PNG choroba. Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria (PNH)

Paroxysmálne nočná hemoglobinúria(PNH) je získané ochorenie prejavujúce sa perzistujúcou hemolytickou anémiou, paroxyzmálnou alebo perzistujúcou hemoglobinúriou, intravaskulárnou hemolýzou. Vzácnosť tohto typu hemolytickej anémie je charakteristická tým, že PNH postihuje 1 osobu z pol milióna, väčšinou mladých ľudí.

Príčiny ochorenia sú v súčasnosti neznáme. Predpokladá sa, že k nemu dochádza v dôsledku objavenia sa abnormálneho klonu červených krviniek náchylných na intravaskulárnu hemolýzu. Na druhej strane, menejcennosť erytrocytov je dôsledkom štrukturálnych a biochemických defektov v ich membráne. Je známe, že v defektnej membráne sa aktivuje peroxidácia lipidov, čo prispieva k rýchlej lýze erytrocytov, navyše sa na patologickom procese podieľajú abnormálne klony granulocytov a krvných doštičiek. Hlavnú úlohu pri vzniku trombotických komplikácií PNH má intravaskulárna deštrukcia erytrocytov a iniciácia zrážania krvi faktormi, ktoré sa pri tom uvoľňujú. PNH spravidla začína postupne a pokračuje chronicky s periodickými krízami. Krízy vyvolávajú vírusové infekcie, chirurgické zákroky, psycho-emocionálny stres, menštruácia, použitie množstva lieky a potravinárskych výrobkov.

Príznaky paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie

Príznaky PNH počas krízy:

• paroxyzmálna bolesť v brušná dutina;
• bolesť v bedrovej oblasti;
• ikterus kože a skléry; hypertermia; pastozita tváre;
• čierna farba moču, hlavne v noci;
• prudký pokles krvný tlak;
• prechodné zväčšenie sleziny;
• zastavenie vylučovania moču.

V niektorých prípadoch sa hemolytická kríza končí smrteľne.

Príznaky PNH mimo krízy:

• všeobecná slabosť;
• bledý, s ikterickým odtieňom sfarbenia kože;
• anémia;
• sklon k trombóze; hematúria; zvýšené arteriálny tlak; zväčšenie pečene; dyspnoe; tlkot srdca; časté infekčné choroby.

Diagnostika

• Krvný test: anémia (normochrómna, neskôr hypochrómna), stredná leukocyto- a trombocytopénia, hl. sérové ​​železo výrazne znížená.
• Vyšetrenie moču: čierne sfarbenie, hemoglobinúria, hemosiderinúria, proteinúria. Gregersenov benzidínový test s močom je pozitívny.
• Hamov špecifický test je pozitívny.
• Špecifický Hartmannov test je pozitívny.
• Bodkosť kostnej drene: hyperplázia červeného hematopoetického zárodku, ale v ťažkých prípadoch možno pozorovať aj hypopláziu kostnej drene, zvýšenie množstva tukového tkaniva v kostnej dreni.

Liečba paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie

Liečba PNH je symptomatická a pozostáva najmä z náhradných krvných transfúzií, ktorých objem a frekvencia závisí od „reakcie“ na tieto opatrenia. Pri liečbe PNH sa metandrostenolón používa v dávke 30-50 mg / deň po dobu najmenej 2-3 mesiacov. Boj proti hypoplázii kostnej drene sa uskutočňuje intravenóznym podávaním antitymocytového imunoglobulínu v dávke 150 mg / deň počas 4 až 10 dní. Prípravky železa sa odporúča užívať per os v malých dávkach. Niekedy majú dobrý účinok kortikosteroidy vo vysokých dávkach. Hypoplázia kostnej drene s rozvojom trombotických komplikácií sú indikáciou na transplantáciu kostnej drene. Boli popísané ojedinelé prípady zotavenia sa z PNH, v niektorých prípadoch je trvanie priaznivého priebehu ochorenia niekoľko desaťročí.

Základné lieky

Existujú kontraindikácie. Vyžaduje sa odborná konzultácia.

Aplastická anémia - zriedkavé ochorenie krvného systému, charakterizovaná pancytopéniou v periférnej krvi a hypocelulárnej (až do úplnej aplázie) kostnej dreni s nahradením aktívneho hematopoetického tkaniva tukovým tkanivom. Prvý popis choroby, ktorý urobil P. Ehrlich, sa vzťahuje na rok 1888.

Ochorenie sa vyskytuje vo väčšine regiónov Európy a Ameriky s frekvenciou 2-3 prípadov ročne na 1 milión obyvateľov. Výskyt aplastickej anémie je 2-3 krát vyšší vo východnej Ázii. Zaznamenávajú sa dva vrcholy výskytu: vo veku 10 až 25 rokov a u osôb nad 60 rokov bez výraznejších rozdielov podľa pohlavia. Vzácnou formou je vrodená aplastická anémia – Fanconiho anémia, ktorá sa vo väčšine prípadov prejavuje ako autozomálne recesívne ochorenie.

Etiológia a patogenéza
Etiológia ochorenia je v 70-80% prípadov neznáma (idiopatické formy), v ostatných prípadoch je výskyt aplastickej anémie spojený s rôznymi chemickými, fyzikálnymi faktormi, infekciami (posthepatitídová aplastická anémia, formy spojené s cytomegalovírusom , parvovírusová infekcia atď.).

Najčastejšie ide o získané formy aplastickej anémie, ale až 15-20% prípadov ochorenia môže byť konštitučných/vrodených variantov (Fanconiho anémia, anémia spojená s dyskeratózou), sprevádzané rôznymi cytogenetickými anomáliami. Existuje aj variant aplastickej anémie spojený s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou.

Hlavným patogenetickým mechanizmom rozvoja hematopoetickej aplázie pri aplastickej anémii je imunitne sprostredkované poškodenie krvotvornej kmeňovej bunky. Zároveň nie je vylúčený funkčný defekt krvotvorných kmeňových buniek a patológia hematopoetického mikroprostredia.

Dôkazom aktívnych imunitných procesov v kostnej dreni pacientov s aplastickou anémiou je zvýšenie obsahu zrelých a aktivovaných T-lymfocytov, buniek s fenotypom supresor-killer, inverzia pomeru pomocník-supresor, prirodzene detekovaná v tejto skupine pacientov.

Charakterizované zvýšením hladiny cytokínov, ktoré negatívne ovplyvňujú procesy hematopoézy, ako je IFNu, IL-2, tumor nekrotizujúci faktor (TNFα). Zároveň, zdá sa, hrá významnú úlohu pri rozvoji ochorenia aj zosilnený nekontrolovaný spúšťací mechanizmus Fas-dependentnej apoptózy hematopoetických buniek. Pre pacientov s aplastickou anémiou zvyčajne nie je charakteristický deficit faktorov regulujúcich krvotvorbu, medzi aplastickou anémiou, paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou a myelodysplastickým syndrómom existujú určité patogenetické vzťahy, ktorých podstata nie je dodnes celkom jasná. Aplastická anémia sa môže časom premeniť na paroxyzmálnu nočnú hemoglobinúriu a myelodysplastický syndróm. PNH-klon malej veľkosti bez známok hemolýzy sa podľa posledných štúdií zistí u 50-70% pacientov s aplastickou anémiou. Klony s cytogenetickými abnormalitami, pri absencii dôkazov v prospech myelodysplastického syndrómu, môžu byť stanovené u niektorých pacientov s aplastickou anémiou.

Klinický obraz
Podľa závažnosti prúdu vysoká skorá úmrtnosť u pacientov s ťažkou aplastickou anémiou a zložitosťou liečby je táto kategória porovnateľná so skupinou pacientov s akútnou leukémiou. Úmrtnosť bez liečby v prvých 6 mesiacoch pri ťažkých formách aplastickej anémie dosahuje 50 % a viac. Príčiny smrti pacientov sú progresia ochorenia a rozvoj hemoragických a závažných infekčných komplikácií.

Klinické prejavy ochorenia sú spôsobené najmä prítomnosťou anemického a hemoragického syndrómu. Pacienti s aplastickou anémiou sa vyznačujú rôznym stupňom bledosti koža a viditeľné sliznice. Na koži a slizniciach sa spravidla vyskytujú krvácania rôznych veľkostí - od malých vpichov až po splývajúce. Často sa vyskytujú krvácania v očnom pozadí, sietnici, čo je sprevádzané znížením zrakovej ostrosti. Krvácanie na slizniciach ústna dutina môžu byť sprevádzané príznakmi stomatitídy, nekrózy mäkkých tkanív. Pri ťažkých formách ochorenia s ťažkými hemoragickými prejavmi sú možné krvácania do steny čreva. V druhom prípade bude existovať zodpovedajúci klinický obraz: bolestivý syndróm, nadúvanie a citlivosť pri palpácii, poruchy peristaltiky. Zároveň u niektorých pacientov (v priemere do 20 %) nie sú pri vstupnom vyšetrení zaznamenané žiadne viditeľné hemoragické prejavy. kardiovaskulárneho systému prejavuje sa tachykardiou, rozšírením hraníc srdca, tlmenými srdcovými tónmi, systolickým šelestom nad povrchom srdca.

Lymfadenopatia, hepato- a splenomegália nie sú typické pre aplastickú anémiu. Pri hlbokej granulocytopénii je zvýšený sklon k rozvoju infekčných a zápalovo-nekrotických komplikácií.

Akútny nástup pri aplastickej anémii sa pozoruje u 12-15% pacientov a je sprevádzaný horúčkou, nekrotickou bolesťou hrdla, výraznou nosovou, gingiválnou, krvácanie z maternice, výskyt viacerých krvácaní na koži a slizniciach. U viac ako 80 % pacientov sa ochorenie rozvíja postupne s pribúdajúcimi prejavmi anemického a hemoragického syndrómu.

Pri Fanconiho anémii, zvyčajne zistenej v mladom veku, možno určiť anomálie kostry, pigmentáciu kože - škvrny farby "káva s mliekom".

Laboratórny výskum
Kompletný krvný obraz zvyčajne ukazuje pancytopéniu s relatívne intaktnými lymfocytmi. Anémia je zvyčajne normochromická a je charakterizovaná retikulocytopéniou. Môže sa zaznamenať makrocytóza. Krvné doštičky sú značne znížené a sú zvyčajne malé.

Obraz kostnej drene pacientov s aplastickou anémiou je charakterizovaný zníženým počtom krvotvorných buniek a zväčšenými tukovými priestormi. Erytropoéza je zúžená alebo chýba, často je zaznamenaná dyserytropoéza, ktorá nie je sprevádzaná dysplastickými zmenami v iných radoch hematopoézy, ako pri myelodysplastickom syndróme. Počet megakaryocytov a granulocytových buniek je výrazne znížený. Keďže poškodenie kostnej drene je nerovnomerné, možno pozorovať fokálnu hyperpláziu erytroidných a granulocytových klíčkov a pri odsatí ich „horúceho vrecka“ so zameraním na intaktnú krvotvorbu, indikátory myelogramu, najmä na skoré štádia choroby môžu byť blízke normálu. Na posúdenie celkovej celularity a posúdenie morfológie reziduálnych hematopoetických buniek sa študuje kvalitný liek trepanobiopsia kostnej drene.

Odlišná diagnóza
Diagnóza aplastickej anémie je založená na stanovení pancytopénie v periférnej krvi a zníženej celularite kostnej drene podľa trepanobiopsie. Charakteristická je náhrada aktívneho hematopoetického tkaniva tukovým tkanivom pri absencii infiltrácie atypickými bunkami a príznakmi fibrózy. Starostlivé vyšetrenie krvných náterov a preparátov kostnej drene nám umožňuje vylúčiť prítomnosť dysplastických neutrofilov a abnormálnych krvných doštičiek, nádorových buniek.

Medzinárodné výskumné skupiny odporučili, aby sa diagnóza aplastickej anémie zakladala na prítomnosti aspoň dvoch z nasledujúcich krvných parametrov v kombinácii s charakteristickými zmenami v obraze kostnej drene: hladina hemoglobínu
Plán vyšetrenia pacientov s podozrením na aplastickú anémiu zahŕňa kompletný klinický krvný test so stanovením počtu krvných doštičiek a retikulocytov, počtu myelogramov a histologické vyšetrenie trepanobiopsia kostnej drene. Aby sa identifikovali varianty ochorenia spojené s prítomnosťou klonu PNH, všetci pacienti s aplastickou anémiou by mali byť testovaní na paroxyzmálnu nočnú hemoglobinúriu pomocou vysoko citlivej prietokovej cytometrie. Potenciálni príjemcovia kostnej drene podstupujú HLA-typizáciu krvných buniek.

Pre diagnostiku zriedkavých vrodených foriem ochorenia je dôležitý dôkladný odber anamnézy a vyšetrenie pacienta. Aby sa vylúčila Fanconiho anémia, je indikovaná chromozomálna analýza krvných lymfocytov - test na indukované chromozomálne rozpady diepoxybutánom alebo mitomycínom.

Pri vykonávaní diferenciálnej diagnostiky je potrebné vylúčiť cytopénie sekundárneho pôvodu. K tomu okrem podrobného odberu anamnézy a vyšetrenia, testy ako stanovenie hladiny vitamínu B12 a folátov v krvi, testovanie na vírusy, imunofenotypizácia buniek kostnej drene, ultrazvuk a echokardiografia, testy na vylúčenie reumatoidné ochorenia a ďalšie testy, ako je uvedené.

Diferenciálna diagnostika sa vykonáva aj pri získanej parciálnej aplázii červených krviniek a vrodenej forme - Diamond-Blackfanovej anémii, pri ktorej sa zistí aplázia erytroidného zárodku kostnej drene so zachovaním granulo- a trombocytopoézy.

Klasifikácia
Na určenie taktiky terapie je potrebné určiť závažnosť aplastickej anémie. V súlade s medzinárodnou klasifikáciou je zvykom rozlišovať ťažké a nezávažné formy aplastickej anémie. Hlavným cieľom tejto klasifikácie bolo identifikovať skupinu pacientov, ktorí sú primárne indikovaní na transplantáciu kostnej drene z dôvodu rizika predčasnej smrti.

Liečba
Stratégia liečby aplastickej anémie by mala byť zameraná na obnovenie deficitu hematopoetických kmeňových buniek a potlačenie deštruktívnych imunologických procesov.

