Endoteliálna dysfunkcia. Označenie: endoteliálna dysfunkcia

Poruchy funkčného stavu cievneho endotelu v klinických stavoch možno diagnostikovať pomocou biochemických a funkčných markerov. Biochemické markery poškodeného endotelu zahŕňajú zvýšené koncentrácie biologicky aktívnych látok syntetizovaných endotelom alebo exprimovaných na jeho povrchu v krvi.

Najvýznamnejšie z nich:

von Willebrandov faktor;

endotel-1;

adhézne molekuly (E-selektín, P-selektín, VCAM-1 atď.);

aktivátor tkanivového plazminogénu;

trombomodulín;

Fibronektín.

Von Willebrandov faktor (vWf) je glykoproteín syntetizovaný vaskulárnymi endotelovými bunkami. Jeho koncentrácia v krvnej plazme normálne nepresahuje 10 mcg/ml. Von Willebrandov faktor je nevyhnutný pre normálne fungovanie faktora zrážania krvi VIII. Ďalšou dôležitou funkciou faktora VIII je tvorba agregátov krvných doštičiek v miestach poškodeného endotelu. V týchto prípadoch sa vWf viaže na subendotel a vytvára most medzi povrchom subendotelu a krvnými doštičkami. Význam vWf v regulácii hemostatického systému potvrdzuje aj fakt, že pri vrodenej menejcennosti alebo dysfunkcii tohto proteínu vzniká pomerne často pozorované ochorenie - von Willebrandova choroba. Množstvo prospektívnych štúdií uskutočnených v posledných rokoch ukázalo, že vysoké hladiny vWf u jedincov s kardiovaskulárna patológia môžu byť dôležité pre predpovedanie pravdepodobnosti infarktu myokardu a smrti. Predpokladá sa, že hladina vWf odráža stupeň poškodenia vaskulárneho endotelu. Vopei a kol. boli prví, ktorí navrhli stanovenie hladiny vWf v plazme na posúdenie stupňa poškodenia vaskulárneho endotelu. Hypotéza, ktorú navrhli, bola založená na skutočnosti, že u pacientov s obliterujúca ateroskleróza končatín alebo septikémie, zvýšené hladiny vWf priamo odrážali rozsah vaskulárneho poškodenia. Následné štúdie ukázali zvýšenie hladín vWf pri rôznych klinických stavoch s poškodením endotelových buniek a expozíciou subendotelovej vrstvy (s hypertenziou, akútnym a chronickým zlyhaním obličiek, DN a vaskulitídou).

Údaje získané na oddelení nefropatie Štátneho výskumného centra Ruskej akadémie lekárskych vied naznačujú, že so zvyšujúcou sa závažnosťou hypertenzie a diabetického poškodenia obličiek sa zvyšuje koncentrácia vWf v krvnej plazme, čo naznačuje vážne poškodenie vaskulárneho endotelu ( Obr. 5.3).

Endotepin-l. V roku 1988 M. Yanagisawa a kol. charakterizovali vazokonstriktor odvodený od endotelu ako peptid pozostávajúci z 21 aminokyselinových zvyškov a nazvali ho endotelín. Daľší výskum ukázali, že existuje rodina endotelínov, ktorá pozostáva z najmenej 4 endotelínových peptidov s podobnou chemickou štruktúrou. Momentálne študovaný

na chemickú štruktúru endotelínu-1, endotelínu-2 a endotelínu-3.

Väčšina (až 70-75 %) endotelínu-1 je vylučovaná endotelovými bunkami smerom k bunkám hladkého svalstva cievnej steny. Väzba endotelínu-1 na špecifické receptory na membránach buniek hladkého svalstva vedie k ich kontrakcii a v konečnom dôsledku k vazokonstrikcii. Pokusy na zvieratách ukázali, že in vivo endotelíny sú najsilnejšími vazokonstrikčnými faktormi, ktoré sú v súčasnosti známe.

V štúdii uskutočnenej v Štátnom výskumnom centre Ruskej akadémie lekárskych vied sme ukázali, že u pacientov s diabetom sa koncentrácia endotelínu-1 zvyšuje so zvyšovaním závažnosti DN a hypertenzie (obr. 5.4).

Adhézne molekuly. Markery aktivovaného endotelu a leukocytov sú rozpustné formy adhéznych molekúl v krvnom sére (Adams, 1994). Najväčší diagnostický význam majú adhézne molekuly rodiny selektínu a imunoglobulínov (E-selektín, intercelulárne molekuly - ICAM-1, -2, -3 a povrchová adhézna molekula - VCAM-1).

E-selektín alebo ELAM-1 (anglicky: Endotheial Leucocyte Adhesion Molecule) je adhézna molekula detekovaná na endotelových bunkách. Pri vystavení poškodzujúcim faktorom aktivovaný endotel syntetizuje a exprimuje túto molekulu, čo vytvára predpoklady pre následnú receptorovú interakciu, ktorá sa realizuje pri adhézii leukocytov a krvných doštičiek s rozvojom stázy krvi.

ICAM-1 (anglicky Intercellular Adhesion Molecule, CD54) je adhézna molekula hematopoetických a nehematopoetických buniek. Posilňuje

expresiu tejto molekuly ovplyvňuje IL-2, tumor necrosis factor a. ICAM-1 môže existovať v membránovo viazaných a rozpustných (sérových) formách (sICAM-1). Ten sa objavuje v krvnom sére ako výsledok proteolýzy a exfoliácie ICAM-1 z membrány ICAM-1-pozitívnych buniek. Množstvo sICAM-1 v sére koreluje so závažnosťou klinických prejavov ochorenia a môže slúžiť ako znak aktivity procesu.

VCAM-1 (Vascular Cellular Adhesion Molecule, CD106) je adhézna molekula cievnych buniek exprimovaná na povrchu aktivovaného endotelu a iných typov buniek. Výskyt rozpustnej biologicky aktívnej formy sVCAM-I v sére môže tiež nastať ako výsledok proteolýzy a odrážať aktivitu procesu.

Uvedené adhézne molekuly (E-selektín, 1CAM-1 a VCAM-1) sa považujú za možné hlavné markery odrážajúce proces aktivácie endotelových buniek a leukocytov.

Nárast mikrovaskulárnych komplikácií a hypertenzie pri diabete je sprevádzaný zvýšením expresie adhéznych molekúl, čo naznačuje závažné a nezvratné poškodenie endotelových buniek.

Funkčným markerom poškodeného endotelu je porušenie endotelovo závislej vaskulárnej vazodilatácie, ktorej zachovanie je zabezpečené sekréciou NO. Je to on, kto hrá úlohu moderátora hlavných funkcií endotelu. Táto zlúčenina reguluje aktivitu a postupnosť spúšťania všetkých ostatných biologicky aktívnych látok produkovaných endotelom. NO spôsobuje nielen vazodilatáciu, ale blokuje aj proliferáciu buniek hladkého svalstva, bráni adhézii krvných buniek a má protidoštičkové vlastnosti. NO je teda základným faktorom antiaterogenézy.

