Mukopolysacharidóza typu I u detí. Klinické usmernenia

Ktorých lekárov by ste mali kontaktovať, ak máte mukopolysacharidózu typ I-H(Hurlerov syndróm)

Čo je mukopolysacharidóza typu I-H (Hurlerov syndróm)

Mukopolysacharidóza typu I-H (Hurlerov syndróm) - dedičné ochorenie v dôsledku nedostatku enzýmu, ktorý vedie k hromadeniu proteín-sacharidových komplexov a tukov v bunkách tela.

Čo vyvoláva mukopolysacharidózu typu I-H (Hurlerov syndróm)

Mukopolysacharidóza I H (Hurlerov syndróm) je spôsobená absenciou enzýmu alfa-L-iduronidázy, v dôsledku čoho sa dermatansulfát a heparansulfát hromadia v spojivovom tkanive orgánov. Typ dedičnosti je autozomálne recesívny.

Patogenéza (čo sa stane?) počas mukopolysacharidózy typu I-H (Hurlerov syndróm)

Patologický obraz: dochádza k zhrubnutiu kostí lebky a zníženiu hmoty mozgu; nervové bunky sa menia rovnakým spôsobom ako pri Tay-Sachsovej chorobe, ale s menšou prevalenciou procesu; menej výrazná demyelinizácia a glióza bielej hmoty; hojné depozity kyslých mukopolysacharidov sú viditeľné v hviezdicových retikuloendoteliocytoch a retikulárnych bunkách sleziny; narušený rast kostí; nachádza sa fibróza myokardu, steny ciev, mozgových blán.

Príznaky mukopolysacharidózy typu I-H (Hurlerov syndróm)

Ochorenie sa klinicky prejavuje už v prvých rokoch života, ale stupeň jeho progresie je veľmi rozdielny. Niektoré charakteristické vonkajšie znaky, najmä zvláštne črty tváre, sú u dieťaťa prítomné už pri narodení alebo sa objavujú v prvých mesiacoch života, hoci dochádza k výraznej individualizácii.

V pokročilom štádiu ochorenia je vzhľad pacienta veľmi zvláštny: hlava je pomerne zväčšená, má dolichocefalický tvar, čelné tuberkulózy sú výrazné, krk takmer chýba, rast pacientov je výrazne znížený, vlasy na hlava je hrubá a tvrdá, jazyk je zväčšený, zuby sú malé, opuch alveol sa pozoruje od detstva. Charakteristická je stavba tváre: prepadnutý mostík nosa, husté obočie, prevrátené nozdry, hrubé pery a jazyk, nízko nasadené uši. Hrudník je skrátený. Pomerne často sa vyskytuje kyfóza v dolnej hrudnej alebo hornej bedrovej chrbtici (zakrivenie dopredu bez krútenia). Obmedzená pohyblivosť v kĺboch („stuhnutosť“), najmä v ramene, kolene (dieťa začína chodiť oveľa neskôr ako jeho rovesníci a na nohách napoly pokrčených v kolenách) a kĺboch prstov (do 2 rokov , prsty sa môžu prakticky prestať ohýbať), neskôr sa vyvinú výrazné kontraktúry. Brucho je veľké, pečeň a slezina sú prudko zväčšené, ich okraje sú dosť husté (výsledky ultrazvuku brušných orgánov). Často sú pupočné a inguinálne hernie. Pacienti trpia chronickou nádchou s hlienovým výtokom (v dôsledku zmien v zložení sliznice), sú náchylní na všetky druhy ORL infekcií, majú hlučné dýchanie (chrápanie), dýchavičnosť, počas spánku môže dôjsť k zástave dýchania. RTG odhalila dyspláziu, okrem kyfózy aj generalizovanú osteoporózu kostí, „rybie stavce“, v neskorších štádiách – periostálne prekrytia a zmeny v metafýzach. Na röntgenových snímkach lebky je odhalená skorá osifikácia okcipitálno-parietálneho stehu, zhrubnutie kostí, divergencia stehov, deformácia tureckého sedla a zmeny tvaru. Na EEG - difúzne zmeny. Tvorba osifikačných jadier nie je narušená.

AT neurologický stav difúzna svalová hypotenzia (zníženie svalového tonusu), zvýšená šľachové reflexy, zhoršená koordinácia - v dôsledku celkovej motorickej retardácie. Dochádza k poklesu inteligencie a strate sluchu. Jednou z najviac pretrvávajúcich neurologických porúch je hypertenzno-hydrocefalický syndróm. Možno je jeho genéza spojená so zmenou kostnej štruktúry lebky, zvýšenou hydrofilnosťou mozgového tkaniva, opuchom ependýmu v likérových dráhach [Kalinina L. V., Gusev E. I., 1981]. Skoré zistené mentálna retardácia ktorý vekom neustále napreduje. Progredientná povaha procesu je však klinicky badateľná až v neskorších štádiách ochorenia. V prvých rokoch života spravidla dochádza k všeobecnému oneskoreniu duševného vývoja s pozitívnou evolučnou dynamikou. Je zrejmé, že proces vývoja psychiky "prekrýva" deštruktívne javy v mozgu a tie sa prejavujú iba inhibíciou duševného vývoja dieťaťa.

Na základe klinických a psychopatologických kritérií sa u dieťaťa vo veku 3-5 rokov v prípadoch, keď ochorenie nie je diagnostikované nozologicky, zvyčajne diagnostikuje oligofrénia. V budúcnosti s rastom procesu dochádza k strate získaných zručností, reči, k rozpadu duševných funkcií súčasne s nárastom ťažkých somatických porúch.

Oftalmologické príznaky. Pri prvom type mukopolysacharidózy sa očné zmeny zisťujú už v prvých mesiacoch života. Zmeny sú charakterizované hypertelorizmom, hustými mihalnicami, laterálnou proptózou, epikantom, pastovitými viečkami (najmä dolnými, ktoré vyzerajú ako valček). Spojivka viečok a očnej gule je cyanotická, edematózna, najmä pozdĺž ciev na 3. a 9. hodine pri limbe. Cievy limbálnej zóny sú rozšírené a prerastajú do priehľadných častí rohovky. Prúdenie krvi v nich je prudko spomalené, kapiláry vyzerajú ako háčiky, miestami je úplná stagnácia. Postihnutie oka pri Hurlerovom syndróme predchádza vzniku kostných zmien a vedie k nesprávnej diagnóze vrodeného glaukómu. Mukopolysacharidy sa ukladajú vo forme zrnitej hmoty v bunkách sietnice, skléry, rohovky, v hlavnej látke spojovky. Najskoršie príznaky sú: makrorohovka (do 13 mm) bez zmien na limbe, rozšírenie kalibru ciev spojovky, zhrubnutie a zakalenie hlbokých vrstiev rohovky, intenzívnejšie v limbe v oblasti palpebrálna štrbina. V niektorých prípadoch sa novovzniknuté cievy pozorujú v dúhovke o 3. a 9. hodine. Pomerne často sa zistí kongestívny optický disk. U všetkých pacientov - zvýšenie veľkosti očných bulbov o 2,0-2,5 mm v porovnaní s vekovou normou. Zriedkavo dochádza k zvýšeniu vnútroočného tlaku.

Kardiovaskulárny systém. Postihnutie srdca sa pozoruje vo väčšine prípadov Hurlerovho syndrómu. Pri tejto chorobe sa pozorujú zmeny:

srdcové chlopne,
myokard,
endokard,
veľké tepny vrátane koronárnych ciev.

Ukladanie glykozaminoglykánov v stróme chlopní spôsobuje rozvoj chlopňovej dysfunkcie. Chlopne na ľavej strane srdca sú poškodené viac ako na pravej strane. Najtypickejší vývoj mitrálnej insuficiencie a menej často - aortálna. Patologické vyšetrenie odhaľuje nodulárne zhrubnutie chlopní, akordy sú tiež zhrubnuté, skrátené, kalcifikácia je zaznamenaná v oblasti ľavého anulus fibrosus. Svetelná mikroskopia odhaľuje veľké oválne alebo okrúhle bunky spojivového tkaniva (Hurlerove bunky) s mnohými vakuolami, v ktorých sa ukladajú mukopolysacharidy, fragmentujú sa kolážne vlákna a dochádza k zvýšenej proliferácii spojivového tkaniva. Uzamykacia funkcia chlopní, napriek ukladaniu mukopolysacharidov v nich, nemusí byť nejaký čas narušená. V týchto prípadoch sa poškodenie chlopňových štruktúr zisťuje echokardiografickým vyšetrením jedincov s charakteristickým fenotypom ochorenia. Potom, keď sa vyvinie zlyhanie ventilov, objaví sa charakteristický systolický šelest. mitrálna regurgitácia, diastolický šum aortálnej insuficiencie je menej často zaznamenaný. Obmedzenie pohyblivosti cípov mitrálnej chlopne v dôsledku skrátenia akordov a fibrózy anulu môže spôsobiť príznaky stenózy ľavej atrioventrikulárnej chlopne. Insuficiencia trikuspidálnej a pulmonickej chlopne sa zvyčajne klinicky nediagnostikuje. Pri diagnostike chlopňových lézií vedúca hodnota má echokardiografiu. Zisťuje sa zhrubnutie cípov prevažne mitrálnej chlopne, od miernej po výraznú, dilatáciu ľavej predsiene, symetrické zväčšenie hrúbky priehradky a zadná stenaľavej komory. Klinicky je zvýšenie veľkosti srdca pri mukopolysacharidóze IH spojené s rozsiahlym poškodením myokardu alebo s tvorbou chlopňového ochorenia srdca. Pri absencii závažnej chlopňovej dysfunkcie a hypertenzie je kardiomegália spôsobená neobštrukčným hypertrofická kardiomyopatia. Zhoršuje progresiu fibrózy srdcového zlyhania endokardu. Na EKG sa zisťujú prianaky hypertrofie myokardu ľavej komory, nešpecifické zmeny v procese repolarizácie, predĺženie intervalov R-R a Q-T. V niektorých prípadoch môže byť napätie komorového QRS komplexu znížené v dôsledku infiltrácie myokardu mukopolysacharidovými komplexmi. V takýchto prípadoch echokardiografia odhalí symetrickú hypertrofiu myokardu. O röntgenové vyšetrenie zvyčajne nájdená kardiomegália, niekedy kalcifikácia krúžku mitrálnej chlopne. Morfologicky sa v endokarde a myokarde určuje proliferácia prvkov spojivového tkaniva, ukladanie mukopolysacharidových komplexov. Menej často pri mukopolysacharidóze typu IH sú postihnuté veľké arteriálne cievy s rozvojom arteriálnej hypertenzie. Arteriálna hypertenzia môže byť sekundárna v dôsledku fibrotických lézií renálnych artérií. D.B. Taylor a kol. zaznamenali vývoj koarktácie brušnej aorty s rozvojom ťažkej arteriálnej hypertenzie. Porážka koronárnych ciev vedie k skorému nástupu koronárnej insuficiencie. Boli hlásené prípady infarktu myokardu. Na EKG sú známky ischémie myokardu, patologická vlna Q. Morfologicky sú steny veľkých koronárnych artérií zhrubnuté, ich priesvit je zúžený.

Smrteľný výsledok nastáva pred dosiahnutím veku 10 rokov s obrazom veľmi ťažkej fyzickej a duševnej degradácie.

Diagnóza mukopolysacharidózy typu I-H (Hurlerov syndróm)

V laboratórnej štúdii sa zistilo prudké zvýšenie dermatanových a heparansulfátov, ako aj chondroitín-6-sulfátu a chondroitín-4-sulfátu v moči; v kultúre kožných fibroblastov možno zistiť nadbytok dermatansulfátu.

Liečba mukopolysacharidózy typu I-H (Hurlerov syndróm)

substitučná liečba.
Transplantácia kmeňových buniek.
Chirurgická korekcia glaukómu, skeletálnych anomálií, syndrómu karpálneho tunela.

Srdcové zlyhanie je korigované srdcovými glykozidmi a diuretikami. Pri vzniku arteriálnej hypertenzie sa predpisujú vazodilatanciá, v nehypotenzných dávkach (inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu) sa používajú v komplexná terapia kongestívne srdcové zlyhanie. S rozvojom ťažkej chlopňovej dysfunkcie sú indikované protetiky. Pri valvulárnych léziách sa vykonáva antibakteriálna profylaxia infekčnej endokarditídy.

Prevencia mukopolysacharidózy typu I-H (Hurlerov syndróm)

Prenatálna diagnostika sa vykonáva metódou enzýmovej analýzy v bunkovej kultúre plodovej vody získanej pomocou transabdominálnej amniocentézy.

