NBT je zaznamenané s antigénnym podráždením v dôsledku akútneho bakteriálneho zápalu, leukocytózy, zvýšenej cytotoxicity fagocytov závislej od protilátok, autoalergických ochorení a alergií.

Aktivovaný NCT test sa používa na stanovenie fagocytárnej metabolickej (od kyslíka závislej) aktivity neutrofilov. Test zahŕňa inkubáciu neutrofilov s NBT in vitro a tvorba nerozpustných farebných formazanových zŕn môže naznačovať redukciu NBT superoxidovým radikálom vytvoreným počas aktivácie fagocytov. Neprítomnosť sedimentu naznačuje neschopnosť bunkovej populácie fagocytov metabolizovať sa.

Normálne u dospelého je počet NBT-pozitívnych neutrofilov 40-80%. Pokles aktivovaného NCT testu neutrofilov pod 40 % a monocytov pod 87 % naznačuje chýbajúcu fagocytózu.

Vykonajte fagocytózu.
Antigén sa spracuje a následne sa jeho peptidy odporučia (prezentujú) pomocným T bunkám, čím sa podporí realizácia imunitnej odpovede (obr. 6).

Fagocytóza

pozri Fagocytóza

Hlavnou vlastnosťou makrofágu (obr. 4) je schopnosť fagocytózy – selektívnej endocytózy a ďalšej deštrukcie objektov obsahujúcich molekulárne templáty spojené s patogénom alebo pripojené opsoníny (obr. 5, 6).

Makrofágové receptory

Makrofágy na svojom povrchu exprimujú receptory, ktoré zabezpečujú procesy adhézie (napríklad CDIIc a CDIIb), vnímanie regulačných vplyvov a účasť na medzibunkovej interakcii. Existujú teda receptory pre rôzne cytokíny, hormóny a biologicky aktívne látky.

Bakteriolýza

pozri Bakteriolýza

Prezentácia antigénu

pozri Prezentácia antigénu

Zatiaľ čo sa zachytený objekt ničí, počet receptorov na rozpoznávanie vzorov a opsonínových receptorov na makrofágovej membráne sa výrazne zvyšuje, čo umožňuje pokračovanie fagocytózy a expresia molekúl hlavného histokompatibilného komplexu triedy II zapojených do procesov prezentácie tiež zvyšuje (odporúčanie) antigén na imunokompetentné bunky. Paralelne makrofág syntetizuje preimunitné cytokíny (predovšetkým IL-1β, IL-6 a tumor nekrotizujúci faktor α), ktoré priťahujú ďalšie fagocyty k práci a aktivujú imunokompetentné bunky, čím ich pripravujú na nadchádzajúce rozpoznanie antigénu. Zvyšky patogénu sa z makrofágu odstránia exocytózou a na bunkový povrch sa dostávajú imunogénne peptidy v komplexe s HLA II, aby aktivovali pomocné T bunky, t.j. udržiavanie imunitnej odpovede.

Makrofágy a zápaly

Dôležitá úloha makrofágov pri aseptickom zápale, ktorý sa vyvíja v ložiskách neinfekčnej nekrózy (najmä ischemickej), je dobre známa. Vďaka expresii receptorov pre „odpad“ (scavenger receptor) tieto bunky účinne fagocytujú a neutralizujú prvky tkanivového detritu.

Sú to tiež makrofágy, ktoré zachytávajú a spracovávajú cudzie častice (napríklad prach, kovové častice), ktoré vstupujú do tela z rôznych dôvodov. Obtiažnosť fagocytózy takýchto objektov spočíva v tom, že sú absolútne bez molekulárnych templátov a nefixujú opsoníny. Aby sa makrofág dostal z tejto zložitej situácie, začne syntetizovať zložky medzibunkovej matrice (fibronektín, proteoglykány atď.), ktoré obalia časticu, t.j. umelo vytvára také povrchové štruktúry, ktoré sú ľahko rozpoznateľné. Materiál zo stránky http://wiki-med.com

Zistilo sa, že v dôsledku aktivity makrofágov dochádza počas zápalu k reštrukturalizácii metabolizmu. TNF-α teda aktivuje lipoproteínovú lipázu, ktorá mobilizuje lipidy z depa, čo pri dlhotrvajúcom zápale vedie k strate hmotnosti. Vďaka syntéze preimunitných cytokínov sú makrofágy schopné inhibovať syntézu mnohých produktov v pečeni (napríklad TNF-α inhibuje syntézu albumínu hepatocytmi) a zvýšiť tvorbu proteínov akútnej fázy ( primárne kvôli IL-6), súvisiaci hlavne s globulínovou frakciou. Takáto zmena účelu hepatocytov spolu so zvýšením syntézy protilátok (imunoglobulínov) vedie k zníženiu pomeru albumín-globulín, ktorý sa používa ako laboratórny marker zápalového procesu.

Okrem klasicky aktivovaných makrofágov diskutovaných vyššie existuje subpopulácia alternatívne aktivovaných makrofágov, ktoré poskytujú proces hojenia rán a reparáciu po zápalovej reakcii. Tieto bunky produkujú veľké množstvo rastových faktorov – krvné doštičky, inzulín, rastové faktory, transformujúci rastový faktor β a vaskulárny endotelový rastový faktor. Alternatívne sa aktivované makrofágy tvoria pod vplyvom cytokínov IL-13 a IL-4, t.j. v podmienkach implementácie prevažne humorálnej imunitnej odpovede.

čo sú makrofágy?
antibakteriálna imunita je
Hlavné funkcie makrofágov:
povrchové makrofágové receptory
čo sú mikrofágy v pľúcach

Hlavné články: Nešpecifické bunkovej imunity Cytotoxicita závislá od protilátky

Funkcie makrofágov

Makrofágy vykonávajú tieto funkcie:

Vykonajte fagocytózu.
Spracujú antigén a potom odporučia (prezentujú) jeho peptidy pomocným T bunkám, čím podporujú imunitnú odpoveď (obr.
Vykonávajú sekrečnú funkciu spočívajúcu v syntéze a uvoľňovaní enzýmov (kyslé hydrolázy a neutrálne proteinázy), zložiek komplementu, inhibítorov enzýmov, zložiek medzibunkovej hmoty, biologicky aktívnych lipidov (prostaglandíny a leukotriény), endogénnych pyrogénov, cytokínov (IL-1β, IL-6, TNF-a, atď.).
Majú cytotoxický účinok na cieľové bunky za predpokladu, že je na ne fixovaná antitéza a vhodná stimulácia z T-lymfocytov (tzv. protilátkovo-dependentné bunkami sprostredkované cytotoxické reakcie).
Mení metabolizmus počas zápalu.
Podieľajú sa na aseptickom zápale a deštrukcii cudzích častíc.
Poskytuje proces hojenia rán.

Fagocytóza

Hlavnou vlastnosťou makrofágov (obr. 4) je schopnosť fagocytózy - selektívnej endocytózy a ďalšej deštrukcie objektov obsahujúcich molekulárne templáty spojené s patogénom alebo pripojené opsoníny (obr.