Bohužiaľ, funkcia endotelu produkujúca NO je najzraniteľnejšia. Dôvodom je vysoká nestabilita molekuly NO, ktorá je svojou povahou voľným radikálom. Výsledkom je, že priaznivý antiaterogénny účinok NO je vyrovnaný a je nižší ako toxický aterogénny účinok iných faktorov poškodeného endotelu.

Kvôli vysokej nestabilite molekuly NO priame meranie jeho koncentrácia v krvi je takmer nemožná. Preto sa na posúdenie NO-syntetickej funkcie endotelu používa nepriama a neinvazívna metóda založená na štúdiu odpovede endotelu na rôzne stimuly (najmä reaktívna hyperémia). V tomto prípade sa skúma zmena priemeru brachiálnej alebo radiálnej artérie (pomocou Dopplerovho ultrazvuku s vysokým rozlíšením) ako reakcia na jej krátkodobé upnutie (5 minút) pomocou pneumatickej manžety. Rozšírenie brachiálnej artérie po takomto upnutí je spôsobené uvoľnením NO endotelom artérií. Dôkaz o endoteliálnej závislosti dilatácie artérií bol získaný v štúdiách s použitím špecifického inhibítora NO – L-NMMA, ktorý znížil pozorovaný dilatačný efekt takmer o 70 %. Normálne je dilatácia brachiálnej artérie závislá od endotelu ako odpoveď na reaktívnu hyperémiu 8-10 %. Pokles tohto ukazovateľa naznačuje nízku produkciu NO vaskulárnym endotelom.

Štúdia vykonaná v Štátnom výskumnom centre Ruskej akadémie lekárskych vied presvedčivo preukázala, že so zvyšujúcou sa závažnosťou hypertenzie a DN klesá vazodilatácia brachiálnej artérie závislá od endotelu, čo poukazuje na výraznú dysfunkciu endotelu u týchto pacientov.

?■ .: ...

1. Vývoj aterosklerózy a jej komplikácií (ischemická choroba srdca, akútny infarkt myokardu, mozgová príhoda, prestavba srdca a ciev, zlyhanie srdca a napokon smrť) je sekvenčný reťazec udalostí, ktorý spája koncept tzv. kardiovaskulárne kontinuum (CVC). Spúšťacím bodom SSC je množstvo chorôb a faktorov, ako je arteriálna hypertenzia, poruchy metabolizmu lipidov a sacharidov, fajčenie atď. (tzv. „rizikové faktory“).

2. Vplyv rizikových faktorov na rozvoj SSC sa môže uskutočňovať za účasti rôznych mechanizmov. Jednou z najdôležitejších z nich je endoteliálna dysfunkcia (ED). ED je definovaná ako strata vlastností endoteliálnej bariéry, schopnosť regulovať tonus a hrúbku cievy, kontrolovať procesy koagulácie a fibrinolýzy a má imunitný a protizápalový účinok. Základné mechanizmy ED sú spojené so znížením syntézy a zvýšeným rozkladom NO - univerzálneho biologického mediátora, ktorý blokuje vazokonstrikčné, proliferatívne a agregačné účinky vyvolané rizikovými faktormi. Hyperaktivácia systému renín-angiotenzín-aldosterón (RAAS) hrá kľúčovú úlohu pri poruchách metabolizmu NO a vzniku ED. Zvýšená syntéza angiotenzínu II na povrchu endotelových buniek vedie nielen k zníženiu expresie NO, ale aj k zrýchleniu proliferácie SMC (vznik hypertrofie cievnej steny - HSS a ľavej komory LVH), k zvýšenej adhézii a permeabilite cievy a rozvoju mikroangiopatie, posilneniu zápalovej zložky reakcie cievnej steny na rizikové faktory.

Strata bariérových vlastností endotelom, zvýšená priepustnosť steny pre lipoproteíny bohaté na cholesterol a makrofágy slúžia ako základ pre rozvoj aterosklerotických zmien (lipidové škvrny, pruhy a potom plaky) v intime cievy. Postupný vývoj chronický stenózny proces v povodí koronárnych artérií a následná hibernácia myokardu sama postupne vedie k remodelácii srdca. Tomu napomáhajú aj energeticky náročné a hemodynamicky (prostredníctvom zvýšenia periférneho vaskulárneho odporu) prepojené GSS a LVH.

K výraznému zrýchleniu vývoja SSC dochádza, keď je aterosklerotický plát destabilizovaný a prasknutý a v mieste prasknutia vzniká trombus. Klinickým prejavom tejto situácie je akútny koronárny syndróm (ACS) a AMI. (alebo mŕtvica vo vzťahu k mozgu). Hlavným dôvodom destabilizácie plátu a rozvoja AKS je ED: rozvoj zápalu na jeho povrchu, zvýšenie permeability endotelu pre makrofágy a krvinky, zvýšenie koagulačných a oslabených fibrinolytických vlastností krvi.

Zníženie následkov cievnej príhody (AMI, cievna mozgová príhoda) a zníženie úmrtia kardiomyocytov (CMC) je hlavným cieľom ďalšej fázy CVS. Dosiahnutie tohto cieľa bolo možné s príchodom liekov a chirurgických metód na odstránenie (prevenciu) stenózy. Najefektívnejšia a cenovo dostupná z nich je angioplastika so stentovaním cieľových ciev. Mechanický vplyv na cievu a odstránenie stenózy, najmä pri stavoch ED, však po určitom čase často vyvoláva rozvoj restenózy, čo môže prispieť k flexibilnej viac CMC a zhoršiť priebeh základného ochorenia. To isté platí pre rekonštrukčné operácie na cievach srdca (mozgu a pod.).

V ďalšom štádiu SSC – počas poinfarktovej remodelácie srdca vedie absencia ochrannej úlohy vaskulárneho endotelu k rýchly rozvoj klinicky výrazné srdcové zlyhanie a bez vhodnej liečby - na smrť. Proliferačné procesy v myokarde s prevahou fibrózy, nedostatok rezervy na dilatáciu mikrovaskulárneho riečiska v dôsledku toho, pokles kontraktility myokardu, najmä pri záťaži, je priamym dôsledkom ED. Prejavom ED na periférii u pacientov s CHF je narušenie mikrocirkulácie v priečne pruhovaných svaloch as tým spojené zníženie tolerancie stresu, sklon k edému a rozvoj kachexie.