Catad_tema Cystická fibróza a iné fermentopatie - články

ICD 10: E76.0

Rok schválenia (frekvencia revízií): 2016 (kontrola každé 3 roky)

ID: 380 KR

Profesionálne asociácie:

Únia pediatrov Ruska

Schválené

Únia pediatrov Ruska

Dohodnuté

Vedecká rada ministerstva zdravotníctva Ruská federácia __ ___________201_

Kľúčové slová

alfa-L-iduronidáza;
glykozaminoglykány;
deti;
mukopolysacharidóza;
Hurlerov syndróm (mukopolysacharidóza I H - ťažká forma);
syndróm Hurler-Scheie;
Sheyeov syndróm (mukopolysacharidóza I S - mierna forma);
Enzýmová substitučná terapia.

Zoznam skratiek

ALT - alanínaminotransferáza

AST - aspartátaminotransferáza

GAGs – glykozaminoglykány

CT - počítačová tomografia

LDH - laktátdehydrogenáza

CPK – kreatínfosfokináza

MPS - mukopolysacharidóza

MRI - zobrazovanie magnetickou rezonanciou

TCM – transplantácia kostnej drene

Ultrazvuk - ultrasonografia

FVD - funkcia vonkajšieho dýchania

ERT - enzýmová substitučná liečba

AP - alkalická fosfatáza

EKG – výskum

EMG - elektromyografia

ENMG - elektroneuromyografia

Echo-KG - echokardiografia

EEG - elektroencefalografia

Pojmy a definície

Enzýmová substitučná terapia- liečba spočívajúca v doživotnom podávaní lieku (rekombinantného enzýmu) pacientom s vrodeným metabolickým defektom.

1. Stručná informácia

1.1 Definícia

Mukopolysacharidózy (MPS)- skupina dedičných metabolických ochorení spojených s poruchou metabolizmu glykozaminoglykánov (GAG), vedúcich k poškodeniu orgánov a tkanív. Tieto ochorenia sú spôsobené mutáciami v génoch, ktoré riadia proces intralyzozomálnej hydrolýzy makromolekúl.

Mukopolysacharidóza typu I - dedičné lyzozomálne ochorenie spôsobené nedostatkom enzýmu alfa-L-iduronidázy a vyskytujúce sa s rôznymi klinickými prejavmi: retardácia rastu, mentálna retardácia, poškodenie nervového systému, kardiopulmonálne poruchy, hepato-splenomegália, mnohopočetné dysostózy, zákal rohovky. Všetky vyššie uvedené príznaky vedú k invalidite a kedy ťažký priebeh choroba vedie k smrti.

1.2 Etiológia a patogenéza

Spočíva v akumulácii rôznych typov GAG, charakterizovaných somatickým prejavom vo forme dysmorfizmu tváre, hepatosplenomegálie, poškodenia srdca, dýchacieho systému, zmien kostry, neurologických symptómov, hematologických a oftalmologických zmien. Variabilita MPS je určená typom nahromadeného substrátu s nedostatočnou degradáciou GAG (heparan sulfát, keratan sulfát, dermatan sulfát).

Patológia je spôsobená heterogénnou skupinou mutácií v géne kódujúcom lyzozomálny enzým alfa-L-iduronidázu. Nedostatok alfa-L-iduronidázy môže viesť k rozvoju rôznych fenotypov chorôb, čo spôsobuje rozdiely v závažnosti symptómov. V súčasnosti sú tri fenotyp choroby:

Hurlerov syndróm (mukopolysacharidóza I H - ťažká forma),

Scheyeov syndróm (mukopolysacharidóza I S - mierna forma),

Hurler-Scheie syndróm (mukopolysacharidóza I H / S - stredná forma).

Typ dedičnosti: autozomálne recesívne. Gene IDUA, kódovanie alfa-L-iduronidáza sa nachádza v chromozomálnej oblasti 4p16.3.

1.3 Epidemiológia

Vyskytuje sa s populačnou frekvenciou 1:40 000 – 1:100 000 novorodencov.

MPS I H Hurlerov syndróm sa podľa rôznych zdrojov vyskytuje s populačnou frekvenciou 1:40 000 - 1:100 000 novorodencov.

MPS I H/S Hurler-Scheieov syndróm sa vyskytuje s populačnou frekvenciou 1:40 000 až 1:100 000 novorodencov; MPS I S Scheyeho syndróm - 1:100 000 novorodencov.

1.4 Kódovanie ICD-10

E76.0 Mukopolysacharidóza 1. typu

1.5 Príklady diagnóz

Mukopolysacharidóza typu I Hurler-Scheie syndróm. Mentálna retardácia ľahkého stupňa s nedostatočným rozvojom reči 2. stupňa. Dyslalia. Sekundárna kardiomyopatia. Insuficiencia aortálnej chlopne II stupeň, insuficiencia drieku chlopne pľúcna tepna a mitrálnej chlopne I. stupňa. NC I-II stupeň. Dysplázia chrbtice, celková forma. Nestabilita kraniálnej chrbtice. Stenóza miechového kanála bez kompresie miechy na úrovni stavcov C1-C3. Lieviková deformita hrudníka II st. Kyfoskolióza I-II čl. Rozštep chrbtice L4-L5-S1. Coxa valga. Viacnásobné kontraktúry veľkých a malých kĺbov. Deformácia členkové kĺby. Somatické spomalenie rastu. Adenoidy II-III stupňa. Hypertrofia mandlí II stupeň. difúzna keratopatia. Zakalenie rohovky. Zhrubnutie sietnice. Zahustenie šošovky. Pupočná kýla
Mukopolysacharidóza typu I (Cheyeov syndróm). Porušenie držania tela skoliotického typu. Osteochondropatia cervikálny chrbtice. Kontraktúra kolenných kĺbov. Kontraktúra zápästných kĺbov. Karpálny syndróm na oboch stranách. Stav po chirurgickej liečbe. Sekundárna kardiomyopatia. Insuficiencia mitrálnej chlopne. Myxomatóza cípov mitrálnej chlopne. Čiastočné poškodenie kognitívnych funkcií. ou hypermetropický astigmatizmus reverzný typ, keratopatia, epiteliopatia 2-3 polievkové lyžice.
Mukopolysacharidóza typu I (Hurlerova choroba). Cervikálna hyperlordóza. Pravostranná hrudná skolióza II-III stupňa. Kýlová deformácia hrudníka. Viacnásobné kontraktúry horných a dolných končatín. Valgusová deformita dolných končatín s vrcholom na úrovni kolenných kĺbov. Planovalgusová deformita chodidiel II stupňa. Sekundárna kardiomyopatia. Myxomatóza cípov mitrálnej chlopne, insuficiencia mitrálnej chlopne 2. stupňa, insuficiencia aortálnej chlopne. NK I-IIA čl. Dysfunkcia sínusový uzol Exoftalmus, mierne zakalenie rohovky. Mierna hypermetropia. Ptóza 1 st. Tempo oneskorenie vývoja reči. syndróm karpálneho tunela. Dyzartria. Pupočná kýla.

1.6 Klasifikácia

V súlade s nedostatkom / absenciou metabolických lyzozomálnych enzýmov a zodpovedajúcimi génovými defektmi a závažnosťou klinických symptómov sa rozlišujú tieto typy mukopolysacharidov:

stôl 1– Klasifikácia (nomenklatúra) Ministerstva železníc

	Enzýmová porucha	Chromozomálna lokalizácia
	Nedostatok alfa-L-iduronidázy
Gurler-Sheie

	Nedostatok alebo absencia iduronát-2-sulfatázy Nedostatok alebo absencia sulfoiduronát sulfatázy
Sanfilippo	Nedostatok heparan-N-sulfatázy
	Nedostatok N-acetyl-β-D-glukózaminidázy Nedostatok N-acetyl-β-glukózaminidázy
	Deficit heparan-β-glukózamín N-acetyltransferázy
	Nedostatok N-acetylglukózamín-6-sulfatázy
	Nedostatok galaktozamín-6-sulfatázy
	Nedostatok β-galaktozidázy
Maroto-Lami	Nedostatok N-acetylgalaktozamín-4-sulfatázy
	Nedostatok β-glukuronidázy
Nedostatok hyaluronidázy	Nedostatok hyaluronidázy

Podľa enzymatických defektov sa rozlišujú 3 typy mukopolysacharidóz typu I:

MPS I H Hurlerov syndróm;
MPS I H/S syndróm Hurler-Scheie;
MPS I S Scheyeho syndróm.

1.7 Klinický obraz

Synonymá: Hurlerov syndróm, Pfaundlerov-Hurlerov syndróm.

Hlavné klinické prejavy: hrubé črty tváre, mentálna retardácia, zakalenie rohovky, stuhnutosť kĺbov.

Vzhľad. U novorodenca nie sú charakteristické prejavy zaznamenané, príznaky sa najčastejšie vyvíjajú v prvom roku (od 6 mesiacov, niekedy neskôr, od 18 mesiacov) a prejavujú sa retardáciou rastu (maximálny rast je asi 110 cm), ktorý sa úplne zastaví o 2. -5 rokov. Pri nízkej postave majú deti proporcionálnu postavu, krátky krk, skafocefáliu, makrocefáliu, hrubé črty tváre, nafúknuté pery, široké nozdry, vpadnutý nosový mostík, očný hypertelorizmus, malé riedke zuby, makroglosie.

Tiež zistené: hypertrichóza, hepatosplenomegália, strata sluchu, pupočná a / alebo inguinálna hernia. V neskorších štádiách je deťom diagnostikovaná hluchota, slepota a hlboká demencia.

Kostrový systém: široký hrudník, znížená pohyblivosť vo veľkých a malých kĺboch, torakolumbálna kyfóza s tvorbou hrbolčeka. Ortopedické komplikácie vedú k bolestiam a nehybnosti.

Centrálny nervový systém. O kompresia miechy spôsobené zhrubnutím jeho membrán alebo nestabilitou atlantoaxiálneho kĺbu, pozn.: porucha chôdze, svalová slabosť, nemotornosť so zachovanou motorikou a dysfunkcia močového mechúra.

O ťažká formačasto sa vyskytujú choroby kŕče, čo si vyžaduje posúdenie neurologického stavu. Pacienti s miernymi klinickými príznakmi konvulzívny syndróm vyskytuje oveľa menej často. Progresiu ochorenia sprevádzajú generalizované tonicko-klonické paroxyzmy, ktoré zvyčajne dobre reagujú na antikonvulzívnu monoterapiu.

Syndróm karpálneho tunela je bežná kompresívna neuropatia u pacientov vo veku 5 až 10 rokov a dospelých. Ak sa nelieči, môže viesť k ireverzibilnej kontraktúre distálnych interfalangeálnych kĺbov, ako aj k poruche alebo strate citlivosti prvých troch prstov a paréze tenarových svalov. Žiaľ, pacienti sa hlásia len zriedka bolestivé pocity kým nedôjde k strate funkcie.

Poruchy správania: Kognitívna regresia spolu s ťažkou stratou sluchu, nedostatok spánku spôsobený obštrukčným spánkovým apnoe, majú významný vplyv na správanie dieťaťa. Ako sa kognitívne deficity zvyšujú, autistické črty sa spájajú s hyperaktivitou a agresivitou. Lieková terapia zameraná na kontrolu deštruktívneho správania je často neúčinná. Psychomotorický vývoj je normálny alebo je zaznamenaná stredná mentálna retardácia.

Dýchacie orgány: časté ochorenia dýchacích ciest vo forme rinitídy, otitis. Hromadenie GAG v mandlích, epiglottis a tiež v priedušnici vedie k zhrubnutiu a zúženiu dýchacích ciest a k rozvoju obštrukčného spánkového apnoe.

Orgány zraku: zákal a pigmentová degenerácia rohovky, glaukóm.

Kardiovaskulárny systém: charakterizovaný zhrubnutím chlopní, zúžením tepien, zvýšením stuhnutosti myokardu, kardiomyopatiou, artériovou hypertenziou. S vekom sa môže vyvinúť srdcové zlyhanie.

Gastrointestinálny systém: hepatosplenomegália.

Synonymá: Scheyeov syndróm, mukopolysacharidóza typu V, neskorá Hurlerova choroba, bunková metachromázia, Shpet-Hurlerov syndróm, Ullyarich-Scheieov syndróm, Morquiova dysostóza so zákalom rohovky, dedičná osteoartropatia s recesívnou dedičnosťou, Schinundler-Hzurchinova choroba, neskorá forma Pzz syndróm .