Makrofágové receptory

pozri Receptory vrodenej imunity#Receptory fagocytov

Na detekciu takýchto objektov makrofágy obsahujú na svojom povrchu rozpoznávacie receptory templátu (najmä receptor viažuci manózu a receptor pre bakteriálne lipopolysacharidy), ako aj receptory pre opsoníny (napríklad pre C3b a Fc fragmenty protilátok).

Makrofágy na svojom povrchu exprimujú receptory, ktoré zabezpečujú procesy adhézie (napríklad CDIIc a CDIIb), vnímanie regulačných vplyvov a účasť na medzibunkovej interakcii.

Existujú teda receptory pre rôzne cytokíny, hormóny a biologicky aktívne látky.

Bakteriolýza

pozri Bakteriolýza

Prezentácia antigénu

pozri Prezentácia antigénu

Paralelne makrofág syntetizuje preimunitné cytokíny (predovšetkým IL-1β, IL-6 a tumor nekrotizujúci faktor α), ktoré priťahujú ďalšie fagocyty k práci a aktivujú imunokompetentné bunky, čím ich pripravujú na nadchádzajúce rozpoznanie antigénu. Zvyšky patogénu sa z makrofágu odstránia exocytózou a na bunkový povrch sa dostávajú imunogénne peptidy v komplexe s HLA II, aby aktivovali pomocné T bunky, t.j.

udržiavanie imunitnej odpovede.

Makrofágy a zápaly

Dôležitá úloha makrofágov pri aseptickom zápale, ktorý sa vyvíja v ložiskách neinfekčnej nekrózy (najmä ischemickej), je dobre známa.

Makrofágy v krvi

Vďaka expresii receptorov pre „odpad“ (scavenger receptor) tieto bunky účinne fagocytujú a neutralizujú prvky tkanivového detritu.

Sú to tiež makrofágy, ktoré zachytávajú a spracovávajú cudzie častice (napríklad prach, kovové častice), ktoré vstupujú do tela z rôznych dôvodov.

Obtiažnosť fagocytózy takýchto objektov spočíva v tom, že sú absolútne bez molekulárnych templátov a nefixujú opsoníny. Aby sa makrofág dostal z tejto zložitej situácie, začne syntetizovať zložky medzibunkovej matrice (fibronektín, proteoglykány atď.), ktoré obalia časticu, t.j. umelo vytvára také povrchové štruktúry, ktoré sú ľahko rozpoznateľné. Materiál zo stránky http://wiki-med.com

Zistilo sa, že v dôsledku aktivity makrofágov dochádza počas zápalu k reštrukturalizácii metabolizmu.

TNF-α teda aktivuje lipoproteínovú lipázu, ktorá mobilizuje lipidy z depa, čo pri dlhotrvajúcom zápale vedie k strate hmotnosti. Vďaka syntéze preimunitných cytokínov sú makrofágy schopné inhibovať syntézu mnohých produktov v pečeni (napríklad TNF-α inhibuje syntézu albumínu hepatocytmi) a zvýšiť tvorbu proteínov akútnej fázy ( primárne kvôli IL-6), súvisiaci hlavne s globulínovou frakciou.

Takáto zmena účelu hepatocytov spolu so zvýšením syntézy protilátok (imunoglobulínov) vedie k zníženiu pomeru albumín-globulín, ktorý sa používa ako laboratórny marker zápalového procesu.

Tieto bunky produkujú veľké množstvo rastových faktorov – krvné doštičky, inzulín, rastové faktory, transformujúci rastový faktor β a vaskulárny endotelový rastový faktor. Alternatívne sa aktivované makrofágy tvoria pod vplyvom cytokínov IL-13 a IL-4, t.j. v podmienkach implementácie prevažne humorálnej imunitnej odpovede.

Materiál zo stránky http://Wiki-Med.com

Na tejto stránke sú materiály k nasledujúcim témam:

ako môže makrofág potlačiť antigén?
analýza makrofágov
plní funkciu makrofágov
za čo sú zodpovedné mikrofágy v krvi?
makrofágy zvýšená príčina

Makrofágové receptory

Povrch makrofágov obsahuje veľký súbor receptorov, ktoré zabezpečujú účasť buniek na širokom spektre fyziologických reakcií, vrátane vrodenej a adaptívnej imunitnej odpovede.

Po prvé, MF sú exprimované na membráne receptory rozpoznávania vzorov vrodenej imunity, zabezpečenie rozpoznávania PAMS väčšiny patogénov a OAMS - molekulárnych štruktúr spojených so život ohrozujúcimi vplyvmi a situáciami, predovšetkým stresových proteínov.

Vedenie PRR MN/MF sú Toll-like a NOD receptory.

Povrch týchto buniek obsahuje všetky známe TLR exprimované na plazmatických membránach buniek: TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 a TLR10. Cytoplazma obsahuje intracelulárne TLR3, TLR7, TLR8, TLR9, ako aj NOD1 a NOD2 receptory.

Väzba bakteriálneho LPS pomocou TLR4 MF receptorov je sprostredkovaná membránovým proteínom CD14, ktorý je markerom MF.

CD14 interaguje s bakteriálnym proteínovým komplexom viažucim LPS-LPS, čo uľahčuje interakciu LPS s TLR4.

Povrch monocytov obsahuje aminopeptidázu N (CD13), ktorá tiež patrí do PRR monocytov, ale v MF chýba. Molekula CD13 má schopnosť viazať obalové proteíny niektorých vírusov.

Veľké množstvo je vyjadrené na MN/MF fagocytárne receptory.

Toto lektínové receptory (Po prvé manózový receptor , Dectin-1 a DC-SIGN), ako aj scavenger receptory , pomocou ktorej sa uskutočňuje priame uznanie patogény a iné objekty fagocytózy.

(Pozri časť II, kapitola 2 „Receptory vrodenej imunity a nimi rozpoznané molekulárne štruktúry“). Ligandy pre vychytávacie receptory sú zložkami mnohých baktérií, vrátane stafylokokov, neisserií, listérií, ako aj modifikovaných štruktúr vlastných buniek, modifikovaných lipoproteínov s nízkou hustotou a fragmentov apoptotických buniek.

Manózový receptor sprostredkuje príjem MN/MF v mnohých bakteriálnych druhoch, vrátane Mycobacteria, Leismania, Legionella, Pseudomonas aeruginosa a ďalších.

Štruktúra tohto receptora určuje jeho schopnosť viazať peptidoglykán bakteriálnej bunkovej steny s vysokou afinitou. Je zaujímavé, že cytokíny, ktoré aktivujú MF (IFN-γ, TNF-α), spôsobujú inhibíciu syntézy tohto receptora a zníženie jeho expresie. Naproti tomu protizápalové kortikosteroidy zvyšujú syntézu manózového receptora a jeho expresiu na MF.

Vitamín D stimuluje expresiu tohto receptora.

Špeciálne receptory pre väzbu konečné produkty glykozylácie (AGE), ktoré sa progresívne akumulujú v tkanivách ako telo starne a rýchlo sa hromadia pri cukrovke. Tieto produkty glykozylácie spôsobujú poškodenie tkaniva zosieťovaním proteínov.

Makrofágy, ktoré majú špeciálne receptory pre AGE, zachytávajú a degradujú proteíny modifikované týmito produktmi, čím bránia rozvoju deštrukcie tkaniva.