Ústredná úloha ED pri vzniku CVS je spôsobená tým, že 90 % zložiek RAAS sa nachádza v tkanivách: v srdci, obličkách, nadobličkách, ale hlavne na povrchu vaskulárnych endotelových buniek. Preto hyperaktivácia RAAS najčastejšie a rýchlo ovplyvňuje vaskulárny endotel. Znalosť mechanizmov a hnacích síl rozvoja CVS nás vyzbrojuje vedomím, že optimálnym prostriedkom prevencie a liečby ochorení CVS sú okrem iného opatrenia na elimináciu ED. Keďže hyperaktivácia v tkanivovom (endoteliálnom) RAAS hrá kľúčovú úlohu pri vzniku ED, najúčinnejšie lieky budú ACE inhibítory. ktoré majú najvyššiu afinitu k tkanivovým zložkám RAAS. Liekom voľby spomedzi ostatných ACE inhibítorov je quinapril (Accupro), liek s najlepšími ukazovateľmi blokujúcej aktivity tkanivového RAAS.

Endotel je vrstva buniek, ktorá pokrýva všetky krvné cievy a lymfatické cievyĽudské telo. Endotel má mnoho základných funkcií, vrátane:

Kvapalinová filtrácia
Udržiavanie cievneho tonusu
Transport hormónov
Udržiavanie normálnej zrážanlivosti krvi
Obnova orgánov a tkanív tvorbou nových krvných ciev
Regulácia expanzie a kontrakcie lumenu krvných ciev.

Endoteliálna dysfunkcia je narušenie a strata funkcie endotelu. Bohužiaľ, s dysfunkciou endotelu vždy dochádza k súčasnému porušeniu všetkých jeho mnohých funkcií, z ktorých každá je veľmi dôležitá pre normálne fungovanie tela.

Okrem toho je endoteliálna dysfunkcia prvým (a reverzibilným) štádiom aterosklerózy, čo je proces, ktorý vedie k tvorbe cholesterolových plakov v krvných cievach a je hlavnou príčinou smrti na celom svete.

Aké okolnosti vedú k dysfunkcii endotelu?

Najbežnejšie a najdôležitejšie faktory rozvoja endoteliálnej dysfunkcie sú:

Fajčenie
Diéta s vysokým obsahom tuku
Vysoký krvný tlak
Nízka fyzická aktivita
Zvýšená hladina cukru v krvi

Ako sa prejavuje endoteliálna dysfunkcia?

Prejavy endotelovej dysfunkcie sú tvorba krvných zrazenín v cievach a zhoršené prekrvenie orgánov a tkanív.

Akú úlohu zohráva endotelová dysfunkcia pri erektilnej dysfunkcii?

Erekcia penisu je jav spojený s rozšírením lúmenu kavernóznych teliesok penisu a zvýšeným prietokom krvi do nich. Endotelová dysfunkcia vedie k poruche tvorby vazodilatátorov (oxid dusnatý - NO) a tým k erektilnej dysfunkcii. Keďže kavernózne telieska sú miestom akumulácie veľkého množstva endotelu, stávajú sa najzraniteľnejšími voči endoteliálnej dysfunkcii. Problémy s erekciou sú u mužov najčastejšie prvým príznakom problémov s krvnými cievami. Muži nad 40 rokov, ktorí sa sťažujú na zhoršenie erekcie, by preto mali určite absolvovať vyšetrenie u kardiológa.

Ako možno identifikovať endoteliálnu dysfunkciu?

V súčasnosti existujú absolútne bezpečné a bezbolestné metódy založené na analýze amplitúdy a tvaru pulzovej vlny, ktoré umožňujú presne študovať stav endotelu vo veľkých a malých cievach a urobiť záver o prítomnosti alebo neprítomnosti endotelu. dysfunkcia.

Kto potrebuje vyšetrenie na endoteliálnu dysfunkciu?

Fajčíte, bez ohľadu na váš vek a históriu fajčenia?
Máte nadváhu?
Mať vysoký krvný tlak
Máte diagnostikovanú ischemickú chorobu srdca, aterosklerózu, trombózu
Máte vysokú hladinu cukru v krvi
Máte nejakú hormonálnu nerovnováhu?
Máte problémy s erekciou
Máte obavy o stav vašich krvných ciev?

Čo mám robiť, ak mi bola diagnostikovaná endoteliálna dysfunkcia?

V prvom rade sa treba zbaviť zlé návyky fajčenie, zneužívanie alkoholu, nadmerná konzumácia tukov a jednoduchých cukrov.

Okrem toho je potrebné rozvíjať množstvo užitočných návykov, a to zvýšiť úroveň fyzickej aktivity, pravidelne a správne jesť a tráviť viac času na čerstvom vzduchu.

Ak zmena životosprávy nevedie k zlepšeniu stavu endotelu, potom môže lekár odporučiť množstvo liekov, ktoré priaznivo pôsobia na cievny endotel.

Začiatkom osemdesiatych rokov Furchgott a Zawadzki zistili, že acetylcholín spôsobuje vazodilatáciu iba vtedy, keď je endotel neporušený. Odvtedy sa úroveň vedomostí o funkcii a patofyziológii endotelu exponenciálne zvýšila.

Dnes vieme, že endotel plní kľúčovú funkciu v regulácii vaskulárneho tonusu, vaskulárneho rastu, v procesoch adhézie leukocytov a v rovnováhe profibrinolytickej a protrombogénnej aktivity. Rozhodujúca úloha V tomto prípade zohráva úlohu oxid dusnatý (NO) tvorený v endoteli. Oxid dusnatý plní dôležitú funkciu pri regulácii koronárneho prietoku krvi, konkrétne rozširuje alebo zužuje lúmen krvných ciev podľa potreby. Zvýšený prietok krvi, napr. fyzická aktivita, v dôsledku strihových síl prúdiacej krvi, vedie k mechanickému podráždeniu endotelu. Toto mechanické dráždenie stimuluje syntézu NO, ktorý pri odchode z lúmenu spôsobuje relaxáciu cievneho svalstva a pôsobí tak ako vazodilatátor. Iné faktory, napríklad acetylcholín, ktorý tiež ovplyvňuje syntézu NO cez špecifické receptory, majú súčasne schopnosť vyvolať vazokonstrikciu priamo kontrakciou buniek hladkého svalstva (obr. 1). Ak je funkcia endotelu normálna, potom prevažuje vazodilatačný účinok acetylcholínu. Pri poškodení endotelu dochádza k narušeniu rovnováhy smerom k vazokonstrikcii. Táto nerovnováha medzi vazodilatáciou a vazokonstrikciou charakterizuje stav nazývaný endoteliálna dysfunkcia. V praxi to znamená: intrakoronárne podanie acetylcholínu so zdravým endotelom a jeho normálnou funkciou spôsobuje dilatáciu koronárnych artérií. A s rozvojom artériosklerózy alebo v prítomnosti koronárnych rizikových faktorov sa pozoruje paradoxná vazokonstrikcia.