Úplné obnovenie krvotvorby kostnej drene u pacientov s aplastickou anémiou je možné dosiahnuť len transplantáciou krvotvorných buniek, ktorá je metódou voľby u mladých pacientov s ťažkými a superťažkými formami ochorenia. Hlavnou metódou terapie pre väčšinu pacientov je však imunosupresívna terapia, keďže je cenovo dostupnejšia, s menším počtom kontraindikácií a z hľadiska účinnosti je porovnateľná s transplantáciou krvotvorných buniek.

Prvé pokusy liečiť aplastickú anémiu pomocou transplantácií kostnej drene boli už v 30. rokoch 20. storočia, no zložitosť a nedokonalosť vtedajšej technológie výberu darcov a spôsobov transplantácie limitovali možnosti využitia transplantácie. Zdokonaľovaním technológie výberu darcov a techniky vykonávania transplantácie kostnej drene sa transplantácia kostnej drene dostala do štandardov liečby pacientov s ťažkou aplastickou anémiou ako metóda voľby u novodiagnostikovaných pacientov s ťažkou aplastickou anémiou v prítomnosti HLA-identického príbuzného darcu a ako spôsob terapie pre pacientov s ťažký priebeh ochorenia, ktoré nereagovali na liečbu antitymocytovým imunoglobulínom a cyklosporínom. Zvýšenie účinnosti alogénnej transplantácie kostnej drene sa dosiahlo v dôsledku zníženia frekvencie infekčných komplikácií, zlepšenia režimov predtransplantačnej prípravy, zníženia výskytu rejekčných reakcií a reakcie štepu proti hostiteľovi.

Podľa Európskej pracovnej skupiny pre štúdium transplantácie kostnej drene a aplastickej anémie miera prežitia pacientov s ťažkou aplastickou anémiou po transplantácii krvotvorných kmeňových buniek, ktorá bola v rokoch 1970-1979. 43 %, v rokoch 1991-1996 zvýšil na 69 % av rokoch 1997-2002. - až 72 %. Dlhodobé prežívanie pacientov s aplastickou anémiou po transplantácii môže v súčasnosti dosiahnuť 80 – 96 %. Preferovaným zdrojom hematopoetických kmeňových buniek pre pacientov s aplastickou anémiou je kostná dreň.

Pacientom s nezávažnou aplastickou anémiou a závažnou aplastickou anémiou vo veku nad 40 rokov a/alebo bez súrodeneckého darcu zodpovedajúceho HLA sa odporúča absolvovať imunosupresívnu liečbu. Použitie imunosupresívnej terapie vychádza z koncepcie patogenézy aplastickej anémie ako patologického procesu spôsobeného poruchou imunitnej regulácie krvotvorby. Štandardnou schémou imunosupresívnej liečby, ktorá dáva najlepšie výsledky u pacientov s ťažkou aplastickou anémiou aj nezávažnou aplastickou anémiou, je kombinácia antitymocytového imunoglobulínu a cyklosporínu A. Výhody kombinovanej liečby potvrdili mnohé výskumné skupiny. 11-ročné výsledky imunosupresívnej terapie teda podľa nemeckej skupiny vedcov ukázali zvýšenie frekvencie remisií, keď sa k terapii pridali antitymocytový imunoglobulín a cyklosporín zo 41 na 70 % v r. všeobecná skupina pacientov a od 31 do 65 % pri ťažkej aplastickej anémii. Zároveň sa medián času do dosiahnutia remisie znížil z 82 na 60 dní a morbidita bez relapsu sa zvýšila o 18 %.

Antitymocytový imunoglobulín je liek získaný imunizáciou zvierat ľudskými lymfocytmi (fetálnymi tymocytmi). Prípravky túto sériu majú selektívny lymfocytotoxický účinok na aktivované T-supresory, inhibujú produkciu supresívnych cytokínov T-bunkami, pôsobia na apoptózu znížením expresie Fas-antigénu na CD+ bunkách kostnej drene pacientov.

Cyklosporín A - metabolit huby Tolipocladium inflatum, cyklický polypeptid, ktorý selektívne a reverzibilne mení funkciu lymfocytov, inhibuje produkciu a fixáciu lymfokínov na špecifických receptoroch; inhibuje G0 a G1 fázy bunkového cyklu imunokompetentných buniek, znižuje aktivitu génov zodpovedných za syntézu IL-2 a radu ďalších cytokínov. Výhodou CsA je jeho špecifické reverzibilné pôsobenie pri absencii ohromujúceho účinku na hematopoézu, ako aj relatívne zachovanie protiinfekčnej imunity.

Kurzy terapie antitymocytovým imunoglobulínom trvajúce 4-5 dní sa vykonávajú v nemocnici. Odporúčané dávky lieku pre konský antitymocytový imunoglobulín sú 20-40 mg/kg telesnej hmotnosti. Pre lepšie výsledky a prevenciu alergické reakcie, sérová choroba, glukokortikoidy sa zvyčajne podávajú súbežne vo forme krátkej kúry [metylprednizolón v dávke 1-3 mg/kg)]. Na konci podávania antitymocytového imunoglobulínu počas dlhého obdobia (od 6 mesiacov) sa predpisujú perorálne prípravky CsA v dávkach 5-7 mg/kg a vyšších, ak nie je výrazná toxicita. Pri použití tohto režimu je miera odpovede 60-80% s 5-ročnou mierou prežitia pacientov s ťažkou aplastickou anémiou 75-85%.

Prvé pretrvávajúce pozitívne výsledky pri imunosupresívnej liečbe sa zvyčajne pozorujú po 2-3 mesiacoch, a preto je vhodné stanoviť výsledky terapie po 3-6 mesiacoch od začiatku liečby. Kritériá účinnosti liečby sú úplná a čiastočná remisia. Úplná klinická a hematologická remisia znamená absenciu klinických príznakov ochorenia, úplnú úľavu od hemoragického syndrómu, obsah hemoglobínu viac ako 110 g/l; obsah granulocytov je viac ako 1,0x109 / l, krvných doštičiek je viac ako 100x109 / l (v ostatných prípadoch - viac ako 125-150x109 / l). Čiastočná klinická a hematologická remisia je charakterizovaná absenciou klinické príznaky ochorenia a prejavy hemoragického syndrómu, obsah hemoglobínu viac ako 80 g/l s nezávislosťou od hemokomponentnej terapie, obsah granulocytov viac ako 0,5x109/l, trombocyty viac ako 20,0x109/l.

pozitívny výsledok môže dôjsť ku klinickému a hematologickému zlepšeniu, pri ktorom nie sú výrazné hemoragické prejavy, znižuje sa potreba hemokomponentnej terapie a dochádza k zlepšeniu hematologických parametrov pri obsahu granulocytov nad 0,5x109/l, trombocytoch nad 20,0 x 109/l.

Na posúdenie účinnosti liečby pacientov s aplastickou anémiou v závislosti od závažnosti priebehu ochorenia navrhuje európska skupina odborníkov nasledujúce kritériá. Podľa súčasných odporúčaní by CsA malo pokračovať po dosiahnutí maximálnej hematologickej odpovede [pretrvávajúca čiastočná remisia so zlepšením vo všetkých hematopoetických líniách, úplná remisia] od 6 do 12 mesiacov s následným postupným vysadením, čo minimalizuje počet relapsov.

Pozitívna skúsenosť je s použitím vysokých dávok cyklofosfamidu v 1. línii terapie. Prvé publikácie týkajúce sa roku 1996 ukázali dobrý účinok imunosupresívnej liečby týmito liekmi u pacientov s aplastickou anémiou, ale v prítomnosti závažné komplikácie počas liečby, vrátane smrteľných infekcií. Ako sa však adjuvantná terapia zlepšuje, novšie publikácie ukazujú dobré výsledky liečby s úplnejšími a trvalejšími remisiami u pacientov s ťažkou aplastickou anémiou, hoci tieto výsledky neboli potvrdené randomizovanými kontrolovanými štúdiami.

Ak je prvý cyklus kombinovanej liečby s imunoglobulínovým antitymocytom/CsA u pacientov s ťažkou aplastickou anémiou neúčinný, zvažuje sa možnosť transplantácie kostnej drene od kompatibilného nepríbuzného darcu. Pravdepodobnosť priaznivých výsledkov je zároveň vyššia, keď sa transplantácia uskutoční v skoršom termíne.

Nevýhody imunosupresívnej liečby ako metódy liečby pacientov s aplastickou anémiou zahŕňajú:
zachovanie reziduálnych defektov v hematopoéze (vo forme zachovania ložísk hypoplázie kostnej drene, funkčnej menejcennosti myelokaryocytov);
vysoké riziko recidívy (až 20-30% pacientov a viac);
neskoré klonálne komplikácie (až 20-60 % pri dlhodobom sledovaní), vrátane myelodysplastického syndrómu, akútne leukémie, paroxyzmálna nočná hemoglobinúria.

Frekvencia relapsov u pacientov s aplastickou anémiou po 1. línii imunosupresívnej liečby je pomerne vysoká, avšak vo väčšine prípadov sa takéto relapsy úspešne liečia opakovanými kúrami imunosupresívnej liečby a výrazne nezhoršujú celkovú prognózu. Nedávne štúdie teda ukázali, že v prípade relapsu po prvom úspešnom cykle terapie, ktorý zahŕňal antitymocytový imunoglobulín, opakované cykly vedú k remisii u 11-65 % pacientov.

V 2. a ďalších líniách terapie je možné použiť lieky ako alemtuzumab, prípravky kyseliny mykofenolovej pri intolerancii CsA. Existujú dôkazy o pozitívnych skúsenostiach s používaním daklizumabu (rekombinantné monoklonálne protilátky proti IL-2 receptoru) a množstva iných imunosupresív, ale stále neexistujú dostatočne presvedčivé údaje o ich použití u veľkých skupín pacientov s aplastickou anémiou .

Splenektómia, ktorá sa v minulosti používala v liečbe pacientov s aplastickou anémiou, sa dnes používa zriedkavo, aj keď niektorí autori považujú jej použitie za opodstatnené v 2. – 3. línii terapie, najmä pri prítomnosti autoimunitnej zložky.

Ukázalo sa, že pri zlepšovaní výsledkov liečby aplastickej anémie veľký význam mať včasný začiatok liečby a adekvátnu sprievodnú terapiu. Ten zahŕňa hemokomponentnú substitučnú terapiu na udržanie hladiny červených krviniek a krvných doštičiek na bezpečnej úrovni.

Indikáciou pre vymenovanie trombokoncentrátu je hemoragický syndróm s krvnými doštičkami
V posledných rokoch sa uskutočnili pokusy použiť na kontrolu agonisty trombopoetínového receptora (eltrombopag). hemoragický syndróm vykazujú dobré výsledky. Okrem toho existujú údaje naznačujúce schopnosť agonistov trombopoetínového receptora viesť nielen k zvýšeniu počtu krvných doštičiek a zmierneniu hemoragických prejavov, ale aj k zlepšeniu iných bunkových línií.

Keďže závislosť od transfúzií často vedie k potransfúznemu preťaženiu železom u pacientov s aplastickou anémiou, pacienti s častými transfúziami červených krviniek a hladinami feritínu v sére nad 1000 mg/l sú liečení chelátormi železa.

Ak sa u pacientov s aplastickou anémiou vyskytnú infekčné komplikácie, liečba sa vykonáva podľa pravidiel spoločných pre pacientov, ktorí dostávajú imunosupresívnu liečbu, s vymenovaním antibakteriálne lieky široký rozsah pôsobenie, antimykotiká podľa indikácií.

Použitie hematopoetických stimulantov – faktora stimulujúceho kolónie granulocytov a erytropoetínu – u pacientov s aplastickou anémiou väčšina výskumníkov nepovažuje za účelné z dôvodu ich nízkej účinnosti v tejto skupine pacientov a zvýšeného rizika vzniku klonálnych komplikácií. Údaje z dlhodobých pozorovaní a metaanalýz, pravidelne prezentované počas 21. storočia na vedeckých kongresoch a hematologických konferenciách Americkej hematologickej spoločnosti, Európskej hematologickej asociácie, Európskej skupiny pre transplantáciu kostnej drene a iných, ukázali, že použitie erytropoetínu a G-CSF významne neovplyvňuje zníženie úmrtnosti alebo zvýšenie úplnej a celkovej odpovede na liečbu. Napriek tomu môžu byť pri ťažkých systémových infekciách u pacientov s hlbokou granulocytopéniou odporúčané krátke cykly G-CSF.Prognóza ochorenia závisí najmä od závažnosti aplázie a včasného začatia aktívnej liečby. Bez liečby u ťažkých foriem až 50 % pacientov zomiera v prvých mesiacoch a s moderná terapia dlhodobé prežitie je 70-80%.

Pokiaľ ide o imunosupresívnu liečbu, lepšie výsledky liečbu u pacientov s včasnou granulocytárnou a retikulocytovou odpoveďou. Dostupné údaje tiež naznačujú lepšiu odpoveď na imunosupresívnu liečbu u pacientov s aplastickou anémiou spojenou s prítomnosťou klonu PNH. Medzi faktory ovplyvňujúce prognózu ochorenia patrí účinnosť imunosupresívnej liečby a pravdepodobnosť klonálnej evolúcie, v poslednom čase sa pozornosť venuje skracovaniu dĺžky telomér v krvinkách.

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria, známa aj ako Strübing-Marchiafaveova choroba, Marchiafava-Micheliho choroba, je zriedkavé ochorenie, progresívna patológia krvi, život ohrozujúce pacient. Je to jedna z odrôd získanej hemolytickej anémie spôsobenej porušením štruktúry membrán erytrocytov. Defektné bunky podliehajú predčasnému rozkladu (hemolýze), ktorý sa vyskytuje vo vnútri ciev. Choroba je genetickej povahy, ale nepovažuje sa za dedičnú.

Frekvencia výskytu je 2 prípady na 1 milión ľudí. Incidencia je 1,3 prípadu na milión ľudí počas roka. Dominantne sa prejavuje u osôb vo veku 25-45 rokov, závislosť výskytu od pohlavia a rasy nebola zistená. Existujú ojedinelé prípady ochorenia u detí a dospievajúcich.

Dôležité: priemerný vek na zistenie choroby je 35 rokov.

Príčiny ochorenia

Príčiny a rizikové faktory rozvoja ochorenia nie sú známe. Zistilo sa, že patológia je spôsobená mutáciou génu PIG-A lokalizovaného v krátkom ramene X chromozómu. Mutagénny faktor zatiaľ nebol identifikovaný. V 30 % prípadov nočnej paroxyzmálnej hemoglobinúrie existuje súvislosť s iným ochorením krvi – aplastickou anémiou.