Takmer všetky fagocytárne receptory sú exprimované aj na MN/MF, pomocou ktorých sprostredkované rozpoznávanie patogénov opsonizovaných protilátkami a komplementom a ďalšie cudzie častice a bunky.

Medzi ne patrí predovšetkým Fc receptory A receptory pre aktivované fragmenty komplementu (CR1, CR3 A CR4 , a receptory pre fragment C1q a anafylatoxíny C3a a C5a) .

Hc receptory poskytujú rozpoznávanie a stimulujú fagocytózu objektov opsonizovaných protilátkami.

Existujú tri rôzne receptory na väzbu IgG: FcyRI, FcyRII a FcyRIII (CD64, CD32 a CD16, v tomto poradí).

FcyRI je jediný z týchto receptorov, ktorý má vysokú afinitu k monomérnemu IgG a je exprimovaný takmer výlučne na makrofágoch.

Naopak, nízkoafinitný FcyRII receptor je exprimovaný na monocytoch a makrofágoch. FcyRIII je tiež exprimovaný na monocytoch a makrofágoch, má nízku afinitu k IgG a viaže primárne imunitné komplexy alebo agregovaný IgG. Všetky tri typy receptorov sprostredkovávajú fagocytózu baktérií a iných buniek opsonizovaných IgG a podieľajú sa na protilátkovo závislej bunkovej cytotoxicite prirodzených zabíjačských buniek (ADCCT) a fagocytov voči cieľovým bunkám nesúcim komplexy antigén-protilátka na membráne.

Aktivácia makrofágov prostredníctvom Fc receptorov vedie k lýze cieľových buniek v dôsledku uvoľnenia množstva mediátorov (predovšetkým TNF-α), ktoré spôsobujú smrť týchto buniek. Niektoré cytokíny (IFN-γ a GM-CSF) môžu zvýšiť účinnosť ADCT za účasti monocytov a makrofágov.

Dôležitou skupinou sú receptory receptory pre chemokíny a iné chemoatraktanty.

Okrem receptorov pre C3a, C5a, C5b67, ktoré spôsobujú chemotaxiu MN/MF na miesto zápalu alebo infekcie, povrch týchto buniek obsahuje receptory pre zápalové chemokíny (CXCR1, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR8 atď.).

Zápalové chemokíny produkované epitelovými bunkami a vaskulárnymi endotelovými bunkami, ako aj rezidentné MF lokalizované v mieste reakcie, ktoré boli aktivované kontaktom s patogénmi alebo poškodením tkaniva, stimulujú chemotaxiu nových buniek zapojených do obrany.

Neutrofily ako prvé vstupujú do miesta zápalu neskôr, začína sa infiltrácia monocytov-makrofágov, spôsobená kontaktom chemokínových receptorov týchto buniek s príslušnými ligandami.

Veľké množstvo je exprimované na MN/MF membránach glykoproteínové receptory pre cytokíny.

Väzba cytokínov na zodpovedajúce receptory slúži ako prvý článok v reťazci prenosu aktivačného signálu do bunkového jadra. Najšpecifickejšie pre MN/MF receptor pre GM-CSF (CD115) . Prítomnosť tohto receptora umožňuje odlíšiť MN a ich prekurzory od buniek granulocytov, ktorým tento receptor chýba.

Dôležité sú najmä pre MN/MF receptory pre IFN-γ (IFNγRI a IFNγRII) , pretože prostredníctvom nich sa aktivujú mnohé funkcie týchto buniek .

Existujú tiež receptory pre prozápalové cytokíny (IL-1, IL-6, TNF-a, IL-12, IL-18, GM-CSF), aktivujúce, vrátane autokrinného, MN/MF zapojené do zápalovej odpovede.

Dátum pridania: 2015-05-19 | Zobrazenia: 1537 | porušenie autorských práv

1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 | 25 | 26 | 27 | 28 | 29 | 30 | 31 | 32 | 33 | 34 | 35 | 36 | 37 | 38 | 39 | 40 | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 | 46 |

Tkanivové makrofágy

Niekoľko populácií tkanivových makrofágov, potomkov mononukleárnych fagocytov, bolo tiež charakterizovaných povrchovými markermi a biologické funkcie. Granulómy zvyčajne obsahujú epiteloidné bunky, ktoré sa zdajú byť tvorené z krvných monocytov aktivovaných počas imunitnej odpovede na cudzí antigén, ako napríklad pri oneskorenej kožnej hypersenzitívnej reakcii.

Epiteloidné bunky majú mnoho morfologických znakov makrofágov a nesú Fc a S3 receptory. Vo všeobecnosti majú menšiu fagocytárnu aktivitu ako makrofágy. Zdá sa, že ďalší bunkový typ, mnohojadrové obrovské bunky, vzniká skôr fúziou makrofágov než delením jadra v neprítomnosti cytoplazmatického delenia.

Boli identifikované dva typy takýchto buniek: Langhansove bunky s relatívne malým počtom jadier na periférii cytoplazmy a bunky typu cudzie telo, v ktorej sú mnohé jadrá rozmiestnené po celej cytoplazme.

Osud monocytov prenikajúcich do oblastí zápalu môže byť rôzny: môžu sa zmeniť na sedavé makrofágy, transformovať sa na epiteloidné bunky alebo sa zlúčiť s inými makrofágmi a stať sa z nich obrovské mnohojadrové bunky.

Keď zápal ustúpi, makrofágy zmiznú – ako je zatiaľ nejasné. Ich počet sa môže znížiť buď v dôsledku smrti alebo migrácie z miesta zápalu.

Kupfferove bunky sú rezidentné makrofágy pečene. Ohraničujú krvný obeh, čo im umožňuje neustále prichádzať do kontaktu s cudzími antigénmi a inými imunostimulačnými látkami. Anatomické umiestnenie medzi žilami, z ktorých prúdi krv gastrointestinálny trakt a vlastný krvný obeh pečene vedie k tomu, že Kupfferove bunky sú jednými z prvých zo série mononukleárnych fagocytov, ktoré interagujú s imunogénmi absorbovanými z čreva.

Makrofágy v krvi

Rovnako ako iné tkanivové makrofágy, Kupfferove bunky sú potomkami monocytov s dlhou životnosťou, ktoré sa usídľujú v pečeni a diferencujú sa na makrofágy.

V pečeni žijú v priemere asi 21 dní. Najdôležitejšou funkciou Kupfferových buniek je absorbovať a degradovať rozpustené a nerozpustné materiály v portálnej krvi.

Kupfferove bunky hrajú rozhodujúcu úlohu pri čistení krvného obehu od rôznych potenciálne škodlivých biologických materiálov, vrátane bakteriálnych endotoxínov, mikroorganizmov, aktivovaných faktorov zrážanlivosti a rozpustných imunitných komplexov. V súlade so svojou funkciou Kupfferove bunky obsahujú neobvykle veľké množstvo lyzozómov obsahujúcich kyslé hydrolázy a schopných aktívneho intracelulárneho trávenia.

Predtým sa verilo, že schopnosť Kupfferových buniek vykonávať akékoľvek iné funkcie ako fagocytárne je relatívne nízka.