Príčiny endoteliálnej dysfunkcie

Nechránená poloha endotelu, ktorý ako jednobunková vnútorná vrstva pokrýva steny ciev zvnútra, ho robí zraniteľným voči rôznym vplyvom a známym kardiovaskulárne faktory riziko. Napríklad pri hypercholesterolémii sa na stenách krvných ciev hromadí lipoproteínový cholesterol s nízkou hustotou. Lipoproteínový cholesterol s nízkou hustotou sa oxiduje, pričom sa uvoľňujú kyslíkové radikály, čo opäť priťahuje monocyty. Môžu prenikať do cievnej steny a interagovať s oxidovanými lipoproteínmi s nízkou hustotou a zvyšovať uvoľňovanie kyslíkových radikálov. Endotel je teda vystavený oxidačnému stresu. Oxidačný stres označuje zvýšený rozklad NO kyslíkovými radikálmi, čo vedie k oslabeniu vazodilatácie. V súlade s tým pacienti s hypercholesterolémiou vykazujú paradoxnú vazokonstrikciu po stimulácii acetylcholínom.

Arteriálna hypertenzia tiež mení morfológiu a funkciu endotelu. V porovnaní s pacientmi s normálny tlak v týchto prípadoch sa vyvíja zvýšená interakcia krvných doštičiek a monocytov s endotelovými bunkami a vysoký krvný tlak krv tiež podporuje oxidačný stres na stene ciev, čo vedie k zníženiu vazodilatácie závislej od endotelu. S vekom sa syntéza endotelového NO znižuje v rovnako vzniká zvýšená reaktivita endotelu vo vzťahu k vazokonstrikčným faktorom. Fajčenie je výrazne škodlivým faktorom pre funkciu endotelu. Po konzumácii nikotínu sa cirkulujúce endotelové bunky v periférnej krvi zdvojnásobia, čo je znakom zvýšeného bunkového cyklu a deskvamácie („skvamovania“) endotelu. Už v mladom veku fajčiari vykazujú zvýšenú endoteliálnu vulnerabilitu a tendenciu k zvýšenej endoteliálnej dysfunkcii v súlade s vekom a množstvom skonzumovaného nikotínu.

Ľudia trpiaci diabetes mellitus často vykazujú extrémne zrýchlenú formu artériosklerotických zmien. Ako príčina sa hovorí o endoteliálnej dysfunkcii spôsobenej chronicky zvýšenými hladinami cukru v krvi. Experimentálne štúdie ukázali, že zvýšené koncentrácie glukózy vedú k paradoxnej vazokonstrikcii v reakcii na podanie acetylcholínu. Je zrejmé, že príčinnú úlohu tu nehrá ani tak narušenie metabolizmu NO, ale zvýšená tvorba vazokonstrikčných prostaglandínov, ktoré pôsobia proti vazodilatácii prenášanej NO. Spolu s klasickými rizikovými faktormi aterosklerotických zmien v cievach môže byť rozvoj endoteliálnej dysfunkcie so zníženou aktivitou syntézy NO ovplyvnený aj nedostatkom fyzickej mobility.

Terapeutické stratégie pre endoteliálnu dysfunkciu

Cieľom terapie endotelovej dysfunkcie je eliminovať paradoxnú vazokonstrikciu a prostredníctvom zvýšenej dostupnosti NO v cievnej stene vytvoriť ochranné prostredie proti aterosklerotickým zmenám. Hlavnými cieľmi efektívnej terapie je eliminácia kardiovaskulárnych rizikových faktorov a zlepšenie dostupnosti endogénneho NO prostredníctvom stimulácie NO syntetázy alebo inhibície odbúravania NO (tabuľka 1).

Medzi neliekové metódy liečby endotelovej dysfunkcie patria: diétna terapia zameraná na zníženie hladín cholesterolu v sére, systematická fyzická aktivita a zastavenie konzumácie cigariet a alkoholu. Predpokladá sa, že použitie antioxidantov, napríklad vitamínov E a C, môže zlepšiť situáciu s endoteliálnou dysfunkciou. Levine GE a kol. (1996) ukázali, že po perorálnom podaní 2 g vitamínu C u pacientov s ochorením koronárnych artérií došlo k výraznému krátkodobému zlepšeniu endotelovo závislej vazodilatácie Arteria brachialis počas reaktívnej hyperémie. Okrem toho autori diskutovali o zachytávaní kyslíkových radikálov vitamínom C a tým o lepšej dostupnosti NO ako mechanizmu účinku. Podľa niektorých autorov existujú aj dôvody na použitie blokátorov kalciových kanálov a estrogénovej substitučnej liečby v súvislosti s pozitívny vplyv na endoteliálnu dysfunkciu. Mechanizmus účinku sa však zatiaľ nepodarilo podrobne vysvetliť. Pre terapeutické účinky na koronárny tonus sa už dlho využívajú dusičnany, ktoré sú schopné uvoľňovať NO do stien ciev bez ohľadu na funkčný stav endotelu (obr. 1). Ale hoci sú nitráty vďaka dilatácii stenotických cievnych segmentov a ich hemodynamickým účinkom určite účinné pri znižovaní ischémie myokardu, nevedú k dlhodobému zlepšeniu endotelom sprostredkovanej vaskulárnej regulácie koronárneho cievneho riečiska. Ako zistili Harrison DG a Bates JN (1999), dopytovo orientovaná rytmicita zmien vaskulárneho tonusu, ktorá je riadená endogénnym NO, nemôže byť stimulovaná exogénne podávaným NO. Z hľadiska riešenia príčiny endoteliálnej dysfunkcie by sa zlepšenie dalo dosiahnuť redukciou zvýšené ukazovatele cholesterol a zodpovedajúci oxidačný stres v cievnej stene. A v skutočnosti sa už ukázalo, že po 6 mesiacoch liečby inhibítormi ľudského gonadotropínového hormónu koenzým A reduktázy bolo možné dosiahnuť zlepšenie vazomotorickej odpovede koronárnych artérií (Anderson TJ et al. (1995), Egashira K. a kol. (1994)). Gould KL a kol. (1994) to veľmi ukázal prudký pokles cholesterol po 6 týždňoch viedol k funkčnému zlepšeniu perfúzie myokardu pri strese.