Tvorba, vývoj a dozrievanie krviniek (krvotvorba) prebieha v červenej kostnej dreni. Všetky špecializované krvinky sa tvoria z takzvaných kmeňových, nešpecializovaných, buniek, ktoré si zachovali schopnosť delenia. Vytvorené v dôsledku postupných delení a transformácií, zrelé krvinky vstupujú do krvného obehu.

Mutácia PIG-A génu aj v jedinej bunke vedie k rozvoju PNH. Poškodenie génu mení aj aktivitu buniek v procesoch udržiavania objemu kostnej drene, mutantné bunky sa množia aktívnejšie ako normálne. V hematopoetickom tkanive sa pomerne rýchlo vytvorí populácia buniek produkujúcich defektné krvinky. Mutovaný klon zároveň nepatrí k malígnym formáciám a môže spontánne zmiznúť. Najaktívnejšie nahradenie normálnych buniek kostnej drene mutantnými bunkami sa vyskytuje v procesoch obnovy tkaniva kostnej drene po významných léziách spôsobených najmä aplastickou anémiou.

Poškodenie génu PIG-A vedie k poruche syntézy signálnych proteínov, ktoré chránia bunky tela pred účinkami komplementového systému. Systém komplementu sú špecifické plazmatické proteíny, ktoré poskytujú celkovo imunitnú obranu. Tieto proteíny sa viažu na poškodené červené krvinky a roztavia ich a uvoľnený hemoglobín sa zmieša s krvnou plazmou.

Klasifikácia

Na základe dostupných údajov o príčinách a vlastnostiach patologické zmeny Existuje niekoľko foriem paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie:

1. Subklinický.
2. klasické.
3. Súvisí s poruchami hematopoézy.

Subklinickej forme ochorenia často predchádza aplastická anémia. Neexistujú žiadne klinické prejavy patológie, prítomnosť malého počtu defektných krviniek sa však zisťuje iba v laboratórnych štúdiách.

Na poznámku. Existuje názor, že APG je viac komplexné ochorenie, ktorej prvým štádiom je aplastická anémia.

Klasická forma prebieha s prejavmi typických symptómov, v krvi pacienta sú populácie defektných erytrocytov, krvných doštičiek a niektorých typov leukocytov. Laboratórne metódyštúdie potvrdzujú intravaskulárnu deštrukciu patologicky zmenených buniek, poruchy hematopoézy nie sú zistené.

Po prenesených ochoreniach vedúcich k nedostatočnosti hematopoézy sa vyvinie tretia forma patológie. Na pozadí lézií kostnej drene sa vyvíja výrazný klinický obraz a intravaskulárna lýza erytrocytov.

Existuje alternatívna klasifikácia, podľa ktorej rozlišujú:

1. Vlastne PNG, idiopatický.
2. Vyvíja sa ako sprievodný syndróm pri iných patológiách.
3. Vyvíja sa ako dôsledok hypoplázie kostnej drene.

Závažnosť priebehu ochorenia v rôznych príležitostiach nie vždy koreluje s počtom defektných erytrocytov. Popísané sú ako prípady subklinického priebehu s obsahom modifikovaných buniek blížiacim sa k 90%, tak extrémne ťažké prípady s náhradou 10% normálnej populácie.

Vývoj choroby

V súčasnosti je známe, že v krvi pacientov s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou môžu byť v krvi prítomné tri typy erytrocytov s rôznou citlivosťou na deštrukciu komplementovým systémom. Okrem normálnych buniek cirkulujú v krvnom obehu erytrocyty, ktorých citlivosť je niekoľkonásobne vyššia ako normálne. V krvi pacientov s diagnózou Marchiafava-Micheliho choroba sa našli bunky, ktorých citlivosť na komplement bola 3-5 a 15-25-krát vyššia ako normálne.

Patologické zmeny ovplyvňujú aj iné krvinky, a to krvné doštičky a granulocyty. Vo výške ochorenia sa u pacientov zistí pancytopénia - nedostatočný obsah krvných buniek rôznych typov.

Závažnosť prejavu ochorenia závisí od pomeru medzi populáciami zdravých a defektných krviniek. Maximálny obsah erytrocytov precitlivených na hemolýzu závislú od komplementu sa dosiahne do 2-3 rokov od okamihu mutácie. V tomto čase sa objavujú prvé typické príznaky ochorenia.

Patológia sa zvyčajne vyvíja postupne, akútny nástup krízy je zriedkavý. Exacerbácie sa prejavujú na pozadí menštruácie, silného stresu, akútneho vírusové ochorenia, chirurgická intervencia liečba určitými liekmi (najmä liekmi obsahujúcimi železo). Niekedy sa ochorenie zhoršuje použitím určitých potravín alebo bez zjavného dôvodu.

Existujú dôkazy o prejavoch Marchiafava-Micheliho choroby v dôsledku expozície.

Rozpúšťanie krviniek v rôznej miere u pacientov so zavedenou paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou prebieha neustále. Obdobia mierneho prietoku sa prelínajú s hemolytickými krízami, masívnou deštrukciou červených krviniek, čo vedie k prudkému zhoršeniu stavu pacienta.

Mimo krízy majú pacienti obavy z prejavov miernej celkovej hypoxie, ako je dýchavičnosť, záchvaty arytmie, celková slabosť, zhoršuje sa tolerancia záťaže. Počas krízy sa prejavujú bolesti brucha, lokalizované hlavne v pupku, v krížoch. Moč sčernie, najtmavšia časť je ráno. Príčiny tohto javu ešte neboli definitívne stanovené. Pri PNH vzniká mierna pastozita tváre, nápadná je žltosť kože a skléry.

Na poznámku! Typickým príznakom ochorenia je sfarbenie moču. Približne polovica známych prípadov ochorenia sa neprejavuje.

V obdobiach medzi krízami môžu pacienti zažiť:

• anémia;
• sklon k trombóze;
• zväčšenie pečene;
• prejavy myokardiálnej dystrofie;
• sklon k zápalu infekčného pôvodu.

Pri zničení krviniek sa uvoľňujú látky, ktoré zvyšujú zrážanlivosť, čo spôsobuje trombózu. Možno je ovplyvnená aj tvorba krvných zrazenín v cievach pečene, obličiek, koronárnych a mozgových ciev, čo môže viesť k smrti. Trombóza lokalizovaná v cievach pečene vedie k zvýšeniu veľkosti orgánu. Porušenie intrahepatálneho prietoku krvi má za následok dystrofické zmeny tkaniny. Pri zablokovaní systému portálnej žily alebo žíl sleziny vzniká splenomegália. Poruchy metabolizmu dusíka sú sprevádzané dysfunkciou hladkého svalstva, niektorí pacienti sa sťažujú na ťažkosti s prehĺtaním, kŕče pažeráka, u mužov je možná erektilná dysfunkcia.

Dôležité! Trombotické komplikácie pri PNH postihujú prevažne žily, arteriálna trombóza je zriedkavá.

Video - Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria

Mechanizmy rozvoja komplikácií PNH

Hemolytická kríza sa prejavuje nasledujúcimi príznakmi:

• akútna bolesť brucha spôsobená viacnásobnou trombózou malých mezenterických žíl;
• zvýšená žltačka;
• bolesť v bedrovej oblasti;
• zníženie krvného tlaku;
• zvýšená telesná teplota;
• sfarbenie moču čierne alebo tmavohnedé.

V zriedkavých prípadoch sa vyvinie „hemolytická oblička“, špecifická prechodná forma zlyhania obličiek, sprevádzaná akútnou anúriou. V dôsledku zhoršenej vylučovacej funkcie sa v krvi hromadia organické zlúčeniny obsahujúce dusík, ktoré sú konečnými produktmi rozkladu bielkovín a vzniká azotémia. Po prebratí pacienta z krízy sa obsah vytvorených prvkov v krvi postupne obnovuje, žltačka a prejavy anémie čiastočne doznievajú.

Najčastejším variantom priebehu ochorenia je kríza, prelínaná s obdobiami stabilného uspokojivého stavu. U niektorých pacientov sú obdobia medzi krízami veľmi krátke, nedostatočné na obnovenie zloženia krvi. U týchto pacientov sa vyvinie pretrvávajúca anémia. Existuje aj variant toku s akútnym nástupom a častými krízami. Postupom času sú krízy menej časté. Najmä ťažké prípady je možný smrteľný výsledok, ktorý je spôsobený akútnym zlyhaním obličiek alebo trombózou krvných ciev, ktoré kŕmia srdce alebo mozog.

Dôležité! Denné zákonitosti vo vývoji hemolytických kríz neboli odhalené.

V ojedinelých prípadoch môže mať ochorenie aj dlhý pokojný priebeh, popisujú sa ojedinelé prípady uzdravenia.

Diagnostika

V počiatočných štádiách ochorenia je diagnostika zložitá v dôsledku prejavu nesúrodých nešpecifických symptómov. Na stanovenie diagnózy niekedy trvá niekoľko mesiacov pozorovania. Klasický príznak – špecifické zafarbenie moču – sa objavuje počas kríz a nie u všetkých pacientov. Dôvody pre podozrenie na chorobu Marchiafava-Micheli sú:

• nedostatok železa neznámej etiológie;
• trombóza, bolesti hlavy, záchvaty bolesti v dolnej časti chrbta a brucha bez zjavného dôvodu;
• hemolytická anémia neznámy pôvod;
• topenie krviniek sprevádzané pancytopéniou;
• hemolytické komplikácie spojené s transfúziou čerstvej darcovskej krvi.

V procese diagnostiky je dôležité zistiť skutočnosť chronického intravaskulárneho rozpadu erytrocytov a identifikovať špecifické sérologické príznaky PNH.

V komplexe štúdií, ak existuje podozrenie na paroxyzmálnu nočnú hemoglobinúriu, sa okrem všeobecných testov moču a krvi vykonajú:

• stanovenie obsahu hemoglobínu a haptoglobínu v krvi;
• imunofenotypizácia prietokovou cytometriou na identifikáciu populácií defektných buniek;
• sérologické testy, najmä Coombsov test.

Požadovaný odlišná diagnóza s hemoglobinúriou a anémiou inej etiológie, najmä je potrebné vylúčiť autoimunitnú hemolytickú anémiu. Bežné príznaky sú anémia, žltačka, zvýšený bilirubín v krvi. Zväčšenie pečene a/alebo sleziny sa nepozorovalo u všetkých pacientov

znamenia	Autoimunitné hemolytické anémia	PNG
Coombsov test	+	-
Zvýšený obsah zadarmo hemoglobínu v krvnej plazme	-	+
Hartmannov test (sacharóza)	-	+
Šunkový test (kyselina)	-	+
Hemosiderín v moči	-	+
Trombóza	±	+
Hepatomegália	±	±
Splenomegália	±	±

Výsledky Hartmanovho a Hemovho testu sú špecifické pre PNH a sú najdôležitejšími diagnostickými znakmi.

Liečba

Zmiernenie hemolytickej krízy sa vykonáva opakovanými transfúziami hmoty erytrocytov, mnohokrát rozmrazené alebo predprané. Predpokladá sa, že na dosiahnutie stabilného výsledku je potrebných aspoň 5 transfúzií, avšak počet transfúzií sa môže líšiť od priemeru a je určený závažnosťou stavu pacienta.

Pozor! Krv bez predtréning sa týmto pacientom nemá podávať transfúzia. Transfúzia darcovskej krvi zhoršuje priebeh krízy.

Na symptomatickú elimináciu hemolýzy možno pacientom predpísať nerobol, ale po vysadení lieku sú možné relapsy.

Predpísané sú ďalšie lieky kyselina listová, železo, hepatoprotektory. S rozvojom trombózy sa používajú priamo pôsobiace antikoagulanciá a heparín.

V extrémne zriedkavých prípadoch je pacientovi zobrazená splenektómia - odstránenie sleziny.

Všetky tieto opatrenia sú podporné, zmierňujú stav pacienta, ale neeliminujú populáciu mutantných buniek.

0

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria je zriedkavé získané život ohrozujúce ochorenie krvi. Patológia spôsobuje deštrukciu červených krviniek - erytrocytov. Lekári nazývajú tento proces hemolýza a termín "hemolytická anémia" plne charakterizuje ochorenie. Ďalším názvom pre takúto anémiu je choroba Marchiafava-Micheli, podľa mien vedcov, ktorí podrobne opísali patológiu.

Príčiny a podstata ochorenia

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria sa vyskytuje zriedkavo - zvyčajne sú zaznamenané 1-2 prípady na 1 milión ľudí v populácii. Ide o ochorenie relatívne mladých dospelých, priemerný vek diagnózy je 35-40 rokov. Prejav Marchiafava-Micheliho choroby v detstve a dospievaní je vzácnosťou.

Hlavnou príčinou ochorenia je mutácia jediného génu kmeňových buniek nazývaného PIG-A. Tento gén sa nachádza na X chromozóme buniek kostnej drene. Presné príčiny a mutagénne faktory tejto patológie sú stále neznáme. Výskyt paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie úzko súvisí s aplastickou anémiou. Je štatisticky dokázané, že 30 % prípadov diagnostikovanej Marchiafava-Micheliho choroby je dôsledkom aplastickej anémie.

Proces tvorby krviniek sa nazýva hematopoéza. V kostnej dreni sa tvoria červené krvinky, biele krvinky a krvné doštičky - špeciálna hubovitá látka, ktorá sa nachádza v strede niektorých kostných štruktúr tela. Prekurzormi všetkých bunkových elementov krvi sú kmeňové bunky, s postupným delením ktorých vznikajú nové elementy krvi. Po absolvovaní všetkých procesov dozrievania a formovania vstupujú tvarované prvky do krvného obehu a začínajú vykonávať svoje funkcie.

Pre vznik Marchiafava-Micheliho choroby postačuje prítomnosť mutácie vyššie uvedeného génu PIG-A v jednej kmeňovej bunke. Abnormálna progenitorová bunka sa neustále delí a „klonuje“. Takže celá populácia sa stáva patologicky zmenenou. Defektné červené krvinky dozrievajú, tvoria sa a vstupujú do krvného obehu.

Podstatou zmien je absencia špeciálnych proteínov na membráne erytrocytov, ktoré sú zodpovedné za ochranu bunky pred vlastným imunitným systémom – komplementovým systémom. Systém komplementu je súbor bielkovín krvnej plazmy, ktoré chránia telo pred rôznymi infekčné agens. Normálne sú všetky bunky tela chránené pred ich imunitnými proteínmi. Pri paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrii takáto ochrana neexistuje. To vedie k deštrukcii alebo hemolýze červených krviniek a uvoľneniu voľného hemoglobínu do krvi.