Preto by sa dalo uvažovať, že absorbovaním a trávením veľkých, potenciálne imunogénnych zlúčenín, čo umožňuje, aby v krvnom obehu zostali len malé, ťažko absorbovateľné fragmenty, sa Kupfferove bunky podieľajú na vytváraní stavu tolerancie. Nedávne in vitro štúdie vysoko purifikovaných Kupfferových buniek však ukázali, že sú schopné fungovať ako bunky prezentujúce antigén v mnohých známych testoch aktivácie T buniek. Zdá sa, že anatomické a fyziologické vlastnosti Normálne pečeňové mikroprostredie obmedzuje aktivitu Kupfferových buniek a bráni im podieľať sa na indukcii imunitnej odpovede in vivo.

Alveolárne makrofágy vystielajú alveoly a sú prvými imunologicky kompetentnými bunkami, ktoré pohltia inhalované patogény. Preto bolo dôležité zistiť, či makrofágy z orgánu, akým sú pľúca, ktoré majú rozsiahly epiteliálny povrch, ktorý je neustále v kontakte s vonkajšími antigénmi, sú schopné fungovať ako pomocné bunky. Makrofágy umiestnené na povrchu alveol sú ideálne umiestnené tak, aby interagovali s antigénom a potom ho prezentovali T lymfocytom.

Ukázalo sa, že alveolárne makrofágy morčiat sú vysoko aktívne podporné bunky v testoch proliferácie T-buniek indukovaných antigénom aj mitogénom.

Potom sa ukázalo, že antigén injikovaný do priedušnice zvieraťa môže vyvolať primárnu imunitnú odpoveď a selektívne obohatiť antigén-špecifické T bunky v pľúcach.

Makrofágy sa objavia v mieste poranenia do 24 hodín od začiatku zápalovej reakcie. Aktivované makrofágy transkribujú antigény (baktérie, endotoxíny atď.). Prostredníctvom tohto mechanizmu prezentujú antigény lymfocytom a podporujú ich aktiváciu a proliferáciu. Aktivované T-lymfocyty získavajú výrazne väčšie cytotoxické a cytolytické vlastnosti a prudko zvyšujú produkciu cytokínov. B lymfocyty začnú produkovať špecifické protilátky. V dôsledku aktivácie lymfocytov sa produkcia cytokínov a iných zápalových mediátorov prudko zvyšuje a dochádza k hypercytokinémii. Zapojenie aktivovaných makrofágov do rozvoja zápalu je hranicou medzi lokálnymi a systémovými odpoveďami na zápal.

Interakcia makrofágov s T-lymfocytmi a prirodzenými zabíjačskými bunkami prostredníctvom cytokínov poskytuje nevyhnutné podmienky na deštrukciu baktérií a neutralizáciu endotoxínov, lokalizáciu zápalu a prevenciu generalizácie infekcie. Prirodzené zabíjačské bunky (NK bunky) zohrávajú dôležitú úlohu pri ochrane tela pred infekciou. Pochádzajú z kostnej drene a predstavujú subpopuláciu veľkých granulárnych lymfocytov, ktoré sú na rozdiel od T-killer buniek schopné lyzovať baktérie a cieľové bunky bez toho, aby ich najprv senzibilizovali. Tieto bunky, podobne ako makrofágy, odstraňujú telu cudzie častice a mikroorganizmy z krvi, zabezpečujú primeranú produkciu zápalových mediátorov a lokálna ochrana pred infekciou, udržiavať rovnováhu medzi prozápalovými a protizápalovými mediátormi zápalu. Zabraňujú tak narušeniu mikrocirkulácie a poškodeniu parenchýmových orgánov nadmerným množstvom produkovaných cytokínov, lokalizujú zápal, zabraňujú rozvoju závažnej celkovej (systémovej) reakcie životne dôležitých orgánov v reakcii na zápal a zabraňujú rozvoju dysfunkcie parenchýmových orgánov. .

Veľká hodnota pre reguláciu akútny zápal prostredníctvom tumor nekrotizujúceho faktora majú proteínové molekuly známe ako nukleárny faktor kappa B, ktoré hrajú dôležitú úlohu vo vývoji systémovej odpovede na zápalový syndróm a syndróm dysfunkcie viacerých orgánov. Na terapeutické účely môže byť aktivácia obmedzená tento faktor, čo povedie k zníženiu produkcie zápalových mediátorov a môže mať priaznivý účinok znížením poškodenia tkaniva zápalovými mediátormi a znížením rizika vzniku dysfunkcie orgánov.

Úloha endotelových buniek pri rozvoji zápalu. Endotelové bunky sú spojnicou medzi bunkami parenchýmových orgánov a krvnými doštičkami, makrofágmi, neutrofilmi, cytokínmi a ich rozpustnými receptormi cirkulujúcimi v krvnom riečisku, preto endotel mikrovaskulatúry jemne reaguje tak na zmeny koncentrácie mediátorov zápalu v krvi, ako aj na ich obsah mimo cievneho riečiska.

V reakcii na poranenie endotelové bunky produkujú oxid dusnatý (NO), endotel, faktor aktivujúci krvné doštičky, cytokíny a iné mediátory. Endotelové bunky sú v centre všetkých reakcií, ktoré sa vyvíjajú počas zápalu. Práve tieto bunky po stimulácii cytokínmi získavajú schopnosť „nasmerovať“ leukocyty na miesto poškodenia.

Aktivované leukocyty nachádzajúce sa v cievne lôžko, vykonávať rotačné pohyby pozdĺž povrchu endotelu mikrovaskulatúry; dochádza k marginálnemu postaveniu leukocytov. Adhézne molekuly sa tvoria na povrchu leukocytov, krvných doštičiek a endotelových buniek. Krvné bunky začnú priľnúť k stenám venúl, ich pohyb sa zastaví. V kapilárach sa tvoria mikrotromby, pozostávajúce z krvných doštičiek, neutrofilov a fibrínu. V dôsledku toho sa najskôr v oblasti zápalu naruší krvný obeh v mikrovaskulatúre, prudko sa zvýši kapilárna permeabilita, objaví sa opuch, uľahčí sa migrácia leukocytov mimo kapilár a objavia sa typické príznaky lokálneho zápalu.

Pri silnej agresii dochádza k hyperaktivácii buniek, ktoré produkujú cytokíny a iné zápalové mediátory. Množstvo cytokínov a oxidu dusnatého sa zvyšuje nielen v mieste zápalu, ale aj mimo neho v cirkulujúcej krvi. V dôsledku prebytku cytokínov a iných mediátorov v krvi je do určitej miery poškodený mikrocirkulačný systém orgánov a tkanív vonku. primárne zameranie zápal. Funkcia životne dôležitých systémov a orgánov je narušená, syndróm sa začína rozvíjať systémová odpoveď na zápal(SIRS).

V tomto prípade na pozadí výrazných lokálnych príznakov zápalu dochádza k dysfunkcii dýchacieho a kardiovaskulárneho systému, obličiek a pečene a zápal prebieha ako závažný celkové ochorenie zahŕňa všetky funkčné systémy tela.