Hlavné klinické prejavy: široké ústa, plné pery, skoré zakalenie rohovky.

Vzhľad. Prvé príznaky ochorenia sa objavujú vo veku 3-5 rokov. Charakteristické sú pacienti s hyperstenickou postavou s vysoko vyvinutými svalmi, hrubými črtami tváre, širokými ústami s plnými perami, dolnou prognatiou. Zhrubnutie a napnutie pokožky na prstoch. Postupne sa rozvíja obmedzenie pohybov v kĺboch horných končatín. Všetky príznaky ochorenia sa stávajú najvýraznejšími v období puberty. Možno zvýšené ochlpenie, krátky krk.

Kostrový systém: mierne spomalenie rastu. Mnohopočetnú dysostózu predstavuje najmä stuhnutosť a bolestivosť kĺbov rúk a nôh, tvorba „pazúrovej labky“ a dutej nohy a valgózna deformita kolenných kĺbov. Často vzniká syndróm karpálneho tunela, ktorý spolu so stuhnutosťou vedie k obmedzeniu funkcie horných končatín. Dysplázia tvárovej lebky. Zriedkavo - vrodené kliknutie na 1 prst.

Dýchacie orgány: časté ochorenia dýchacích ciest vo forme nádchy, zápalu stredného ucha. Možno vývoj obštrukčných ochorení dýchacích ciest, spánkového apnoe.

Orgány videnia: skoré nerovnomerné zakalenie rohovky. V budúcnosti, zvyčajne po 30 rokoch, sa vyvinie glaukóm, retinitis pigmentosa. Zriedkavo - edém optického disku.

Centrálny nervový systém: psychomotorický vývoj je normálny alebo mierne oneskorený. Možný vývoj syndrómu karpálneho tunela (syndróm karpálneho tunela) v dôsledku kompresie stredný nerv, ktorý je sprevádzaný parestéziami v III-IV prstoch ruky a atrofiou svalov thenaru.

Kardiovaskulárny systém: charakteristické defekty aortálnej chlopne, koarktácia aorty, mitrálna stenóza.

Gastrointestinálny systém: inguinálne-scrotal a pupočná hernia sú zaznamenané, zriedkavo - hepatosplenomegália.

Klinicky je veľmi ťažké rozlíšiť medzi syndrómom Scheye a Hurler. Biochemické štúdie zohrávajú kľúčovú úlohu pri stanovení diagnózy. So Scheyeho syndrómom v moči pacientov v vo veľkom počte deteguje sa dermatansulfát.

Synonymá: Gurler-Scheie syndróm.

Hlavné klinické príznaky: stuhnutosť kĺbov, nízky vzrast, zákal rohovky.

Vzhľad: prvé príznaky ochorenia sa objavujú vo veku 3-8 rokov. Charakteristika: skafocefália, makrocefália, vpadnutý chrbát nosa, opuchnuté pery, zakalenie rohovky, mikrognatia, stredne ťažká hypertrichóza, zhrubnutie kože.

Kostrový systém: v prvom roku života je rast v normálnom rozmedzí, potom sa rýchlosť rastu znižuje, čo spôsobuje nízky vzrast. Postava tela je neprimeraná. Pohyblivosť v kĺboch je stredne znížená, zisťujú sa dysostózy, kýlovitý hrudník, kyfoskolióza, skafocefália, makrocefália.

Dýchacie orgány: časté ochorenia dýchacích ciest vo forme rinitídy, otitis, hypertrofie palatinových mandlí. Možno vývoj obštrukcie dýchacích ciest, stenóza hrtana.

Orgány videnia: zakalenie rohovky.

Centrálny nervový systém: dochádza k oneskoreniu tempa psychoverbálneho vývoja, neskôr sa objavuje hlboká demencia. Syndróm karpálneho tunela - syndróm karpálneho tunela, komunikujúci hydrocefalus. Charakterizovaný rozvojom pachymeningitídy v krčnej oblasti, čo vedie k stlačeniu miechy a následnej myelopatii.

Kardiovaskulárny systém: chlopňové ochorenie srdca.

Gastrointestinálny systém: hepatosplenomegália, inguinálno-skrotálne a umbilikálne hernie.

Ako pri väčšine recesívnych ochorení, klinický polymorfizmus je určený reziduálnou enzýmovou aktivitou a určuje závažnosť priebehu a skorý nástup. V závislosti od veku nástupu môžu mať určité klinické prejavy rôznej miere závažnosti (príloha D1).

2. Diagnostika

Diagnóza MPS I je stanovená na základe kombinácie klinických údajov, laboratórnych výsledkov a molekulárno-genetických analýz. Frekvencia používania metód na počiatočné hodnotenie a následné sledovanie je uvedená v prílohe D2.

2.1 Sťažnosti a anamnéza

Pri zbere anamnézy a sťažností sa odporúča venovať pozornosť nasledujúcim sťažnostiam a anamnestickým udalostiam:

zhrubnutie čŕt tváre
časté ochorenia dýchacích ciest
strata sluchu
znížené videnie
opakujúce sa hernie
zakalenie rohovky
zhoršenie tolerancie cvičenia, najmä zníženie obvyklej prejdenej vzdialenosti
slabosť v končatinách
stuhnutosť v kĺboch
ťažkosti so vstávaním zo sedu alebo ľahu
zmena chôdze
neobratnosť jemnej motoriky
oneskorený vývoj psycho-reči
porušenie kontroly funkcií panvových orgánov
spánkové apnoe
porucha stolice

2.2 Fyzikálne vyšetrenie

Pri vyšetrení by sa mala venovať pozornosť hlavným fyzickým prejavom MPSI:

hrubé črty tváre
nízky vzrast,
stuhnutosť kĺbov,
mentálna retardácia,
poruchy správania
zakalenie rohovky,
hepatomegália,
splenomegália,
inguinálno-skrotálne a pupočné prietrže.

Závažnosť fyzických prejavov v závislosti od veku debutu MPS I sa môže líšiť (Príloha D1).

2.3 Laboratórna diagnostika

Odporúčaná štúdia vylučovanie dermatansulfátu a heparansulfátu močom.

Komentáre: indikátory sú hlavnými laboratórnymi kritériami pre MPS typu I. Pacienti s MPS I. typu majú zvýšená hladina dermatan sulfát a heparan sulfát v moči.

Odporúčaná detekcia aktivity alfa-L-iduronidáza v kultúre fibroblastov, izolovaných leukocytoch alebo v krvných škvrnách vysušených na filtračnom papieri.

Komentáre: indikátory sú hlavnými laboratórnymi kritériami pre MPS typu I. U pacientov s MPS typu I sa zisťuje pokles aktivityalfa-L-iduronidáza .

Odporúča sa vykonať molekulárne genetickú štúdiu: detekcia mutácií v géne IDUA, kódujúce alfa-L-iduronidázu.
Odporúča sa biochemický krvný test (stanovenie alanínaminotransferázy (ALT), aspartátaminotransferázy (AST), celkového a priameho bilirubínu, cholesterolu, triglyceridov, kreatínkinázy (CPK), laktátdehydrogenázy (LDH), vápnika, fosforu, alkalickej fosfotázy (AP)). ).
Odporúča sa kontrolovať všeobecný klinický rozbor krvi a moču.

2.4 Prístrojová diagnostika

Odporúča sa vykonať ultrazvukové vyšetrenie (ultrazvuk) brušných orgánov, sleziny, obličiek.
Odporúča sa röntgen skeletu.

Komentáre:Röntgenové vyšetrenie skeletu detí s MPS IS odhalí rovnaké zmeny ako pri Hurlerovom syndróme, ale menej výrazné. Röntgen bedrových kĺbov ukazuje dyspláziu hlavice stehennej kosti. Keď je röntgen hrudníka s MPS I H určený skrátením a rozšírením diafýzy tubulárnych kostí. Sploštenie a rozšírenie tureckého sedla, zobákový tvar tiel stavcov.

Odporúča sa elektromyografia (EMG) a elektroneuromyografia (ENMG).

Komentáre: štúdia umožňuje posúdiť funkčný stav svalových tkanív, nervov a neuromuskulárneho prenosu; Stimulačná elektroneuromyografia (ENMG) dokáže zistiť kompresiu stredného nervu ešte predtým, ako sa objavia symptómy, a mala by sa vykonávať každoročne od veku 4-5 rokov.

Odporúča sa audiometria.
Odporúča sa vykonať štúdiu funkcie vonkajšieho dýchania (RF).
Odporúča sa EEG

Komentáre: vykonávané na kontrolu zmien vo funkcii mozgovej kôry a hlbokých mozgových štruktúr, včasná diagnostika epilepsie.

Odporúča sa polysomnografia.

Komentáre: na diagnostiku obštrukčného spánkového apnoe sa vykonáva polysomnografia, ktorá umožňuje určiť povahu respiračných porúch (vylúčiť centrálna genéza spojenie s hypertrofiou adenoidov, srdcovým zlyhaním alebo kombináciou príčin).

Odporúča sa elektrokardiografia (EKG) a echokardiografia (Echo-KG).

Komentáre: pravidelné EKG, Echo-KG, Holter Monitorovanie EKG, denné sledovanie krvný tlak potrebné pre pacientov s touto patológiou, pretože od raného veku majú kardiovaskulárne poruchy.

Odporúča sa vyšetrenie mozgu magnetickou rezonanciou (MRI). vnútorné orgány, kostra.

Komentáre: klinický obraz neurologické prejavy a výsledky objektívnych vyšetrovacích metód nie vždy korelujú. Výsledky zobrazovania magnetickou rezonanciou (MRI) mozgu pacientov s MPS nie sú diagnosticky významné pre stanovenie kognitívnych deficitov.

Skríning klinických a zobrazovacích príznakov kompresie miechy. Nestabilitu atlantoaxiálneho kĺbu možno vidieť na röntgenovom snímku krčnej chrbtice nesúcom napätie, ale na potvrdenie kompresie miechy v dôsledku zhrubnutia mozgových blán je potrebná MRI.

Odporúčané počítačová tomografia (CT) mozgu, vnútorných orgánov, kostry.

2.5 Odlišná diagnóza

Iné typy mukopolysacharidóz, gangliozidózy, neinfekčná polyartritída.

3. Liečba

Liečebný režim pre MPS typu I je uvedený v prílohe D3.

3.1 Konzervatívna liečba

Odporúča sa enzýmová substitučná liečba (ERT). ERT sa uskutočňuje s laronidázou g (ATX kód A16AB05).

Komentáre:1 ml roztoku obsahuje 100 IU (približne 0,58 mg) laronidázy. Je to rekombinantná forma ľudskej alfa-L-iduronidázy produkovaná pomocou technológie rekombinantnej DNA v bunkovej kultúre čínskeho škrečka. ERT má obnoviť úroveň enzymatickej aktivity dostatočnú na hydrolýzu nahromadených glykozaminoglykánov a zabrániť ich ďalšej akumulácii. Po podaní je laronidáza rýchlo eliminovaná zo systémového obehu a absorbovaná bunkami, pričom vstupuje do ich lyzozómov cez manóza-6-fosfátové receptory. Odporúčaný dávkovací režim: týždenné podávanie v dávke 100 IU/kg ako IV infúzia. Počiatočná rýchlosť infúzie 2 U/kg/h sa môže postupne zvyšovať každých 15 minút, ak je dobre znášaná, až na maximum 43 U/kg/h. Celý požadovaný objem roztoku je potrebné podať približne do 3-4 hodín.Liek možno použiť pred transplantáciou kostnej drene, bezprostredne po nej a tiež po transplantácii od heterozygotného darcu s neúplným vytesnením buniek príjemcu bunkami darcu.

Korekcia kardiovaskulárnej insuficiencie, arteriálnej hypertenzie sa odporúča štandardnými metódami. konzervatívna liečba akceptovaný v detskej kardiológii.

Komentáre: podľa indikácií sa rozhoduje o otázke potreby chirurgickej korekcie.

Liečba porúch správania sa odporúča za účasti neuropsychiatra, zvyčajne sa používajú sedatíva, trankvilizéry a korektory správania.

Komentáre: výber lieku, dávkovanie, trvanie kurzu sa určuje individuálne. Začnite užívať tieto lieky pod prísnym lekárskym dohľadom v nepretržitej / dennej nemocnici.

Pri symptomatickej epilepsii sa odporúča vymenovanie antikonvulzív, odporúča sa však použiť nižšie dávky ako sú priemerné terapeutické, aby sa znížilo riziko možných nežiaducich účinkov.