Klinické prejavy a symptómy

Vzhľadom na rôzne klinické prejavy diagnózu paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie možno niekedy spoľahlivo stanoviť až po niekoľkých mesiacoch diagnostického výskumu. Faktom je, že klasický príznak – tmavohnedý moč (hemoglobinúria) sa vyskytuje len u 50 % pacientov. Klasická je prítomnosť hemoglobínu v ranných porciách moču, cez deň sa zvyčajne rozjasní.

Vylučovanie hemoglobínu močom je spojené s masívnym rozkladom erytrocytov. Lekári tento stav nazývajú hemolytická kríza. Môže provokovať infekcia, nadmerný príjem alkoholu, fyzická aktivita alebo stresové situácie.

Termín paroxyzmálna nočná hemoglobinúria vznikol z presvedčenia, že hemolýzu a aktiváciu komplementového systému spúšťa respiračná acidóza počas spánku. Táto teória bola neskôr vyvrátená. Hemolytické krízy sa vyskytujú kedykoľvek počas dňa, ale akumulácia a koncentrácia moču v močovom mechúre počas noci vedie k špecifickým farebným zmenám.

Hlavné klinické aspekty paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie:

1. Hemolytická anémia je zníženie počtu červených krviniek a hemoglobínu v dôsledku hemolýzy. Hemolytické krízy sú sprevádzané slabosťou, závratmi, blikajúcimi "muchami" pred očami. Všeobecný stav zapnutý skoré štádia nekoreluje s hladinami hemoglobínu.
2. Trombóza je hlavnou príčinou smrti u pacientov s Marchiafava-Micheliho chorobou. Oveľa menej časté sú arteriálne trombózy. Postihnuté sú pečeňové, mezenterické a mozgové žily. Špecifické klinické príznaky závisia od postihnutej žily. Budd-Chiariho syndróm sa vyskytuje pri trombóze pečeňových žíl, blokáda mozgových ciev má neurologické príznaky. Vedecký prehľad o paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrii publikovaný v roku 2015 naznačuje, že hepatálna vaskulárna blokáda je bežnejšia u žien. Trombóza dermálnych žíl sa prejavuje červenými, bolestivými uzlinami stúpajúcimi nad povrch kože. Takéto ohniská zachytávajú veľké plochy, napríklad celú kožu chrbta.
3. Nedostatočná hematopoéza - zníženie počtu erytrocytov, leukocytov a krvných doštičiek v periférnej krvi. Táto pancytopénia spôsobuje, že osoba je náchylná na infekcie v dôsledku nízkeho počtu bielych krviniek. Trombocytopénia vedie k zvýšenému krvácaniu.

Hemoglobín uvoľnený po zničení červených krviniek podlieha štiepeniu. V dôsledku toho sa produkt degradácie, haptoglobín, dostane do krvného obehu a molekuly hemoglobínu sa uvoľnia. Takéto voľné molekuly sa ireverzibilne viažu na molekuly oxidu dusnatého (NO), čím sa znižuje ich počet. NO je zodpovedný za tonus hladkého svalstva. Jeho nedostatok spôsobuje nasledujúce príznaky:

• bolesť brucha;
• bolesť hlavy;
• kŕče pažeráka a poruchy prehĺtania;
• erektilnej dysfunkcie.

Vylučovanie hemoglobínu močom vedie k narušeniu funkcie obličiek. Postupne sa vyvinie zlyhanie obličiek, ktoré si vyžaduje substitučnú liečbu.

Diagnostické a terapeutické opatrenia

V počiatočných štádiách je pomerne ťažké stanoviť diagnózu Marchiafava-Micheliho choroby kvôli rôznym klinickým symptómom a rozptýleným sťažnostiam pacientov. Výskyt charakteristických zmien farby moču spravidla nasmeruje diagnostické vyhľadávanie správnym smerom.

Liečba paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie

Hlavné diagnostické testy používané na paroxyzmálnu nočnú hemoglobinúriu sú:

1. Kompletný krvný obraz – na zistenie počtu červených krviniek, bielych krviniek a krvných doštičiek.
2. Coombsov test je analýza, ktorá vám umožňuje určiť prítomnosť protilátok na povrchu červených krviniek, ako aj protilátok cirkulujúcich v krvi.
3. Prietoková cytometria – umožňuje imunofenotypizáciu, to znamená určiť prítomnosť konkrétneho proteínu na povrchu membrán erytrocytov.
4. Meranie hladín hemoglobínu a haptoglobínu v sére.
5. Všeobecná analýza moču.

Integrovaný diagnostický prístup umožňuje včas odhaliť Strübingovu-Marchiafavovu chorobu a začať s jej liečbou ešte pred prejavom trombotických komplikácií. Liečba paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie je možná nasledujúcimi skupinami liekov:

1. Steroidné hormóny (Prednizolón, Dexametazón) inhibujú imunitný systém, čím zastavujú deštrukciu červených krviniek proteínmi komplementového systému.
2. Cytostatiká (Eculizumab) majú podobný účinok. Potláčajú imunitnú odpoveď a vyrovnávajú príznaky paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie.
3. Niekedy pacienti potrebujú transfúziu umytej, špeciálne vybranej hmoty erytrocytov na korekciu hladiny hemoglobínu.
4. Udržiavacia terapia vo forme prípravkov železa a kyseliny listovej.

Opísaná liečba paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie nemôže zachrániť pacienta pred chorobou, ale iba tlmí príznaky. Skutočnou terapeutickou možnosťou je transplantácia kostnej drene. Tento postup úplne nahradí súbor abnormálnych kmeňových buniek a vylieči chorobu.

Ochorenie opísané v článku bez vhodnej liečby je potenciálne život ohrozujúce. Komplikácie v podobe trombózy a zlyhania obličiek môžu mať vážne následky na život a zdravie. Včasná liečba môže zastaviť vývoj ochorenia a predĺžiť plnohodnotný život pacienta.

RCHD (Republikové centrum pre rozvoj zdravia Ministerstva zdravotníctva Kazašskej republiky)
Verzia: Klinické protokoly MH RK - 2015

Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria [Marchiafava Micheli] (D59.5)

Onkohematológia

všeobecné informácie

Stručný opis

Odporúčané
Rada odborníkov
RSE na REM "Republikánske centrum
vývoj zdravia"
ministerstvo zdravotníctva
a sociálny vývoj
Kazašská republika
zo dňa 9. júla 2015
Protokol č. 6

Definícia:
Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria (PNH) je zriedkavé, získané, život ohrozujúce, progresívne systémové ochorenie krvi charakterizované chronickou intravaskulárnou hemolýzou, zlyhaním kostnej drene, zvýšeným rizikom trombotických komplikácií, zlyhaním obličiek a pľúcna hypertenzia. .

Názov protokolu: Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria u dospelých

Kód protokolu:

ICD kód -10:
D59.5 - Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria.

Dátum vývoja protokolu: 2015

Skratky použité v protokole:
* - lieky zakúpené v rámci jedného dovozu;
AA - aplastická anémia;
AG - arteriálna hypertenzia;
BP - krvný tlak;
ALAT - alanínaminotransferáza;
ASAT - aspartátaminotransferáza;
HIV - vírus ľudskej imunodeficiencie;
GGTP - gamaglutamyl transpeptidáza;
ELISA - enzýmová imunoanalýza;
CT - počítačová tomografia;
LDH-laktátdehydrogenáza;

MDS - myelodysplastický syndróm;
MPO - myeloperoxidáza;
NE - naftylesteráza;
UAC - všeobecná analýza krv;
PNH - paroxyzmálna nočná hemoglobinúria;
sPNH - subklinická paroxyzmálna hemoglobinúria;
TCM - transplantácia kostnej drene;
UZDG - ultrazvuková dopplerografia;
UZDG - ultrazvuková dopplerografia;
Ultrazvuk - ultrazvukové vyšetrenie;
EF - ejekčná frakcia;
FGDS - fibrogastroduodenoscopy;
BH - frekvencia dýchania;
HR - srdcová frekvencia;
EKG - elektrokardiografia;
EchoCG - echokardiografia;
NMRI - nukleárna magnetická rezonancia;
CD - zhluk diferenciácie;
HLA - systém ľudského leukocytového antigénu;
Hb - hemoglobín;
Ht - hematokrit;
Tr - krvné doštičky.

Používatelia protokolu: terapeuti, všeobecní lekári, onkológovia, hematológovia.

Stupnica úrovne dôkazov.

Úroveň dôkazov Charakteristika štúdií, ktoré tvorili základ odporúčaní ALE Kvalitná metaanalýza, systematický prehľad randomizovaných klinických štúdií (RCT) alebo veľkých RCT s veľmi nízkou pravdepodobnosťou (++) skreslenia, ktorých výsledky možno zovšeobecniť na príslušnú populáciu. AT Vysokokvalitné (++) systematické preskúmanie kohortových alebo prípadovo-kontrolných štúdií alebo vysokokvalitné (++) kohortové alebo prípadové kontrolné štúdie s veľmi nízky risk zaujatosti alebo RCT s nízkym (+) rizikom zaujatosti, ktoré možno zovšeobecniť na vhodnú populáciu. OD kohorta alebo prípad-kontrola alebo kontrolovaná štúdia bez randomizácie s nízkym rizikom zaujatosti (+), ktorej výsledky možno zovšeobecniť na príslušnú populáciu alebo RCT s veľmi nízkym alebo nízkym rizikom zaujatosti (++ alebo +), ktorých výsledky nemožno priamo distribuovať príslušnej populácii. D Opis série prípadov resp nekontrolované štúdium resp Odborný názor

Klasifikácia

Klinická klasifikácia:

Existujú 3 hlavné formy PNH.
1. Klasický tvar charakterizované klinickými a laboratórnymi príznakmi intravaskulárnej hemolýzy bez známok iných ochorení spojených so zlyhaním kostnej drene (aplastická anémia (AA), myelodysplastický syndróm (MDS), idiopatická myelofibróza).
2. PNH diagnostikovaná u pacientov s AA (AA/PNG), MDS (MDS/PNG) a extrémne zriedkavo s myelofibrózou (idiopatická myelofibróza/PNH), keď tieto ochorenia majú klinické a/alebo laboratórne príznaky intravaskulárnej hemolýzy a v periférnej krvi sa zistí klon buniek s fenotypom PNH.
3. subklinická forma choroby ( AA/sPNH, MDS/sPNH, idiopatická myelofibróza/sPNH) diagnostikovaná u pacientov bez klinických a laboratórnych príznakov hemolýzy, ale v prítomnosti menšieho klonu buniek s fenotypom PNH (zvyčajne<1 %). Следует отметить, что субклиническое течение ПНГ может отмечаться и при большем размере клона.

Izolácia subklinickej formy PNH nemá nezávislý klinický význam, je však nevyhnutná na zabezpečenie monitorovania takýchto pacientov z dôvodu pravdepodobnosti zväčšenia veľkosti klonu a progresie hemolýzy, ktorá môže dominovať medzi klinickými prejavmi a vyžaduje si vhodnú liečbu.
Berúc do úvahy skutočnosť, že subklinická forma PNH pri AA a/alebo MDS nemá nezávislý klinický význam.

Klasická forma PNG.
Pacienti s klasickou PNH majú typicky ťažkú ​​intravaskulárnu hemolýzu so zvýšenou sérovou laktátdehydrogenázou (LDH), retikulocytózou a zníženými hladinami haptoglobínu. V tomto variante PNH nie sú žiadne definitívne morfologické znaky inej patológie kostnej drene (AA, MDS, myelofibróza) a abnormality karyotypu nie sú charakteristické

PNH na pozadí syndrómov zlyhania kostnej drene (AA/PNH, MDS/PNH).
U pacientov s AA / PNH a MDS / PNH sú diagnostikované klinické a laboratórne príznaky intravaskulárnej hemolýzy. V rôznych štádiách vývoja ochorenia môžu prevládať príznaky zlyhania kostnej drene alebo intravaskulárnej hemolýzy, v niektorých prípadoch dochádza k ich kombinácii. Hoci pacienti s malými klonmi PNH majú zvyčajne minimálne príznaky a iba laboratórne príznaky intravaskulárnej hemolýzy, je potrebné sledovanie (dvakrát ročne). Je to spôsobené tým, že v priebehu času je možná expanzia klonu s rozvojom ťažkej hemolýzy a vysokým rizikom trombotických komplikácií.

Subklinická forma PNH (AA/sPNH, MDS/sPNH).
Pacienti so subklinickým PNH nemajú žiadny klinický ani laboratórny dôkaz hemolýzy. Malé populácie buniek s deficitom GPIAP je možné detegovať iba pomocou vysoko citlivej prietokovej cytometrie. Subklinickú formu PNH je možné diagnostikovať na pozadí ochorení charakterizovaných poruchou funkcie kostnej drene, hlavne AA a MDS, časom sa vyvinie hemolytická forma AA/PNH.

Diagnostika

Zoznam základných a dodatočných diagnostických opatrení:
Hlavné (povinné) diagnostické vyšetrenia vykonávané na ambulantnej úrovni:
Kompletný krvný obraz (počítanie retikulocytov v nátere);
Imunofenotypizácia periférnej krvi na stanovenie percenta PNH erytrocytov typu I, II a III prietokovou cytometriou;
biochemický krvný test (celkový bilirubín, priamy bilirubín, LDH);
Coombsov test;
myelogram.

Ďalšie diagnostické vyšetrenia vykonávané na ambulantnej úrovni:



stanovenie koncentrácie kyseliny listovej a vitamínu B12;
· koagulogram;
štandardná cytogenetická štúdia kostnej drene;
· všeobecný rozbor moču
ELISA na markery vírusovej hepatitídy;
ELISA pre HIV markery;
ELISA na markery vírusov herpetickej skupiny;
· HLA - typizácia;
EKG;
Ultrazvuk brušných orgánov (pečeň, slezina, pankreas, žlčník, lymfatické uzliny, obličky, u žien - malá panva);

Minimálny zoznam vyšetrení, ktoré je potrebné vykonať pri plánovanej hospitalizácii:
všeobecný krvný test (výpočet leukoformule, krvných doštičiek a retikulocytov v nátere);
myelogram;
Krvná skupina a Rh faktor
biochemický krvný test (celkový proteín, albumín, celkový bilirubín, priamy bilirubín, kreatinín, močovina, ALaT, AST, GGTP, glukóza, LDH, C-reaktívny proteín, alkalická fosfatáza);
Coombsov test;
Ultrazvuk brušnej dutiny a sleziny;
· Ultrazvuk panvových orgánov – pre ženy.