Cytokíny sú relatívne veľké proteínové molekuly s molekulovou hmotnosťou od 10 000 do 45 000 daltonov. Chemickou štruktúrou sú si navzájom blízke, ale majú odlišné funkčné vlastnosti. Poskytujú interakciu medzi bunkami, ktoré sa aktívne podieľajú na rozvoji lokálnych a systémových reakcií na zápal tým, že zvyšujú alebo inhibujú schopnosť buniek produkovať cytokíny a iné zápalové mediátory.

Cytokíny môžu ovplyvňovať cieľové bunky – endokrinné, parakrinné, autokrinné a interkrinné účinky. Endokrinný faktor je vylučovaný bunkou a ovplyvňuje cieľovú bunku nachádzajúcu sa v značnej vzdialenosti od nej. Do cieľovej bunky sa dodáva prietokom krvi. Parakrinný faktor je vylučovaný bunkou a ovplyvňuje iba blízke bunky. Autokrinný faktor je uvoľňovaný bunkou a ovplyvňuje tú istú bunku. Interkrinný faktor pôsobí vo vnútri bunky bez toho, aby opustil jej hranice. Mnohí autori vnímajú tento vzťah ako „mikroendokrinný systém“.

Cytokíny sú produkované neutrofilmi, lymfocytmi, endotelovými bunkami, fibroblastmi a inými bunkami.

Cytokínový systém zahŕňa 5 širokých tried zlúčenín, zoskupených podľa ich dominantného účinku na iné bunky.

1. Cytokíny produkované leukocytmi a lymfocytmi sa nazývajú
interleukíny (IL, IL), pretože na jednej strane produkujú
na druhej strane sú leukocyty cieľovými bunkami pre
IL a iné cytokíny.

Interleukíny sa delia na p Rozápalové(IL-1,6,8,12); protizápalové (IL-4, 10, 11, 13 atď.).

2. Faktor nekrózy nádorov [TNF].

3. Rastové a diferenciačné faktory lymfocytov.

4. Faktory, ktoré stimulujú rast populácií makrofágov a granulocytov.

5. Faktory spôsobujúce rast mezenchymálnych buniek.
Väčšina cytokínov patrí do IL (pozri tabuľku).

Tabuľka

Peptidy	Miesto syntézy	Cieľové bunky	Funkcia
G-CSF GM-CSF (účinok identický s IL-3) Interferóny-alfa, beta, gama IL-1	Fibroblasty, monocyty Endotel, fibroblasty, kostná dreň, T-lymfocyty Epitelové bunky, fibroblasty, lymfocyty, makrofágy, neutrofily Endotelové bunky, keratínové oocyty, lymfocyty, makrofágy	Prekurzorové CFU-G Prekurzorové bunky granulocytov, erytrocytov, monocytov CFU-GEMM, MEG, GM lymfocyty, makrofágy, infikované a rakovinové bunky Monocyty, makrofágy, T a B bunky	Podporuje tvorbu neutrofilov Podporuje množenie makrofágov, neutrofilov, eozinofilov a kolónií obsahujúcich monocyty, podporuje dlhodobú stimuláciu kostnej drene Inhibuje množenie vírusov. Aktivuje defektné fagocyty, inhibuje proliferáciu rakovinových buniek, aktivuje T-killery, inhibuje syntézu kolagenázy. Stimuluje aktivitu a produkciu cytokínov, ktoré dokážu zničiť nádor, stimuluje produkciu endogénneho pyrogénu (prostredníctvom uvoľňovania prostaglandínu PGE 2). Indukuje uvoľňovanie steroidov, proteínov včasnej fázy zápalu, hypotenzie a chemotaxie neutrofilov. Stimuluje respiračné vzplanutie
IL-1ga	Monocyty	Blokuje IL-1 receptory na T bunkách, fibroblastoch, chondrocytoch, endotelových bunkách	Blokuje receptory typu IL-1 na T bunkách, fibroblastoch, chondrocytoch, endotelových bunkách. Zlepšuje experimentálny model septického šoku, artritídy a črevného zápalu
IL-2	Lymfocyty	T, NK, B-aktivované monocyty	Stimuluje rast T, B a NK buniek
IL-4	T, NK bunky	Všetky hematopoetické bunky a mnohé ďalšie exprimujú receptory	Stimuluje rast T a B buniek, produkciu molekúl HLA triedy 11
IL-6	Endotelové bunky, fibroblasty, lymfocyty, niektoré nádory	T-, B- a plazmatické bunky, keratinocyty, hepatocyty, kmeňové bunky	Diferenciácia B buniek, stimulácia rastu T buniek a hematopoetických kmeňových buniek. Stimuluje tvorbu proteínov v ranej fáze zápalu, rast keratinocytov
IL-8	Endotelové bunky, fibroblasty, lymfocyty, monocyty	Bazofily, neutrofily, T bunky	Indukuje expresiu LECAM-1 receptorov endotelovými bunkami, beta-2 integrínmi a transmigráciu neutrofilov. Stimuluje respiračné vzplanutie
M-CSF	Endotelové bunky, fibroblasty, monocyty	Monocytový prekurzor CFU-M Monocyty	Podporuje množenie kolónií tvoriacich monocyty. Aktivuje makrofágy
MSR-1, MCAF	Monocyty. Niektoré nádory vylučujú podobné peptidy Makrofágy	Neaktivované monocyty	Známe sú len špecifické monocytové chemoatraktanty
TNF-alfa (LT má rovnaký účinok)	NK bunky, T bunky, B bunky (LT)	Endotelové bunky, monocyty, neutrofily	Stimuluje rast T-lymfocytov. Smeruje cytokín na určité nádorové bunky. Výrazný prozápalový účinok stimuláciou IL-1 a prostaglandínu E-2. Pri pokusnom podaní zvieratám spôsobuje početné symptómy sepsy. Stimuluje respiračné vzplanutie a fagocytózu

Zoznam skratiek pojmov v tabuľke

Angličtina		Rusi	Angličtina		Rusi
CFE	Jednotka tvoriaca kolónie	KFE	MCAF	Monocytová chemotaxia a aktivačný faktor	MHAF
G-CSF	Faktor stimulujúci kolónie granulocytov	G-CSF	M-CSF	Faktor stimulujúci kolónie makrofágov	M-CSF
GM-CSF	Faktor stimulujúci kolónie granulocytov a makrofágov	FM-KSF	MSR-1	Peptid chemotaxie monocytov-1	MHP-1
IFN	Interferon	INF	N.K.	Prirodzený zabijak	NK
IL	interleukín	IL
IL 1 ha	Antagonista IL-1 receptora	AR IL-1	TGF-beta	Transformujúci rastový faktor beta	TFR-beta
LPS	Lipopolysacharidy	lps	TNF-alfa	Transformujúci rastový faktor alfa	TGF-alfa
LT	Lymfotoxín	lt

Normálne je produkcia cytokínov nevýznamná a je určená na udržanie interakcie medzi bunkami, ktoré produkujú cytokíny, a bunkami, ktoré vylučujú iné zápalové mediátory. Ale počas zápalu sa prudko zvyšuje v dôsledku aktivácie buniek, ktoré ich produkujú.