Úloha reninangiotenzínového systému (RAS) vo vzťahu k endoteliálnej dysfunkcii je založená najmä na vazokonstrikčnej účinnosti angiotenzínu II. Jednou z prvých štúdií, ktoré preukázali zlepšenie endotelovej dysfunkcie s ACE inhibítorom quinaprilom, bola štúdia TREND (dokončená v roku 1996). Po 6 mesiacoch liečby chinaprilom sa v tejto štúdii pozorovalo významné zlepšenie paradoxnej epikardiálnej koronárnej vazokonstrikcie vyvolanej acetylcholínom v porovnaní s pacientmi v skupine s placebom. Je lákavé počítať tento výsledok z dôvodu zníženej tvorby angiotenzínu II. Ďalším prínosom je, že znížená degradácia vazodilatačného bradykinínu prostredníctvom inhibície enzýmu konvertujúceho angiotenzín môže hrať významnú úlohu pri zlepšovaní vazodilatácie sprostredkovanej endotelom počas liečby inhibítorom ACE. Teraz bola dokončená ďalšia štúdia (Quo Vadis (1998)), ktorá ukázala, že u pacientov s ochorením koronárnej artérie po aortokoronárnom bypasse, ktorí boli liečení ACE inhibítorom quinaprilom, sa ischemické komplikácie vyvinuli oveľa menej často ako u pacientov, ktorí takúto liečbu nedostali. Do akej miery je zlepšenie endotelovej dysfunkcie s inhibítormi ľudského gonadotropínového hormónu koenzým A reduktázy a ACE inhibítormi epifenoménom alebo pri použití týchto dvoch tried látok? pozitívne účinky zohrávajú kauzálnu úlohu pri zvyšovaní strednej dĺžky života u pacientov s ischemickou chorobou srdca (štúdie 4S, SOLVD, SAVE, CONSENSUS II). V súčasnosti zostávajú tieto otázky otvorené.

Praktický význam endotelovej dysfunkcie spočíva v pochopení nerovnováhy medzi vazoprotektívnymi faktormi a faktormi vaskulárneho poškodenia. Diagnózu poškodenia endotelu na základe paradoxnej vazokonstrikcie, napríklad podaním acetylcholínu, je možné uskutočniť ešte pred objavením sa makroskopicky viditeľného poškodenia ciev. Vďaka tomu je možné, najmä u rizikových pacientov, napríklad s familiárnou hypercholesterolémiou alebo arteriálnou hypertenziou, minimalizáciou rizikových faktorov a špecifických farmakologických účinkov (inhibítory ľudského ganadotropínového hormónu koenzým A reduktázy, ACE inhibítory, antioxidanty, inhibítory syntézy cholesterolu, atď.) prekonať endotelovú dysfunkciu alebo ju aspoň znížiť a dokonca môže zlepšiť prognózu u takýchto pacientov.

Bolo dokázané, že endotelové bunky cievne lôžko, uskutočňujúce syntézu lokálne pôsobiacich mediátorov, sú morfofunkčne zamerané na optimálnu reguláciu prekrvenia orgánov. Celková hmotnosť endotelu u ľudí sa pohybuje od 1600 do 1900 g, čo je dokonca viac ako hmotnosť pečene. Pretože endotelové bunky vylučujú veľké množstvo rôznych látok do krvi a okolitých tkanív, preto ich komplex možno považovať za najväčší endokrinný systém.

V patogenéze a klinike arteriálnej hypertenzie, ateroskleróza, diabetes mellitus a ich komplikácie sú jednou z dôležité aspekty považovaný za porušenie štruktúry a funkcie endotelu. Pri týchto ochoreniach sa javí ako primárny cieľový orgán, keďže endotelová výstelka ciev sa podieľa na regulácii cievneho tonusu, hemostázy, imunitnej odpovede, migrácie krvných buniek do cievnej steny, syntézy zápalových faktorov a ich inhibítorov, a plní bariérové funkcie.

V súčasnosti sa endotelová dysfunkcia chápe ako nerovnováha medzi mediátormi, ktoré bežne zabezpečujú optimálny priebeh všetkých procesov závislých od endotelu.

Poruchy tvorby, pôsobenia a deštrukcie endotelových vazoaktívnych faktorov sa pozorujú súčasne s abnormálnou vaskulárnou reaktivitou, zmenami v štruktúre a raste krvných ciev, ktoré sú sprevádzané vaskulárnymi ochoreniami.

Patogenetická úloha endotelovej dysfunkcie (EDF) bola dokázaná pri rade najčastejších ochorení a patologických stavov: ateroskleróza, arteriálnej hypertenzie, pľúcna hypertenzia, srdcové zlyhanie, dilatačná kardiomyopatia, obezita, hyperlipidémia, cukrovka, hyperhomocysteinémia. Tomu napomáhajú také ovplyvniteľné rizikové faktory kardiovaskulárnych ochorení ako fajčenie, hypokinéza, soľná záťaž, rôzne intoxikácie, poruchy metabolizmu sacharidov, tukov, bielkovín, infekcie atď.

Lekári sa spravidla stretávajú s pacientmi, u ktorých sa následky endoteliálnej dysfunkcie už stali príznakmi kardiovaskulárnych ochorení. Racionálna terapia by mali byť zamerané na odstránenie týchto príznakov ( klinické prejavy endoteliálna dysfunkcia môže zahŕňať vazospazmus a trombózu).

Liečba endotelovej dysfunkcie je zameraná na obnovenie odpovede cievneho dilatátora.

Lieky, ktoré majú potenciál ovplyvniť funkciu endotelu, možno rozdeliť do 4 hlavných kategórií:

1. nahradenie prirodzených projektívnych endotelových látok (stabilné analógy PGI2, nitrovazodilatanciá, r-tPA);

2. inhibítory alebo antagonisty endotelových konstrikčných faktorov (inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE), antagonisty receptora angiotenzínu II, inhibítory syntetázy TxA2 a antagonisty receptora TxP2);

3. cytoprotektívne látky: lapače voľných radikálov superoxiddismutáza a probukol, lazaroidový inhibítor tvorby voľných radikálov;

4. lieky na zníženie lipidov.

ACE inhibítory.

Vplyv ACE inhibítorov na endoteliálnu funkciu bol najviac študovaný. Obrovský význam endotelu pri rozvoji kardiovaskulárnych ochorení vyplýva zo skutočnosti, že hlavná časť ACE sa nachádza na membráne endotelových buniek. 90 % celkového objemu renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS) je v orgánoch a tkanivách (10 % v plazme), takže hyperaktivácia RAAS je predpokladom endotelovej dysfunkcie.

Účasť ACE na regulácii vaskulárneho tonusu sa realizuje prostredníctvom syntézy silného vazokonstriktora angiotenzínu II (AII), ktorý svoj vplyv uplatňuje prostredníctvom stimulácie AT1 receptorov buniek hladkého svalstva ciev. Okrem toho ATII stimuluje uvoľňovanie endotelínu-1. Zároveň sa stimulujú procesy oxidačného stresu, syntetizujú sa početné rastové faktory a mitogény (bFGF - fibroblastový rastový faktor, PDGF - rastový faktor odvodený od krvných doštičiek, TGF-b1 - transformujúci rastový faktor beta atď.), a to pod vplyvom ktorým sa mení štruktúra cievnej steny.