Hlavné (povinné) diagnostické vyšetrenia vykonávané na úrovni nemocnice:

Všeobecný krvný test (výpočet leukoformule, krvných doštičiek a retikulocytov v nátere);
- imunofenotypizácia periférnej krvi na stanovenie percenta PNH erytrocytov typu I, II a III prietokovou cytometriou;
- biochemický krvný test (celkový bilirubín, priamy bilirubín, LDH);
- Coombsov test
- myelogram.
- štandardná cytogenetická štúdia kostnej drene;
- ELISA na markery vírusovej hepatitídy;
- ELISA na HIV markery;
- ELISA na markery vírusov herpetickej skupiny;
Röntgenové vyšetrenie orgánov hrudníka.
Ďalšie diagnostické vyšetrenia vykonávané na úrovni nemocnice:
stanovenie hladiny haptoglobínu.
krvná skupina a Rh faktor;
Biochemický krvný test (celkový proteín, albumín, celkový bilirubín, priamy bilirubín, kreatinín, močovina, ALaT, AST, glukóza, LDH, GGTP, C-reaktívny proteín, alkalická fosfatáza);
metabolizmus železa (stanovenie hladiny sérového železa, celkovej väzbovej kapacity železa v sére a hladiny feritínu);
Stanovenie koncentrácie kyseliny listovej a vitamínu B12;
· koagulogram;
· HLA - typizácia;
· všeobecný rozbor moču;
stanovenie hladiny hemosiderínu v moči;
Reberg-Tareevov test (určenie rýchlosti glomerulárnej filtrácie);
EKG;
Ultrazvuk brušných orgánov (pečeň, slezina, pankreas, žlčník, lymfatické uzliny, obličky, u žien - malá panva);
röntgenové vyšetrenie hrudníka;
· Ultrazvuk tepien a žíl;
echokardiografia;
FGDS (rozšírenie žíl pažeráka);
denné monitorovanie krvného tlaku;
24-hodinové monitorovanie EKG.

Diagnostické opatrenia prijaté v štádiu núdzovej lekárskej starostlivosti:
zhromažďovanie sťažností a anamnézy choroby;
fyzické vyšetrenie.

Diagnostické kritériá na stanovenie diagnózy:

Sťažnosti a anamnéza:
- slabosť;
- rýchla únavnosť;


- zvýšené krvácanie.

Anamnéza: pozornosť by sa mala venovať:
- dlhotrvajúca slabosť;
- rýchla únava;
- časté infekčné choroby;
- akútne záchvaty bolesti v bedrovej oblasti;
- stmavnutie moču, hlavne v noci a ráno;
- Budd-Chiariho syndróm (trombóza pečeňových žíl);
- trombóza rôznych lokalizácií;
- zvýšené krvácanie;
- výskyt hemoragických vyrážok na koži a slizniciach;
- dispenzárna registrácia pre AA alebo MDS.

Fyzikálne vyšetrenie[ 8 ]:
- kombinácia bledosti a žltosti kože;
- hemoragické vyrážky - petechie, ekchymóza rôznej lokalizácie;
- dýchavičnosť;
- tachykardia;
- zväčšenie pečene;
- zväčšenie sleziny.

Laboratórny výskum:
Ak je podozrenie na PNH, prietoková cytometria môže poskytnúť presnú diagnózu. Prietoková cytometria je najcitlivejšia a najinformatívnejšia metóda.
· Všeobecná analýza krvi: Počet retikulocytov je zvyčajne zvýšený a erytrocyty sa morfologicky nelíšia od normy na náteroch periférnej krvi. V dôsledku hemolýzy sú v krvi často prítomné normoblasty, je zaznamenaná polychromatofília. V dôsledku výraznej straty železa v moči sa u pacientov s PNH s vysokou pravdepodobnosťou vyvinie nedostatok železa a potom erytrocyty nadobúdajú vzhľad charakteristický pre IDA – hypochrómne so sklonom k ​​mikrocytóze.Počet leukocytov a krvných doštičiek je často znížený. Môže sa tiež pozorovať pancytopénia rôznej závažnosti. Na rozdiel od aplastickej anémie sa však retikulocytóza zvyčajne vyskytuje spolu s cytopéniou.
· Chémia krvi: V krvnom sére sa zvyšuje množstvo bilirubínu, voľného hemoglobínu a methemoglobínu. Existujú známky intravaskulárnej hemolýzy, to znamená zníženie alebo absencia haptoglobínu, zvýšenie LDH a zvýšená hladina voľného hemoglobínu a železa v moči. Nízke hladiny haptoglobínu sú trvalo pozorované pri intravaskulárnej hemolýze, ale aj v prípadoch extravaskulárnej hemolýzy, najmä chronickej. Keďže haptoglobín je tiež činidlom akútnej fázy, jeho prudký pokles alebo absencia je najinformatívnejšia.
· V moči: môže byť pozorovaná hematúria a proteinúria. Konštantnými znakmi diagnostickej hodnoty sú hemosiderinúria a detekcia krvných detritov v moči.
· Morfologická štúdia: Kostná dreň vykazuje erytroidnú hyperpláziu. Často určená hypoplázia kostnej drene, znížený obsah siderocytov a sideroblastov.
· Imunofenotypizácia: Včasným a spoľahlivým znakom fenotypu PNH je expresia proteínov spojených s GPI: expresia CD14 a CD48 sa určuje na monocytoch, CD16 a CD66b na granulocytoch, CD48 a CD52 na lymfocytoch, CD55 a CD59 na erytrocytoch, CD55, CD58 .

Inštrumentálny výskum:
· Ultrazvuk brušných orgánov: zväčšenie pečene, sleziny.
· Ultrazvuk tepien a žíl: trombóza tepien a žíl
· EKG: porušenie vedenia impulzov v srdcovom svale.
· EchoCG: príznaky srdcového zlyhania (EF<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· CT/MRI celého tela: detekcia trombózy (cerebrálna, portálna atď.)
· CT vyšetrenie hrudného segmentu: infiltratívne zmeny v pľúcnom tkanive, príznaky pľúcnej hypertenzie.
· FGDS: kŕčové žily pažeráka.
· Spirografia: vyšetrenie funkcie pľúc.

Indikácie pre konzultáciu s úzkymi odborníkmi:
Lekár pre RTG endovaskulárnu diagnostiku a liečbu - inštalácia centrálneho venózneho katétra z periférneho prístupu (PICC);
hepatológ - na diagnostiku a liečbu vírusovej hepatitídy;
· gynekológ - tehotenstvo, metrorágia, menorágia, konzultácia pri predpisovaní kombinovaných perorálnych kontraceptív;
Dermatovenerológ - kožný syndróm č.
špecialista na infekčné choroby - podozrenie na vírusové infekcie;
kardiológ - nekontrolovaná hypertenzia, chronické srdcové zlyhanie, srdcová arytmia a poruchy vedenia vzruchu;
· neuropatológ akútna cerebrovaskulárna príhoda, meningitída, encefalitída, neuroleukémia;
neurochirurg - akútna cerebrovaskulárna príhoda, syndróm dislokácie;
nefrológ (eferentológ) - zlyhanie obličiek;
onkológ - podozrenie na solídne nádory;
otorinolaryngológ - na diagnostiku a liečbu zápalových ochorení vedľajších nosových dutín a stredného ucha;
Oftalmológ - porucha zraku, zápalové ochorenia oka a príveskov;
proktológ - análna trhlina, paraproktitída;
psychiater - psychózy;
psychológ - depresia, anorexia a pod.;
· resuscitátor - liečba ťažkej sepsy, septického šoku, syndrómu akútneho poškodenia pľúc pri diferenciačnom syndróme a terminálnych stavoch, inštalácia centrálnych venóznych katétrov.
reumatológ - Sweetov syndróm;
Hrudný chirurg - exsudatívna pleuristika, pneumotorax, pľúcna zygomykóza;
· transfuziológ – na výber transfúznych médií v prípade pozitívneho nepriameho mantiglobulínového testu, zlyhania transfúzie, akútnej masívnej straty krvi;
Urológ - infekčné a zápalové ochorenia močového systému;
ftiziater - podozrenie na tuberkulózu;
chirurg - chirurgické komplikácie (infekčné, hemoragické);
· maxilofaciálny chirurg - infekčné a zápalové ochorenia dento-čeľusťového systému.

Odlišná diagnóza

Odlišná diagnóza.
Diferenciálna diagnostika sa vykonáva s inými typmi hemolytickej anémie a s cytopenickým variantom PNH - s aplastickou anémiou.

Anémia z nedostatku B-12.Často je potrebná diferenciálna diagnostika PNH, ktorá sa vyskytuje pri pancytopénii a hemolýze, od anémie s nedostatkom B12 s hemolytickým syndrómom. Pri oboch týchto ochoreniach je hemolýza dosť výrazná. Rozdiely medzi týmito chorobami sú uvedené v tabuľke:

Tabuľka. Diferenciálne diagnostické rozdiely medzi anémiou z nedostatku B12 a PNH.

znamenia	Anémia z nedostatku B12 s hemolytickým syndrómom	PNH s pancytopéniou
Nozologická esencia	Anémia spôsobená porušením tvorby červených krviniek a hemoglobínu v dôsledku nedostatku vitamínu B-12	Získaný variant hemolytickej anémie - intravaskulárna hemolýza, PNH
čierny moč	-	+
Vzhľad hemosiderínu a hemoglobínu v moči	-	+
Zvýšenie obsahu voľného hemobínu v krvi	-	+
farebný indikátor krvi	Zvýšená (hyperchrómna anémia)	Znížená (hypochromická anémia)
Obsah železa v krvi	Normálne alebo mierne zvýšené	Znížený
Megaloblastický typ hematopoézy (podľa myelogramu)	charakteristický	nie typické
Hypersegmentované neutrofily v periférnej krvi	Charakteristický	nie typické

Aplastická anémia. Je potrebné odlíšiť AA od PNH, keď je aplastická anémia sprevádzaná rozvojom hemolytického syndrómu. Je známe, že paroxyzmálna nočná hemoglobinúria sa prejavuje anémiou, sklonom k ​​leukopénii, trombocytopénii. Diagnostická situácia môže byť teda značne komplikovaná s výraznou podobnosťou symptómov oboch chorôb. Tu treba tiež zdôrazniť, že hlavnými príznakmi paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie sú hemosiderinúria a hemoglobinúria, ako aj vysoká hladina voľného hemoglobínu v plazme. Tieto príznaky chýbajú pri aplastickej anémii. Diferenciálna diagnostika týchto dvoch ochorení je uvedená v tabuľke.

Tabuľka. Diferenciálne diagnostické rozdiely medzi AA s hemolýzou a PNH.

znamenia	AA s hemolýzou	PNG
Vylučovanie intenzívneho tmavého (čierneho) moču, väčšinou v noci	-	+
Bolesť v bruchu a bedrovej oblasti	-	+
Trombóza periférnych ciev končatín, obličiek a inej lokalizácie	-	+
Zväčšenie sleziny	-	+
Retikulocytóza	-	+
Vysoká hladina voľného hemoglobínu v krvi	-	+
aplázia kostnej drene	charakteristický	Stáva sa to zriedkavo, častejšie sa vyskytuje hyperplázia červeného zárodku krvotvorby
Hyperplázia hematopoetického tkaniva pri trepanobiopsii	-	+
Hemosiderinúria a hemoglobinúria	-	+

Autoimunitná hemolytická anémia. Vzhľadom na prítomnosť hemoglobinúrie a hemosiderinúrie u pacientov je potrebné PNH odlíšiť s autoimunitnou hemolytickou anémiou. Hlavné rozdiely v diferenciálnej diagnostike:
V prípade autoimunitnej hemolytickej anémie sú testy na sacharózu a Hema negatívne, pri chorobe Marchiafava-Mikeli sú pozitívne;
Pri autoimunitnej hemolytickej anémii s termálnymi hemolyzínmi spôsobuje sérum pacienta hemolýzu erytrocytov darcu.

Liečba

Ciele liečby:
Dosiahnutie a udržanie remisie (pozri odsek 15 – Ukazovatele účinnosti liečby).

Taktika liečby:
Nedrogová liečba:
Režim II: všeobecná ochrana.
Diéta: Neutropenickým pacientom sa odporúča, aby nedodržiavali špecifickú diétu ( úroveň dôkazov B).

Lekárske ošetrenie.
Všeobecný algoritmus liečby pacientov s PNH v závislosti od formy ochorenia a závažnosti hemolýzy je znázornený na obrázku.

Algoritmus na liečbu pacientov s PNH.