IN počiatočná fáza Pri rozvoji zápalu sa súčasne uvoľňujú prozápalové a protizápalové interleukíny. Škodlivý účinok prozápalových interleukínov je do značnej miery neutralizovaný protizápalovými a pri ich tvorbe je udržiavaná rovnováha. Priaznivo pôsobia protizápalové cytokíny, ktoré pomáhajú obmedzovať zápal, znižujú celkovú reakciu na zápal a hojenie rán.

Väčšina reakcií počas vývoja zápalu sa uskutočňuje prostredníctvom cytokínov. Napríklad IL-1 aktivuje T- a B-lymfocyty, stimuluje tvorbu C-reaktívnych proteínov v ranej fáze zápalu, produkciu prozápalových mediátorov (IL-6, IL-8, TNF) a faktora aktivujúceho krvné doštičky. Zvyšuje prokoagulačnú aktivitu endotelu a aktivitu adhezívnych molekúl na povrchu endotelových buniek, leukocytov a krvných doštičiek, spôsobuje tvorbu mikrotrombov v mikrovaskulatúre a spôsobuje zvýšenie telesnej teploty.

IL-2 stimuluje T- a B-lymfocyty, rast NK buniek, produkciu TNF a interferónu a zvyšuje proliferáciu a cytotoxické vlastnosti T-lymfocytov.

TNF má najsilnejší prozápalový účinok: stimuluje sekréciu prozápalových interleukínov (IL-1, IL-6), uvoľňovanie prostaglandínov, zvyšuje aktiváciu neutrofilov, eozinofilov a monocytov; aktivuje komplement a koaguláciu, zvyšuje molekulárnu adhéziu endotelu leukocytov a krvných doštičiek, čo vedie k tvorbe mikrotrombov v cievach mikrovaskulatúry. Zároveň sa zvyšuje priepustnosť cievnej steny, je narušené prekrvenie životne dôležitých orgánov, v ktorých vznikajú ložiská ischémie, čo sa prejavuje rôznymi znakmi dysfunkcie vnútorných orgánov.

Nadmerná produkcia cytokínov a iných zápalových mediátorov spôsobuje narušenie regulačnej funkcie imunitný systém, vedie k ich nekontrolovanému uvoľňovaniu, nerovnováhe medzi prozápalovými a protizápalovými cytokínmi v prospech prozápalových. V tomto ohľade sa poškodzujú zápalové mediátory z faktorov, ktoré chránia telo.

Oxid dusnatý (N0) je potenciálne toxický plyn.

Je syntetizovaný z α-arginínu a primárne pôsobí ako inhibičný neurotransmiter. Oxid dusnatý je syntetizovaný nielen leukocytmi, ale aj vaskulárnym endotelom.

Malá veľkosť tejto častice, absencia elektrického náboja a jej lipofilita jej umožňujú ľahko prenikať cez bunkové membrány, zúčastňovať sa mnohých reakcií a meniť vlastnosti niektorých molekúl proteínov. NO je najaktívnejší zo zápalových mediátorov.

Optimálna hladina NO v krvi je nevyhnutná na udržanie normálneho žilového tonusu a priepustnosti cievnej steny. V mikrocirkulačnom lôžku. NO chráni vaskulárny endotel (vrátane pečene) pred škodlivými účinkami endotoxínov a faktora nekrózy nádorov.

Oxid dusnatý inhibuje nadmernú aktiváciu makrofágov, čím pomáha obmedziť syntézu prebytočných cytokínov. Tým sa oslabuje miera narušenia regulačnej úlohy imunitného systému pri tvorbe cytokínov, pomáha udržiavať rovnováhu medzi prozápalovými a protizápalovými cytokínmi, obmedzuje sa schopnosť zápalových mediátorov spôsobovať dysfunkciu parenchýmových orgánov a rozvoj syndróm systémovej odpovede na zápal.

Oxid dusnatý uvoľňuje svalové bunky v stenách ciev, podieľa sa na regulácii cievneho tonusu, relaxácii zvieračov a priepustnosti cievnej steny.

Nadmerná tvorba NO pod vplyvom cytokínov prispieva k zníženiu venózneho tonusu, poruche perfúzie tkaniva a vzniku ložísk ischémie v r. rôzne orgány, ktorý podporuje ďalšiu aktiváciu buniek produkujúcich cytokíny a iné zápalové mediátory. To zvyšuje závažnosť dysfunkcie imunitného systému, narúša jeho schopnosť regulovať produkciu zápalových mediátorov, vedie k zvýšeniu ich obsahu v krvi, progresii systémovej odpovede na zápalový syndróm, zníženiu žilového tonusu, zníženiu pri periférnej vaskulárnej rezistencii, rozvoj hypotenzie, ukladanie krvi a rozvoj edému, výskyt dysfunkcie viacerých orgánov, často končiacich nezvratným zlyhaním viacerých orgánov.

Účinok NO môže byť tak škodlivý, ako aj ochranný vo vzťahu k tkanivám a orgánom.

Klinické prejavy syndróm systémovej reakcie zápal zahŕňa svoje charakteristické znaky: 1) zvýšenie telesnej teploty nad 38 °C alebo zníženie pod 36 °C s anergiou; 2) tachykardia - zvýšenie počtu úderov srdca nad 90 za minútu; 3) tachypnoe - zvýšenie frekvencie dýchania nad 20 za 1 minútu alebo zníženie PaCO2 menej ako 32 mm Hg; 4) leukocytóza nad 12 10 3 na 1 mm 3 alebo pokles počtu leukocytov pod 4 10 3 na 1 mm 3 alebo posun pásu o viac ako 10 %

Závažnosť syndrómu je určená počtom existujúcich príznakov dysfunkcie orgánov u daného pacienta. Ak sú prítomné dva zo štyroch vyššie opísaných príznakov, syndróm sa hodnotí ako stredná (mierna) závažnosť s tromi príznakmi - ako stredný stupeň gravitácia, na štyri - ako ťažké. Keď sa zistia tri a štyri príznaky systémovej odpovede na syndróm zápalu, prudko sa zvyšuje riziko progresie ochorenia a rozvoja zlyhania viacerých orgánov, ktoré si vyžadujú špeciálne opatrenia na nápravu.

Mikroorganizmy, endotoxíny a lokálne mediátory aseptického zápalu zvyčajne pochádzajú z primárneho miesta infekcie alebo ložísk aseptického zápalu.

Pri absencii primárneho ohniska infekcie sa mikroorganizmy a endotoxíny môžu dostať do krvného obehu z čreva v dôsledku translokácie cez črevnú stenu do krvi alebo z primárnych sterilných ložísk nekrózy počas akútna pankreatitída. Toto sa zvyčajne pozoruje pri silnej dynamickej alebo mechanickej črevná obštrukcia spôsobené akútnymi zápalovými ochoreniami brušných orgánov.

Mierny syndróm systémová odpoveď na zápal je primárne signálom nadmernej produkcie cytokínov nadmerne aktivovanými makrofágmi a inými bunkami produkujúcimi cytokíny

Ak sa včas neprijmú opatrenia na prevenciu a liečbu základného ochorenia, systémová odpoveď na zápalový syndróm bude neustále progredovať a začínajúca viacorgánová dysfunkcia sa môže rozvinúť do viacorgánového zlyhania, ktoré je spravidla prejavom generalizovaného infekcia - sepsa.