Ďalší mechanizmus, viac spojený so samotnou endoteliálnou dysfunkciou, je spojený s vlastnosťou ACE urýchliť degradáciu bradykinínu. Sekundárnymi prenášačmi bradykinínu sú NO, prostaglandíny, prostacyklín, aktivátor tkanivového plazminogénu, endoteliálny hyperpolarizačný faktor. Zvýšenie aktivity ACE, lokalizovaného na povrchu endotelových buniek, katalyzuje rozklad bradykinínu s rozvojom jeho relatívneho nedostatku. Nedostatok adekvátnej stimulácie bradykinínových B2 receptorov endotelových buniek vedie k zníženiu syntézy endotelového relaxačného faktora (EGF) - NO a k zvýšeniu tonusu buniek hladkého svalstva ciev.

Porovnanie účinku ACE inhibítorov na endotel s inými antihypertenzívami ukazuje, že jednoduchá normalizácia tlaku na obnovenie funkcie endotelu nestačí. Mnohé štúdie ukázali, že ACE inhibítory môžu zmierniť proces aterosklerózy aj v podmienkach stabilného krvného tlaku a Lipidový profil. Najlepší „úspech“ v tomto smere dosahujú ACE inhibítory, ktoré majú najväčšiu afinitu k tkanivovému (endotelovému) RAAS.

Zo známych ACE inhibítorov má chinaprilát (aktívny metabolit chinaprilu) najväčšiu afinitu k tkanivovej RAAS, ktorá je z hľadiska tkanivovej afinity 2-krát vyššia ako perindoprilát, 3-krát vyššia ako ramiprilát a 15-krát vyššia ako enalaprilát. Mechanizmus pozitívneho účinku chinaprilu na endotelovú dysfunkciu je spojený nielen s jeho modulačným účinkom na metabolizmus bradykinínu a zlepšením funkcie B2 receptorov, ale aj so schopnosťou tohto liečiva obnoviť normálnu aktivitu muskarínového (M) endotelu. čo vedie k nepriamej dilatácii artérií v dôsledku zvýšenej syntézy EGF-NO v závislosti od receptora. Teraz existuje dôkaz, že quinapril má priamy modulačný účinok na syntézu EGF-NO.

Schopnosť zlepšiť endotelovú funkciu demonštrujú aj iné ACE inhibítory, ktoré majú vysokú afinitu k tkanivovej RAAS, najmä perindopril, ramipril a menej často enalapril.

Užívanie ACE inhibítorov teda neutralizuje vazokonstrikčné účinky, zabraňuje alebo spomaľuje prestavbu stien krvných ciev a srdca. Znateľné morfofunkčné zmeny v endoteli treba očakávať približne po 3-6 mesiacoch užívania ACE inhibítorov.

Lieky na zníženie lipidov.

V súčasnosti je najpopulárnejšia teória, že ateroskleróza je považovaná za reakciu na poškodenie cievnej steny (predovšetkým endotelu). Najdôležitejším škodlivým faktorom je hypercholesterolémia.

Najbohatšími lipoproteínovými (LP) časticami sú lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL), ktoré nesú asi 70 % plazmatického cholesterolu (CL).

Na povrchu endotelu sú špecializované receptory pre rôzne makromolekuly, najmä pre LDL. Ukázalo sa, že pri hypercholesterolémii sa mení štruktúra endotelu: zvyšuje sa obsah cholesterolu a pomer cholesterol/fosfolipidy v membráne endotelových buniek, čo vedie k narušeniu bariérovej funkcie endotelu a zvýšeniu jeho priepustnosť pre LDL. Výsledkom je nadmerná intimálna infiltrácia LDL. Pri prechode endotelom podlieha LDL oxidácii a do intimy prenikajú hlavne oxidované formy LDL, ktoré samotné majú škodlivý účinok na štrukturálne prvky endotelu aj intimy. V dôsledku modifikácie (oxidácie) LDL pomocou „scavenger receptorov“ dochádza k masívnej nekontrolovanej akumulácii cholesterolu v cievnej stene s tvorbou penových buniek - monocytov, ktoré prenikajú do endotelu, hromadia sa v subendoteliálnom priestore a získavajú vlastnosti makrofágov, ktoré zachytávajú lipidy. Úloha makrofágov tým nie je ani zďaleka vyčerpaná. Vylučujú biologicky aktívne zlúčeniny, vrátane chemotaxínov, mitogénov a rastových faktorov, ktoré stimulujú migráciu z média do intimy buniek hladkého svalstva a fibroblastov, ich proliferáciu, replikáciu a syntézu spojivového tkaniva.

Peroxidom modifikovaný LDL je najviac aterogénny. Majú priamy cytotoxický účinok, spôsobujú poškodenie endotelu, stimulujú adhéziu monocytov na jeho povrchu, interagujú s faktormi zrážania krvi, aktivujú expresiu tromboplastínu a inhibítora aktivácie plazminogénu.

Peroxidom modifikovaný LDL hrá úlohu priamo vo vývoji endotelovej dysfunkcie, inhibuje produkciu endotelového relaxačného faktora - NO a spôsobuje zvýšenú produkciu endotelínu - potenciálneho vazokonstriktora.

V počiatočných štádiách je ateroskleróza reprezentovaná takzvanými lipidovými pásikmi, ktoré obsahujú penové bunky bohaté na cholesterol a jeho estery. Následne sa okolo oblasti akumulácie lipidov vyvíja spojivové tkanivo a dochádza k tvorbe fibrózneho aterosklerotického plátu.

Podľa v súčasnosti akceptovanej koncepcie je klinický a prognostický význam koronárnej aterosklerózy určený štádiom vývoja a morfologickými znakmi aterosklerotických plátov.

V počiatočných štádiách tvorby obsahujú veľké množstvo lipidov a majú tenkú kapsulu spojivového tkaniva. Ide o takzvané zraniteľné alebo žlté plaky. Tenká membrána spojivového tkaniva žltých plakov môže byť poškodená jednak vplyvom hemodynamických faktorov (pokles tlaku v cieve, stlačenie a natiahnutie steny), ako aj následkom toho, že makrofágy resp. žírne bunky produkujú proteinázy, ktoré môžu zničiť ochrannú intersticiálnu matricu. K erózii alebo prasknutiu kapsuly spojivového tkaniva žltých plakov dochádza na okraji plaku v blízkosti intaktného segmentu koronárnej artérie. Porušenie integrity vláknitého puzdra vedie ku kontaktu detritu a lipidov obsiahnutých v plaku s krvnými doštičkami a k okamžitej tvorbe krvnej zrazeniny. Uvoľňovanie vazoaktívnych látok krvnými doštičkami môže viesť ku spazmu koronárnej artérie. V dôsledku toho sa vyvíja akútny koronárny syndróm - nestabilná angína alebo malofokálny infarkt myokardu (s parietálnou trombózou koronárnej artérie), veľkofokálny infarkt myokardu (s okluzívnou koronárnou artériou). Ďalším prejavom ruptúry aterosklerotického plátu môže byť náhla smrť.