Komentáre: výber antikonvulzíva vykonáva neuropsychiater v závislosti od typu záchvatov, lokalizácie zamerania patologickej aktivity.

V prípade očných porúch sa liečba odporúča podľa indikácií, výber terapie sa uskutočňuje na základe všeobecne uznávaných odporúčaní na liečbu príslušných nosológií.
Odporúča sa na ortopedickú korekciu porúch držania tela, stuhnutosť kĺbov, použitie nechirurgických metód: fyzioterapia a použitie ortopedických pomôcok pri absencii indikácií na chirurgickú liečbu.
Odporúča sa pri opakovaných zápaloch stredného ucha, častých ochoreniach dýchacích ciest horných dýchacích ciest, symptomatická liečba, podľa indikácií - antibiotická terapia pri absencii indikácií na chirurgickú intervenciu. So stratou sluchu - montáž a nosenie načúvacích prístrojov. Obštrukčné spánkové apnoe vyžaduje kyslíkovú terapiu.
Pri kazoch a abscesoch sa odporúča ústna hygiena a v prípade potreby extrakcia zubov.
Pacientov sa odporúča očkovať proti pneumokokovým, hemofilovým infekciám a iným vakcínam, účelnosť je vzhľadom na časté infekcie dýchacích ciest.

3.2 Chirurgická liečba

Odporúčaná artroskopia, chirurgická náhrada bedrového alebo kolenného kĺbu, korekcia os Dolná končatina pri absencii účinku konzervatívnej terapie.
Pre komunikujúci hydrocefalus sa u pacientov s MPS typu I s progresívnym zväčšením komory na MRI a/alebo potvrdeným tlakom cerebrospinálnej tekutiny vyšším ako 25–30 cmH2O (18–22 mmHg) odporúča ventrikulo-peritoneálny skrat.
Kompresia miechy vedie k ireverzibilnému neurologickému poškodeniu, preto sa pri prvých príznakoch odporúča zvážiť dekompresnú operáciu ešte pred objavením sa ťažkého poškodenia.
U pacientov s poškodenou funkciou ruky alebo poruchou vedenia nervového vzruchu stanovenou elektroneuromyografiou (ENMG) sa odporúča dekompresná operácia nervového kmeňa, ktorá vedie k rýchlemu a trvalému zlepšeniu funkcie. Frekvencia recidívy syndrómu karpálneho tunela u pacientov s rôzne druhy MPS nie je známy. Keďže je možná opätovná kompresia stredného nervu v dôsledku zjazvenia alebo ukladania glykozaminoglykánov, je potrebné neustále sledovanie.
Odporúča sa zvážiť chirurgickú intervenciu pri recidivujúcich torpidných zápaloch stredného ucha na konzervatívnu liečbu.

3.3 Transplantácia kostnej drene

Transplantácia kostnej drene (BMT) sa odporúča u pacientov s MPS 1H pred dosiahnutím veku dvoch rokov s normálnymi alebo subnormálnymi vývojovými parametrami (DQ>70).

Komentáre: l Najlepšie výsledky sa dosiahli s kmeňovými bunkami kostnej drene od príbuzných darcov zodpovedajúcich HLA alebo kmeňovými bunkami z pupočníkovej krvi od príbuzných darcov. TČM vedie k zmenšeniu veľkosti pečene a sleziny, zlepšuje funkcie dýchacieho a kardiovaskulárneho systému. Zakalenie rohovky pomaly klesá, pričom nezmizne úplne; formované zmeny v kostre, najmä v chrbtici, tiež nie sú úplne zastavené.

4. Rehabilitácia

Pre pacienta s mukopolysacharidózou I. typu vypracuje fyzioterapeut a fyzioterapeut individuálny rehabilitačný kurz vrátane masáží, fyzioterapeutické cvičenia, fyzioterapeutické procedúry (magnetoterapia, termoterapia, terapia rázovou vlnou, metóda biofeedback a iné procedúry).

Rehabilitačné kurzy (masáže, cvičebná terapia, fyzioterapia, psychologická a pedagogická asistencia) sa prednostne realizujú v dennom stacionári s frekvenciou 3-4x ročne, trvanie sa určuje podľa závažnosti stavu a reakcie na prebiehajúci činnosti.

Psychologická a pedagogická pomoc

Vykonáva sa v komplexe rehabilitačných opatrení. Nápravný a pedagogický vplyv sa určuje v závislosti od závažnosti a trvania priebehu ochorenia, štruktúry zdravotných porúch, stupňa nedostatočného rozvoja kognitívnej aktivity, typu emocionálnej reakcie a charakteristík správania dieťaťa. Zaradenie nápravno-pedagogickej podpory do komplexu rehabilitačných opatrení poskytuje dodatočné hodnotenie dynamiky duševného vývoja ako jedného z dôležitých ukazovateľov zdravotného stavu, zvyšuje účinnosť terapeutických intervencií, znižuje ekonomickú záťaž tejto patológie v dôsledku k socializácii pacientov a zachovaniu psychického potenciálu práceschopných členov rodiny.

Paliatívnej starostlivosti

Deťom s nevyliečiteľnými život limitujúcimi chorobami je potrebné poskytnúť komplexnú pomoc (zdravotnú, psychosociálnu a materiálnu). Paliatívne služby zahŕňajú lekárov, zdravotné sestry, psychológov a sociálnych pracovníkov. Napriek tomu vážny stav a neustála potreba monitorovania, všetci pacienti sú prevažne doma so svojou rodinou a priateľmi. Hlavným cieľom paliatívnych služieb je vytvoriť všetky potrebné podmienky na to, aby pacienti zostali doma, a nie medzi stenami zdravotníckeho zariadenia, čo umožňuje nielen zlepšiť kvalitu života pacientov a ich rodín, ale aj výrazne znížiť vládne náklady na trvalú ústavnú liečbu takýchto pacientov.

5. Prevencia a sledovanie

5.1 Prevencia

Prevencia mukopolysacharidóz - prenatálna diagnostika založená na priamom stanovení deficitu enzýmov v amniotických bunkách.

5.2. Monitorovanie stavu detí s MPS

Ochorenie má multisystémový charakter a ireverzibilné, progresívne klinické prejavy, čo si vyžaduje pozorovanie nielen úzkymi odborníkmi (otolaryngológmi, ortopédmi, očnými lekármi, kardiológmi, pneumológmi, neuropatológmi, zubnými lekármi), ale aj fyzioterapeutmi, logopédmi, psychológmi a paliatívnou starostlivosťou. pracovníkov.

Pacienti s touto nosológiou by mali byť neustále monitorovaní; 1 krát za 6-12 mesiacov. (podľa závažnosti stavu) je indikované komplexné vyšetrenie v multidisciplinárnych nemocniciach. Dĺžka pobytu v nemocnici / dennom stacionári je 21-28 dní.

Pozorovanie pacientov v mieste bydliska (v ambulantnom prostredí) by sa malo vykonávať neustále. Laboratórne a inštrumentálne vyšetrenia a odporúčaná frekvencia ich vykonávania sú uvedené v prílohe D2.

Sledovanie pacientov s MPS I zahŕňa identifikáciu komplikácií základného ochorenia a sprievodných stavov.

6. Ďalšie informácie ovplyvňujúce priebeh a výsledok ochorenia

6.1 Vlastnosti anestézie

Pri vykonávaní celkovej anestézie je potrebné pamätať na vysoké riziko kompresie miechy v dôsledku nestability atlantoaxiálneho kĺbu. Krátky krk, obmedzená pohyblivosť mandibula zväčšenie jazyka, výrazná hypertrofia adenoidov a mandlí spôsobujú problémy počas anestézie, preto by sa mala uprednostniť lokálna alebo regionálna anestézia. Pacient je predbežne konzultovaný kardiológom, otorinolaryngológom, anesteziológom, neuropatológom. Je povinné vykonať kompletné kardiologické vyšetrenie, polysomnografiu (na identifikáciu stupňa respiračných porúch), ak je to potrebné - endoskopiu nosohltanu a počítačovú tomografiu pľúc. Chirurgia s anestéziou by sa mali vykonávať vo veľkých zdravotníckych centrách s JIS, pretože intubácia a následná extubácia u takýchto pacientov môže byť náročná.

6.2 Výsledky a prognóza

Mukopolysacharidóza I H - ťažká forma

Priemerná dĺžka života pacientov je približne 10 rokov. Respiračné a srdcové zlyhanie, obštrukčné procesy horných dýchacích ciest a infekcie zhoršujú prognózu.

Mukopolysacharidóza typu I S – mierna forma

Priemerná dĺžka života sa nemôže meniť a je určená fenotypovými prejavmi patologického procesu.

Mukopolysacharidóza I. typu H/S - intermediárna forma

Rýchlosť progresie ochorenia je medzi Hurlerovým a Scheyeovým syndrómom.

Kritériá hodnotenia kvality lekárskej starostlivosti

stôl 1- Organizačné a technické podmienky na poskytovanie zdravotnej starostlivosti.

tabuľka 2- Kritériá kvality lekárskej starostlivosti.

	Kritérium	Úroveň istoty dôkazov a sila odporúčaní je nízka (odborný konsenzus -D)
	Stanovenie aktivity alfa L iduronidázy v periférnych krvných leukocytoch alebo zaschnutých krvných škvrnách a/alebo molekulárne genetické vyšetrenie (detekcia mutácií v géne IDUA kódujúceho alfa L iduronidázu) bolo vykonané (pri diagnóze)
	Enzýmová substitučná liečba laronidázou bola podávaná deťom s mukopolysacharidózou typu I v dávke 100 U/kg ako intravenózna infúzia týždenne
	Vykonalo sa stanovenie glykozaminoglykánov v moči (ak sa neuskutočnilo v predchádzajúcich 6 mesiacoch)
	Vykonaná echokardiografia (ak nebola vykonaná počas predchádzajúcich 6 mesiacov)
	Veľkosť pečene a sleziny bola určená ultrazvukom (ak sa nevykonalo za posledných 6 mesiacov)
	Vykonaný ultrazvuk obličiek (ak nebol vykonaný za posledných 12 mesiacov)
	Vykonaný elektroencefalogram (ak nebol vykonaný v priebehu posledných 6 mesiacov)
	Vykonaná elektrokardiografia (ak nebola vykonaná za posledných 6 mesiacov)
	Vykonané röntgenové vyšetrenie hrudníka (ak nebolo vykonané za posledných 12 mesiacov)
	Vykonané zobrazenie krčnej chrbtice magnetickou rezonanciou (ak nebolo vykonané za posledných 24 mesiacov)
	CT vyšetrenie alebo zobrazovanie mozgu magnetickou rezonanciou (ak nebolo vykonané za posledných 24 mesiacov)
	Vykonané rýchlosti nervového vedenia (ak sa neuskutočnili za posledných 12 mesiacov)
	Vykonal sa test funkcie pľúc (ak sa neurobil za posledných 12 mesiacov)
	Vykonaná polysomnografia (ak nebola vykonaná za posledných 12 mesiacov)
	Bolo urobené röntgenové vyšetrenie kostry (ak nebolo urobené za posledných 12 mesiacov)
	Vykonaná audiometria (ak nebola vykonaná za posledných 12 mesiacov)
	V prítomnosti patológie kardiovaskulárneho systému bola vykonaná konzultácia kardiológa
	Konzultáciu vykonal otolaryngológ (v prítomnosti patológie z orgánov ENT a / alebo horných dýchacích ciest)
	Konzultácia neurológa bola vykonaná v prítomnosti patológie z centrálneho nervového systému
	Konzultácia bola vykonaná ortopedickým lekárom v prítomnosti patológie z pohybového aparátu
	Konzultáciu vykonal chirurg (v prítomnosti patológie vyžadujúcej chirurgický zákrok)
	Konzultácia s oftalmológom (v prítomnosti patológie zraku)
	Konzultáciu vykonal pulmonológ (v prítomnosti patológie dýchacieho systému)
	Absolvoval 6-minútový test chôdze (ak nebol vykonaný za posledných 6 mesiacov)
	Vykonané biochemické vyšetrenie krvi (alanínaminotransferáza, aspartátaminotransferáza, celkový a priamy bilirubín, cholesterol, triglyceridy, laktátdehydrogenáza, kreatínfosfokináza, laktátdehydrogenáza, vápnik, fosfor, alkalická fosfatáza) (ak nebolo vykonané v predchádzajúcich 6 mesiacoch)

Bibliografia

Muenzer J, Wraith J.E., Clarke L.A. Mukopolysacharidóza I: pokyny pre manažment a liečbu. Pediatria. 2009; 123 (1): 19-29;
Martins AM, Dualibi AP, Norato D a kol. Pokyny pre liečbu mukopolysacharidózy typu I. J Pediatr. 2009 ; 155(4);(2):32-46;
Thomas JA, Beck M, Clarke JTR, Cox GF Nástup Scheieho syndrómu v detskom veku, oslabená forma mukopolysacharidózy I. J Inherit Metab Dis (2010) 33:421–427.