Systémová odpoveď na zápalový syndróm je teda začiatkom kontinuálne sa rozvíjajúceho patologického procesu, ktorý je odrazom nadmernej, imunitným systémom nedostatočne kontrolovanej sekrécie cytokínov a iných zápalových mediátorov, v dôsledku narušenia medzibunkových vzťahov v reakcii na závažnú antigénne podnety bakteriálnej aj nebakteriálnej povahy.

Syndróm systémovej odozvy na zápal, ktorý sa vyskytuje v dôsledku závažnej infekcie, je nerozoznateľný od reakcie, ktorá sa vyskytuje ako odpoveď na aseptický zápal počas masívnej traumy, akútnej pankreatitídy, traumatických chirurgických zákrokov, transplantácie orgánov a rozsiahlych popálenín. Je to spôsobené tým, že na vzniku tohto syndrómu sa podieľajú rovnaké patofyziologické mechanizmy a zápalové mediátory.

Diagnostika a liečba. Určenie a posúdenie závažnosti syndrómu systémovej odozvy na zápal je dostupné v akomkoľvek zdravotníckom zariadení. Tento termín je akceptovaný medzinárodnou komunitou lekárov rôzne špeciality vo väčšine krajín sveta.

Poznatky o patogenéze systémovej odpovede na zápalový syndróm nám umožňujú vyvinúť anticytokínovú terapiu, prevenciu a liečbu komplikácií. Na tieto účely sa využívajú monoklonálne protilátky proti cytokínom, protilátky proti najaktívnejším prozápalovým cytokínom (IL-1, IL-6, tumor necrosis factor). Existujú správy o dobrej účinnosti filtrácie plazmy cez špeciálne kolóny, ktoré umožňujú odstránenie nadbytočných cytokínov z krvi. Na inhibíciu funkcie tvorby cytokínov leukocytov a zníženie koncentrácie cytokínov v krvi sa používajú veľké dávky steroidných hormónov (aj keď nie vždy úspešne). Najdôležitejšia úloha v liečbe pacientov patrí včasnej a adekvátnej liečbe základného ochorenia, komplexnej prevencii a liečbe dysfunkcie životne dôležitých orgánov.

Frekvencia syndrómu systémovej odpovede na zápal u pacientov na jednotke intenzívnej starostlivosti v chirurgické ambulancie dosahuje 50 %. Zároveň u pacientov s vysoká teplota telieska (toto je jeden zo znakov syndrómu) nachádzajúcich sa na jednotke intenzívnej starostlivosti, systémová odpoveď na zápalový syndróm sa pozoruje u 95% pacientov. Kooperatívna štúdia zahŕňajúca niekoľko lekárskych centier v Spojených štátoch ukázala, že z celkového počtu pacientov so syndrómom systémovej zápalovej odpovede sa len u 26 % vyvinula sepsa a u 4 % septický šok. Úmrtnosť sa zvýšila v závislosti od závažnosti syndrómu. Pri ťažkej systémovej reakcii na zápalový syndróm to bolo 7 %, pri sepse 16 % a pri septickom šoku 46 %.

Syndróm systémovej zápalovej odpovede môže trvať len niekoľko dní, ale môže existovať aj dlhší čas, kým neklesnú hladiny cytokínov a oxidu dusnatého (NO) v krvi, kým sa nevyrovná rovnováha medzi prozápalovými a protizápalovými cytokínmi. a obnoví sa funkcia imunitného systému na kontrolu produkcie cytokínov.

S poklesom hypercytokinémie môžu príznaky v týchto prípadoch postupne ustupovať, riziko vzniku komplikácií prudko klesá a v najbližších dňoch môžete počítať s uzdravením.

Pri ťažkých formách syndrómu existuje priama korelácia medzi obsahom cytokínov v krvi a závažnosťou stavu pacienta. Prozápalové a protizápalové mediátory môžu v konečnom dôsledku vzájomne zosilňovať svoje patofyziologické účinky, čím sa zvyšuje imunologická disonancia. Práve za týchto podmienok začínajú mať zápalové mediátory škodlivý účinok na bunky a tkanivá tela.

Komplexné komplexná interakcia cytokíny a molekuly neutralizujúce cytokíny pravdepodobne určuje klinické prejavy a priebeh sepsy. Ani závažnú systémovú odpoveď na zápalový syndróm nemožno považovať za sepsu, pokiaľ pacient nemá primárny zdroj infekcie (vstupný portál), bakteriémiu, potvrdenú izoláciou baktérií z krvi prostredníctvom viacerých kultúr.

Aktivované makrofágy sa môžu nachádzať vo viacerých rôzne štáty, ktoré určujú ich výkon tej či onej funkcie. V tomto ohľade sa rozlišujú klasické a alternatívne cesty aktivácie makrofágov.

1. Klasická aktivačná cesta.

Podľa klasickej dráhy k aktivácii makrofágov dochádza pri interakcii s baktériami, nízkymi koncentráciami bakteriálnych polysacharidov, peptidoglykánov, ako aj pri interakcii cytokínov typu I: IFN-?, TNF-b, IL-1b, GM-CSF, IL-12, IL-18, IL-23. Klasickými aktivátormi tejto dráhy sú IFN-? a TNF-b. V tomto prípade je proces disketovej povahy: IFN-? primuje makrofágy, TNF-b ich aktivuje. Účinok iných cytokínov môže byť sprostredkovaný zvýšenou syntézou IFN-β.

IFN-? produkované vrodenými alebo adaptívnymi imunitnými bunkami, ako sú Th1 alebo NK. NK bunky produkujú IFN-? v reakcii na stres alebo patogény. Avšak produkcia IFN-? normálne zabíjačské bunky sú prechodné a nedokážu udržať populáciu makrofágov v aktívnom stave po dlhú dobu. Ich dlhodobá aktivácia v adaptívnej imunitnej odpovedi je zvyčajne zabezpečená neustálou produkciou IFN-? Th1 bunky.

V dôsledku prechodu makrofágu do stavu M1 sa mení expresia asi 25 % detegovaných génov. Mikrobicídny potenciál týchto buniek sa výrazne zvyšuje v dôsledku ich produkcie reaktívnych foriem kyslíka a dusíka. V makrofágu nastáva oxidačná explózia – syntetizuje sa veľké množstvo reaktívnych kyslíkových metabolitov, aktivuje sa NO syntáza.

Pri aktivácii makrofágov v klasickej dráhe sa zvyšuje produkcia prozápalových cytokínov (TNF-β, IL-1, IL-6, IL-12) a prozápalových lipidových mediátorov, ktoré sa môžu podieľať na autokrinnej regulácii. . V tomto prípade je odpoveď bunky na vplyv zosilnená, ale stáva sa menej špecifickou. Výsledkom je, že bunky reagujú na rôzne pôsobiace podnety jednosmernými zmenami funkčných ukazovateľov, čo je nevyhnutné pre tepelný patologický proces – zápal.