Liečba eklizumabom.
Eculizumab je humanizovaná monoklonálna protilátka, ktorá sa viaže na C5 zložku komplementu. To zabraňuje štiepeniu C5 na C5a a C5b, čím sa inhibuje tvorba prozápalových cytokínov (cez C5a) a MAC (cez C5b).
Doteraz jedna multicentrická, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia TRIUMPH hodnotila účinnosť ekulizumabu pri stabilizácii hladín hemoglobínu a znižovaní závislosti od transfúzií u 87 pacientov s PNH závislých od transfúzií počas 6 mesiacov liečby.
Štúdia zahŕňala pacientov starších ako 18 rokov, ktorí za posledný rok podstúpili aspoň 4 transfúzie média obsahujúceho erytrocyty, s klonom PNH typu III v erytrocytoch najmenej 10 %, hladinou krvných doštičiek najmenej 100 tisíc/mcL a zvýšenie LDH o 1,5 normálneho stavu. Všetci pacienti dostali pred začatím liečby antimeningokokovú vakcínu.
Hlavným výsledkom štúdie bola stabilizácia hladín hemoglobínu u 49 % pacientov liečených ekulizumabom (r.<0,001) и снижение необходимости в трансфузиях в этой группе до нуля (в группе плацебо за 6 месяцев потребовалось от 6 до 16 трансфузий), а также улучшение качества жизни.
Výsledky tejto štúdie tvorili základ pre schválenie FDA na použitie ekulizumabu na transfúziu závislú PNH s hemolýzou.
Výskum R. Hillmena a kol. a následné prospektívne štúdie majú určité obmedzenia, ktoré sťažujú extrapoláciu jeho výsledkov na všetkých pacientov s PNH, ktoré sú podrobne uvedené v správe FDA a v Cochranovom prehľade Artura J Martí-Carvajala:
Účinnosť sa skúmala len u pacientov starších ako 18 rokov;
· Údaje o starších pacientoch sú tiež obmedzené (iba 15 pacientov v štúdii bolo starších ako 65 rokov);
· Štúdia zahŕňala iba pacientov závislých od transfúzie s hemolýzou;
· Malý počet pacientov s trombotickými epizódami, vysoká frekvencia predpisovania antikoagulačnej profylaxie nám neumožňujú zhodnotiť účinok ekulizumabu na riziko trombotických komplikácií a odporučiť, aby sa u pacientov užívajúcich ekulizumab nepoužívali antikoagulanciá. Relatívne zníženie frekvencie trombotických epizód na pozadí antikoagulačnej profylaxie a liečby ekulizumabom je 81 %;
· Použitý dotazník kvality života nebol validovaný pre pacientov s PNH a zlepšenie kvality života mohlo byť spojené len so zvýšením hladín hemoglobínu;
· Krátke obdobie sledovania;
Štúdia bola sponzorovaná výrobcom lieku;
· Neexistujú žiadne údaje o účinku ekulizumabu oproti placebu na celkové prežívanie, riziko transformácie na AML a MDS. Zvýšenie celkového prežívania bolo preukázané len v jednej historicky kontrolovanej štúdii (1997 až 2004). V roku 2013 boli publikované údaje z troch prospektívnych štúdií so 195 pacientmi s PNH a hemolýzou, ktoré ukázali 97,6 % mieru prežitia po 36 mesiacoch, ale nebolo porovnávané so skupinou s placebom.
Obmedzené údaje o použití ekulizumabu u gravidných žien. Tehotenstvo zvyšuje výskyt závažných život ohrozujúcich komplikácií PNH. Je vysoká pravdepodobnosť, že ekulizumab prechádza cez hematoplacentárnu bariéru a materské mlieko. Vzhľadom na vzácnosť ochorenia v súčasnosti neexistujú žiadne kontrolované štúdie s ekulizumabom u tehotných žien. Popísané sú dva prípady predpisovania ekulizumabu tehotným ženám od 4. a 5. týždňa tehotenstva s následným nekomplikovaným tehotenstvom a narodením zdravých detí.
· Aj pri dlhodobej liečbe, trvajúcej asi 30 mesiacov, zostáva asi 18 % pacientov odkázaných na transfúzie. Možným vysvetlením tohto javu je účasť na procesoch intravaskulárnej hemolýzy fragmentu komplementu C3, ktorý nie je inhibovaný ekulizumabom.

Eculizumab možno odporučiť na zaradenie do liečebného programu pre nasledujúce kategórie pacientov s klasickou PNH nad 18 rokov:
závislosť na transfúzii v dôsledku chronickej hemolýzy ( úroveň dôkazov A);
Prítomnosť trombotických komplikácií úroveň dôkazovD);
Tehotenstvo u pacientok s PNH ( úroveň dôkazovD).

Pri určovaní indikácií liečby ekulizumabom by sa nemala brať do úvahy iba hladina LDH.

Spôsob podávania a dávkovanie ekulizumabu
Liečivo sa podáva intravenózne, kvapkanie, 25-45 minút - pre dospelých.
Priebeh liečby zahŕňa 4-týždňový počiatočný cyklus, po ktorom nasleduje cyklus udržiavacej liečby. Počiatočný cyklus je 600 mg lieku raz týždenne počas 4 týždňov. Udržiavacia liečba - 900 mg počas 5. týždňa, po ktorej nasleduje zavedenie 900 mg lieku každé (14±2) dni.

"Prelomová" hemolýza.
Štandardný režim liečby ekulizumabom postačuje na úplnú a stabilnú blokádu komplementom sprostredkovanej hemolýzy. U niektorých pacientov v dôsledku
charakteristiky metabolizmu lieku alebo infekcií sa môže vyvinúť "prelomová" hemolýza. V tejto situácii sa príznaky hemolýzy vyskytujú za 2-3 dni.
pred ďalšou injekciou ekulizumabu. U pacientov sa môže vyvinúť hemoglobinúria, vrátiť sa pôvodné symptómy (dýchavičnosť, slabosť, kŕče hladkého svalstva a pod.), potreba transfúzií, zvýšenie hladiny LDH, retikulocytov a zníženie hladiny haptoglobínu. Liečba "prelomovej" hemolýzy zahŕňa skrátenie intervalu medzi injekciami ekulizumabu na 12 dní alebo zvýšenie dávky na 1200 mg na 1-2 injekcie.

Prevencia a liečba meningokokovej infekcie.
Počas liečby ekulizumabom je potrebné včas kontrolovať výskyt príznakov infekcie a bakteriálnych infekcií, aby sa predpísali antibiotiká. Pri diagnostikovaní meningokokovej infekcie sa ďalšie podanie lieku zruší.
Mechanizmus účinku ekulizumabu naznačuje zvýšené riziko meningokokového ochorenia ( Neisseria meningitidis) na pozadí jeho použitia (úroveň dôkazov B).
Všetci pacienti by mali byť očkovaní proti meningokokom 2 týždne pred začiatkom liečby, ako aj preočkovanie medzi 2,5-3 rokmi terapie. Najvýhodnejšia je tetravalentná konjugovaná vakcína proti sérotypom A, C, Y a W135. Ak je potrebná urgentná liečba ekulizumabom u neočkovaného pacienta, je možné začať liečbu na pozadí vhodnej antibiotickej profylaxie, ktorá by mala pokračovať ešte 2 týždne po očkovaní proti meningokokovej infekcii.

Symptomatická terapia.
Pri liečbe ekulizumabu symptomatická terapia zahŕňa vymenovanie kyseliny listovej (5 mg / deň), vitamínu B12 (v prípade nedostatku), prípravkov železa (v prípade nedostatku), antikoagulancií (warfarín, heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou) na trombózu komplikácie, transfúzie krvných produktov v závislosti od klinických príznakov, hydratácia pri rozvoji hemolytickej krízy. Prípravky železa sa majú podávať opatrne kvôli možnosti zvýšenej hemolýzy.

Antikoagulačná liečba.
Po trombotickej príhode možno odporučiť dlhodobú (doživotnú) antikoagulačnú liečbu (deriváty kumarínu alebo heparíny). Terapia Budd-Chiariho syndrómu vyžaduje, aby bol pacient na špecializovanom chirurgickom oddelení pre lokálnu a systémovú trombolýzu. Antikoagulačná liečba na primárnu prevenciu trombózy môže byť indikovaná vo vybraných prípadoch, ak je klon PNH zistený v ≥ 50 % granulocytov a existujú ďalšie riziká trombotických komplikácií, s výnimkou pacientov s apláziou kostnej drene.

transfúzna podpora.
Indikácie pre transfúziu krvných zložiek:

Suspenzia/hmota erytrocytov.
Vo vzťahu k suspenzii/hmote erytrocytov je potrebná selekcia podľa krvnej skupiny a Rh faktora;
· vo vzťahu k pacientom s viacnásobnými transfúziami v anamnéze je vhodné selektovať pre tieto antigény: Kell, Duffy, Kidd, MNSs;
bezprostredne pred transfúziou suspenzie / hmoty erytrocytov je potrebné vykonať test kompatibility so štandardnými sérami;
Hranice, pri ktorých sa uvažuje o potrebe transfúzie suspenzie / hmoty erytrocytov: Hb<80 г/мл, Ht <25%;
· výpočet maximálneho objemu suspenzie/hmoty erytrocytov sa určí podľa nasledujúceho vzorca: Hb (g/dl) x4 x hmotnosť príjemcu (kg).

Koncentrát krvných doštičiek.
Koncentrát krvných doštičiek sa musí vyberať podľa krvnej skupiny a Rh faktora;
transfúzia trombocytového koncentrátu na zabránenie krvácania, vykonaná na úrovni Tr<10 тыс кл/мкл;
pacientom s febrilnou horúčkou, krvácaním slizníc sa odporúča transfúzia trombocytového koncentrátu na úrovni Tr.<20 тыс кл/мкл;
Pri plánovaní invazívnej intervencie u pacienta sa odporúča transfúzia trombocytového koncentrátu na úrovni Tr<50 тыс кл/мкл;
Terapeutická dávka krvných doštičiek odporúčaná pre dospelých: 3 x 10 11 buniek / l v objeme 200-300 ml.

Hodnotenie účinnosti transfúzie:
zastaviť krvácanie;
stanovenie hladiny krvných doštičiek nasledujúci deň - pretrvávajúca hladina Tr<20 тыс кл/мкл свидетельствует о рефрактерности к трансфузиям;
S vylúčením všetkých príčin trombocytopénie je potrebné vykonať test na prítomnosť anti-leukocytových protilátok;
Ak sa zistia protilátky, má sa vykonať transfúzia krvných doštičiek od darcu kompatibilného s HLA.

Čerstvá mrazená plazma.
Keďže FFP obsahuje komplement, transfúzie môžu vyvolať rozvoj hemolýzy u pacientov s PNH. Transfúziám FFP v PNH sa treba prednostne vyhnúť.

Lekárske ošetrenie poskytované ambulantne:
- zoznam základných liekov s uvedením formy uvoľňovania (so 100 % pravdepodobnosťou použitia):

Antineoplastické a imunosupresívne lieky
. eculizumab * 300 mg, koncentrát na infúzny roztok, 10 mg / ml.

· filgrastím, injekčný roztok 0,3 mg/ml, 1 ml;
Ondansetron, injekcia 8 mg/4 ml.

Antibakteriálne látky
azitromycín, tableta/kapsula, 500 mg;
amoxicilín/kyselina klavulánová, filmom obalená tableta, 1000 mg;
moxifloxacín, tableta, 400 mg;
ofloxacín, tableta, 400 mg;
tableta ciprofloxacínu, 500 mg;
metronidazol, tableta, 250 mg, dentálny gél 20 g;
erytromycín, 250 mg tableta.

anidulafungín, lyofilizovaný prášok na injekčný roztok, 100 mg/injekčná liekovka;



Clotrimazol, roztok na vonkajšie použitie 1% 15ml;

flukonazol, kapsula/tableta 150 mg.

acyklovir, tableta, 400 mg, gél v skúmavke 100 000 jednotiek 50 g;


famciklovir tablety 500 mg

Riešenia používané na nápravu porušení rovnováhy vody, elektrolytov a acidobázickej rovnováhy

· dextróza, infúzny roztok 5% 250ml;
Chlorid sodný, infúzny roztok 0,9% 500 ml.

Heparín, injekcia 5000 IU/ml, 5 ml; (na preplachovanie katétra)

tableta rivaroxabanu
· kyselina tranexamová, kapsula/tableta 250 mg;

Ambroxol, perorálny a inhalačný roztok, 15 mg/2 ml, 100 ml;

atenolol, tableta 25 mg;



Drotaverín, tableta 40 mg;


levofloxacín, tableta, 500 mg;

Lizinopril 5 mg tableta
metylprednizolón, tableta, 16 mg;

omeprazol 20 mg kapsula;

prednizolón, tableta, 5 mg;
Dioktaedrický smektit, prášok na perorálnu suspenziu 3,0 g;

Torasemid, 10 mg tableta;
fentanyl, transdermálny terapeutický systém 75 mcg/h; (na liečbu chronickej bolesti u pacientov s rakovinou)

Lekárske ošetrenie poskytované na úrovni nemocnice:
- zoznam základných liekov s uvedením formy uvoľňovania (so 100 % pravdepodobnosťou použitia):

Eculizumab * 300 mg, koncentrát na infúzny roztok, 10 mg / ml.

- zoznam ďalších liekov s uvedením formy uvoľňovania (pravdepodobnosť použitia menej ako 100 %):

Lieky, ktoré znižujú toxický účinok protirakovinových liekov
. filgrastim, injekcia 0,3 mg/ml, 1 ml;
. ondansetron, injekcia 8 mg/4 ml.

Antibakteriálne látky
azitromycín, tableta/kapsula, 500 mg, lyofilizovaný prášok na roztok na intravenóznu infúziu, 500 mg;
Amikacín, prášok na injekciu, 500 mg/2 ml alebo prášok na injekčný roztok, 0,5 g;
Amoxicilín/kyselina klavulanová, filmom obalená tableta, 1000 mg, prášok na roztok na intravenóznu a intramuskulárnu injekciu 1000 mg + 500 mg;
Vankomycín, prášok/lyofilizát na infúzny roztok 1000 mg;
· gentamicín, injekčný roztok 80mg/2ml 2ml;
imipinem, cilastatín prášok na infúzny roztok, 500 mg/500 mg;
Kolistimetát sodný*, lyofilizát na infúzny roztok 1 milión U/injekčná liekovka;
metronidazol tableta, 250 mg, infúzny roztok 0,5% 100ml, dentálny gél 20g;
Levofloxacín, infúzny roztok 500 mg/100 ml, tableta 500 mg;
linezolid, infúzny roztok 2 mg/ml;
Meropenem, lyofilizát/prášok na injekčný roztok 1,0 g;
moxifloxacín, tableta 400 mg, infúzny roztok 400 mg/250 ml
ofloxacín, tableta 400 mg, infúzny roztok 200 mg/100 ml;
piperacilín, tazobaktám prášok na injekčný roztok 4,5 g;
· tigecyklín*, lyofilizovaný prášok na injekčný roztok 50 mg/injekčná liekovka;
Tikarcilín/kyselina klavulánová, lyofilizovaný prášok na infúzny roztok 3000 mg/200 mg;
cefepim, prášok na injekčný roztok 500 mg, 1 000 mg;
cefoperazón, sulbaktám prášok na injekčný roztok 2 g;
· ciprofloxacín, infúzny roztok 200 mg/100 ml, 100 ml, tableta 500 mg;
erytromycín, 250 mg tableta;
Ertapeném lyofilizát, na roztok na intravenózne a intramuskulárne injekcie 1 g.

Antifungálne lieky
Amfotericín B*, lyofilizovaný prášok na injekčný roztok, 50 mg/injekčná liekovka;
anidulofungín, lyofilizovaný prášok na injekčný roztok, 100 mg/injekčná liekovka;
vorikonazol prášok na infúzny roztok 200 mg/injekčná liekovka;
vorikonazolová tableta, 50 mg;
· itrakonazol, perorálny roztok 10 mg/ml 150,0;
Kaspofungín, lyofilizát na infúzny roztok 50 mg;
klotrimazol, krém na vonkajšie použitie 1% 30g, roztok na vonkajšie použitie 1% 15ml;
· mikafungín, lyofilizovaný prášok na injekčný roztok 50 mg, 100 mg;
flukonazol, kapsula/tableta 150 mg, infúzny roztok 200 mg/100 ml, 100 ml.