V neskorších štádiách vývoja sú vláknité plaky husté, tuhé formácie, ktoré majú pevnú kapsulu spojivového tkaniva a obsahujú relatívne málo lipidov a veľa vláknitého tkaniva - biele plaky. Takéto plaky sú umiestnené koncentricky, spôsobujú hemodynamicky významné (75 % alebo viac) zúženie koronárnej artérie, a preto sú morfologickým substrátom stabilná angína Napätie.

Možnosť prasknutia hustej vláknitej kapsuly bieleho plaku nie je vylúčená, ale je oveľa menej pravdepodobná ako žltý plak.

Vzhľadom na dôležitosť, ktorá sa v súčasnosti pripisuje zraniteľným (žltým) plakom v genéze akút koronárny syndróm, prevencia ich tvorby sa považuje za hlavný cieľ hypolipidemickej terapie v primárnej a najmä sekundárna prevencia IHD. Liečba statínmi môže stabilizovať aterosklerotický plát, to znamená posilniť jeho kapsulu a znížiť pravdepodobnosť prasknutia.

Skúsenosti s používaním rôznych hypolipidemík ukazujú, že v mnohých prípadoch sa priaznivý efekt liečby pacientov pozoruje už v prvých týždňoch, keď sa nehovorí o regresii aterosklerotických lézií. Pozitívny účinok liekov znižujúcich lipidy v skorých obdobiach ich užívania je primárne spôsobený tým, že zníženie hladiny LDL cholesterolu v krvi vedie k zlepšeniu funkcie endotelu, zníženiu počtu adhezívnych molekúl, normalizácia systému zrážania krvi a obnovenie tvorby NO potlačenej počas hypercholesterolémie.

Pri hypercholesterolémii sa potláča tvorba NO a skresľuje sa odpoveď tepien na pôsobenie vazodilatancií, ako je acetylcholín. Zníženie hladiny cholesterolu v krvi umožňuje obnoviť schopnosť dilatácie tepien pri vystavení biologicky aktívnym látkam. Ďalším dôvodom priaznivého účinku hypolipidemickej terapie je zlepšenie difúzie kyslíka cez stenu kapilár so zníženou hladinou cholesterolu a LDL.

Prirodzene, po 1,5-2 mesiacoch liečby liekmi znižujúcimi lipidy sa veľkosť aterosklerotických plakov nemôže zmenšiť. Funkčná trieda angina pectoris primárne závisí od sklonu tepien ku spazmu, od počiatočného cievneho tonusu, ktorý je primárne určený okysličením buniek hladkého svalstva. Vzťah medzi koncentráciou krvných lipidov a okysličením endotelu cievnej steny bol dokázaný množstvom štúdií.

Pri hyperlipidémii sa medzi krvou a endotelovým obalom cievy vytvorí akási dynamická bariéra lipoproteínov, ktorá, umiestnená na periférii krvného toku, slúži ako prekážka v ceste kyslíka z červených krviniek. do vaskulárneho endotelu a ďalej. Ak sa táto prekážka difúzie kyslíka ukáže ako významná, vaskulárny tonus sa zvýši a pripravenosť na regionálny vaskulárny spazmus sa zvýši.

Zvlášť dôležitým výsledkom hypolipidemickej liečby je zníženie úmrtnosti na kardiovaskulárne ochorenia a celkovej mortality. Toto bolo nainštalované v mnohých základný výskum o primárnej a sekundárnej prevencii aterosklerózy a ischemickej choroby srdca, pri ktorej terapia znižujúca cholesterol počas cca 5 rokov viedla k zníženiu úmrtnosti na kardiovaskulárne ochorenia o 30 – 42 % a celkovej úmrtnosti o 22 – 30 %.

Antioxidanty.

Existuje dostatok dôkazov, že voľné radikály, peroxidácia lipidov a oxidačné zmeny v LDL hrajú úlohu pri iniciácii aterosklerotického procesu. Oxidovaný LDL je vysoko toxický pre bunky a môže byť zodpovedný za poškodenie endotelovej vrstvy a smrť buniek hladkého svalstva.

Peroxidom modifikovaný LDL odďaľuje tvorbu alebo inaktivuje NO. Pri hypercholesterolémii a rozvíjajúcej sa ateroskleróze, kedy je zvýšená produkcia superoxidového radikálu endotelovými bunkami a makrofágmi, sa vytvárajú podmienky na priamu interakciu NO so superoxidovým radikálom za vzniku peroxynitrátu (ONNN-), ktorý má tiež silný oxidačný potenciál. . V tomto prípade prechod NO na tvorbu peroxynitrátu ho zbavuje možnosti prejaviť ochranný účinok na endotel.

Podľa mnohých experimentálnych a Klinické štúdie Zistilo sa, že antioxidanty inhibujú modifikáciu LDL, obmedzujú ich vstup do arteriálnej steny a tým bránia rozvoju aterosklerózy.

Zníženie koncentrácie lipidov v krvi tiež znamená zníženie produktov peroxidácie lipidov, ktoré majú škodlivý účinok na endotel. Nie je prekvapujúce, že kombinované užívanie liekov na zníženie cholesterolu zo skupiny inhibítorov HMC-CoA reduktázy a antioxidantov (probukol) má výraznejší ochranný účinok na endotel ako tieto lieky samotné.

Existujú dôkazy, že prekurzory penových buniek, makrofágy, nefagocytujú natívny, nezmenený LDL, prijímajú iba modifikovaný LDL, po ktorom sa transformujú na penové bunky. Práve tie, ktoré prešli LDL peroxidáciou a sú zachytené makrofágmi, zohrávajú vedúcu úlohu vo vývoji endoteliálnej dysfunkcie a progresii aterosklerózy.

Antioxidanty chránia LDL pred peroxidáciou, a teda pred intenzívnym vychytávaním LDL makrofágmi, čím znižujú tvorbu penových buniek, poškodenie endotelu a možnosť intimálnej lipidovej infiltrácie.

Voľné peroxidové radikály inaktivujú NO syntetázu. Tento účinok je základom pozitívneho účinku antioxidantov na tonus a regulačnú funkciu endotelu.