Fagocytóza apoptotických polymorfonukleárnych leukocytov makrofágmi počas zápalu je spojená s produkciou transformujúceho rastového faktora beta, ktorý inhibuje syntézu protizápalových cytokínov.

2. Alternatívna aktivačná dráha

Podľa alternatívnej dráhy dochádza k aktivácii makrofágov (prechod do stavu M2) pod vplyvom cytokínov typu II: IL-4, IL-13. Alternatívna aktivácia môže byť tiež indukovaná množstvom iných cytokínov: IL-5, IL-21, ktoré pôsobia na makrofágy buď nepriamo alebo priamo.

Ďalším cytokínom, ktorý hrá dôležitú úlohu pri priamej a/alebo nepriamej aktivácii pozdĺž alternatívnej dráhy, je tymický stromálny lymfopoetín, ktorý polarizuje dendritické bunky.

Alternatívna aktivačná dráha môže byť spustená aj glukokortikoidmi, imunitnými komplexmi a TPL ligandami, a preto rozlišuje aspoň tri stavy makrofágov: M2a - spôsobené IL-4 alebo IL-13.

Alternatívne sa aktivované makrofágy líšia v molekulárnych a biologických charakteristikách od klasických makrofágov a vyznačujú sa nízkou expresiou IL-12 a zvýšenou produkciou IL-10.

Pri alternatívnej aktivácii vykazujú makrofágy zvýšenú endocytickú a fagocytárnu aktivitu, ale ich mikrobicídna aktivita v mnohých prípadoch klesá a zvyšuje sa syntéza protizápalových cytokínov, antagonistov receptorov a chemokínov.

Veľká je aj úloha makrofágov pri regenerácii. V reakcii na deštrukciu tkaniva žírne bunky, bazofily a granulocyty vylučujú IL-4, ktorý transformuje rezidentné makrofágy na populáciu buniek naprogramovaných na regeneráciu.

Premena makrofágov do aktívneho stavu sa nazýva transformácia. V tomto prípade je aktivácia v jednom alebo druhom smere reverzibilný proces a bunky sa môžu pohybovať z jedného stavu do druhého.

Rozdiely medzi alternatívnymi a klasickými cestami aktivácie makrofágov sú realizované aj na úrovni expresie receptorov rozpoznávania bunkových vzorov. Pri klasickej aktivácii sa expresia týchto receptorov znižuje a pri alternatívnej aktivácii výrazne stúpa.

Makrofágy exprimujúce manózový receptor neprodukujú oxid dusnatý a vyznačujú sa nízkym mikrobiálnym zabíjaním. Hoci tieto bunky majú na svojom povrchu MHCII, prakticky sa nezúčastňujú na prezentácii antigénov a v mnohých prípadoch inhibujú proliferáciu T lymfocytov. Supresívny účinok týchto makrofágov bol nasmerovaný na mitogénom aktivované T bunky, ktoré zase vykazovali významné zníženie proliferatívnych a sekrečných reakcií v prítomnosti alternatívne aktivovaných makrofágov.

V súčasnosti sa verí, že alternatívne aktivované makrofágy sa podieľajú na obrane tela proti helmintom a háďatkám. Ich úloha pri remodelácii tkaniva a agiogenéze je veľká, pretože tento typ makrofágov syntetizuje fibronektín a proteín asociovaný s matricou, ktorý zvyšuje fibrinogenézu vo fibroblastoch.

Z prezentovaných údajov možno vyvodiť dva zásadné závery. Po prvé, je sotva správne hovoriť o klasických a alternatívnych dráhach aktivácie makrofágov. S najväčšou pravdepodobnosťou ide o dve rovnocenné cesty. Prvý aktivuje hlavne imunologické (antibakteriálne) funkcie makrofágov a druhý - hlavne neimunologické. Okrem toho sa dnes termín „klasická aktivácia makrofágov“ vzťahuje na makrofágy vytvorené počas imunitnej odpovede. Po druhé, makrofág, ktorý je naladený na špecifickú funkciu, obmedzuje implementáciu iných.

Aktivácia- najdôležitejšia etapa funkčného dozrievania makrofágov. Aktivačný účinok majú niektoré cytokíny - proteínové zlúčeniny, ktoré prenášajú signály medzi bunkami a tým ovplyvňujú proces zápalu alebo imunitnú odpoveď. Tieto cytokíny zahŕňajú interferóny, interleukíny, rastové faktory, chemokíny a TNF. Tie, ktoré aktivujú makrofágy, zahŕňajú IFN-y, GM-CSF, M-CSF a TNF-a.

Aktivujte makrofágy aj rastový hormón a bakteriálny endotoxín alebo proteíny bunkovej steny. Pojem "aktivovaný makrofág" v najširšom zmysle znamená, že má zvýšenú schopnosť zabíjať mikroorganizmy alebo nádorové bunky. Po aktivácii sa makrofágy zväčšia, zvýši sa ich počet pseudopódií a plazmatická membrána sa viac zloží.

Intenzívne funkcie aktivované:
Baktericídna aktivita.
Protinádorová aktivita.
Chemotaxia.
Fagocytóza (väčšiny častíc).
Pinocytóza.

Transport a metabolizmus glukózy.
Sprievodnou fagocytózou je produkcia voľných radikálov (O2, H2O2).
Tvorba oxidu dusnatého.
Prezentácia antigénov.

Sekrécia:
- zložky komplementu;
- lyzozým;
- kyslé hydrolázy;
- kolagenáza;
- aktivátor plazminogénu;
- cytolytická proteáza;
- argináza;
- fibronektín;
- interleukíny (IL-1, IL-10, IL-12, IL-15);
- TNF-a;
- IFN-a a -b.
Faktory angiogenézy.

Aktivácia makrofágov počas infekcie sa vyskytuje prostredníctvom interakcie ich povrchovej molekuly CD40 s CD40 ligandom na antigén-senzibilizovaných Th bunkách, ako aj v dôsledku pôsobenia cytokínov produkovaných týmito lymfocytmi. Aktivované makrofágy uvoľňujú IL-12, ktorý následne aktivuje T lymfocyty. Tieto interakcie tvoria základ bunkovej imunity.

Obzvlášť dôležitá aktivácia makrofágy cytokín, IFN-γ, sa v súčasnosti používa na prevenciu infekcií u pacientov s chronickým granulomatóznym ochorením a na liečbu vrodenej osteopetrózy (pomalá kostná resorpcia) spojenej so zníženou funkciou osteoklastov.

Pri vystavení endotoxín alebo iných zápalových mediátorov, makrofágy uvoľňujú TNF-a, ktorý aktivuje ďalšie makrofágy. Aktivované makrofágy exprimujú väčšie číslo TNF-a receptory. Makrofágy v oblastiach zápalu tak získavajú schopnosť vzájomne sa aktivovať a tým vykonávať svoje funkcie rýchlejšie ako pri klasickej bunkovej imunitnej odpovedi, ktorá si vyžaduje akumuláciu senzibilizovaných T lymfocytov.

Na druhej strane, makrofágy podobne ako Th bunky vylučujú IL-10, ktorý inhibuje produkciu IFN-γ a potenciálne inhibuje nebezpečné následky nekontrolovaná aktivácia makrofágov.