Príloha A1. Zloženie pracovnej skupiny

Baranov A.A. Akademik Ruskej akadémie vied, profesor, doktor lekárskych vied, predseda výkonného výboru Zväzu pediatrov Ruska. Vyznamenania: Rad Červeného praporu práce, Rad cti, Rad za zásluhy o vlasť, 4. trieda, Rad za zásluhy o vlasť, 3. trieda

Namazová-Baranová L.S. Akademik Ruskej akadémie vied, profesor, doktor lekárskych vied, podpredseda výkonného výboru Zväzu pediatrov Ruska.

Kutsev S.I., člen korešpondent. RAS, MUDr

Kuzenkova L.M., profesorka, MUDr., členka Únie pediatrov Ruska

Gevorkyan A.K., kandidát lekárskych vied, člen Únie pediatrov Ruska

Vashakmadze N.D., kandidát lekárskych vied, člen Únie pediatrov Ruska

Savostyanov K.V., Ph.D., člen Únie pediatrov Ruska

Pushkov A.A., Ph.D., člen Únie pediatrov Ruska

Zakharova E.Yu., MUDr

Podkletnova T.V., kandidátka lekárskych vied, členka Únie pediatrov Ruska

Vishneva E.A., kandidátka lekárskych vied, členka Zväzu pediatrov Ruska

Pediatrickí kardiológovia;
Pulmonológovia;
pediatri;
Praktickí lekári (rodinní lekári);
Lekári – genetici;
Endoskopisti;
Lekári - rádiológovia;
Lekári funkčnej diagnostiky;
Detskí zubári
Detskí chirurgovia
Lekári detskí anestéziológovia-resuscitátori;
Detskí neurológovia;
Študenti medicíny
Študenti na pobyte a stáži

Klinické usmernenia vytvorené na základe systematického prehľadu literatúry 1992-2013. Medline (verzia Pubmed), Embase (verzia Dialog) a Cochrane Library pomocou generovaných protokolov (Mukopolysacharidóza I: usmernenia pre manažment a liečbu. Muenzer J, Wraith JE, Clarke LA; Pediatrics. 2009 Jan;123(1):19-29 Pokyny pre manažment mukopolysacharidózy typu I. Martins AM, Dualibi AP, Norato D a kol., J Pediatr. zväzok 155, č. manažment pacientov s metabolickými ochoreniami.

Mukopolysacharidózy sú zriedkavé dedičné ochorenia, čo vylučuje možnosť vykonávať veľké kohortové a randomizované kontrolované štúdie a na tvorbu protokolov pre diagnostiku a terapiu sa používajú iba odborné prípadové štúdie publikované v posledných dvoch desaťročiach.

Príloha A3. Súvisiace dokumenty

Objednávky na poskytnutie zdravotnej starostlivosti:

Príkaz Ministerstva zdravotníctva a sociálneho rozvoja Ruskej federácie zo 16. apríla 2012 N 366n „O schválení postupu pri poskytovaní pediatrickej starostlivosti“)
Príkaz Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie „O schválení postupu poskytovania zdravotnej starostlivosti pacientom s vrodenými a (alebo) dedičnými chorobami“ zo dňa 15. novembra 2012 N 917n).

Štandardy lekárskej starostlivosti:

Príkaz Ministerstva zdravotníctva Ruska zo dňa 9. novembra 2012 N 791n „O schválení štandardu pre špecializovanú lekársku starostlivosť o deti s mukopolysacharidózou typu II“

Nariadenie Ministerstva zdravotníctva Ruska zo dňa 09.11.2012 N 790n "O schválení Štandardu pre špecializovanú lekársku starostlivosť o deti s mukopolysacharidózou typu III, IV a VII."
Príkaz Ministerstva zdravotníctva Ruska zo dňa 9. novembra 2012 N 834n „O schválení štandardu pre špecializovanú lekársku starostlivosť o deti s mukopolysacharidózou typu VI“

Príloha B. Algoritmy manažmentu pacienta

Symptomatická terapia

Príloha B. Informácie pre pacientov

Reakcie rodičov a príbuzných na diagnózu mukopolysacharidózy sú rôzne.

Spočiatku to môže byť úľavou, najmä ak majú rodičia pocit, že sa ich dieťaťu nedarí, a ponáhľajú sa od lekára k lekárovi a snažia sa zistiť, čo mu je. Je jasné, že diagnózu mukopolysacharidózy si nikto neželá, ale hneď v prvom momente sa môžu rodičia trochu upokojiť – veď ich dieťa má diagnostikovanú, a ak áno, je jasné, akým smerom bude potrebné pokračuj. Veľmi skoro však príde pochopenie, že nie všetko je také jednoduché. Že neexistuje taká liečba, ktorá by dieťa okamžite vyliečila. Väčšina rodičov zažíva ohromujúce pocity devastácie a potom prechádzajú všetkými štádiami smútku.

Počas tohto ťažkého obdobia je veľmi dôležité mať nádej. Je veľmi dôležité komunikovať s rodinami, v ktorých sú podobné problémy, študovať informácie o chorobe a jej sprievodných aspektoch. Pamätajte, že medicína nestojí, vyvíjajú sa nové a existujúce metódy liečby, čo vedie k zlepšeniu kvality života. Pamätajte, že nie ste sami.

Príznaky mukopolysacharidózy sa u jednotlivých pacientov značne líšia. Pacienti s problémami so srdcom, pľúcami, tráviacim systémom, pohybovým aparátom a mozgovými léziami, mnohí s mukopolysacharidózou pociťujú viac bolesti ako priemerný človek.

V ranom detstve môžu byť deti s ťažkou mukopolysacharidózou hyperaktívne, silné, zvyčajne veselé, ale veľmi ľahko unaviteľné. Majú podceňovaný stupeň koncentrácie pozornosti, ich intelektuálny vek je pod vekom fyzický vývoj. Takéto dieťa môže napríklad zamknúť dvere na kúpeľni, ale nevie prísť na to, ako sa dostať von, ani keď to dospelý mnohokrát vysvetľuje. Milujú drsné deštruktívne hry, robiť hluk a hádzať hračky pre takéto deti je skôr hra. Môžu si neuvedomovať nebezpečenstvo, sú tvrdohlaví a nedisciplinovaní, pretože často jednoducho nedokážu pochopiť, čo sa od nich vyžaduje. Niektoré deti môžu mať násilné výbuchy. Niektorí môžu chvíľu používať toaletu, ale väčšina používa plienky. Pre rodičov takýchto detí je problematické jednoducho spať. Nemali by sa hanbiť požiadať lekára o radu ohľadom dezinhibície dieťaťa a nápravy jeho správania.

Deti s miernou formou mukopolysacharidózy sa spravidla úplne nelíšia v správaní od zdravých detí. Niekedy môžu byť bez zábran od frustrácie, keď im fyzické obmedzenia sťažujú život. Je potrebné všemožne podporovať prejavy ich nezávislosti.

Obdobie dospievania môže byť pre tieto deti obzvlášť ťažké. Potrebujú len pomoc, pochopenie, povzbudenie, dobré a milé slovo.

Príloha D

Príloha G1. Závažnosť klinických prejavov v závislosti od veku nástupu MPS1

		Novorodenec	bábätká	Tínedžeri
Kardiovaskulárne	Kardiomyopatia
	ischemická choroba srdca
	Zhrubnutie chlopňových cípov
Centrálne nervózny	Porucha správania
	Cervikálna myelopatia
	Hydrocefalus
	Regresia vývoja
	kŕče
	Porucha prehĺtania
tráviaci
tráviaci	Hepatosplenomegália
	strata sluchu
	Opakujúce sa zápaly stredného ucha
	Zakalenie rohovky
	Glaukóm
	retinálna dystrofia
Muskuloskeletálny	Atlanto-okcipitálna nestabilita artikulácie
	syndróm karpálneho tunela
	Hrubé črty tváre
	Dyspalzia bedrových kĺbov
	Mnohopočetná dysostóza
	Valgusová deformácia nôh

	Kĺbové kontraktúry

	Makrocefália
Respiračné	Obštrukčné spánkové apnoe
Respiračné	Obštrukcia horných dýchacích ciest
Špeciálne laboratórne testy	aktivita alfaiduronidázy
	Dermatan sulfát v moči
	heparan sulfát v moči
	Bežné GAG v moči

Príloha D2. Manažment detí s MPS I. typu

Výskum	Počiatočné ohodnotenie	Každých 6 mesiacov	Každých 12 mesiacov
Potvrdenie diagnózy
História medicíny
Klinické vyšetrenie
Výška, hmotnosť, obvod hlavy
Vytrvalosť 1
hodnotenie CNS
Počítačová tomografia alebo MRI mozgu
Kognitívne testovanie (DQ/IQ) 2
Rýchlosť nervového vedenia / EMG
Hodnotenie sluchu
Audiometria
Hodnotenie vízie
Zraková ostrosť
Vyšetrenie očného pozadia
Vyšetrenie rohovky
Dýchací systém

Štúdium spánku/polysomnografia
Vyšetrenie kardiovaskulárneho systému
Elektrokardiogram
echokardiografia
Muskuloskeletálny systém
Röntgenový snímok kostry
Gastrointestinálny trakt
Ultrazvuk brušných orgánov; slezina, objem pečene
Laboratórny výskum
Definícia GAG

1 - Pre deti staršie ako 3 roky; vzdialenosť prejdená za 6 minút (pokiaľ možno rovnaký čas ako v predchádzajúcich testoch tohto pacienta); počet schodov zdolaných za 3 minúty. Odhadujú sa indikátory saturácie SpO2, frekvencia dýchania, srdcová frekvencia pred a po cvičení.

2- DQ alebo inteligenčný kvocient (IQ) je spôsob porovnávania intelektuálneho vývinu charakteristického pre daný vek (mentálne schopnosti dieťaťa vo vzťahu k jeho rovesníkom) s chronologickým vekom (skutočný vek dieťaťa).

IQ sa vypočítava vydelením intelektuálneho veku chronologickým vekom a vynásobením 100, aby ste dostali celé číslo. Priemerné IQ v akomkoľvek veku sa považuje za 100.

Príloha G3. Liečebný režim pre MPS typu I

Príloha G4. Algoritmus na diagnostiku MPS typu I

Hlavné príznaky

Biochemický marker naznačujúci ochorenie

Špecifický biochemický marker potvrdzujúci diagnózu

Molekulárne genetické štúdium

hrubé črty tváre, nízky vzrast, stuhnutosť kĺbov, mentálna retardácia, poruchy správania zákal rohovky, časté dýchacie problémy, hepatomegália

splenomegália, inguinálno-skrotálna a pupočná hernia

Zvýšené vylučovanie

Dermatan sulfát a heparan sulfát s močom.

Znížená aktivita alfa-L-iduronidázy v kultúre fibroblastov, izolovaných leukocytov alebo v krvných škvrnách vysušených na filtračnom papieri

detekcia mutácií v géne IDUA kódujúceho alfa-L-iduronidázu

Príloha D5. Vysvetlenie poznámok

… a - liek zaradený do Zoznamu základných a základných liekov pre lekárske využitie na rok 2016 (nariadenie vlády Ruskej federácie z 26. decembra 2015 N 2724-r)

… VC - liek zaradený do Zoznamu liekov na lekárske použitie vrátane liekov na lekárske použitie, predpísaný rozhodnutím lekárskych komisií zdravotníckych organizácií (nariadenie vlády Ruskej federácie z 26. decembra 2015 N 2724-r)

… 7n- liek zaradený do Zoznamu liekov určený na liečbu pacientov s hemofíliou, cystickou fibrózou, hypofýzou, Gaucherovou chorobou, zhubné novotvary lymfoidné, krvotvorné a príbuzné tkanivá, skleróza multiplex, osoby po transplantácii orgánov a (alebo) tkanív (nariadenie vlády Ruskej federácie z 26. decembra 2015 N 2724-r)

Mukopolysacharidóza I (synonymá: Hurler, Hurler-Scheie syndrómy a najľahší priebeh ochorenia a medzi ostatnými klinickými fenotypmi zriedkavý – Scheie) je panetnické ochorenie s priemerným výskytom v populácii 1 na 90 000 – 100 000 živých novorodencov. Mukopolysacharidóza (MPS) I - H/S alebo Hurler-Scheieov syndróm je klinickým variantom zriedkavého dedičného ochorenia patriaceho do skupiny lyzozomálnych akumulačných ochorení. Zaberá medzipolohu medzi syndrómom Hurler a Scheye a prenáša sa autozomálne recesívnym spôsobom. Vyznačuje sa pomalšie progresívnymi poruchami vnútorných orgánov, kostrového systému, s miernym poklesom inteligencie alebo dokonca jej absenciou. Väčšina pacientov prežije do svojej tretej dekády života. Jeho etiológiu a patogenézu spôsobujú mutácie v štruktúrnom géne enzýmu alfa-L-iduronidázy, ktorý sa podieľa na katabolizme dvoch glykozaminoglykánov (GAG) – dermatansulfátu a heparansulfátu, ktoré sa hromadia v lyzozómoch takmer všetkých orgánov a tkanivách pacientov.