Antivírusové lieky
acyklovir, krém na vonkajšie použitie, 5% - 5,0, tableta - 400 mg, prášok na infúzny roztok, 250 mg;
Valaciklovir, tableta, 500 mg;
valganciklovir, tableta, 450 mg;
· ganciklovir*, lyofilizát na infúzny roztok 500 mg;
famciklovir, tablety, 500 mg №14.

Lieky používané na pneumocystózu
sulfametoxazol/trimetoprim, koncentrát na infúzny roztok (80 mg + 16 mg)/ml, 5 ml;
sulfametoxazol/trimetoprim 480 mg tableta.

Ďalšie imunosupresívne lieky:
Dexametazón, injekcia 4 mg/ml 1 ml;
metylprednizolón, 16 mg tableta, 250 mg injekcia;
Prednizolón, injekcia 30 mg/ml 1 ml, tableta 5 mg.

Roztoky používané na nápravu porušení rovnováhy vody, elektrolytov a acidobázickej rovnováhy, parenterálnej výživy
albumín, infúzny roztok 10%, 100 ml;
albumín, infúzny roztok 20% 100 ml;
· voda na injekciu, injekčný roztok 5 ml;
· dextróza, infúzny roztok 5% - 250m, 5% - 500ml; 40 % - 10 ml, 40 % - 20 ml;
· chlorid draselný, roztok na intravenózne podanie 40 mg/ml, 10 ml;
· glukonát vápenatý, injekčný roztok 10%, 5 ml;
· chlorid vápenatý, injekčný roztok 10% 5 ml;
Síran horečnatý, injekcia 25% 5 ml;
Manitol, injekcia 15 % -200,0;
· chlorid sodný, infúzny roztok 0,9% 500ml;
· chlorid sodný, infúzny roztok 0,9% 250ml;
Chlorid sodný, chlorid draselný, infúzny roztok octanu sodného v 200 ml, 400 ml injekčnej liekovke;
· chlorid sodný, chlorid draselný, infúzny roztok octanu sodného 200 ml, 400 ml;
Chlorid sodný, chlorid draselný, roztok hydrogénuhličitanu sodného na infúzie 400 ml;
L-alanín, L-arginín, glycín, L-histidín, L-izoleucín, L-leucín, L-lyzín hydrochlorid, L-metionín, L-fenylalanín, L-prolín, L-serín, L-treonín, L-tryptofán , L-tyrozín, L-valín, trihydrát octanu sodného, ​​pentihydrát glycerofosfátu sodného, ​​chlorid draselný, hexahydrát chloridu horečnatého, glukóza, dihydrát chloridu vápenatého, zmes olivového a sójového oleja emulzia pre inf.: trojkomorové nádoby 2 l
hydroxyetylškrob (pentaškrob), infúzny roztok 6% 500 ml;
Aminokyselinový komplex, infúzna emulzia obsahujúca zmes olivového a sójového oleja v pomere 80:20, roztok aminokyselín s elektrolytmi, roztok dextrózy, s celkovým obsahom kalórií 1800 kcal 1 500 ml trojdielna nádoba.

Lieky používané na intenzívnu terapiu (kardiotonické lieky na liečbu septického šoku, svalové relaxanciá, vazopresory a anestetiká):
Aminofylín, injekcia 2,4 %, 5 ml;
· amiodarón, injekcia, 150 mg/3 ml;
atenolol, tableta 25 mg;
Atracurium besylát, injekčný roztok, 25 mg/2,5 ml;
atropín, injekčný roztok, 1 mg/ml;
diazepam, roztok na intramuskulárne a intravenózne použitie 5 mg/ml 2 ml;
dobutamín*, injekcia 250 mg/50,0 ml;
· dopamín, roztok/koncentrát na injekčný roztok 4 %, 5 ml;
pravidelný inzulín;
· ketamín, injekčný roztok 500 mg/10 ml;
· morfín, injekčný roztok 1% 1ml;
norepinefrín*, injekcia 20 mg/ml 4,0;
· pipekuróniumbromid, lyofilizovaný prášok na injekciu 4 mg;
propofol, emulzia na intravenózne podanie 10 mg/ml 20 ml, 10 mg/ml 50 ml;
rokuróniumbromid, roztok na intravenózne podanie 10 mg/ml, 5 ml;
tiopental sodný, prášok na roztok na intravenózne podanie 500 mg;
· fenylefrín, injekčný roztok 1% 1ml;
fenobarbital, tableta 100 mg;
normálny ľudský imunoglobulín, infúzny roztok;
Epinefrín, injekcia 0,18% 1 ml.

Lieky, ktoré ovplyvňujú systém zrážania krvi
Kyselina aminokaprónová, roztok 5% -100 ml;
Anti-inhibítorový koagulačný komplex, lyofilizovaný prášok na injekčný roztok, 500 IU;
Heparín, injekcia 5000 IU/ml, 5 ml, gél v tube 100000 IU 50g;
hemostatická špongia, veľkosť 7*5*1, 8*3;
Nadroparín, injekcia v naplnených injekčných striekačkách, 2850 IU anti-Xa/0,3 ml, 5700 IU anti-Xa/0,6 ml;
Enoxaparín, injekčný roztok v injekčných striekačkách 4000 anti-Xa IU/0,4 ml, 8000 anti-Xa IU/0,8 ml.

Iné lieky
bupivakaín, injekcia 5 mg/ml, 4 ml;
Lidokaín, injekčný roztok, 2%, 2 ml;
Prokaín, injekcia 0,5 %, 10 ml;
normálny roztok ľudského imunoglobulínu na intravenózne podanie 50 mg/ml - 50 ml;
· omeprazol, kapsula 20 mg, lyofilizovaný prášok na injekčný roztok 40 mg;
famotidín, lyofilizovaný prášok na injekčný roztok 20 mg;
Ambroxol, injekcia, 15 mg/2 ml, perorálny a inhalačný roztok, 15 mg/2 ml, 100 ml;
amlodipín 5 mg tableta/kapsula;
acetylcysteín, prášok na perorálny roztok, 3 g;
Dexametazón, očné kvapky 0,1% 8 ml;
Difenhydramín, injekcia 1% 1 ml;
Drotaverín, injekcia 2%, 2 ml;
kaptopril, tableta 50 mg;
· ketoprofén, injekčný roztok 100 mg/2 ml;
· laktulóza, sirup 667g/l, 500 ml;
Levomycetin, sulfadimetoxín, metyluracil, trimekaínová masť na vonkajšie použitie 40g;
Lizinopril 5 mg tableta
· metyluracil, masť na lokálne použitie v tube 10% 25g;
nafazolín, kvapky do nosa 0,1% 10ml;
nicergolín, lyofilizát na prípravu injekčného roztoku 4 mg;
povidón-jód, roztok na vonkajšie použitie 1 l;
salbutamol, roztok pre rozprašovač 5 mg/ml – 20 ml;
Smektitedioktaedrický prášok na suspenziu na perorálne podanie 3,0 g;
spironolaktón, 100 mg kapsula;
Tobramycín, očné kvapky 0,3% 5 ml;
Torasemid, 10 mg tableta;
· tramadol, injekčný roztok 100 mg/2 ml;
Tramadol, perorálny roztok (kvapky) 100 mg/1 ml 10 ml;
fentanyl, transdermálny terapeutický systém 75 mcg/h (na liečbu chronickej bolesti u pacientov s rakovinou);
kyselina listová, tableta, 5 mg;
furosemid, injekčný roztok 1% 2 ml;
chloramfenikol, sulfadimetoxín, metyluracil, trimekaínová masť na vonkajšie použitie 40g;
Chlórhexidín, roztok 0,05 % 100 ml;
Chloropyramín, injekcia 20 mg/ml 1 ml.

Liečba drogami poskytovaná v štádiu núdzovej pohotovostnej starostlivosti: nevykonané.

Iné typy liečby:
Ďalšie typy liečby poskytované na ambulantnej úrovni: neuplatňujú.

Ďalšie typy poskytované na stacionárnej úrovni:

Transplantácia kostnej drene (úroveň dôkazu B)
Indikácie TCM pri PNH sú podobné ako pri ťažkej aplastickej anémii.
Zatiaľ čo ekulizumab môže kontrolovať intravaskulárnu hemolýzu a súvisiace komplikácie PNH, predovšetkým závislosť od transfúzie, alogénna transplantácia kostnej drene (BMT) zostáva jedinou definitívnou liečbou tohto ochorenia. TCM je však spojená s vysokou mortalitou. V retrospektívnej štúdii na 26 pacientoch s PNH z Talianska, ktorí dostávali BMT, bola 10-ročná miera prežitia 42 % a pravdepodobnosť 2-ročného prežitia u 48 pacientov, ktorí dostali BMT od HLA-identického súrodenca, podľa Medzinárodný register transplantácií kostnej drene bol 56 %. Bez ohľadu na indikáciu BMT zostáva miera komplikácií veľmi vysoká. Frekvencia reakcie štepu proti hostiteľovi u pacientov s PNH je 42 – 54 %, u polovice pacientov sa vyvinie venookluzívne ochorenie pečene, neprihojenie alebo odmietnutie a okrem toho pretrváva riziko expanzie klonu PNH . TČM a súvisiace komplikácie nepriaznivo ovplyvňujú kvalitu života pacientov.

Ďalšie typy liečby poskytované v štádiu pohotovostnej lekárskej starostlivosti: neuplatňujú.

Vlastnosti manažmentu tehotných pacientok.
Tehotenstvo s PNH je spojené s vysokou úrovňou materskej a dojčenskej úmrtnosti (11,6 %, resp. 7,2 %).
V súčasnosti sú opísané len ojedinelé prípady liečby ekulizumabom počas gravidity s priaznivým výsledkom pre matku a plod. Neexistujú žiadne teratogénne účinky lieku. Počas gravidity sa liečba ekulizumabom nemá prerušiť. Ak pacient predtým nedostával ekulizumab, liek môže byť predpísaný počas tehotenstva. Liečba ekulizumabom má v tomto prípade pokračovať 3 mesiace po pôrode. V prípadoch „prelomovej“ hemolýzy počas tehotenstva môže byť potrebná úprava dávky lieku (napríklad udržiavacia liečba 900 mg týždenne).

Chirurgická intervencia:
Chirurgická intervencia poskytovaná ambulantne: nevykonané.

Chirurgický zákrok poskytovaný v nemocnici:
S rozvojom infekčných komplikácií a život ohrozujúceho krvácania pacienti podstupujú chirurgické zákroky podľa núdzových indikácií.

Ďalšie riadenie:
Počas liečby ekulizumabom sa odporúčajú nasledujúce laboratórne testy: klinický krvný test na stanovenie retikulocytov, LDH, kreatinínu v krvi, mozgového natriuretického peptidu B (ak je to možné), D-diméru, sérového železa, feritínu, priamy antiglobulínový test. Kontrola veľkosti PNH klonu sa uskutočňuje na základe výsledkov vysoko citlivej prietokovej cytometrie.
U pacientov, ktorí dostávajú ekulizumab, dochádza k štatisticky významnému zvýšeniu veľkosti klonu PNH. V štúdii TRIUMPH sa počas 26 týždňov zvýšil PNH klon erytrocytov typu III z 28,1 % na 56,9 %, zatiaľ čo v skupine s placebom nedošlo k žiadnej zmene. V prípade vysadenia ekulizumabu je potrebné sledovať veľkosť PNH klonu, hladinu retikulocytov, haptoglobínu, LDH, bilirubínu, D-dimérov pre včasnú detekciu hemolýzy a prevenciu potenciálnych komplikácií.

Ukazovatele účinnosti liečby:
Špecifický systém hodnotenia odpovede na terapiu pri PNH ešte nebol vyvinutý. Pri hodnotení účinku liečby berte do úvahy:
· klinické prejavy – slabosť;
hladina hemoglobínu;
potreba transfúzií krvných zložiek;
trombotické epizódy;
Aktivita hemolýzy (hladina retikulocytov, LDH, haptoglobín).

Lieky (účinné látky) používané pri liečbe

Hemostatická špongia

Azitromycín (azitromycín)

Ľudský albumín (ľudský albumín)

Ambroxol (Ambroxol)

Amikacín (Amikacín)

Kyselina aminokaprónová (kyselina aminokaprónová)

Aminokyseliny na parenterálnu výživu + Iné lieky (Tukové emulzie + Dextróza + Multiminerál)

Aminofylín (Aminofylín)

Amiodarón (Amiodarón)

Amlodipín (Amlodipín)

Amoxicilín (amoxicilín)

Amfotericín B (Amfotericín B)

Anidulafungín (Anidulafungín)

Antiinhibičný koagulačný komplex (Antiingibitorny koagulačný komplex)

Atenolol (Atenolol)

Atracurium besylát (Atracurium besylát)

Atropín (Atropín)

Acetylcysteín (Acetylcysteín)

Acyclovir (Acyclovir)

Bupivakaín (bupivakaín)

Valaciklovir (Valacyclovir)

Valganciklovir (Valganciklovir)

Vankomycín (vankomycín)

Voda na injekciu (voda na injekciu)

Vorikonazol (Vorikonazol)

Ganciklovir (Ganciklovir)

Gentamicín (gentamicín)

Heparín sodný (Heparín sodný)

Hydroxyetylškrob (Hydroxyetylškrob)

Dexametazón (Dexametazón)

dextróza (dextróza)

diazepam (diazepam)

Difenhydramín (Difenhydramín)

Dobutamin (dobutamin)

dopamín (dopamín)

Drotaverín (Drotaverinum)

Imipeném (Imipeném)

Normálny ľudský imunoglobulín (normálny ľudský imunoglobulín)

Itrakonazol (itrakonazol)

Chlorid draselný (chlorid draselný)

Glukonát vápenatý (glukonát vápenatý)

Chlorid vápenatý (chlorid vápenatý)

Captopril (Captopril)

kaspofungín (kaspofungín)

ketamín

Ketoprofén (ketoprofén)

Kyselina klavulanová

Klotrimazol (klotrimazol)

kolistimetát sodný (kolistimetát sodný)

Komplex aminokyselín pre parenterálnu výživu

Koncentrát krvných doštičiek (CT)

Laktulóza (laktulóza)

Levofloxacín (Levofloxacín)

lidokaín (lidokaín)

Lizinopril (Lizinopril)

Linezolid (linezolid)

Síran horečnatý (síran horečnatý)

Manitol (Manitol)

Meropenem (meropenem)