Jedným z najznámejších antioxidantov je vitamín E – alfa-tokoferol. Uskutočnilo sa množstvo štúdií, ktoré preukázali, že vitamín E v dávke 400-800-1000 IU denne (100 IU zodpovedá 100 mg tokoferolu) znižuje citlivosť LDL na oxidáciu a chráni pred rozvojom endoteliálnej dysfunkcie. a progresia aterosklerózy - IHD.

Vo veľkých dávkach (1 g denne) pôsobí antioxidačne aj kyselina askorbová, vitamín C, ktorý tiež výrazne znižuje citlivosť LDL na oxidáciu.

Podobný efekt Betakarotén, provitamín A, má tiež vplyv na LDL, takže betakarotén, podobne ako vitamíny C a E, inhibuje oxidáciu LDL a možno ho považovať za jeden z prostriedkov prevencie aterosklerózy.

Súčasné dlhodobé užívanie vitamínov C a E v na preventívne účely znižuje riziko úmrtia na ischemickú chorobu srdca o 53 %.

Zvlášť treba vyzdvihnúť antioxidačné vlastnosti probukolu. Probucol je slabé liečivo na zníženie lipidov. Účinok probukolu nie je spojený so znížením hladín lipidov v krvi. V krvi sa viaže na lipoproteíny vrátane LDL, chráni ich pred modifikáciou peroxidom a tým vykazuje antioxidačný účinok. Probucol sa dávkuje 0,5 2-krát denne. Po 4-6 mesiacoch liečby je potrebné dať si niekoľkomesačnú prestávku v užívaní.

Spomedzi antioxidantov vyniká známy liek Preductal (trimetazidín, Servier, Francúzsko). Použitie preduktalu je založené na jeho schopnosti znižovať poškodenie buniek spôsobené voľnými radikálmi.

Teraz je zrejmé, že ateroskleróza je proces charakterizovaný základnými vzormi, ktoré sú vlastné každému zápalu: vystavenie sa poškodzujúcemu faktoru (oxidovanému LDL), bunková infiltrácia, fagocytóza a tvorba spojivového tkaniva.

Teraz je známe, že trimetazidín výrazne znižuje produkciu konjugátov malóndialdehydu a diénu. Navyše maximálne bráni intracelulárnemu deficitu glutatiónu (prirodzený intracelulárny „vychytávač“ voľných radikálov) a zvyšuje pomer redukovaného/oxidovaného glutatiónu. Tieto údaje naznačujú, že na pozadí trimetazidínu dochádza k zvýšeniu oxidačnej aktivity buniek v menšom rozsahu.

Účinok trimetazidínu ovplyvňuje aj agregáciu krvných doštičiek. Tento účinok je spôsobený inhibíciou kaskády kyseliny arachidónovej a tým znížením produkcie tromboxánu A2. To sa ďalej prejavuje znížením agregácie krvných doštičiek spôsobenou kolagénom.

Existujú tiež dôkazy, že trimetazidín zabraňuje aktivácii neutrofilov.

Hormonálna substitučná liečba u žien (HRT).

HSL u žien po menopauze je v súčasnosti považovaná za jednu z dôležitých oblastí v prevencii a liečbe ischemickej choroby srdca a arteriálnej hypertenzie.

Dostupné údaje o vazoprotektívnom účinku estrogénov naznačujú, že vplyvom estrogénov sa zvyšuje syntéza prostacyklínu, znižujú sa adhezívne vlastnosti krvných doštičiek, makrofágov a leukocytov, obsah cholesterolu a LDL.

Podľa placebom kontrolovanej štúdie HERZ HSL zvyšuje bazálne hladiny NO a tým znižuje krvný tlak.

Sľubné smery v liečbe endoteliálnej dysfunkcie.

Veľké nádeje sa vkladajú do aktivácie systému L-arginín/NO/guanylátcykláza exogénnymi faktormi. Ako aktivátory možno použiť nitrosotiol, nitroprusid sodný, L-arginín, protoporfyrín X, disulfid atď.

Sľubné je použitie lieku bosentan, ktorý je blokátorom endotelínových receptorov.

Povzbudivé výsledky sa získali aj z experimentálnych a klinických testov rekombinantných génov kódujúcich syntézu endotelových rastových faktorov VEGF a bFGF. Jednorazová transendokardiálna injekcia DNA uvedených génov do zóny hibernujúceho myokardu v niekoľkých pacientov s ischemickou chorobou srdca Po 3-6 mesiacoch spôsobil výrazné zvýšenie perfúzie a ejekčnej frakcie ľavej komory, znížil frekvenciu anginóznych záchvatov a zvýšil toleranciu záťaže. Znateľný klinický účinok sa dosiahol, keď sa tieto lieky podávali do ischemických tkanív pacientov s obliterujúcou aterosklerózou tepien dolných končatín.

Z medikamentov si osobitnú pozornosť zaslúži liek nebivolol (Nebilet, Berlin-Chemie, Nemecko), ktorý je zástupcom tretej generácie vysoko selektívnych betablokátorov. Toto činidlo má modulačný účinok na uvoľňovanie NO vaskulárnym endotelom s následnou fyziologickou vazodilatáciou. To vyvoláva endotelovo závislú relaxáciu koronárnych artérií. Pre- a afterload, koncový diastolický tlak v ľavej komore je jemne znížený a diastolická dysfunkcia srdca je eliminovaná.

Normalizácia funkcie endotelu sa v mnohých prípadoch dosahuje ako výsledok korekcie rizikových faktorov a nemedikamentóznych liečebných metód (strata telesnej hmotnosti pri počiatočnej obezite, soľná záťaž, odvykanie od fajčenia, abúzus alkoholu, eliminácia rôznych intoxikácií, vrátane infekčného pôvodu, zvýšenej fyzickej aktivity, fyzioterapeutických a balneologických procedúr a pod.).

LDL aferéza sa používa na liečbu pacientov s homozygotnou a heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou rezistentnou na diétnu terapiu a lieky na zníženie lipidov. Podstatou metódy je extrakcia liečiv s obsahom apo-B z krvi pomocou mimotelovej väzby s imunosorbentmi alebo dextránovou celulózou. Bezprostredne po tomto zákroku sa hladina LDL cholesterolu zníži o 70 – 80 %. Efekt intervencie je dočasný, a preto sú potrebné pravidelné celoživotné opakované sedenia v intervaloch 2 týždne až 1 mesiac. Kvôli zložitosti a vysokej cene túto metódu liečby, môže byť použitý u veľmi obmedzeného počtu pacientov.

Teda dostupný arzenál lieky a nemedikamentózne liečebné metódy už dnes umožňujú efektívne korigovať endotelovú dysfunkciu pri rade ochorení.

Hodnotenie a náprava endotelovej dysfunkcie je dnes novým a najsľubnejším smerom vo vývoji kardiológie.