Pacienti s Hurler-Scheie syndrómom majú skôr „svetlé“ fenotypové črty. Charakteristické sú zmeny tváre typu „gargoilizmus“, ktoré sa objavujú do konca prvého roku života: veľká hlava, vyčnievajúce predné hrbolčeky, široké lícne kosti, prepadnutý chrbát nosa, krátke nosové priechody s nozdrami vytočenými von, pootvorené ústa, veľký jazyk, hrubé pery. U pacientov sa spravidla vyvinie stuhnutosť kĺbov. Najmä v dôsledku kontraktúr interfalangeálnych kĺbov a skrátenia falangov sa často vytvárajú deformity rúk. Stavce sú rozšírené v priemere, ich výška je znížená. V oblastiach, kde sa tvorí kyfóza alebo kyfoskolióza, sa zistilo nedostatočné rozvinutie priečnych procesov stavcov alebo ich "jazykovitá" deformácia. Pri syndróme Gurler-Scheie intelekt pacientov spočiatku prakticky netrpí alebo sa pozoruje mierne kognitívne poškodenie. Psychomotorický vývoj však ide s citeľným vekovým oneskorením a svoj maximálny vývin dosahuje vo veku 2-4 rokov, potom sa zastaví a prechádza (spolu s motorickým vývinom) do regresného štádia, často až do úplnej demencie. Tento syndróm je tiež charakterizovaný chronickou rinitídou, otitis, sinusitídou.

Je potrebné zdôrazniť, že u všetkých pacientov sa vyvinie zákal rohovky, ktorý sa v niektorých prípadoch môže kombinovať s glaukómom s otvoreným uhlom alebo s čiastočnou atrofiou optických diskov (v dôsledku progresívneho hydrocefalu). Niektorí pacienti majú zníženú zrakovú ostrosť v dôsledku retinitis pigmentosa a šerosleposti v dôsledku dysfunkcie sietnicovej tyčinky. Všetkým pacientom s MPS je ukázané každoročné meranie vnútroočného tlaku na včasnú detekciu glaukómu. V zriedkavých prípadoch sa v dôsledku silného zakalenia rohovky rozhoduje o otázke jej transplantácie.

Diagnóza je stanovená na základe výsledkov DNA diagnostiky. To určuje mutáciu génu Q70X, ktorá je najbežnejšia (diagnostikovaná v 57% prípadov) v ruskej populácii pacientov s týmto syndrómom. Potvrdením ochorenia biochemická diagnostika MPS spočíva v stanovení hladiny vylučovania močových glykozaminoglykánov a ich frakcií, ako aj v meraní aktivity lyzozomálnej α-L-iduronidázy v leukocytoch periférnej krvi alebo v kultúre kožných fibroblastov. K dnešnému dňu existujú dve účinné metódy liečby syndrómu: transplantácia hematopoetických kmeňových buniek a enzýmová substitučná terapia (ERT). Transplantácia kostnej drene môže drasticky zmeniť priebeh ochorenia a zlepšiť jeho prognózu, avšak tento výkon má veľa komplikácií a vykonáva sa v skorých štádiách ochorenia, hlavne pred 1,5 rokom života. Teraz bol vytvorený Aldurazyme, liek na FNM mukopolysacharidózy I, ktorý je indikovaný na korekciu najmä „ľahkých“ foriem MPS I (najmä pri syndróme Hurler-Scheie a Scheye). Podáva sa týždenne, intravenózne, kvapkaním, pomaly, v dávke 100 jednotiek / kg. Na liečbu detí s ťažkými neurologickými komplikáciami je menej účinný, pretože enzým nepreniká hematoencefalickou bariérou.

Preventívna prenatálna diagnostika je možná meraním aktivity enzýmu α-L-iduronidázy v biopsii choriových klkov v 9. – 11. týždni tehotenstva a/alebo stanovením spektra GAG v plodovej vode v 20. – 22. týždni tehotenstva. . Čoraz väčší význam sa prikladá DNA diagnostike mukopolysacharidózy.

Mali sme možnosť pozorovať chlapca S., narodeného v roku 2012, s Hurler-Scheie syndrómom, ktorého vek v čase posledného vyšetrenia bol 3 roky 7 mesiacov. Vo veku 1 rok 2 mesiace sa rodičia najskôr obrátili na detskú polikliniku ústavu so sťažnosťou na periodickú odchýlku ľavého oka chlapca smerom von.

Z anamnézy: dieťa z prvého tehotenstva, ku ktorému došlo na pozadí fetoplacentárnej insuficiencie. Porod plodu cisárskym rezom v 39. týždni z dôvodu prezentácie plodu koncom panvovým a skorého odtoku plodovej vody. Telesná hmotnosť dieťaťa pri narodení je 2740 gramov, výška je 52 cm, podľa Apgarovej stupnice 7/8 bodov. V pôrodnici bola vykonaná fototerapia pri konjugačnej žltačke. Na 18. deň bolo dieťa prepustené z nemocnice pod dohľadom neurológa v mieste bydliska s diagnózou hypoxické poškodenie centrálneho nervového systému 2. stupňa, syndróm neuroreflexnej hyperexcitability, dysplázia bedrového kĺbu a hypertenzný syndróm. Od narodenia jeho matka zaznamenala prítomnosť obojstrannej inguinálnej hernie, pre ktorú bola vo veku 1 roka vykonaná chirurgická liečba. Vo veku 6 mesiacov sa u dieťaťa vyvinula petechiálna vyrážka, na objasnenie jej etiológie bol predpísaný všeobecný krvný test, ktorý ukázal nízky obsah hemoglobínu a krvných doštičiek. V tejto súvislosti bolo dieťa hospitalizované na hematologickom oddelení s diagnózou imunitná trombocytopenická purpura, akútny priebeh aktívneho štádia, deficitná anémia.

Okrem toho matka v 6. mesiaci spozorovala u syna deformáciu chrbtice, a preto bol v 9. mesiaci počas hospitalizácie v Republikovej detskej klinickej nemocnici na vyšetrení u ortopéda. Podľa rádiografie torakolumbálnej oblasti vrodené anomálie chrbtica - kyfóza so zmenou tvaru XII hrudných a L1-L2 stavcov, systémová dysplázia spojivového tkaniva. Od prvého roku života dieťaťa rodičia zaznamenali, že má hlučné a sťažené dýchanie nosom, v súvislosti s ktorým bol pozorovaný u otorinolaryngológa s diagnózou chronická nádcha. V roku 2015 bola u dieťaťa vykonaná adenotómia a herniotómia pre recidívu obojstranných inguinálnych a umbilikálnych hernií pod endoskopickou kontrolou. Taktiež v súvislosti s úzkosťou dieťaťa a periodickým vracaním bola v roku 2015 vykonaná počítačová tomografia mozgu, ktorá odhalila následky hypoxického poškodenia centrálneho nervového systému, stredne ťažkého hydrocefalu, subatrofie drene a cysty chiazmy- supraselárna oblasť vľavo (bez nutnosti neurochirurgickej liečby).

Početné sprievodné patológie spojené s postupným vytváraním groteskných čŕt tváre boli základom genetického vyšetrenia a liečby dieťaťa vo veku 11 mesiacov na Moskovskom výskumnom ústave pediatrie a detskej chirurgie a potom na Katedre psychoneurológie Federálna štátna rozpočtová inštitúcia "NTsZD" Ministerstva zdravotníctva Ruskej federácie. Podľa záveru bola stanovená diagnóza: mukopolysacharidóza I. typu, mutácia Q70X v heterozygotnom stave, Hurler-Scheie syndróm. Vyšetrenie odhalilo aj hepatosplenomegáliu, dysfunkciu žlčových ciest, osteoporózu, anomálie chrbtice a ľavostrannú nefroptózu. Po konzultácii bolo rozhodnuté začať ERT liekom Aldurazyme.

Vyšetrenie dieťaťa vo Výskumnom ústave UV vo Veľkej Británii stanovilo nasledovné. Zraková ostrosť - sledovanie hračiek, vnútroočný tlak oboch očí - palpácia v medziach normy. Pri vyšetrení: obe oči sú pokojné, ľavé oko je vychýlené smerom von o 10° podľa Hirshberga. Keď je pravé oko zatvorené, zaznamená sa nastavovací pohyb ľavého oka. Biomikroskopia: rohovka je trochu zhrubnutá, v centrálnej zóne je neintenzívne zakalenie (výraznejšie vľavo) jej prevažne predných vrstiev, čo umožnilo preskúmať detaily očného pozadia len po periférii resp. diagnostikovať dilatáciu sietnicových žíl. Bola vykonaná predbežná diagnóza - zákal rohovky oboch očí, angiopatia sietnice, divergentný sprievodný strabizmus ľavého oka, typ I MPS, syndróm Hurler-Scheie.

Po 2,5 roku bolo dieťa opäť vyšetrené v detskej poliklinike ústavu v súvislosti so sťažnosťami rodičov na nedostatočnú fixáciu jeho pohľadu. Zraková ostrosť je znížená – hračky sleduje asi zo 4 metrov, vnútroočný tlak sa zvýši palpáciou o 1+. Obe oči sú pokojné, palpebrálne štrbiny sú symetrické. Pohyby očných buliev nie sú výrazne obmedzené. Nystagmus chýba. Konvergencia je znížená. Keď je biomikroskopia určená neintenzívnou, ale takmer difúznou opacifikáciou rohovky oboch očí s javmi malej epiteliopatie. Zorničky sú zaoblené (OD=OS), reakcia na svetlo je zachovaná. Detaily fundusu nie sú oftalmoskopické. Vzhľadom na rozvoj glaukómu s otvoreným uhlom bola odporúčaná lokálna antihypertenzívna liečba vo forme kontinuálnych instilácií očných kvapiek Trusopt 2-krát denne a každoročných kontrolných vyšetrení 2-3-krát ročne.

Spoločné vyšetrenie s pediatrom ukázalo, že chlapec má hirsutizmus (na koži chrbta), neprimeraný nízky vzrast, makrocefáliu (obvod hlavy - 52,2 cm), hrubé črty tváre s vystupujúcimi čelnými hrbolčekmi, nos s prepadnutým nosovým mostíkom a pootvorené ústa (obr.), kyfoskolióza, stuhnutosť kĺbov (obmedzený objem pasívnych pohybov), strata sluchu, mongoloidné škvrny na koži chrbta a zadku, krátky krk. Čiastočne sa podľa mamy formuje úhľadnosť - cez deň ovláda močenie a vyprázdňovanie, v noci je potrebné ho budiť. Bolo zaznamenané oneskorenie v psychoverbálnom vývoji. Porozumenie reči, ktorá sa skladá z jednotlivých slov a slabík, v medziach len známych každodenných pojmov. Sebaobslužné zručnosti sa formujú veľmi slabo.