Metylprednizolón (metylprednizolón)

Metyluracil (dioxometyltetrahydropyrimidín) (metyluracil (dioxometyltetrahydropyrimidín))

Metronidazol (Metronidazol)

mikafungín (mikafungín)

Moxifloxacín (moxifloxacín)

Morfín (morfín)

Vápnik nadroparín (vápnik nadroparín)

Octan sodný

Hydrogénuhličitan sodný (hydrouhličitan sodný)

Chlorid sodný (chlorid sodný)

nafazolín (nafazolín)

nicergolin (nicergoline)

norepinefrín (norepinefrín)

Omeprazol (Omeprazol)

Ondansetron (Ondansetron)

Ofloxacín (Ofloxacín)

Pipecuronium bromid (Pipekuroniyu bromid)

Piperacilín (piperacilín)

Plazma, čerstvo zmrazená

Povidón - jód (Povidon - jód)

Prednizolón (prednizolón)

Prokaín (prokaín)

Propofol (Propofol)

Rivaroxaban (rivaroxaban)

Rokuróniumbromid (rokurónium)

Salbutamol (Salbutamol)

dioktaedrický smektit (dioktaedrický smektit)

Spironolaktón (Spironolaktón)

sulbaktám (sulbaktám)

Sulfadimetoxín (Sulfadimetoxín)

Sulfametoxazol (sulfametoxazol)

Tazobaktám (tazobaktám)

tigecyklín (tigecyklín)

Tikarcilín (tikarcilín)

Thiopental-sodík (thiopental sodný)

Tobramycín (Tobramycín)

Torasemid (torasemid)

Tramadol (Tramadol)

Kyselina tranexamová (kyselina tranexamová)

Trimekaín (trimekaín)

Trimetoprim (trimetoprim)

famotidín (famotidín)

Famciclovir (Famciclovir)

Fenylefrín (fenylefrín)

Fenobarbital (fenobarbital)

Fentanyl (fentanyl)

Filgrastim (Filgrastim)

Flukonazol (Flukonazol)

Kyselina listová

Furosemid (furosemid)

Chloramfenikol (Chloramfenikol)

Chlórhexidín (chlórhexidín)

Chloropyramín (chlórpyramín)

cefepim (cefepim)

Cefoperazón (Cefoperazón)

Cilastatín (Cilastatín)

Ciprofloxacín (Ciprofloxacín)

Eculizumab (Eculizumab)

Enoxaparín sodný (Enoxaparín sodný)

Epinefrín (epinefrín)

Erytromycín (erytromycín)

hmoty erytrocytov

Suspenzia erytrocytov

Ertapeném (ertapeném)

Skupiny liekov podľa ATC používané v liečbe

Hospitalizácia

Indikácie pre hospitalizáciu:
Indikácie pre núdzovú hospitalizáciu:
Novodiagnostikovaná PNH;
trombotické komplikácie;
hemolytická kríza;
febrilná neutropénia.

Indikácie pre plánovanú hospitalizáciu:
Vyšetrenie, určenie taktiky ďalšej liečby;
Alogénna transplantácia kostnej drene.

Prevencia

Preventívne opatrenia:č.

Informácie

Pramene a literatúra

1. Zápisnice zo zasadnutí Odbornej rady RCHD MHSD RK, 2015
   1. Referencie: 1. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: príručka pre vývojárov smerníc. Edinburgh: SIGN; 2014. (publikácia SIGNU č. 50). . Dostupné z URL: http://www.sign.ac.uk 2. Kulagin A.D., Lisukov I.A., Ptushkin V.V., Shilova E.R., Tsvetaeva N.V., Mikhailova E. VUT. Národné klinické smernice pre diagnostiku a liečbu paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie, Onkohematológia 2/2014 s. 20-28 3. Parker C., Omine M., Richards S. et al. Diagnostika a liečba paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie. Krv 2005; 106:3699-709. 4. de Latour R. P., Mary J. Y., Salanoubat C. a kol. Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria: prirodzená anamnéza podkategórií ochorenia. Krv 2008; 112:3099-106. 5. Brodsky R. A. Ako liečim paroxyzmálnu nočnú hemoglobinúriu. Krv 2009; 113:6522-7. 6. Movalia M. K., Weitz I., Lim S. H., Illingworth A. Incidencia PNH klonov diagnostickým kódom využívajúcim vysoko citlivú prietokovú cytometriu. Krv (ASH Annual Meeting Abstracts) 2011; 118:1033. 7. Wanachiwanawin W., Siripanyaphinyo U., Piyawattanasakul N., Kinoshita T. Kohortová štúdia povahy klonov paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie a mutácií PIG-A u pacientov s aplastickou anémiou. Eur J. Haematol 2006; 76:502–9. 8. Hematológia; Najnovší sprievodca. Pod generálnou redakciou doktora lekárskych vied. Profesori K.M. Abdulkadyrov. Moskva: Vydavateľstvo Eksmo; Petrohrad: Vydavateľstvo Sova, 2004; 294-299. 9. Borowitz M. J., Craig F. E., Digiuseppe J. A. a kol. Pokyny pre diagnostiku a monitorovanie paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie a súvisiacich porúch prietokovou cytometriou. CytometryB Clin Cytom 2010; 78(4):211-30. 10. Schubert J., Alvarado M., Uciechowski P. a kol. Diagnostika paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrie pomocou imunofenotypizácie buniek periférnej krvi. Br J Haematol 1991; 79:487–92 11. Okorokov A. N. Diagnostika chorôb vnútorných orgánov, zväzok 4, Diagnostika chorôb krvného systému. Vydavateľstvo: M: Lekárska literatúra 2001. s.67, s.100, s.163. 12. Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Randomizované porovnanie varenej a nevarenej stravy u pacientov podstupujúcich remisnú indukčnú terapiu akútnej myeloidnej leukémie. J ClinOncol. 10. decembra 2008; 26(35):5684-8. 13. Carr SE, Halliday V. Skúmanie používania neutropenickej diéty: prieskum britských dietológov. J Hum Nutr Diéta. 2014 28. 14. 8. Boeckh M. Neutropenická diéta – dobrá prax alebo mýtus? Transplantácia krvnej drene Biol. september 2012; 18(9):1318-9. 15. Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. a kol. Spochybňovanie úlohy neutropenickej diéty po transplantácii hematopoetických kmeňových buniek. Transplantácia krvnej drene Biol. 2012; 18:1387–1392. 16. DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P. a Jacobs, L.A. Účinok neutropenickej diéty v ambulantnom prostredí: pilotná štúdia. Oncol Nurs Forum. 2006; 33: 337–343 17. Hillman P., Hall C., Marsh J. C. a kol. Účinok eculizumabu na hemolýzu a požiadavky na transfúziu u pacientov s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou. N Engl J Med 2004; 350:552–9. 18. Hillmen P., Young N. S., Schubert J. a kol. Inhibítor komplementu eculizumab pri paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrii. N Engl J Med 2006;355:1233–43. 19. Brodsky R. A., Young N. S., Antonioli E. a kol. Multicentrická štúdia fázy 3 s inhibítorom komplementu ekulizumabom na liečbu pacientov s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou. Krv 2008; 111 (4): 1840–7. 20. Kelly R. J., Hill A., Arnold L. M. a kol. Dlhodobá liečba ekulizumabom pri paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrii: trvalá účinnosť a lepšie prežívanie. Krv 2011; 117:6786-92. 21. Hillmen P., Muus P., Roth A. et al. Dlhodobá bezpečnosť a účinnosť trvalej liečby ekulizumabom u pacientov s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou Br J Haemotol 2013;162(1):62–73. 22. Dmytrijuk A, Robie-Suh K, Cohen MH, Rieves D, Weiss K, Pazdur R. Správa FDA: eculizumab (Soliris) na liečbu pacientov s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou Onkológ. september 2008; 13(9):993-1000. 23. Martí-Carvajal AJ, Anand V, Cardona AF, Solà I. Eculizumab na liečbu pacientov s paroxyzmálnou nočnou hemoglobinúriou. Cochrane Database Syst Rev. 30. októbra 2014; 10:CD010340. 24. Kelly R, Arnold L, Richards S, Hill A, Bomken C, Hanley J, Loughney A, Beauchamp J, Khursigara G, Rother RP, Chalmers E, Fyfe A, Fitzsimons E, Nakamura R, Gaya A, Risitano AM, Schubert J, Norfolk D, Simpson N, Hillmen P. Manažment tehotenstva pri paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrii na dlhodobom eculizumabe. British Journal of Hematology.2010; 149:446-450. 25. Risitano AM. Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria a komplementový systém: najnovšie poznatky a nové antikomplementové stratégie Adv Exp Med Biol. 2013; 735:155-72. 26. Paroxyzmálna nočná hemoglobinúria (PNH). Odporúčania spoločnosti pre diagnostiku a terapiu hematologických a onkologických ochorení, 2012. www.dgho-onkopedia.de 27. Hala C., Richards S., Hillmen P. Primárna profylaxia warfarínom zabraňuje trombóze pri paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrii (PNH). Krv 2003; 102:3587-91. 28. Santarone S., Bacigalupo A., Risitano A. M. a kol. Transplantácia hematopoetických kmeňových buniek pre paroxyzmálnu nočnú hemoglobinúriu: dlhodobé výsledky retrospektívnej štúdie v mene Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). Haematologica 2010; 95:983-8. 29. Saso R., Marsh J., Čevreska L. a kol. Transplantácie kostnej drene pri paroxyzmálnej nočnej hemoglobinúrii. Br J Haematol 1999; 104:392-6. 30. de Latour R. P., Schrezenmeier H., Mary J-Y. a kol. Transplantácia kmeňových buniek pre paroxyzmálnu nočnú hemoglobinúriu: prebiehajúca spoločná štúdia skupiny AAWP EBMT a Francúzskej hematologickej spoločnosti (EBMTabstract 316). Transplantácia kostnej drene 2009; 43 (Suppl 1): 57-8. 31. Armitage J. O. Transplantácia kostnej drene. N Engl J Med 1994; 330:827-38. 32. Benavides Lopez E. PNH klonálna expanzia po transplantácii kostnej drene: kazuistika. Hematologica 2011; 96:524. 33. Fraser C. J., Bhatia S., Ness K. et al. Vplyv chronickej choroby štepu proti hostiteľovi na zdravotný stav pacientov, ktorí prežili transplantáciu hematopoetických buniek: správa zo štúdie Bone Marrow Transplant Survivor Study, Blood 2006; 108:2867-73. 34. Bieri S., Roosnek E., Helg C. a kol.Kvalita života a sociálna integrácia po alogénnej hematopoetickej SCT. Transplantácia kostnej drene 2008; 42:819-27.

Informácie

Zoznam vývojárov protokolov s údajmi o kvalifikácii:

1) Kemaikin Vadim Matveyevich - kandidát lekárskych vied, JSC "Národné vedecké centrum pre onkológiu a transplantácie", vedúci oddelenia onkohematológie a transplantácie kostnej drene.
2) Klodzinsky Anton Anatolyevich - kandidát lekárskych vied, JSC "Národné vedecké centrum onkológie a transplantológie", hematológ, oddelenie onkohematológie a transplantácie kostnej drene.
3) Ramazanova Raigul Mukhambetovna - doktorka lekárskych vied, profesorka JSC "Kazakh Medical University of Continuing Education", vedúca kurzu hematológie.
4) Gabbasova Saule Telembaevna - RSE na REM "Kazašský výskumný ústav onkológie a rádiológie", vedúci oddelenia hemoblastóz.
5) Karakulov Roman Karakulovich - doktor lekárskych vied, profesor, akademik MAI RSE na REM "Kazašský výskumný ústav onkológie a rádiológie", hlavný výskumník oddelenia hemoblastóz.
6) Tabarov Adlet Berikbolovich - vedúci oddelenia riadenia inovácií RSE na REM "Nemocnica správy zdravotníckeho centra prezidenta Kazašskej republiky", klinický farmakológ, pediater.
7) Rapilbekova Gulmira Kurbanovna, doktorka lekárskych vied. JSC "Národné vedecké centrum pre materstvo a detstvo" - primár pôrodníckeho oddelenia č.1.

Indikácia, že neexistuje konflikt záujmov: chýba.

Recenzenti:
1) Afanasiev Boris Vladimirovič - doktor lekárskych vied, riaditeľ Výskumného ústavu detskej onkológie, hematológie a transplantácie pomenovaný po R.M. Gorbačova, vedúca Katedry hematológie, transfuziológie a transplantológie, Štátna rozpočtová všeobecná vzdelávacia inštitúcia vyššieho odborného vzdelávania, Prvá štátna lekárska univerzita v Petrohrade pomenovaná po I.I. I.P. Pavlova.
2) Rakhimbekova Gulnar Ayapbekkyzy – doktorka lekárskych vied, profesorka, JSC „National Scientific Medical Center“, vedúca oddelenia.
3) Pivovarova Irina Alekseevna - lekárka medicíny, magisterka obchodnej administratívy, hlavná hematologička na voľnej nohe Ministerstva zdravotníctva a sociálneho rozvoja Kazašskej republiky.

Uvedenie podmienok na revíziu protokolu: revízia protokolu po 3 rokoch a/alebo keď sa objavia nové metódy diagnostiky a/alebo liečby s vyššou úrovňou dôkazov.

Priložené súbory

Pozor!

• Samoliečbou môžete spôsobiť nenapraviteľné poškodenie zdravia.
• Informácie zverejnené na webovej stránke MedElement a v mobilných aplikáciách „MedElement (MedElement)“, „Lekar Pro“, „Dariger Pro“, „Choroby: príručka terapeuta“ nemôžu a ani by nemali nahradiť osobnú konzultáciu s lekárom. Ak máte nejaké ochorenia alebo príznaky, ktoré vás trápia, určite sa obráťte na zdravotnícke zariadenia.
• Výber liekov a ich dávkovanie treba konzultovať s odborníkom. Len lekár môže predpísať správny liek a jeho dávkovanie s prihliadnutím na chorobu a stav tela pacienta.
• Webová stránka MedElement a mobilné aplikácie „MedElement (MedElement)“, „Lekar Pro“, „Dariger Pro“, „Choroby: Príručka terapeuta“ sú výlučne informačné a referenčné zdroje. Informácie zverejnené na tejto stránke by sa nemali používať na svojvoľnú zmenu lekárskych predpisov.
• Redakcia MedElement nezodpovedá za žiadne škody na zdraví alebo materiálne škody vyplývajúce z používania tejto stránky.