Na záver treba uviesť, že včasná a opakovaná ERT s aldurazymom u dieťaťa (v rokoch 2013, 2014 a 2015), ktorú dobre znášalo, ako aj opakovaná cievna a neurotrofická liečba v mieste bydliska prispeli nielen k stabilizácii , ale aj ku klinickému zlepšeniu.stav chlapca. Tým posledným bolo zmenšenie veľkosti pečene a sleziny, ako aj možnosť samoobsluhy.

závery

Výrazný klinický polymorfizmus a zriedkavý výskyt spôsobujú určité ťažkosti pri včasnej identifikácii syndrómu Hurler-Scheie. Dôležitá je pohotovosť detských lekárov vr. a oftalmológovia, vo vzťahu k dedičným ochoreniam vo všeobecnosti a najmä mukopolysacharidóze. Včasná diagnostika je potrebné poslať takéto deti k špecialistom interdisciplinárneho centra, ktorí majú skúsenosti so špecifickou liečbou, ktorá je najúčinnejšia vo včasnom štádiu ochorenia – ešte pred rozvojom nezvratných zmien. Lekárske genetické poradenstvo rodín výrazne zníži počet nových prípadov tohto ťažkého dedičného ochorenia.

Syndrómy Gurler, Gurler-Sheye a Sheye je jedno ochorenie známe ako mukopolysacharidóza I (MPS I), tiež označované ako MPS IH, MPS I H/S, respektíve MPS I S. Gurlerov syndróm je jednou z najťažších foriem a je pomenovaný po Gertrúde Gurlerovej, ktorá opísala chlapca a dievča s týmto ochorením v roku 1919. V roku 1962 doktor Scheie, očný lekár, pozoroval pacienta so zákalom rohovky a veľmi miernou formou. syndrómu. Choroba, ktorú opísal, sa volala Scheyeov syndróm. Scheyeov syndróm bol považovaný za inú formu mukopolysacharidózy (MPS) a odlišnú od Hurlerovho syndrómu. Biochemické zmeny v MPS I boli objasnené v roku 1971 a zistilo sa, že Schieho syndróm a Hurlerov syndróm majú rovnakú príčinu – zníženie aktivity enzýmu alfa-L-iduronidázy. Neskôr bolo popísaných niekoľko prípadov so strednými formami ochorenia. Neboli ani závažné, ani mierne a boli klasifikované ako syndróm Hurler-Scheie. Teraz je známe, že MPS I je veľmi rôznorodý vo svojich klinických prejavoch, napriek tomu, že majú mutácie v rovnakom géne.

Hurlerov syndróm (mukompolysacharidóza I H - Hurler), vyskytuje sa s frekvenciou populácie 1:40 000 - 1:100 000

Scheieho syndróm (mukopolysacharidóza I S - Scheie), vyskytuje sa s populačnou frekvenciou 1:40 000 - 1:100 000

Hurler-Scheie syndróm (mukopolysacharidóza I H / S - Hurler-Scheie), vyskytuje sa s populačnou frekvenciou 1: 100 000

Kódovanie ICD-10— E76.0

PREJAVY poslancov I

rast

Pri MPS I zvyčajne dochádza k výraznému spomaleniu rastu. Deti s Hurlerovým syndrómom sa často rodia pomerne veľké a počas prvého roka rastú rýchlejšie ako normálne. Ich rast sa spomaľuje ku koncu 1. roku a zvyčajne sa zastaví vo veku 3 rokov. Dorastajú do 120 cm Výška s Hurler-Scheye syndrómom zvyčajne nie je vyššia ako 152 cm Pacienti so Scheye syndrómom majú zvyčajne normálnu výšku.

inteligencia

Pri Hurlerovom syndróme sa GAG hromadia v bunkách nervového systému, čo spôsobuje spomalenie ich vývoja vo veku 1-3 rokov a progresívnu stratu získaných zručností v budúcnosti. V závislosti od závažnosti ochorenia sa stupeň neurologického a intelektuálneho postihnutia líši: niektoré deti vedia rozprávať len pár slov, iné vedia dobre rozprávať a málo čítať. Milujú riekanky, pesničky a jednoduché hádanky. Je dôležité pomôcť deťom naučiť sa čo najviac zručností a vedomostí ešte predtým, ako choroba pokročí. Aj keď deti začnú strácať nadobudnuté zručnosti, stále chápu a užívajú si život.

Pacienti s Hurlerovým syndrómom majú početné zdravotné problémy, ktoré výrazne narúšajú ich učenie, ako je chronický zápal stredného ucha, znížené videnie, strata sluchu, stuhnutosť kĺbov, hydrocefalus a dýchacie problémy. Vhodná liečba týchto problémov môže výrazne pomôcť pri výchove týchto detí.

Pri syndróme Hurler-Scheie je úroveň intelektuálneho rozvoja normálna, ale niektorí majú mierne problémy s učením. Okrem toho môžu iné zdravotné problémy narúšať učenie a komunikáciu. Pacienti so Scheyeho syndrómom majú normálnu úroveň intelektuálneho vývoja, existujú však dôkazy o prítomnosti psychologických porúch. Jeden z pacientov Dr. Scheye mal veľmi vysoký stupeň intelekt.

Vzhľad

V prvom roku života sa u dieťaťa dramaticky mení tvar lebky. Lebka bábätiek je mäkká a jednotlivé kosti lebky sú oddelené tenkými vláknitými tkanivami nazývanými stehy. V prednej časti čela a vzadu blízko temena hlavy sú predné a zadné fontanely, mäkké miesta v lebke, ktoré sa v prvých rokoch uzatvárajú. Pri Hurlerovom syndróme sa steh pozdĺž hornej časti hlavy spája skôr, ako by mal, a tak sa lebka ťahá tam a späť, predlžuje sa a predné tuberkulózy začínajú vyčnievať. Na čele, kde sa predčasne uzavrela lebka, je často vidieť výčnelok.

Medzi ďalšie vonkajšie znaky patrí aj široký nos s plochým nosovým mostíkom a širokými nosnými dierkami. Očné jamky sú plytké, takže oči mierne vystupujú dopredu. Jazyk je zväčšený a môže vyčnievať z úst. Veľmi často býva deťom nesprávne diagnostikovaná hypotyreóza práve pre zmenený vzhľad. Vlasy u pacientov s MPS sú zvyčajne veľmi hrubé a husté, niekedy dochádza k zvýšenému rastu vlasov na chrbte a pažiach.

Vzhľad ľudí so Scheye syndrómom je veľmi odlišný. Dospelí jedinci sú zvyčajne podsadití a ich telo je kratšie ako končatiny, krk je trochu skrátený. Pacienti so syndrómom Scheye nemajú prakticky žiadne vonkajšie znaky.

Kostrový systém

Na strane osteoartikulárneho systému pri MPS I sa zisťujú viaceré symptómy. U všetkých pacientov sa vyvinie stuhnutosť všetkých skupín kĺbov, v dôsledku kontraktúr interfalangeálnych kĺbov a skrátenia falangov sa vytvárajú deformity rúk podľa typu "pazúrová labka". Bedrové kĺby deformované hlavy stehenné kosti malý, sploštený. Niektoré deti s MPS mám subluxáciu bedrového kĺbu. Tento problém by sa mal napraviť hneď po narodení, pretože neskôr sa s ním ťažko vyrovnáva.

Mnoho pacientov s MPS I má zhoršenú chôdzu, státie a chôdzu s flektovanými kolenami a bedrami. Niekedy možno pozorovať zakrivenie nôh v tvare X, ktoré zvyčajne nevyžaduje liečbu. Chodidlá sú široké a neohybné, prsty sú vtiahnuté a vytočené. Iliakálne kosti získavajú "trojuholníkovú" deformáciu.

Röntgenové zmeny pozorované pri Hurlerovom syndróme sú opísané ako mnohopočetná dysostóza. Kľúčové kosti sú skrátené, zhrubnuté. Rebrá sú opísané ako „veslovité“. Falangy rúk a nôh sú skrátené a majú lichobežníkový tvar. Tvorí sa kyfóza, kyfoskolióza. Kosti chrbtice sú normálne zarovnané v línii od krku po zadok. Pri syndróme Hurler a Hurler-Scheie môže byť chrbtica zle vytvorená, jej stavce nemôžu navzájom stabilne interagovať. Jeden alebo dva stavce v strede chrbta sú niekedy menšie ako ostatné a mierne posunuté. Takéto posunutie stavcov môže byť príčinou vývoja zakrivenia chrbtice (kyfóza alebo hrb). Avšak zvyčajne s chorobou je zakrivenie chrbtice pomerne mierne a nepotrebuje liečbu.

Kosti, ktoré stabilizujú spojenie medzi hlavou a krkom, sú v MPS zle formované, čo spôsobuje, že krk je nestabilný. V niektorých prípadoch je indikovaná operácia na spojenie všetkých kostí navzájom. Ak existujú silná bolesť alebo slabosť alebo chvenie nôh, je potrebné vykonať vyšetrenie krku (MRI a röntgen vo flektovaných a vystretých polohách) na posúdenie stavu krčných stavcov a miechy.

centrálny nervový systém

Pre Hurlerov syndróm sú charakteristické progresívne duševné poruchy, zatiaľ čo pri ľahkých formách MPS I (Gurler-Scheie a Scheie syndrómy) intelekt pacientov prakticky netrpí alebo je pozorovaná mierna kognitívna porucha. Psychomotorický vývoj u Hurlerovho syndrómu ide s výrazným vekovým oneskorením a dosahuje svoj maximálny vývoj na úrovni 2-4 rokov, potom sa zastaví a prechádza (spolu s motorickým vývojom) do štádia regresie až do úplnej demencie. Systematické štúdie zamerané na rozvoj kognitívnych funkcií však prispievajú k dlhšiemu zachovaniu inteligencie.

Poruchy správania: Kognitívna regresia spolu s ťažkou poruchou sluchu, nedostatkom spánku majú významný vplyv na správanie dieťaťa. Ako sa kognitívne deficity zvyšujú, autistické črty sa spájajú s hyperaktivitou a agresivitou.

Lieková terapia zameraná na kontrolu deštruktívneho správania je často neúčinná. Progresívny komunikujúci hydrocefalus je najčastejším príznakom Hurlerovho syndrómu a je zriedkavý pri miernych formách MPS typu I (Hurler-Scheye a Scheye syndrómy).

Pri kompresii miechy spôsobenej zhrubnutím jej membrán sú zaznamenané nasledovné: poruchy chôdze, svalová slabosť, nemotornosť s intaktnou motorikou a dysfunkcia močového mechúra. Pri závažnom ochorení sa často pozorujú záchvaty, čo si vyžaduje posúdenie neurologického stavu. U pacientov s miernymi klinickými príznakmi sú záchvaty oveľa menej časté. Progresia ochorenia zvyčajne dobre reaguje na antikonvulzívnu monoterapiu.

Syndróm karpálneho tunela je bežná kompresívna neuropatia u pacientov vo veku 5 až 10 rokov a dospelých. Ľudia s MPS I niekedy pociťujú bolesť a stratu citlivosti v končekoch prstov spôsobenú syndrómom karpálneho tunela. Zápästie sa skladá z ôsmich malých kostí, ktoré sú spojené vláknitými väzmi nazývanými väzy. Nervy prechádzajú zápästím medzi karpálnymi kosťami a väzmi. Zhrubnutie väzov vyvíja tlak na nervy. Toto poškodenie nervu spôsobuje dystrofiu svalov na spodnej časti palca. V tomto prípade má pacient ťažkosti s uchopením predmetov.

Ak sa dieťa sťažuje na bolesť a necitlivosť prstov, najmä v noci, mala by sa vykonať štúdia nazývaná štúdia nervového vedenia. Takáto štúdia môže ukázať, či je príčinou týchto príznakov karpálny tunel. Ak má dieťa nejaké slabosti alebo poklesy rúk svalová hmota pri báze palca je potrebné vyšetrenie u neurológa.

Ak sa nelieči, môže viesť k ireverzibilnej kontraktúre distálnych interfalangeálnych kĺbov, ako aj k poškodeniu alebo strate citlivosti prvých troch prstov a paréze tenarových svalov. Bohužiaľ, pacienti zriedkavo hlásia bolesť, kým nedôjde k strate funkcie.

Mozog a miecha
Neurologické a intelektuálne poruchy pri Hurlerovom syndróme sú spojené s akumuláciou GAG v mozgových neurónoch. Pri syndrómoch Scheye a Gurler-Scheie sa to nestane. Netreba však zabúdať, že sekundárne môžu mozgové funkcie ovplyvniť aj iné poruchy – znížená hladina kyslíka, poruchy spánku v dôsledku apnoe, zvýšený tlak tekutín v mozgu a jeho okolí (mozgový hydrocefalus), poruchy sluchu a zraku.

Mozog a miecha sú pred šokom chránené cerebrospinálnou tekutinou, ktorá okolo nich cirkuluje. U ľudí s MPS I môže byť cirkulácia cerebrospinálnej tekutiny zablokovaná. Taká blokáda otvorený hydrocefalus) spôsobuje zvýšenie intrakraniálny tlakčo môže viesť k bolestiam hlavy a vývojovému oneskoreniu. Ak existuje podozrenie na hydrocefalus, je potrebné vykonať CT alebo MRI. Ak sa potvrdí diagnóza, hydrocefalus sa lieči zavedením tenkej hadičky (shunt), ktorá pumpuje tekutinu z hlavy do brušnej dutiny. Takýto bočník má tlakovo citlivý ventil, ktorý umožňuje čerpanie cerebrospinálnej tekutiny keď je tlak okolo mozgu príliš vysoký.

orgány zraku

Tu opísané poruchy videnia sú spoločné pre všetky formy MPS I. Rohovka sa môže zakaliť v dôsledku akumulácie GAG, ktorá ničí vrstvy rohovky. Ak je zakalenie rohovky silné, videnie môže byť zhoršené, najmä pri slabom svetle. Niektorí pacienti neznesú jasné svetlo, pretože oblačnosť spôsobuje nesprávne lomenie svetla. V tomto prípade môže pomôcť šiltovka so šiltom a slnečné okuliare. Mnoho pacientov s MPS I podstupuje transplantáciu rohovky, čo má za následok zlepšenie videnia.

Ukladanie mukopolysacharidov v sietnici môže viesť k strate periférne videnie a nyktalopia alebo nočná slepota. Dieťa nemusí chcieť chodiť po tme alebo sa v noci budiť a byť vystrašené. V spálni a na chodbe je vhodné nechať rozsvietené nočné svetlo. Niekedy sa môžu vyskytnúť problémy so zrakom v dôsledku zmien na sietnici alebo glaukómu, to znamená zvýšené očný tlak ktoré treba kontrolovať pri pravidelných kontrolách u očného lekára. Často je ťažké určiť, ktoré problémy sú hlavnou príčinou zrakového postihnutia. Očný lekár pomocou špeciálnych vyšetrení pomôže určiť, či je zhoršenie zraku spôsobené prechodom svetla (rohovka) alebo reakciou oka na svetlo (ochorenie sietnice alebo zrakového nervu).

Sluch

Určitý stupeň hluchoty je bežný pri všetkých typoch mukopolysacharidóz. Môže ísť o prevodovú hluchotu, hluchotu spojenú s poškodením sluchového nervu (zmyslová hluchota) alebo o kombináciu oboch typov hluchoty. Hluchotu zhoršujú časté zápaly uší. Sluchové testy (audiometria) by sa mali vykonávať pravidelne, aby sa okamžite začala liečba a maximalizovala sa schopnosť učiť sa a komunikovať. Senzorická aj prevodová strata sluchu sa vo väčšine prípadov dá kompenzovať výberom načúvacích prístrojov.

Kardiovaskulárny systém

Charakterizované zhrubnutím chlopní, zúžením tepien, zvýšením stuhnutosti myokardu, kardiomyopatiou, arteriálnou hypertenziou. S vekom sa môže vyvinúť srdcové zlyhanie.

Takmer všetci pacienti s MPS I majú patológiu kardiovaskulárneho systému, ktorá sa vyznačuje zhrubnutím myokardu, znížením kontraktility srdcového svalu, zmenami v chlopňovom aparáte a zhrubnutím hrbolčekov a akordov chlopní, čo vedie k vzniku srdcových chýb. Ochorenie chlopní môže postupovať mnoho rokov bez viditeľných klinických prejavov. Ak sa stav pacienta zhorší, chirurgický zákrok na výmenu poškodených ventilov. Keďže srdcové problémy sú bežné u pacientov s MPS I, aby sa predišlo možné komplikácie každý rok im treba robiť echokardiogram.

Pri ťažkej forme syndrómu sa v dôsledku nahromadenia GAG môže vyvinúť poškodenie srdcového svalu - kardiomyopatia. Srdce sa môže preťažiť aj tým, že musí pumpovať krv cez zmenené pľúca, abnormálne zväčšenie pravej strany srdca alebo pravostranné srdcové zlyhanie. Niektorí pacienti majú vysoký krvný tlak.

Kožené

Pri MPS I je koža hrubá a tvrdá, čo sťažuje odber krvi a použitie intravenóznych katétrov. Niektorí majú vlasy na tvári a chrbte. Silné potenieČasté sú studené ruky a nohy, pravdepodobne v dôsledku porúch kardiovaskulárneho systému alebo mechanizmov regulácie telesnej teploty. Keď sa tieto príznaky objavia, je potrebné vyšetrenie u kardiológa.

Problémy s nosom, hrdlom, hrudníkom a ušami

U mnohých pacientov s MPS I dochádza k hlučnému dýchaniu v dôsledku opuchu a zhrubnutia slizníc horných dýchacích ciest a skrátenia priedušnice. Deti často trpia chronickou rinoreou (výtok z nosa) v dôsledku anatomických vlastností štruktúry nosových priechodov (majú kratšie zadné nosové priechody) a hypertrofie sliznice.

Mandle a adenoidy sú často zväčšené a môžu čiastočne blokovať dýchacie cesty. Krk je zvyčajne krátky, čo prispieva k rozvoju problémov s dýchaním. Priedušnica je často zúžená nahromadením hlienu, často pružnejšia a mäkšia v dôsledku malformácie chrupavkových krúžkov v priedušnici. Tvar hrudníka u pacientov s MPS I je nepravidelný, spojenie medzi rebrami a hrudnou kosťou nie je také elastické, takže hrudník je stuhnutý a nemôže sa voľne pohybovať, čo následne bráni pľúcam nasávať veľké množstvo vzduchu. To spôsobuje opakujúce sa bronchitídy a zápaly pľúc.

Mnohí pacienti majú hlučné dýchanie, aj keď nie je žiadna infekcia. V noci môžu mať nepokojný spánok a chrápanie. Občas môže pacient pociťovať krátke obdobia spánkového apnoe, takéto 10 až 15-sekundové pauzy nie sú veľmi nebezpečné, rodičov to však desí, pretože sa domnievajú, že dieťa zomiera. Ak si rodičia všimnú výrazné porušenie rytmu dýchania, dusenie u dieťaťa, mali by sa poradiť s odborníkom, ktorý posúdi stav dieťaťa. V niektorých prípadoch sa spánkové apnoe lieči odstránením mandlí a adenoidov, ventiláciou dýchacích ciest kontinuálnym alebo dvojúrovňovým pozitívnym tlakom alebo vykonaním tracheostómie (operácia na prerezanie prednej steny priedušnice, po ktorej nasleduje zavedenie kanyly do jej lumen alebo vytvorenie trvalého otvoru – tracheostómia).

Mnoho rodín sa snaží vyhnúť tracheostómii, pretože ide o invazívny zákrok, ktorý narúša bežné aktivity dieťaťa. V skutočnosti sa mnohí lekári domnievajú, že pacienti s MPS I by mali mať tracheostómiu skôr ako zvyčajne. Takíto pacienti sa po zlepšení dýchania počas spánku cítia oveľa lepšie.

Gastrointestinálny systém

Hepatosplenomegália pri syndrómoch Hurler a Hurler-Scheie (zväčšená pečeň a slezina v dôsledku akumulácie mukopolysacharidov)). Pri Scheyeho syndróme môže byť zväčšená aj pečeň. Zväčšenie pečene zvyčajne nenaruší jej funkciu, ale môže ovplyvniť toleranciu konkrétnej potraviny a môže prispieť aj k zhoršeniu funkcie dýchania.

Pri MPS I je brucho zväčšené v dôsledku špecifického držania tela, svalovej slabosti a zväčšenej pečene a sleziny. Charakteristické sú defekty v prednej časti brušnej steny vo forme kombinovaných alebo izolovaných hernií (pupočná, inguinálna, inguinálno-skrotálna a ventrálna). inguinálna hernia je potrebné operovať, ale niekedy sa to po operácii znova objaví. Pupočné prietrže sa väčšinou neoperujú, intervencia sa vykonáva len v prípadoch, keď je porušená črevná kľučka alebo sa hernia veľmi zväčší.

Pacienti s MPS I mávam často nestabilnú stolicu. Pri formách Gurler-Sheye a Sheye sa často vyskytujú bolesti brucha. Hnačka môže vekom vymiznúť, ale môže sa znova objaviť počas užívania antibiotík. Chronická zápcha sa vyvíja s vekom, keď sa dieťa s MPS I stáva menej aktívnym a jeho svaly ochabujú.

Gargoylizmus (mukopolysacharidóza typu 1) je zriedkavé dedičné ochorenie spôsobené poruchou metabolizmu lipidov a mukopolysacharidov v dôsledku absencie enzýmu alfa-L-iduronidázy, čo vedie k akumulácii dermatansulfátu a heparansulfátu v spojivovom tkanive orgánov. To vedie k metabolickým poruchám. Mukopolysacharidy sa hromadia v bunkách mozgu, sietnice, periférnych nervov, pečene, sleziny a iných orgánov.

Toto ochorenie prvýkrát opísal nemecký pediater Meinhard von Pfaundler začiatkom 20. storočia. u pacientky Gertrud Gurler.

Pfaundlerov-Gurlerov syndróm (druhý názov „gargoilizmus“, ktorý choroba dostala podľa označenia hlavy čudáka vypľúvajúceho vodu – zdobenie odkvapových rúr, kostolov) má autozomálne recesívnu dedičnú dráhu a nepriaznivú prognózu: dĺžka života pacientov neklesá. presiahnuť 12 rokov.

klinický obraz. Deti trpiace gargoylizmom sú nízkeho vzrastu (zakrpatenie začína koncom prvého roku života), majú veľkú lebku, strmé čelo, vtiahnutý koreň nosa, hrubé pery, veľký jazyk, charakteristický výraz tváre („pľuvanie vodná tvár“), krátky krk, obmedzená pohyblivosť kĺbov (hlavne lakťové a medzičlánkové kĺby prstov), fixovaná kyfóza na prechode od hrudných k bedrovým stavcom, skrátené končatiny v dôsledku proximálnych úsekov - bedrá a ramená, v menšej miere holene a predlaktia. Ruka pacienta je charakteristická: krátke, rovnako dlhé (izodaktýlie) prsty sa rozchádzajú vejárovite, pripomínajú trojzubec. Dolná bedrová lordóza spôsobuje, že brucho vyčnieva dopredu a zadok dozadu.

Na strane vnútorných orgánov je zaznamenaná hepatosplenomegália, tendencia k pupočnej hernii. Charakteristické je difúzne zakalenie rohovky v dôsledku akumulácie dermatansulfátu. Možná demencia, strata sluchu alebo hluchota, nízka zachrípnutý hlas, hypertrichóza, zubný kaz, nechty z hodinového skla, suché a hrubé vlasy.

Postihnutie srdca sa vyskytuje vo väčšine prípadov Hurlerovho syndrómu. Pri tomto ochorení sa vyskytujú: zmeny na srdcových chlopniach, myokarde, endokarde, veľkých tepnách a sú postihnuté. Srdce je zväčšené.

Rádiograficky predčasná osifikácia lambdoideálneho stehu, rozšírená sella turcica, abnormálny tvar stavcov („rybie stavce“), zakrivenie rádia, deformácie metafýzových a epifýznych úsekov dlhých tubulárnych kostí, krátke a tupé záprstné kosti a sú určené falangy.

Deti zomierajú do 10 rokov.

Diagnostika. Prenatálna diagnostika sa vykonáva metódou enzýmovej analýzy v bunkovej kultúre plodovej vody získanej pomocou transabdominálnej amniocentézy. Po narodení nie je diagnostika náročná. V moči pacientov sa stanovujú patologické mukopolysacharidy: chondroitín sulfát B a heparitín sulfát.

Liečba. Transplantácia kmeňových buniek. Chirurgická korekcia glaukómu, skeletálnych anomálií, syndrómu karpálneho tunela. Srdcové zlyhanie je korigované srdcovými glykozidmi a diuretikami. Vazodilatanciá sa predpisujú na rozvoj arteriálnej hypertenzie, v nehypotenzných dávkach (inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu) sa používajú pri komplexnej terapii kongestívneho zlyhania srdca. S rozvojom ťažkej chlopňovej dysfunkcie sú indikované protetiky. Pri valvulárnych léziách sa vykonáva antibakteriálna profylaxia infekčnej endokarditídy. Aplikujte (ACTH na zvýšenie rastu, hormóny štítnej žľazy atď.), ako aj symptomatickú liečbu ( cievne prípravky, enzýmy, vitamíny, hepatoprotektory).